AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna

7/18/2019 AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna

http://slidepdf.com/reader/full/amiloidose-harrison-medicina-interna 1/6

CAPÍTULO

Amilo

idose

David

C.

Se

l

dín

Martha Skinner

PRINCIPIO$ GERAIS

miloidose é o termo para as causada:. pela deposição ex

trncelular de fibrilas prote1cas poliméricas insolú\'eJs tecidos e

órgãos. Es tas doenças constituem parte de um grupo crescente de

patologias atribuídas ao enovelamento das proteínas. Dentre eStas se

encon tram a doença de Al1.heimer e doenças neurodegenera

ttvas, doenças transmisslveis

por

príons. e doenças genclicas causa

das por mutações que levam ao enovclamcnto crrOneo, agregação e

perda

da

função proteica, como detem1inadas mutações da flbrose

clstica.

As

Abril as arniloides compart ilham uma conformação estru

tural laminar pregueada

f3 comum

que confere propriedade > t mto

riais únicas. O termo amiloide foi elaborado pelo patologista Rudolf

Virchow em torno de l 854, que acreditava que estes depósiws eram

semelhantes

à

celulose

sob

o microscópio.

As

são definjdas pela nature-a bioqUtmica da

proteína nos depósitos de ftbrila e são de acordo com a

deposição Ststêmica ou localizada, adquirida ou herdada e

pClr

seus

padrões CQ t.uh 112 I). A nomenclatura aceita é AX. onde

A mdica a amtloidose e X representa a proteína na librila. O AL e o

JtniJoide COtnpOS lO

por

cadeias leves da lmunogJobuJina

(I e

foi

chamado de amiloido çe sistêmica prirwlrw; origina-se de um dtstúr

bio clonol da célula B. podendo estar associado

ao

mieloma

ou

linfo

ma.

O

AF agrupa as amilordoses fami/iais, decorrentes mais com fri.'-

quencia de mutações na a

prote111a

transportadora do

hormõnso lireótdeo e a proteina de ligação

do

retino . O amiloide AA

é composto du protclna arnilóide A sé rica reagente de fase aguda e

ocorr e no quadro das doenças inflamatórias ou intecciosas crônicas.

tendo sido chamado de ami/oidose s.:cundária. O Al3:Mé o amiloide

composto da microglobulma e ocorre nos 10dividuos com doença

renal em estágio terminal (DRET) de longa duração.

A

Al3 é a forma

mats comum de localizad.1. O Al3 édepositado no cérebro

na doença

de

Alzhcimer

e

é

derivado

do

proce:.samento proteolítico

anormal da proteina precursora

do

amiloide (APP).

O diagnóstico e o tratamento das fundamentam-se

no

diagnóstico patológico dos depósitos de amilotde

c

na identifi

cação imuno-histoquímtca ou bioqutmica

do

tipo de amiJoide •

I . Nas amilotdoses os órgãos envolvidos podem ser

biopsiados, mas

os

depósitos de omilotde podem ser enco

ntr

ados

em qualquer tecido do corpo. Historicamente, vasos sangumeos

da gengtva ou da mucosa reta eram examinados. mas o tecido mais

facilmente .lcesstvel, positivo em mats de

SO Io

dos pacientes

com

sistêmica, é o lt'Cido adiposo. Depois da ane5tebhl local, a

a'pira ção do tecido adiposo com agulha a partir da parede abdomi

nal pode ser depositada em uma lâmina e corada, evitando um pro

cedimento cirurgico. Quando este material

c

negativo, a do

rim, coração, figa do ou tmto gastrintestinnl pode ser A

13

rcguiM depósitos amiloides exlbe uma birrcfringên

cm

verde própria atravcs da microscopia com luz polarizada, quan

do corada com o corante vermelho Congo; as ftbrilas com 10

nm

de

Jiilmetro podem 5er diretamente

por

mt croscopla ele

trônica do tecido fixado com paraformaldeldo. Quando o amiloide

é

encontrado, o ttpo de protema deve se r determmado, comumente

através da imuno histoqutruica, microscop1a imunoeletràntca ou por

extração c anúltse b10química por espcctromclna Je mas >n ou

()Uira

técnica. A da htst6ria do padente. dos achados

fhkos

e da apresentação cHnica, inclusive a idade e a origem etnica,

QUADRO 112 1

Pro

te

ín

as

da

fi

br

ila

amloide e suas

síndromes clí

n

icas

Termo

Precursor

Stndrome

clínica

Envolvimento

clintco

Amiloldoses sistêmlcas

Al cadeia leve da

tmunoglobuhna

Pnmárla ou associado ao mleloma

•

Qualquer

AH

cadeia pesada da lmunoglobulina

Primária ou associado ao

meloma (

raro

)

Qua

lquer

AA

Pro erna amllolde

A

sé rica Secundarl8

,

reabva

• Renal,

qualquer

Associada

a

ttemod ia

llse Membrana sl

novíal, osso

AITR

Transtlrelina

Hlmlll

al

(mutante)

caroiaco

,

nervos

penlértcos e

autónomos

S

stêm

l

ca

senil (bpo

selvagem

)

AApoAJ

Apolipoprotel

na

AI

Hlmlllal

Hepábco, renal

AApoAJI Apollpoprolelna Ali

Hlmlllal

Renal

AGeI Gesollna

Famlllal

Córneas,

nervos cranianos,

renal

Aflb

AbrinogêmoM. Hlmtlial

Renal

Alys

Usozima

Famllial

Renal

ALECT2

FatOr qulmlotáxlco leucocltàrfo

1

?

Renal

Amlloldoses

localizadas

Aj3

Proteína amíloide

Doença

de

Alztletmer. sindrome

de

Oown

SNC

AcyS

Clstatina C

Angl

opatia

amllolde cerebral SNCvascular

APrP

Proteína do prlon

EncetalopaUas

espongífomles

SNC

AIAPP Polipeptídio amiloide da

ilhota

(

am

iltna)

Associado

ao dtabetes

Pâncreas

Aca.t

Calcitonina

Carcinoma medular da tireóide Tireolde

AAN

E Hltor natriurético atrial

Relacionado

com a dade

Átrios

cardíacos

APro

Prolactlna

Eodocrinopatla

HtpcifiSB

'Os

depósitos

localiZados

podem

1 1Xlntocer

na pele,

belUQ<'I

Uflllána

e

arvore

traQueollrOnQuiCa

hSecundâ

r

lo

à

ntlamaçao ou

1

fecção

crOnica

ou auma Sindromede febre

peliódica heiedltlna. p 81.

• febre

fanullal do MOOI errâneo

945



946

SUSPEJTA

CLINICA DE AMILOIDOSE

Biópsia teeldual

(coloração por vermelho Congo do teodo

adiposo abdommal ou de outros

e.õps1a maJS ,nvaszva I

e

outro

orgão afetado

l

?

Nenhuma pesqu1sa adicional

quando avançado.

comum

ente desenvol·

wm

colestase

com

uma fosfatase alcali·

na

elevada, mas com elevação

minima

das transaminases e

com

a preservação

da função

de

Na amiloidose AL,

a...

cndocrinopatias

podem

ocorrer,

com

os

laboratonais

demonstrando

hipotircoidismo,

rupoadrcnahsmo ou,

ate bipopitmtarismo.

Nenhum

destes achados é específico

para

a ami·

loidt)Se.

um

diagnóstico

de

amt·

loidoçe e

confirmado

em uma bi6p:.ia

tccidual que, depois

da

coloração

com

vermelho Congo. mostra a birrefringên·

da em

"maça verde" sob a rrucroscopia

com

polammção.

---___;,..::....._ ,_

Coloração lmuno

·hlatoqulmtca da blópela

Identificar

Diagnóstico

Amlloldose

Al

AMILOIOOSE

Al

- Cadela l

eve

kappa ou

lambda

Protelna monocJonal

no

soro

ou

urina

Dlscrasla

de cêh•IRs

plasmáticas na medu la óssea

pesqutsar envoMmento cardiaco.

renal, hepátJco, aut6nomo. e

de fator

.X)

•

ETIOLOGIA

E

A amiloidose

AL é ma

is fr

cq

uentemen·

te causada por uma expansão clonal das

plasmáticas

na me

dula óssea

qu

e

secretam

uma

cadeia leve monoclonal

que

se

como

11brilas amiloides

nos Ela pode ser inesperada se

a . células pla,m..iticas clonais

pro

duzem

um

I C que desdobra

de

maneira errl\·

nea e leva à amoloidose AL. ou se dobra

da

manc1ra adequada,

permiundo

que as

cclulas se expandam de forma inexorável

com

o ｰ

do

tempo e se desenvolvam

no mieloma múltiplo ( an . I I ll. ram

- Protelna

amllolde

A

Doença

lnllamatóua

crOnlca

sub1acer

In

Amllotdose AA

pesqursar

envolVImento

renal. hepallco)

- Transtlreuna

Transhretlna

-<1- hostóna

famll

ar

Transtlreuna do po ser,-agem

(comumente

hon < 115

> 65 a.

cardoaca)

(pesqwsar neuropat•a.

m1ocardlopBI1B.

famtllarus)

Amllotdose S<stémoca

rela<:lonada à

idade ou serul

- NegatiVa

ApoAt.

ApoAII

hbnnogêniO.

hSI

z•ma.

gelsollna

e .

Amolo dose.s lamthares raras

Pesqu1sar envolvimento ronal,

hepatJoo e

Gf)

bem e que

os

dois processos te

Agura 112.1 Algoritmo para o diagnóstico da am iloidose e para a detarmlnaçào

dO

tipo: ;pc1ta clin:ca

nefropaua. m10eardoopaua neuropaha cnteropaua.

a·

IM•D'Ieadas emactog\(l';:Sja /WJAl, aoo opoprotu:na AI

ApoAil

apohpoprotmna Ali,

Gl,gastnmestmal

nham A

.lmiloidc,.,c AL pouc ocorr

er com

o m1e·

toma

mllluplo ou com

outras

docnça1>

com

proliferação

do

linfócito B. inclusive

o llnfoma não Hodgkin

Cap

110) e

com

a macroglobulinem1a

de

Waldens

tr

õm

org:\nicn cnvoh•ldo, e htStoria tamiliar

pode

fo

rnecer ind1C1os \obre uupo

de

amiloido:.

Os

de

formação

da

llbriln c

da

toxicidadc tecidual

pcnnaneçem

controversos. qul'

'n n

tribuem parn a llbri

logêncse Incluem a

es

trutu ra prntc1ca ' 'arlante

ou

imtáwl. a cx tens3

conf

onnação

du pwtclnn precurso

ra

o processamento pro·

tcolílico d.1 prntdna precursora. a o com componentes do

soro ou da mut ri1.

ex

trncclular (p.

ex

.

componente

P do amlloidc:,

apolipclproteÍIM ou a$

l1s1cas

locais, índubivc o pll

do

tecido."' protema' monomericas parecem

atravessar uma etapa

de

agregação oltgon·crtca e.

e:m

for·

mam de

ordem QuanJn os

pohmcros

atmgem

um

tamanho cntico,

tornam

' '5 e

se

dcposuam em SI·

llos do tecido extracclular na forma

de 11bn l >.

grand.::. depósi·

tos mterfcr.:m ..:<lm a urgànica e, devido à

captaçàtl celular >hgomencos.

podem

s a

tóxtcos para as celulas-aho

As diniCJ\

da'>

,tllo associadas a altera ·

ções relativamente inc:çpct:lficas

nos

exame· laboratori ais rotUleiros.

As contagens comumente

e,tã"

norma1s, embora a \ 'c

loctdade

de

esteja lrc.,uenlementc elevada. Os

com

envolvimento renal comumente exibt.rão proteintiria,

a qual

pode

1ão grande

quanlo

30 gldtt produlindo hipoalbu·

minem

i

a,

a qual

pode

..

er

profunda

Os pa

.

en

te,

com

envolvunento

cardlaco frequentemente cxib1rão elevação

do

peptldio natriuretico

cer

ebm

l (BNP), dtl pré BNP e

da

troponi

no.

Estes

podem ser

uteis

para atividade

da

doença c toram propostos como fatores

podem estar falsamente

devados na

da

ins

ul1

ciéncia renaL envoh·imento hepático, mesmo

(

•r I ) A anult11do'c A é o tipo mais

comum de

amiloidosc sis

têml<:ll

na

r\rneric.t

do

IHlrl<'. que incidência seja

de

4,5

por 100000:

no cnt,IOtc>,

a

detcnmnação co

ntinua a

ser

inadequada.

sendo que vcrdudcm1 pode

ser

mui

h>

muis elevada. A ,lmi

loidose

t;Oill<l

nutras docnc;ns

de

células plasmáticas, com

um

enlc

ocorrt• ucpcu\

do'

lll

an{lS

de itloue c.

com

frequénc•a. c rapidamente

progres>I'"J e I(Jtalquando não tratada.

• PATO LOGIA EMA

NIFE

STAÇ0ES CÚNICAS

DA

AMILOIDOSE

Al

Os

de

•llmlo1dc geralmente estilo espalhados

na

amiloido

se A I c podem

e'>tar

no

mlerstício de qualquer órgão fora

do n<'n·c"' .:cnt ral. Os depós1to:.

de

ftbrila > amil01dcs são

compohtll\

por

lg I L monoclonats

de 23

kDa

ou por me

·

nores

com

tamanho

de li

a

18

kDa, representando apenas a regi:lo

\Jn;hel ( \ ' ) ,nu a regi.lo V e uma porção

da

região constante (C).

Embora •>' 'ubupos

de

LC kappa e lambda te nham sido idenu

nou ole .1milo1de

AL,

o:. subtipos lambda predomina m.

O subtipo lambda

ó

parece ter propri(()ades estruturais umcas que o

pra:hspõcm

.1

ltlrmaçào

de

11brila, frequentemente

no

rim.

Lm geral. a ;umlllldo'e AL

é

uma doença rapidamente progres·

>Í\·a <JUe 5c

apro:M·nta .:om

um

cOnJunto plciotróptco

de sindromes

chniC3.,, CUJU e a chave

para

iniciar a pesquisa la·

boratorial apmpnada. São comuns O> sintomas ínespecíficos t:amo

fadtga e po:rda

dl no

entanto, o diagnósttco raramente ccon

siderado ate que

os

s111Lomas refcdve1s a

um

órgão específico se de

scmolvam. o

. rin'

o órgão mais

comumente

aletado e,

70 a dos pacientes. C•lmumentc, a amiloidosc renal se manifesta

como protcmur111, fro:quentemente

na

ta

ix

a nefrótíca e está associa·



da à hipoalbuminemia significativa, hipercolesterolemia secundária

e edema

ou

anasarca. Em alguns pacientes, a tubular,

ao

invés de glomerular. do amiloide pode produl r azotemia pro

teinúria significativa. O coração

e

o segundo orgão mais conmmente

o.fetado, em

50

a 60% dos pacientes, constituindo a principal causa

de mortalidade. Precocemente, o eletrocardiograma pode mostrar

baixa voltagem nas derivações membros, com

um

padrão de

pscudomfarto. Eventualmente, o ecocardiograma demonMrard ven

trículos concentricamente espessados c disfunção dlastólica.le\'ando

a

uma

miocardiopatia restritiva;

a

função sistóbca é preservada ate

um momento

maiS tardto da doença O aspect o brilhante .:omu

mente não é notado quando se empregam aparelhos modernos de

ecocardiografia de alta resolução. A RM cardJaca pode mostr ar uma

cspessurn da parede aumentada c, também , a caractcnJ.tica acentua

ção subendocardica com gadoluúo. Os sintoma, do sistema nervoso

incluem uma neuropatla sensorial periférica clou d1sfunção autonô

ma

ca

com distúrbios da

mo

tilidade ga$trintestlnal (sacicdade preco

cc, diarreia, c htpotcns.lo ortostát1ca. A macroglossia.

com uma lingua aumentada, indcntada ou imó,•cl, é patognomõnica

da A

L.

mas somente é percebida em

-IOCltt

dos padentl? >.

O envolvimento hcpátku provoca coll'stase e hepatomegalin. O baço

é frequentemente afetado, pc>dendo haver hipoesplcnismo functonal

na ausêncm de esplcnomegalia significauva. Mu1tos paciente\ apre

sentam Qequimoses fúceís" devido aos de .tmiloide no'>

ca

p

tl

ares

ou

à

dcticiência

do

fntor

X

de

coagulação, o qual pode ligar-se

às

t1brílas amilotdcs; surgem eqUJmoses pnnc ipal mente

ao

redor

dos olho:., gerando o sinal do "olho de

gua.XJmm"

Os outros

achados incluem a distrofia ungueal. alopecia e artmpalln amiloade

rom

espessame

nt

o dus membranas nns punhos e

ombros

I

111'- 112

2 A

de uma doença ou de fadiga

generalizada juntamente com qualque r uma dt:stas chm

cas deve

lev-ar a

uma pesq01sa imediata da

•

DI GNOSTICO

A 1dent1ficação de

o

linfoproliferatiV<t

8 c da

LC clonal é a .:have para o diagnóstico da runllmdose AI

A

ele·

troforcse das proteínas (SPHP) c a eletrnforcse de pmtt'ina.ç

uriníirias (UPcP) não exames de triagem utcts quando

'c

peita da amiloidose

AL

porque a I C dona ou a imunoglobulina

integral, d1ferente do mieloma multiplo, frequentemente n.\o está

em quantidade suficiente no

soro

parn produzir

um

M

monoclonal ou, na urina, para pmduz.ir a proteinúna I C (de

Bence )oni S). Contudo, nms de 901lJ. dos pac1ente > apresentam uma

LC monodonal sérico

ou urinario ou uma mwnoglobulina

total,

os quais podem ser detectados por imunoflxaçilo sérica (S

I

FE) ou

urinária (U IFE) (I h.

1

-\

• O

exame pa ra I.Cs que circu

lam no soro não ligadas a cadeJalo pc:.ada.<>, uulíando o cn\ato

nc le

comercia lmente disponlvcl (Freel.ite• ) demonl>tra

uma

elevação e uma proporçilo kappa:lambda livre anormal em mais de

75%

dos pacientes. É primordial exammar a proporção, hem como

a

quanti dade ahsoluta, porque, na insuficic nc1a r enal, a depuração

da

LC

se moMra reduzida, sendo que ambos os upos de LCo, c:'tarão

elevados. Além disso. um percentual aumentado de célula . plasmá

ticas na medula óssea, em geral 5 a 30% das cclulas nudeadas, c

percebido em aproximadamente 90()(, dos pacientes. A clonaltdade

kappa ou

lambda

pode ser demonstrada

por

citometria de

fl

uxo,

coloração ununo-histoquimica ou por hibridização in situ para o

RNAmda

LC

Uma protem a sen.:a monodonal por si sei não

o

diagnóst1ca de

amiloidose, pois a gamopatia monodonal de significado lndctermi ·

nado (MGUS) é comum em pacitmtes 1dosos rl ·'r-li

)

. Contudo,

quando

a l\IGUS

esti c:m

pacientes com amilo1dose com

pro,•ada

por

bióps1a, o

upo

AL

deve fortemente suspe1tado. De

maneira sunilar, os pacientes portadores de latente" por

causa dtl discreta elevação das células na medul

ll

óssea

devem ser triados para

a

amiloidose AL quando possuem cv1denda

de disfunção orgânica. A 11pagem exata e essenctal para o tratamento

adequado. A coloração

dos

dcpt>sitos de Jmiloi

de

e útil quando

eles

se hglun prefercncialmenlc

11

um rullicorpo anl1

,,tdeia leve, algunt. de AI \C ligam

.1

mu1tos anll -,oro.s de

manc11a mespec1fica. A microscopia 1munocletrónica ma1S confi

ável e tambcm pode ser

fe1to

o microssequenci:unento de

de prtllclna ('Xtmídas de fibri ln com base

na espectromctria de Nos ambíguos. outras de

devem ser totalmente exd01das com

os

exrune'

c outro.s testes apropriados.

TR T MENTO Amiloidose

Al

()

cnvol\'llnento multiSt.IStêmico tlpifica a amiloidose

A

L,

que a sobrcvida mediana sem tratamento comumente

ede apenas I a

2

a partir do momento do diagnóstiCo.

As

atuais direc1onam-se para

as

células donn is

d.t medula

ó .Sea,

empregando üS utiliwdas para o mie:·

toma múltiplo. O tratamento ddico com prcdmsona e mclfalan

oral

pode dtmmull

a carga de eo.llulas plasmatu:as, ma> produz

rem1ssào hematológiCa completa em um per,entual pequeno de

c respostas orgânicas c melhora na

sob

revídn (media

na de 2 anos)

minima\,

não mais ut11i?ado amplamente.

A da prednbona pela dexametJ\ona produt uma

ta.xa de m:us elevada e duráveis, embora

a dexamctasona nem

sempre

seja bem tolerada pelos pacientes

com edema ou cardtopatla sigmficativos. O mdfalan mtrJvenoso

em dose alta seguido por transplante de cclulas-tronco autólo

g:ts

(HDM/SCT) produz respostas he matológacns completas em

aproximadnmente

40%

pacientes tratados, conforme medido

pda

remiss.\o completa (CR) das .:clulas plasmatu::as clona1s na

medula ó.,sea

e

pelo da LC monoclonal por IFE

c

ensaio para LCs

As

hematológicas podem

6 a

12

meses subscquen tes por melhoria na funço1o

orgânica e na qualidade de vida. CRs

depob

da

HDM/SCf

pa·

recem ser

ma1s

durá\'eiS que Ob$êr\'ada.s

no

midoma múl-

Rgura 112.2

Sina

is cllnicos

da amiloldose

Al

A

Macroglossta

.

8

Eqwmoses

penol1lttanas

c

das

unnas

9 7



A

SP E

P lgG

lgA

8

Fg

ur

a112.3

Aspectos laboratoriai

s

da amllold

ose

AL

. A. EleiTofOiese

séríca

com

tmunoftXação

reve

la

uma prole na tgGk monoclona

l

neste exemplo:

a

eletrofore

se das

pr

olelnas séncas frequenlemente énormal. B.

de biópsia

de medula

óssea

em

outro paciente, corada com aniJcorpo anU f.

Ol3B

syndecafl. auameme

tiplo, com remissões mantidas

em

alguns 1acient.:s

por

mais de

15 anos sem tratamento adicional. apenas cerca de

metade dos pactentes com amilotdose

AI

paro este

tratamento agressivo. sendo que, mesmo

em

centrosde tratamen

to especiali?,ados, a mortalidade pentromplante é mais ele\>ada

que em outros doenças hematológtcas por causa

da

função orgâ

nica prejudicada. Amiocardiopatia arniloide o estado nutricional

deficiente, o estado de desempenho comprumetido e a doença

em

múltiplos órgaos contribuem para a morbi=de e mortalidade ex

cessivas.

A

dtátese hemorrágica decorrente da adsorção do fator

X da coagulação fibrilas amiloides tambem confere uma ele

vada mortalidade durante

a

terapia mielos,upressora; no entanto,

esta slndrome acontece apenas em um percentual pequeno de

pacientes. O único estudo multtcêntrlco

q,

.e compara o melfalan

e dexametasona orais

com

o HDM/SCI

a

é o momento falhou

em mostrar beneficio do tratamento com aose intensiva, embora

a

mortalidade relacionada

com

o transplante neste estudo tenha

sido muito alta.

lgM

K

L

expresso nas células

plasmá

t

cas) por lmu

uo-hsloqulmlca (à esquerda).

No

melo eà

direita. I

ram r.oradas

u1il

•

mnclo·sc

hibridização

In

sllu CQm

SOildas

de

nuor

esce

ina·

lllg (Venrana

MediCai Systems)

llj)ando·se a mANA

Kappa

e ambda. respecltvamen

·

te. nas células ptasmáhcas (Fotomlcrografla cortesia de

c. O'Har

a;

co

m

autorização.)

Para

os

paci<ntes

com

função

cardl.aCll comprometida ou

com dev

1do

ao envolvimento amiloide

do

miocárdio,

a

med

1an

a

e

de

apenal> 6 meses sem trata mento,

sen

do a mobth7açào de células tronco e a quimioterapia

em

dose alta. pacientes, o transplante cardíaco

pode ser

efetuado. çegu•dt• pelo trat amento com HDM/SCf, a frm de evi

tar a deposição amtloide no coração transplantado ou em outros

órglos.

Recentemente novos agentes

têm

sido para o

tratamento d as doenças das células plasmáticas. Os imunomodu

ladores talidomida

e

lenalidomida apresentam atividade; a lenaJi

domida bem tolerada em doses menores que aquelas utilizadas

para o micloma e,

em

combinação com a dcxametasona, produz

remissões hematológicas completas e melhoria na funç."io orgâ

nica.

O

inibidor

do

proteassoma bortewmib também mostrou

ser eletivo em uni

ou

multicêntricos. Estudos de terapia

combinada estão atualmente em desenvolvimento, sendo

que

os

estudos estão examinando o papel, até agora não comprovado,

do



tratamento de indução

e

manutenção

.

Os estudos

cl[njcos s

ão

es

se

nciais

para me

l

horar

a terapia

para

esta doença rara.

O tratamento de

suporte é importante para

os

padenres com

qualquer tipo

de amiloidose. Para a

sindrome

nefrótica,

os

diu

réticos e as meias elásticas

podem melhorar

o

edema;

os

inibi

dores

da enzima de

anglotensina

devem ser usados

com cautela e não

mostraram

lentil1car a p rogressão

da

doença

rena l. A iJ1suficiéncia cardlaca congestiva decorrente

da miocar

diop;llia

amiloide também é mais bem

tratada

com

diuréticos;

é

importante notar que

dJgitálicos, bloqueado res

dos

canais

de ali

cio e

os beta-b

loqueadores estão relativamente

contraindlcados,

pois

podem

interagir com as fibrilas amiloides e desencadear o

bloqueio cardlaco

e o

agravamento

da insuficiência cardlacn. A

amiodarona

tem

sido empregada para

as arritmias atrial e ven

tricular.

Os

desflbriladores implantáveis automát icos apresent<\m

eficácia reduzida devido ao miocár

dio

espessado, mas eles podem

beuetkiar

alguns pacientes. A abJação atrial

é mna conduta

efe

tiva

para

a fibrilação atrial.

Para as anormalidades de condução

,

o marca-.passo ventricul ar pode estar indicado. A disfunção

con

trátil alrial é

comum

na miocardiopatiaamiloide c constitui uma

indicação para a anlicoagu.)ação,

mesmo na

ausência

de

librilação

atrial. A neuropatla autonômlca

pode

ser tratada com ex (alfa)

como a midodrina

para

sustentar a pressão arterial; a disfunção

gastrintest.inal

pude

responder

a agentes pr6-cinéticos

ou

dores

de também

ê

imponante

a suplementução

nutricio

na l, quer

por

via

oral

, quer por via parenteraL

Na AL localizada,

os depósitos de

arniloide podem

ser pro

duzidos por

células plasmáticas

danais que se

innitram

em

sftios

locais

nas vias

respiratóriüs, bexiga, pele

ou linfouodos (Quadro

112.1).

Os

depósitos podem responder

à

intervenção cirúrgica

ou

à

radioterapia; o reatamen to sistémico geralmente

não é

apropria

do.

Os

pacientes devem

ser

referidos

para

um

centro

familiariza

do com

o

tratamento

destas manifestações raras da amiloidose.

AMlLOIOOSE

• ETIOLOGIA

A amiloídose AA

pod

e acontecer

em associação

com

quase

qllal

quer

estado inflamatório crôn

ico [p. ex., artr

it

e

reumatoide

,

doença inflamatória intestinal,

febre

familial

do

Mediterrâneo

(Cap. 330) ou

outras síndromes

de

febre periódica]

ou infecções

crônicas, como tuberculose

ou

cndocardlte bacteriana subagu

d

a.

Nos estados

Unidos

e

na

E

uropa

, a

amiloidose AA é

m

enos co

mu m , ocorrendo em < 2% dos pacientes com estas

doença

s, pre

sumivelmentepor causa

dos

avanços nas terapia,o; anti-inflamatória

e antirnicrobiana. Ela

também

foi

descrita

em

associação

com a

doençn

de

Castle.man, sendo

que

os pacientes com

am

iloidose AA

devem realizar

um

exame

de imagem

p

or

TC para pesquisar por

estes tumores, bem corno exan1es soro1ógicos e microbiológicos. A

t\m

iloidose

AA também pode

ser

notada

sem

qualquer

dt

)ença sub

jacente

identificável. A AA

é

o

únko

tipo

de

amiloi

dos

e sistêmica

que

ocorre em

crianças.

• PATOLOGIA

CARACTERISTICAS

CLINICAS

Os depó

si

to

s são mais limitad

os

na

anüloi

d

ose

AA

que

na amiloido

se AL;

em

geral, eles

começam nos rins.

Hepatomegaüa, espi

enome

galia e

neuropatia

autonômica também podem acontecer à medida

que

a d

oença prognde;

a rniocardiopalia ocorre,

embora de maneira

rara.

Contud

o, os s

intomas

e

os sinais

não

podem se

r

seguramenie

cUferenciados daqueles

da

am.iloidose

ALAs

fibrilas

de

a

mU

oide AA

geralmente são compostas de uma porção N- terrninal de 8 kDa

com

76

aminoácidos

de

uma protdna

precursora

de

12 kDa, o

am

ilo id e

A sérico (SAA). O SAA

é mna

apoprotefna de fase

aguda

sintetir

.ada

no

figado

e

transportada por meio da

lipoprotelna

de

a

lt

a

den

sidade,

HDL3,

no

plasma. Vários

anos de

wna doenç.a inflamatória s ubjacen

te gerando

elevação

crô

nica do SAA geralmente precedem a forma

ção

da Abril a,

embora

as lnf"'cções

possam

levar

à

deposição

do AA

com maior rapidez.

TR T MENTO

Amiloidose

A

prindpal

terapia na amiloidose

AA é

o tratamento

da doença

inflamatória ou infecciosa subjacente. O

tratamento

que

suprime

ou

elimina

a inflamação

ou

infecção

também dlmlnui

a

concen

traç.ã.o

da

prote[na SAA. Para a febre familial do Mediterrâneo,

a colchicina em uma

dose

de 1,2 a 1,8 mgldia constitui o trata

mente apropi'iado, a colchicina não é útil para n amiloidose AA

de outras

etiologías ou

para outras

arulloidoses.

Os

antagonistas

do

TN

F e

da

IL-1

também

podem

ser

efetivos

em

síndrome..ç rela

cionadas

com

a elevação

de

citocinas.

Para

esta doença,

também

há

um

agente fibrila-espedflco. O eprodisato foi idealizado para

interferir com a interação

da

proteína amiloide

AA

com

os

gli

cosaminoglicanos

nos

tecidos e

evitar

ou

romper

a formação da

fibrila. medicamento é bem tolerado e retarda " progressão

da

doença renal AA,

independente

do processo inllamatórlo

sub

jacente. O eprosidato está

aguardando

a aprovação do FDA.

AMlLOIOOSE

AF

lu.

am.iloidoscs fam il

iai

s são

doenças autossômicas dominantes em

que uma proteína

plasmática variante

forma

depósitos

de

amiloide,

.:omeç:.mdo na meia-idade. Estas

doenças são

raras,

com

u

ma

in

cidência estimada

de <

I

por

100.000 nos Est

ados

Urudos,

embora

existam áreas isoladas

de

Portugal, Suécia c Jap

ão onde os

efeitos

in i

ciadores levaram a uma incidência multo mais

da

doença A

forma

mais

co mum

da

AF é causada por mutação da abm1dan te pro

teína plasmática transttretlna (TTR,

também co

nhecida

como

pré

-albumina . Mais

de

100

mutações da

TTR são

co

nhecidas e a maio

ria está associ ada à

am

Uoidose ATTR. Uma variante,

V

1221, possui

uma frequ

éncia de portador que pode

ser t

ão

alta

quanto 4%

da

população

afro-

americana

e está associ,

ada à am il

oidose

ca

rcU

aca

de

ínido

tarruo. A incidência real e a

penetrãncia da doença

na popula

ção

afro-

americana ê

tema de

pesquisa

continuada. send

o

prudente

co

n

siderar

a AF no ruagn6stico cUferencial de

pacientes afro-ame

ricanos

que se apresentam

com

hipertrofia

cardla.:a

concêntrica

e

evidência de disfunção diast

ólica, pr in ci

palm

ente na

ausê

ncia de

uma história de hlp

ertensão. Mesmo a

TTR

do tipo selvagem

pode

formar fibrílas, levand o

à chamada

amlloidose s istêrnica senil (SSA)

nos pacientes idosos. Ela

pode ser encontrada

em

até 25% das au

topsias n

os

pacientes

com

mais

de

80

anos

de

idad

e,

sendo que

e

la

pode produzir uma

sl

ndrome dlnlca

da

miocardiopatia amiloide, a

q1,1al é

si

milar àquela que ocorre em pacientes ma.is jovens portado

r

es

de uma TTR mutanle. As outras amilo

id

oses famiiiais, causa das

por apolipoproteínas Alou Ali variantes, gelsolina, fibrinogênio Aa

ou

lisozima. são

reportadas em

apenas

algu

mas famílias no

mundo.

Novas proteinas

sé

ricas amiloidogêrucas

co

ntinuaoJ a

se

r identitka

das periodicamente,

inclusive,

recentemente

, o fator quimiotá:xico

leucocitário LECT2.

Na ATTR e e.m

outras

formas

de

amiloidos e fiunilial, a

estrutura

var

iante

da

proteína precursora

é

o fator chave na formação

da

flb

ri

la. O papel

do

envelhecimento

é

intrigante, pois os pacient

es nascidos

com as

proteín as variantes

não

têm doença clinicamente

aparen

te

alé

a meia- idade,

apesar

da

presença

da

pro1eína

anormal durante toda

a

v

ida

. A

ev

id

encia

adicional de

um

"gatilho" rela

cionado com

a

idade

é a

oconência

da SSA

nos

idosos.

ca

us

ada

pela deposição de flbrilas

de

rivadas

da

TTR

normaL

•

MANIFESTAÇÕES CLINICAS DIAGNÓSTICO

A a

mil

o

idose

AP t

em uma apresentação

variável, mas.

em

geral, é

semelhante nus inruvíduos afetados

com

a mesma proteiua mutante.

Uma história familiar

torna mais

provável a AF.

porém muit

os pa·

dentes

se apresentaoJ de m

odo

esporáruco

com

novas mutações.

Co

ｭ a ATTR

se apresent

a

como uma síndrome de polineuro

patia ami.

loidólica

famíl ia ou miocarruopatia amiloid6tica famllial.

Co m

ument

e, a oeur

opa

tia periférica

co

meça

co

mo

UJ1J

a

neuropatia

sen

sor

ial e

motora dos membros

interiores e progride

para os mem

br

os super

io res. A

neuropatiaautonõmi

ca manifesta

-se

por sint

omas

>

3

o

a:

ｾ

co

9 9



de diarreia com perda de peso e bJpotensão

ort

ost.ílica. Os pacientes

com TTR

VJOM,

a mutação mais c

omum

, apresentam ecocardio

gramas normais, porém podem ter defeitos de condução

e

precisar

de

um

marca-passo. Os pacientes com TI'R T60A e varias outras

mutações apresentam espessamento m10 cárdico semelhante àquele

causado pela amiloidose AI., embora a insuficiénc:ia ca rdiaca seja

menos

comum

e

o prognós tico seja melhor. A\ opacificações vítreas

provocadas por depósitos amiloides são patognomônicas da amiloi·

doseA'ITR.

As síndrome:. típicas associadas a outras fo rmas de

Af

incluem

a amiloidose renal

com

fibnnogêruo, lisozi

ma

ou

ap

olipoproteinas

mutantes, ou a amiloidose hepática com apohpoprote:ina

Al

,

e

ami

loidose dos nervos cranianos e da

có

rnea com gelsolina.

Os pacientes c

om

amíloidose

A f

pode apresentar-se com sindro

mcs clinicas que mimetizam aquelas dos pa

c1c

ntes com AL e porta

dores de AF podem desenvolver ALou vice-versa. Os pacientes com

AF

podem desenvolver uma

MGUS

. Assim, c

important

e pesquisar

tanto para os distúrbios das células plasmátJcas quanto para muta

ções

em

pacientes com amiloidose. As TTR variantes geral

mente podem ser detectadas por meio de focal11.ação isoelétrica, mas

o scqüenciamcnto do IJNA é, atualmente, o padrã.o para o diagnósti

co ua ATTR c de Outras mutações AR

TR T MENTO

Amiloidose

ATTR

Sem intervenção, a sobrevida depois do

lOt

eio da doença por

ATIR é de 5 a 15 anos. O transplante hepático ortotópico remo

ve a principal fonte de produção da ITR

var

iante e a substitui

por

uma fonte de

TI'R

normal; ele também para a progressão da

doença e leva

à

melhoria

na

neuropatia autôno

ma

e periférica em

alguns pacientes.

Com

frequêncta, a miocardiopatia não melhora

e, em alguns pacientes, ela pode agravar-se depo is do transplante

de fígado, talvez em decorrência da

depo

s,ção da

ITR

do tipo

selvagem, conforme observado na SSA. Fo ram identificados com

postos que estabilizam a TTR em uma conformação tetramérica

não patogênica in vitro e que estão passando por testes dfnicos

em estudos multicêntricos.

A amiloidose AI3

1

M é composta de microglobulina 3

2

,

a cadeia in ·

variável dos antlgenos l.eucocitários de classe I, e produz

manifestações rcumntológicas nos pacientes em hemodiálise prolon

gada. A 13l microglobuJina é excretada pelo rtm

e

os nlveis se tornam

elevados na DRET.

A

massa molecuJar da f3

1

M

é de 11 ,8 kDa, acima

do limite de corte de algumas membranas de diálise.

A

incidência

desta doença parece estar diminuindo com a5 novas de diá

lise de alto fluxo.

Em geral, a am iloid ose se apresenta com a síndrome do

túnel do carpa, derrames articuJares persistentes, espondiloart ropa

tia ou lesões óssea" A sfndrome do tunel do carpo é, com

frequéncia,

o

primeiro smtoma da doença. No passado, os derrames

acompanhados por um

desconforto

leve

eram observados em até 50% dos pacientes sob diálise por ma•s de

12

O envolvimento

é

bilateral e as grandes articulações (om

bros, p

un

ho" e quadris) são afetadas com mai or frequência.

O Uquido sino \'i al não demonstra mflarnação e o amiloide 13,M pode

ser encontrado quando o sedimento

é

corado

com

o vermelho Gon

go. Embora

ｭ

co

mum

,

os

depósitos visccrais

de

amiloide

13,M

ocorrem ocastonnlmente no trato gastrintestinal, coração, tendões e

tecidos subcut:ineos das nádegas. Não existe terapia espedfica para a

amilo1dose

A13

1

M, porém a cessação da diálise depoi s do autoenxerto

renal pode levar à melhor ia dos sintomas.

RESUMO

O diagnóstico de a.miloidose deve ser considerado nos pacientes

com ne

fr

opntia inexpllcada, miocardiopatia (principalmente com

disfunção

diastó licu), ne uropatia (quer periférica,

quer

autonômíca),

enreropntla

ou

c

om

os achados patognomônicos

em

tecidos moles de

ou eq

ui

moses períorbitárias. A identificação patológica

das 11brilas pode ser realizada

com

o uso da coloração

por

vermelho Go

ng

o do teci

do

adiposo abdominal aspirado

ou de

uma

amo

stra do

ór

gão afetado.

A

tipagem exata empregando uma com

binação de imunológicos, bioqui micos e gené ticos é essencial

para escolher a terapta adequada (veja o algoritmo para a pesquisa

diagnóstica, r tg. 1

12.

1). ｯ centros de referência terciários podem

fornecer técnicas d i.tg nó l>ticas especializadas e acesso a estudos cllni

cos para os pacientes com estas doenças raras.

BIBLIOGRAFIA

BliNSON MO

et al: chemo

ta

c

l:l

c

fa

ctor 2: Anovel renal amylo

1d

pro

te

n.

Kidney lnt 74 218,

2008

Co

N

NO

RS L et

ai:

Card••c amy lo

1d

osis in African Americans: Co

mpanço

o of

din

ical and

fea

tures of transth yretin

VU21

:unyloidosis and

immunoglobuhn hght chatn amyloidos•s. Am He:m J 158:607, 2009

DEMil ER L

et ai·

Eprodt,ate

fo

r the trentment of renal disease in AA amyloido

si

s.

N

En

gl I

Me

d

356:2349,

2007

DEY

RR et ai:

Card

íac tran>plantalton

followed by

dose-íntensive melphnlnn

and transplnntation

for

Ught

chain amyloidosis and

fa

ilu re.

T

r:

msplantnlion

90:905, 20 I

O

MsRt

.

INI G,

llrc.t.Ol'rl V· Mo

ltoc

ular rnechanis:msof amyloidosis.

N EngiJ

3

49 :583

. 2()()3

S.u.tCHORAWA LA V ct .a

J

Long·lerm outcome of pat·ients with

AL

amyloidosls

trea

tcd

w1

th

hi

gh dose mclphalan and

slc.m

-

ceU

transplantnlion. Blood

110:3561

.2007

SKlNNiiRM el aJ: H

igh

dose melphalnn and autologous stemceU tramplan

tali<m m paucn

ts

wtth

AI.

a

myl

otdosls:

An

8-year study. Ano lnlern

Med

t40

:85.

2004

Documents

AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna