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ANA CAROLINA DE PAULA
História natural de pacientes com mucopolissacaridoses
Dissertação apresentada à
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em
Ciências
Área de concentração: Pediatria
Orientadora: Chong Ae Kim
São Paulo
2006
Dedicatória
Aos meus pais, Manoel e Vera, por terem me ensinado que a honestidade, a
simplicidade, a dedicação e o amor ao próximo correspondem às principais
virtudes de uma pessoa.
AGRADECIMENTOS
À Dra. Chong Ae Kim, pela orientação, oportunidade e confiança. Ao Dr. Ciro J. Bertoli e à Dra. Sônia Guinsburg, pelo incentivo e apoio. Às Dras. Lílian M. J. Albano e Débora R. Bertola, pelos ensinamentos. Ao Dr. Roberto Giugliani, à Dra. Ida V. D. Schwartz e à Rede MPS Brasil, pela realização dos exames específicos, orientação no manejo dos pacientes e referências bibliográficas. À Dra. Carmem Bonfim, pelas referências bibliográficas sobre a experiência brasileira no transplante de medula óssea, Á equipe multidisciplinar, que muito colaborou nesses quatro anos:
- Dr. Luiz Antonio N. de Oliveira e Dr. Marcelo Valente - Radiologia; - Dra. Gabriela N. Leal - Cardiologia; - Dra. Vera H. Koch e Dra. Erika A. Furusawa - Nefrologia; - Dra. Silvia M. M. Barbosa - Dor e Cuidados Paliativos; - Dra. Gilda Porta - Hepatologia; - Dra. Ana Carolina G. M. dos Santos - Odontologia Hospitalar; - Dr. Gustavo A. Moreira, Dra. Beatriz N. Barbisan e Dra. Márcia Pradella-
Hallinan - Instituto do Sono do Hospital São Paulo; - Dra. Ana Paula F. F. Dualibi - Otorrinolaringologia do Hospital São Paulo; - Aos atuais e antigos estagiários da Genética: Dra. Claudia R. L. Silva, Dr.
Thomaz Delboni e Marilia Borges; - Dra. Vera G. Levyman; - Aos médicos e residentes do SCUT, da UTI e da enfermaria de especialidades; - Às fisioterapeutas; - Às assistentes sociais; - À equipe de enfermagem do Hospital-Dia; - À equipe de telefonistas, marcação de exames e consultas.
Com vocês aprendi que a união faz a força, e que a força resulta em vitórias!
Aos responsáveis legais dos pacientes, pela confiança e credibilidade. Aos pacientes, eu agradeço, pelo constante afeto recebido. À Sra. Mariza U. Yoshikawa e demais funcionários da biblioteca, pela busca de artigos científicos e orientações técnicas. À Profa. Elizabeth Magalhães, pelo apoio técnico. Ao Francisco A. S. Querido, pelo auxílio técnico e co-autoria afetiva. Á Dra. Maria Inês P. Nantes e Dr. Sérgio L. Nascimento, pelo acolhimento e amizade. Aos meus queridos irmãos (Maria Cristina de Paula Bruno e Manoel José de Paula Filho) e minhas amigas (Cíntia Angeli de Lima, Maria Cecília V. Alvarenga e Mércia M. M. Facó), pela ajuda sentimental.
NORMATIZAÇÃO ADOTADA
Esta tese está de acordo com:
Referências: Adaptado de International Commitee of Medical Journals
Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de
Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e
monografias. Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Júlia de A.
L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva da Souza Aragão, Suely Campos
Cardoso, Valéria Vilhena. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação;
2004.
Abreviatura e títulos dos periódicos de acordo com o List of Journals Indexed in Index Medicus.
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas
Lista de símbolos
Lista de siglas
Lista de tabelas
Lista de gráficos
Lista de figuras
Resumo
Sumary
1. INTRODUÇÃO....................................................................................... 1
1.1. Definição.................................................................................. 2 1.2. Breve histórico ........................................................................ 2
1.3. Etiologia................................................................................... 3
1.4. Classificação ........................................................................... 5
1.5. Herança ................................................................................... 6
1.6. Incidência ............................................................................... 6
1.7. Achados clínicos...................................................................... 7
1.8. Diagnóstico ........................................................................... 19
1.9. Tratamento ............................................................................ 24
1.10. Rede MPS Brasil ................................................................. 40
2. OBJETIVOS......................................................................................... 42
3. MÉTODOS........................................................................................... 44 3.1. Casuística.............................................................................. 45
3.2. Métodos................................................................................. 45
4. RESULTADOS..................................................................................... 50 5. DISCUSSÃO........................................................................................ 63 6. CONCLUSÕES.................................................................................... 99
7. ANEXOS............................................................................................ 103
8. REFERÊNCIAS ................................................................................. 119
LISTA DE ABREVIATURAS a anos AH ácido hialurônico CPAP Continuous Positive Airway Pressure CS condroitin sulfato DS dermatan sulfato DNPM desenvolvimento neuropsicomotor GAGs glicosaminoglicanos HS heparan sulfato IAH índice de apnéia e hipopnéia IOT intubação orotraqueal HAS hipertensão arterial sistêmica HP hipertensão pulmonar MPS I mucopolissacaridose do tipo I MPS I-H forma grave da MPS I (síndrome de Hurler) MPS I-HS forma intermediária da MPS I (síndrome de Hurler-Scheie) MPS I-S forma leve da MPS I (síndrome Scheie) MPS II mucopolissacaridose do tipo II (síndrome de Hunter) MPS III mucopolissacaridose do tipo III (síndrome de Sanfilippo) MPS IV mucopolissacaridose do tipo IV (síndrome de Morquio) MPS VI mucopolissacaridose do tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) MPS VII mucopolissacaridose do tipo VII (síndrome de Sly) MPS IX mucopolissacaridose do tipo IX m meses QS queratan sulfato SAOS síndrome de apnéia obstrutiva do sono SatO2 saturação arterial de oxigênio NadirSaO2 saturação de oxigênio da hemoglobina mínima SNC sistema nervoso central TER terapia de reposição enzimática TC tomografia computadorizada TMO transplante de medula óssea UTI Unidade de Tratamento Intensivo VA válvula aórtica VE ventrículo esquerdo VM válvula mitral VP válvula pulmonar VT válvula tricúspide
LISTA DE SIGLAS
HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
ICr Instituto da Criança FDA US Food and Drug Administration ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística LISTA DE SÍMBOLOS
% porcentagem > maior < menor > maior igual < menor igual
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Classificação das MPSs segundo a deficiência enzimática e a
excreção urinária dos GAGs............................................................5 Tabela 2 Disostose múltipla: achados radiológicos típicos das MPSs............20 Tabela 3 Queixa principal referida pelos familiares dos pacientes com
diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)...54 Tabela 4 Variação e média da idade da detecção da queixa principal
pelos familiares e do diagnóstico médico nos diferentes tipos de MPS .................................................................................................54
Tabela 5 Achados clínicos nos diferentes tipos de MPS (número de
afetados/total de pacientes) .............................................................56 Tabela 6 Resultados dos exames de triagem urinária nos diferentes tipos
de MPS (número de afetados/total de pacientes) ............................57 Tabela 7 Principais achados radiológicos nos diferentes tipos de MPS
(número de afetados/total de pacientes)..........................................58 Tabela 8 Principais achados no ultra-som abdominal, no ecocardiograma,
na oximetria, na polissonografia e na TC de crânio dos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)...59
Tabela 9 Principais complicações clínicas nos diferentes tipos de MPS
(número de afetados/total de pacientes)..........................................60 Tabela 10 Motivos das internações hospitalares em enfermaria e UTI nos
diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)...61 Tabela 11 Principais procedimentos cirúrgicos realizados nos diferentes
tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes) ...................62
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico1 Incidência brasileira de pacientes portadores de mucopolissacaridoses (1982-2001) ............................................ 6
Gráfico 2 Total de pacientes estudados no presente trabalho, de
acordo com o tipo de MPS.......................................................... 51 Gráfico 3 Encaminhamento dos pacientes com MPS para a Unidade
de Genética, de acordo com as especialistas médicas .............. 55 Gráfico 4 Achados clínicos mais freqüentes nos trinta pacientes com
MPSs, estudados no presente trabalho...................................... 55 Gráfico 5 Deficiência enzimática detectada nos trinta pacientes
estudados no presente trabalho ................................................. 57
LISTA DE FÍGURAS
Figura 1 Semelhança entre MPS e a imagem do deus Bés: apresenta fácies grotesco, baixa estatura, deformidade torácica, abdome globoso, braços e pernas arqueados...............................................2
Figura 2 Representação esquemática dos proteoglicanos ............................4 Figura 3 Achados clínicos evolutivos nas MPSs............................................8 Figura 4 Fluxograma: investigação laboratorial das MPSs ............................22 Figura 5 Paciente com MPS em uso de CPAP nasal durante o sono............27 Figura 6 Opacidade das córneas na MPS .....................................................31 Figura 7 A: As alterações dentárias em MPS: hipoplasia de esmalte,
diastemas, cúspides irregulares e pontiagudas, hipertrofia gengival, macroglossia e limitação da abertura bucal; B: Tratamento odontológico com melhora das anormalidades ............33
Figura 8 Local de nascimento dos pacientes com diferentes tipos de
MPS, de acordo com as regiões brasileiras.....................................52 Figura 9 Local de nascimento de 383 pacientes com diferentes tipos de MPS, diagnosticados entre 1982 e 2001 .........................................65 Figura 10 Paciente com MPS I-HS, aos 11 meses, aos 2 anos e 6 meses
e aos 7 anos e 11 meses, presença de fácies não-grotesco ...........69 Figura 11 Paciente com MPS I-HS, 8 anos e 5 meses, apresenta fácies
grotesco, pescoço curto, abdome volumoso, hérnia umbilical, rigidez articular, mãos em garra e pápulas subcutâneas em tórax e braço....................................................................................69
Figura 12 Paciente com MPS I-HS, aos 8 anos e 3 meses, presença de
fácies grotesco e mancha mongólica extensa .................................69 Figura 13 Paciente com MPS I-H, aos 8 anos e aos 8 anos e 9 meses,
presença de fácies grotesco, buftalmia e deformidade da calota ....71 Figura 14 Paciente com MPS II (forma grave) aos 9 anos e 7 meses .............74
Figura 15 Fácies de pacientes com MPS III, A: fácies grotesco sutil, B: Fácies incaracterístico.................................................................75 Figura 16 Pacientes com MPS IVA, presença de fácies normal, pescoço
curto, pectus carinatum, rigidez articular e genu valgo....................78 Figura 17 Paciente com MPS IVA antes da cirurgia aos 6 anos, no pós-
operatório aos 6 anos e 11 meses e após duas cirurgias ortopédicas aos 8 anos e 11 meses ................................................80
Figura 18 Paciente com MPS VI aos 20 anos e 5 meses, apresenta baixa
estatura, fácies grotesco, opacidade de córneas, pescoço curto, abdome volumoso e mãos em garra; a inteligência é normal, sua atividade diária é a confecção de bijuterias..................81
Figura 19 Paciente com MPS VII, nos primeiros dias de vida, apresenta
excesso de pele em região de pescoço, aos 3 meses de idade e aos 8 anos e 10 meses.................................................................83
Figura 20 Raios-X de tórax: costelas em forma de remo.................................88 Figura 21 Raios-X de ossos longos: úmero proximal em forma de
machado ..........................................................................................89 Figura 22 Raios-X de ossos longos: córtex espessado com trabeculado
grosseiro; primeira imagem apresenta convergência distal de ulna e rádio ......................................................................................89
Figura 23 Raios-X das mãos: metacarpos cônicos, espessos e
convergentes ...................................................................................89 Figura 24 Raios-X de crânio: espessamento importante da calota na MPS
III; Raios-X de coluna: platispondilia e vértebras em forma de projétil na MPS IVA; Raios-X de mãos e pés: próximo da normalidade na MPS VII ..................................................................90
Figura 25 Raios-X de coluna e ossos longos de paciente com MPS IVA:
as imagens superiores correspondem aos 4 anos de idade e as inferiores, aos 13 anos.....................................................................91
Figura 26 Raios-X de crânio: imagens superiores apresentam as
impressões digitiformes e as inferiores, as impressões vasculares........................................................................................92
Figura 27 Ecocardiograma: espessamento da válvula mitral em paciente
com MPS VI aos 10 anos de idade..................................................94
Figura 28 TC de crânio: ventriculomegalia presente num paciente com MPS I-HS aos 8 anos e 5 meses.....................................................97
RESUMO Paula AC. História natural de pacientes com mucopolissacaridoses. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2006. 138p. INTRODUÇÃO: As mucopolissacaridoses (MPSs), consideradas doenças de depósito lisossomal, são classificadas, de acordo com a deficiência enzimática, em sete tipos de doenças metabólicas hereditárias de caráter crônico, progressivo e sistêmico. OBJETIVOS: Caracterizar os achados clínicos e avaliar a evolução dos pacientes com diferentes tipos de MPS. MÉTODOS: Trata-se de um estudo retro e prospectivo de 30 pacientes com diferentes tipos de MPSs atendidos na Unidade de Genética do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Para a realização do estudo foi elaborado um protocolo de pesquisa, que compreendeu de uma avaliação clínica e laboratorial. RESULTADOS: Foram estudados 30 pacientes, assim distribuídos: seis MPS I, dois MPS II, sete MPS III, sete MPS IV, seis MPS VI e dois MPS VII. Dezesseis pacientes eram femininos e 14 masculinos. A idade variou entre 2 anos e 22 anos e 4 meses, média de 12 anos e 1 mês. As complicações clínicas detectadas foram: cardiopatia (90%), opacidade de córneas (70%), infecções de repetição (63%), síndrome da apnéia noturna do sono (SAOS) (37%), diarréia (33%), convulsão (17%) e hipertensão artéria sistêmica (HAS) (10%). Cinqüenta por cento dos pacientes foram internados em enfermaria e 13% em UTI, sendo que a s infecções respiratórias foram os principais motivos para as internações hospitalares. O uso do CPAP foi necessário em quatro pacientes, a média de idade para iniciar o uso foi 9 anos e 3 meses. Vinte pacientes foram operados e submetidos a 37 procedimentos anestésicos e 46 procedimentos cirúrgicos (média de 2,3 cirurgia/paciente), sendo que quatro pacientes apresentaram intercorrências: dificuldade de intubação (3), HAS (1) e sangramento (1). A obstrução das vias aéreas superiores e a complicação cardíaca resultaram no óbito de dois pacientes: um MPS I, aos 8 anos e 9 meses, e um com MPS II, aos 12 anos. Quanto aos exames laboratoriais, o teste de toluidina apresentou resultados falso-negativos em 44%, a dosagem de glicosaminoglicanos (GAGs) urinários foi aumentada em todos os pacientes, a cromatografia de GAGs foi normal em quatro pacientes com MPS IV e dosagem enzimática definiu o diagnóstico e o tipo de MPS. Em relação aos outros exames, as alterações radiológicas, disostose múltipla, foram detectadas em 100% dos pacientes, 90% apresentaram achados ecocardigráficos, 27% SAOS de grau acentuado na polissonografia e 57% ventriculomegalia na tomografia computadorizada de crânio. CONCLUSÃO: Os pacientes necessitam de um acompanhamento periódico, por meio de uma equipe multidisciplinar, com o objetivo de se estabelecer um manejo adequado das freqüentes complicações clinicas. Descritores: 1. mucopolissacaridoses 2. história natural das doenças 3. evolução clínica 4. Glicosaminoglicanos
SUMMARY Paula AC. Natural history of patients with mucopolysaccharidoses. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2006. 138p. INTRODUCTION: mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of lysosomal storage disorders classified, according to specific enzyme deficiency, into seven types of hereditary metabolic diseases of chronic, progressive, and systemic character. OBJECTIVES: to characterize clinical findings and to evaluate the evolution of patients with different types of MPSs seen at the Genetics Division of the Children’s Hospital of the University of Sao Paulo Clinical Hospital. For the present study, we devised a research protocol including clinical evaluation and laboratory tests. RESULTS: we studied 30 patients, including six MPS I, two MPS II, seven MPS III, seven MPS IV, six MPS VI, and two MPS VII. Sixteen patients were female, and 14 male. Age ranged between 2 years and 22 years and 4 months, mean 12 years and 1 month. Clinical complications detected included: cardiopathy (90%), corneal opacity (70%), recurrent infections (63%), sleep apnea syndrome (SAS) (37%), diarrhea (33%), seizures (17%), and systemic arterial hypertension (SAH) (10%). Fifty percent of patients were admitted to regular wards, and 13% to intensive care units, respiratory infections being the most frequent reason for hospital admission. CPAP was required for four patients; mean age for onset of CPAP use was 9 years and 3 months. Twenty patients underwent surgery, leading to a total 37 anesthetic procedures and 46 surgical procedures (mean 2.3 surgeries/patient); four patients had complications during surgery; these included intubation difficulties (3), SAH (1), and bleeding (1). Obstruction of the upper airways and cardiac complications led to the death of two patients, one MPS I (age 8 years and 9 months) and one MPS II (age 12 years). Regarding laboratory tests, toluidine blue staining showed false-negative results in 44% of patients, urine glycosaminoglycan (GAG) levels were increased in all patients, GAG chromatography was normal in four patients with MPS IV, and enzyme quantification defined the diagnosis and type of MPS. Radiological alterations (multiple dysostosis) were detected in all patients; 90% of patients showed echocardiographic alterations; polysomnography showed marked SAS in 27% of patients; and cranial CAT scans showed ventriculomegaly in 57% of patients. CONCLUSION: MPS patients require regular follow-up by a multidisciplinary team in order to achieve adequate management of frequent clinical complications. Key words: 1. mucopolysaccharidoses 2. natural history of diseases 3. clinical evolution 4. glycosaminoglycans
INTRODUÇÃO
2
1. INTRODUÇÃO
1.1. DEFINIÇÃO
As mucopolissacaridoses (MPSs), consideradas doenças lisossômicas
de depósito, constituem um grupo heterogêneo de doenças metabólicas
hereditárias de caráter crônico, progressivo e sistêmico (Neufeld e Muenzer,
2001).
1.2. BREVE HISTÓRICO
As MPSs foram descritas no século XX; entretanto, algumas
observações históricas sugerem sua presença desde a Idade Antiga. Um
exemplo é o deus egípcio Bés (Figura 1), considerado deus da família e
protetor das mulheres grávidas.
Figura 1 - Semelhança entre MPS e a imagem do deus Bés: apresenta fácies grotesco, baixa estatura, deformidade torácica, abdome globoso, braços e pernas arqueados FONTE: http://pt.wikipedia.org
3
As descrições clínicas iniciaram-se a partir de 1917, e, somente nas
décadas de 50 e 60, os pesquisadores começaram a descobrir as bases
bioquímicas.
Em 1952, os glicosaminoglicanos (GAGs) foram isolados e identificados
em indivíduos com fenótipo grotesco, e o termo mucopolissacaridose foi
proposto para essa doença. O início da elucidação etiológica foi a partir de
1968, pois se demonstrou que o acúmulo de GAGs era resultante da
degradação ineficaz e não de uma síntese excessiva ou de uma redução na
sua excreção. Posteriormente, diversos pesquisadores correlacionaram o
acúmulo de GAGs à deficiência de enzimas lisossômicas (Whitley, 1993).
1.3. ETIOLOGIA
As MPSs resultam da deficiência de uma das onze enzimas lisossomais
responsáveis pela degradação dos GAGs − dermatan sulfato (DS), heparan
sulfato (HS), queratan sulfato (QS), condroitin sulfato (CS) e ácido
hialurônico (AH) (Neufeld e Muenzer, 2001).
Os GAGs são amplamente distribuídos no organismo. Estruturalmente,
são formados por cadeias polissacarídicas geralmente não ramificadas e
compostas por repetição de dissacarídeos. Todos os GAGs, com exceção
do ácido hialurônico, ligam-se a uma proteína central, formando um
monômero proteoglicano. Os monômeros de proteoglicanos associam-se à
molécula de ácido hialurônico através da proteína de ligação, formando
agregados de proteoglicanos (Figura 2) (Champe e Harvey, 1997).
4
Figura 2 - Representação esquemática dos proteoglicanos FONTE: http://bifi.unizar.es/jsancho/estructuramacromoleculas/ 16polisacaridos/16polisac.htm (Modificado) Os proteoglicanos ligam-se à água, formando géis, que facilitam a
difusão de gases e nutrientes entre as células; ficam incrustados na
membrana celular, controlando a comunicação intercelular, a divisão e a
diferenciação celular. Além disso, são componentes do tecido conjuntivo e
do fluido articular, dando sustentação e lubrificação (Champe e Harvey,
1997).
A síntese dos GAGs é efetuada no complexo de Golgi, e a degradação,
por ação de enzimas específicas, nos lisossomos (Champe e Harvey, 1997).
A deficiência das enzimas lisossomais específicas resulta na falha da
degradação dos GAGs. Os GAGs não degradados são acumulados, de
forma gradativa, no interior das células e, conseqüentemente, acarretam
disfunções celular, tecidual e orgânica (Neufeld e Muenzer, 2001). O
Ácido hialurônico
GAGs
GAGs
Proteína central
Proteína de ligação
5
excesso de GAGs acumulados é excretado pela urina (Neufeld e Muenzer,
2001).
1.4. CLASSIFICAÇÃO
As MPSs são classificadas em sete tipos (Tabela 1), de acordo com a
deficiência enzimática.
Tabela 1- Classificação das MPSs segundo a deficiência enzimática e a excreção urinária dos GAGs TIPO DE
MPS EPÔNIMO ENZIMA DEFICIENTE
GAGs
URINÁRIOS
I Hurler
Hurler-Scheie
Scheie
α-L-iduronidase DS / HS
II Hunter
Iduronato-L-sulfatase DS / HS
III Sanfilippo A
Sanfilippo B
Sanfilippo C
Sanfilippo D
Heparan-N-sulfatase
α-N-acetilglicosaminidase
Acetil-CoA: α-glicosamina acetiltransferase
N-acetilglicosamina 6-sulfatase
HS
IV Morquio A
Morquio B
Galactose 6-sulfatase
β-Galactosidase
QS
VI Maroteaux-Lamy
N-acetilgalactosamina 4-sulfatase DS
VII Sly
β-Glicuronidase DS / HS
IX Natowicz Hialuronidase AH
6
1.5. HERANÇA
Em todos os tipos, o padrão de herança é autossômico recessivo,
exceção na MPS II, na qual a herança é ligada ao cromossomo X (Neufeld e
Muenzer, 2001).
1.6. INCIDÊNCIA
A incidência conjunta é estimada em 1:29.000 nascidos vivos (Nelson
et al., 2003), considerando-se a MPS I e a MPS III as mais freqüentes e a
MPS VII, a mais rara (Meikle et al.,1999).
No Brasil, Schwartz et al. (2001) detectaram o predomínio das MPS I,
MPS II e MPS VI (Gráfico 1).
Gráfico 1 - Incidência brasileira de pacientes portadores de mucopolissacaridoses (1982-2001)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
No d
e pa
cien
tes
(Tot
al: 3
41 p
acie
ntes
)
FONTE: Schwartz et al. (2001)
7
Segundo Leistner e Giugliani (1998), as MPSs correspondem, no Brasil,
a 32% dos erros inatos do metabolismo e a 54% das doenças lisossomais
de depósito.
1.7. ACHADOS CLÍNICOS
As MPSs caracterizam-se pelo acometimento sistêmico e progressivo.
A heterogeneidade clínica é significativa; pacientes com deficiência
enzimática idêntica podem apresentar magnitude clínica distinta, variando de
leve, moderada à grave (Muenzer, 2004).
Em geral, a manifestação clínica inicia-se nos primeiros anos de vida,
tornando-se mais evidente com o decorrer dos anos (Figura 3); nos
pacientes com sintomas leves, o início pode ser mais tardio – na idade
adulta (Neufeld e Muenzer, 2001).
8
Figura 3 - Achados clínicos evolutivos nas MPSs
5a
3a 7a 9a
MPS IIIA
4m 8a 6a
MPS II 2m 4a 8a9m
MPS I-H
15d 8m 2a
MPS VI
5m1m 5a9m 4a3m
MPS VII
9m 1a 6a
MPS IVA
5a
9
1.7.1. MUCOPOLISSACARIDOSE I
A MPS I é subdividida pela gravidade clínica em três tipos: Hurler (MPS
I-H), Hurler-Scheie (MPS I-HS) e Scheie (MPS I-S).
MPS I – H
A MPS I-H é considerada o paradigma das MPSs.
Os pacientes são normais ao nascimento; porém, hérnias inguinais e/ou
umbilical podem ser detectadas (Neufeld e Muenzer, 2001), além de
macrocefalia e limitação da abdução do quadril (Gorlin et al., 1990).
A mudança do fácies para grotesco inicia-se entre 3 e 6 meses, e,
usualmente, é o primeiro sinal a ser notado (Gorlin et al., 1990). O fácies
grotesco caracteriza-se pela presença de epicanto, ponte nasal deprimida,
narinas alargadas e antivertidas, lábios grossos, macroglossia e protrusão
da língua. A boca mantém-se aberta, em geral, após os 3 anos de idade
(Gorlin et al., 1990).
A opacidade das córneas ocorre no primeiro ano de vida, podendo-se
observar, com freqüência, glaucoma (Neufeld e Muenzer, 2001). A presença
de buftalmia e de megalocórnea foi descrita na MPS I-H (Whitley, 1993).
A cardiopatia é comum a todos os pacientes, podendo ser identificada
precocemente nos primeiros anos de vida; a regurgitação mitral é o
acometimento cardíaco mais freqüente (Neufeld e Muenzer, 2001).
O aumento abdominal inicia-se no segundo ano de vida, como
conseqüência da hepatoesplenomegalia, da deformidade torácica e da
frouxidão da parede abdominal (Gorlin et al., 1990). A hérnia umbilical,
10
normalmente, presente ao nascimento, tende a aumentar progressivamente
de tamanho, atingindo grandes proporções (Gorlin et al., 1990). Embora haja
aumento do fígado e baço, suas funções, usualmente, estão preservadas
(Whitley, 1993).
A gibosidade (cifoescoliose tóraco-lombar) pode ser um achado clínico
inicial, porém, normalmente, é reconhecida no momento em que a criança
começa a sentar-se (Whitley, 1993).
Próximo aos 2 anos de idade, os dedos das mãos ficam enrijecidos e
fletidos, adquirindo aspecto de garra, típico das MPSs. A rigidez articular, em
membros com limitação dos movimentos, também é notada nesse período;
em geral, os pacientes adquirem a postura de andar nas pontas dos dedos,
principalmente após um período de repouso (Whitley, 1993).
A pele, geralmente, é grossa, os cabelos espessos e secos. O
hirsutismo é encontrado em todos os pacientes (Whitley, 1993).
Quanto ao crescimento, há possibilidade de aceleração no primeiro ano
de vida, porém a desaceleração inicia-se entre os 6 e 8 anos de idade,
podendo o portador atingir estatura de 110 centímetros (Neufeld e Muenzer,
2001).
O desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) pode ser normal durante o
primeiro ano de vida (Cleary e Wraith, 1995); porém, o atraso, geralmente,
ocorre entre 1 ano e 2 meses e 2 anos de idade; a idade funcional máxima é
de 2 a 4 anos, evoluindo com progressiva deterioração neurológica (Neufeld
e Muenzer, 2001).
11
O óbito ocorre, geralmente, durante a primeira década de vida, por
obstrução da via aérea superior, complicações cardíacas e infecção
respiratória (Gorlin et al., 1990; Neufeld e Muenzer, 2001).
O diagnóstico é realizado entre 6 meses e 2 anos de idade (Neufeld e
Muenzer, 2001).
MPS I – HS
Os pacientes apresentam achados clínicos semelhantes à forma Hurler,
como: baixa estatura, fácies grotesco, opacidade das córneas, cardiopatia,
hepatoesplenomegalia, hérnia inguinal e/ou umbilical e disostoses múltipla.
No entanto, os sintomas são mais leves e iniciam-se mais tardiamente
(Gorlin et al., 1990), em geral entre 3 e 8 anos (Neufeld e Muenzer, 2001).
A função mental é preservada, porém, freqüentemente, há declínio
intelectual com o passar da idade (Whitley, 1993). Segundo Dugas et al.
(1985), sintomas psicóticos podem se manifestar na idade adulta.
O óbito, normalmente, ocorre aos 25 anos (Gorlin et al., 1990), por
complicações cardíacas e obstrução das vias aéreas superiores (Neufeld e
Muenzer, 2001).
MPS I – S
A síndrome de Scheie exibe sinais clínicos mais leves e observados
após os 5 anos de idade (Neufeld e Muenzer, 2001).
12
O fácies é relativamente normal, com ausência de características
grosseiras; nota-se a presença de ponte nasal deprimida, narinas alargadas,
bochechas proeminentes e prognatismo (Whitley, 1993).
Os pacientes apresentam estatura e inteligência normais, opacidade de
córneas, mãos em garra e acometimento cardíaco (Neufeld e Muenzer,
2001). Segundo estudo de Vijay e Wraith (2005), a opacidade das córneas e
mãos em garra são detectadas, durante a evolução da doença, em 70% e
em 40% dos pacientes, respectivamente.
O diagnóstico é realizado, freqüentemente, entre 10 e 20 anos (Neufeld
e Muenzer, 2001). Segundo Vijay e Wraith (2005), os pacientes sobrevivem
até a meia-idade.
1.7.2 MUCOPOLISSACARIDOSE II
Os pacientes portadores da MPS II, clinicamente, são muito
semelhantes aos da MPS I, exceto em relação às córneas, que são
transparentes (Neufeld e Muenzer, 2001), e à presença de pápulas
subcutâneas hipocrômicas, localizadas nas regiões, a saber: escápula,
tórax, braço e coxa (Thappa et al., 1998).
Na expressão clinica são descritas duas entidades: forma leve e forma
grave.
A forma grave é 3,38 vezes mais freqüente que a leve (Young e Harper,
1982); o início da doença ocorre entre 2 e 4 anos de idade, quando se
observa uma rápida progressão dos sintomas. Caracteriza-se pela presença
do fácies grotesco, baixa estatura, cardiopatia, hepatoesplenomegalia,
13
deformidades esqueléticas, rigidez articular e retardo mental. Segundo
Young e Harper (1983), a MPS II, forma grave, apresenta três estágios: no
primeiro estágio, ocorre o início insidioso do retardo mental e atraso do
DNPM; no segundo, há piora do retardo mental e, gradualmente, a doença
assume caráter consuptivo; e no terceiro, há total regressão neurológica,
convulsão e caquexia neurodegenerativa. O óbito normalmente ocorre por
volta dos 15 anos de idade, por comprometimento cardíaco e obstrução de
vias áreas superiores (Neufeld e Muenzer, 2001).
Na forma leve, a inteligência é normal, as características somáticas são
similares às da forma grave, com aparecimento mais tardio. A expectativa de
vida é maior, geralmente até 50 e 60 anos de idade, havendo casos de
sobrevida aos 87 anos (Neufeld e Muenzer, 2001). O óbito ocorre por
obstrução de vias aéreas e falência cardíaca (Neufeld e Muenzer, 2001).
1.7.3. MUCOPOLISSACARIDOSE III
Na dependência da deficiência enzimática, divide-se em quatro
subtipos: A, B, C e D.
Segundo van de Kamp et al. (1981), o tipo A representa a forma mais
grave, com início precoce dos sintomas, progressão rápida e sobrevida
curta; o B é heterogêneo com forma grave ou leve; e o C manifesta a forma
leve. Para Neufeld e Muenzer (2001), o tipo D é muito heterogêneo e raro.
O quadro inicia-se entre 2 e 6 anos, e se observa, como principais
manifestações: hiperatividade, agressividade, atraso no DNPM, cabelos
14
secos e espessos, hirsutismo, distúrbios do sono e discreto aumento de
baço e fígado (Neufeld e Muenzer, 2001; Whitley,1993).
O fácies grotesco não é muito evidente, se comparado com outros tipos
de MPS, podendo até não ser observado; o envolvimento esquelético é
mínimo, com rigidez leve de cotovelos e joelhos (Gorlin et al., 1990) e a
estatura pode ser normal (Neufeld e Muenzer, 2001).
A degeneração neurológica manifesta-se entre 6 e 10 anos (Neufeld e
Muenzer, 2001), acompanhada de rápida deterioração social e adaptativa. O
retardo mental é profundo; problemas de comportamento, como agitação e
agressividade, são de difícil tratamento. A convulsão ocorre mais
tardiamente, sendo de fácil controle medicamentoso (Neufeld e Muenzer,
2001).
Os pacientes afetados pela forma grave morrem na segunda década de
vida (Neufeld e Muenzer, 2001), já os afetados pela forma leve possuem
uma sobrevida maior: 40 anos (Van Schrojenstein-de Valk e van de Kamp,
1987).
1.7.4. MUCOPOLISSACARIDOSE IV
Na MPS IV, as anormalidades esqueléticas são as características
essenciais; divide-se, bioquimicamente, em dois subtipos: A e B.
MPS IV A
A MPS IVA, embora considerada a forma grave quando comparado ao
B, apresenta diferentes magnitudes clínicas. Nelson et al. (1988), ao
15
estudarem a heterogeneidade clínica de doze pacientes do tipo A,
propuseram uma divisão em três tipos: tipo clássico (grave), intermediário e
leve.
Ao nascimento, os pacientes são normais e o DNPM é adequado;
porém no segundo e terceiro ano de vida alguns sinais, como retardo do
crescimento, pectus carinatum, andar desajeitado (em gingado), genu valgo,
alargamento articular e gibosidade, tornam-se evidentes e alertam para a
doença (Whitley, 1993, e Neufeld e Muenzer, 2001).
A aparência facial costuma ser normal, podendo, entretanto, observar-
se nariz pequeno, lábios grossos, maxila proeminente e espaçamento
dentário (Whitley, 1993).
Os sintomas extra-esqueléticos também são detectados: córneas
opacas, hepatomegalia e cardiopatia (Neufeld e Muenzer, 2001). Segundo
Nelson et al. (1990), o comprometimento aórtico é a manifestação cardíaca
mais comum. A opacidade das córneas não é identificada sem auxílio
técnico, antes do 10 anos de vida (Von Noorden et al., 1960).
A hipermobilidade articular, secundária à frouxidão ligamentar, está
presente na MPS IV, porém ausente nas grandes articulações: quadril,
joelhos e cotovelos (Neufeld e Muenzer, 2001).
A inteligência é preservada (Neufeld e Muenzer, 2001).
Na forma grave, o prognóstico para altura é ruim; poucos pacientes
atingem 100 centímetros (Wraith, 1995).
Os pacientes portadores da forma grave podem morrer na primeira
década de vida, porém, em geral, sobrevivem até a segunda e terceira
16
décadas (Neufeld e Muenzer, 2001). Guiney e Stevenson (1982) relataram
uma paciente que sobreviveu até os 67 anos.
O diagnóstico geralmente é realizado entre 3 e 15 anos (Neufeld e
Muenzer, 2001).
MPS IV B
A evolução, nesta forma da doença, é lenta; as anomalias esqueléticas
são pouco graves; a inteligência e a estatura são normais (Neufeld e
Muenzer, 2001).
As anormalidades dentárias − dentes pequenos e espaçados, cúspides
pontiagudas ou côncavas, esmalte fino, opaco e acinzentado e
suscetibilidade à fratura − permitem diferenciar a MPS IV A e a MPS IV B,
uma vez que não são detectadas na MPS IV B (Rolling et al., 1999).
1.7.5. MUCOPOLISSACARIDOSE VI
As manifestações clínicas na MPS VI são semelhantes às da MPS I-H
(Neufeld e Muenzer, 2001); todavia, a inteligência na MPS VI é preservada
(Whitley, 1993).
Embora apresentem o mesmo perfil bioquímico, três formas clínicas
foram reconhecidas: grave, intermediária e leve.
Na forma grave, os achados clínicos são precoces e evoluem mais
rapidamente, surgindo, em geral, entre o primeiro e o terceiro ano de idade.
Na forma intermediária, eles surgem no final da infância, e, na forma leve,
após a segunda década de vida (Jones, 1998).
17
A macrocefalia, a fronte proeminente, a deformidade torácica e a hérnia
umbilical e/ou inguinal podem estar presentes, já ao nascimento (Gorlin et
al., 1990; Neufeld e Muenzer, 2001).
O fácies assume características grotescas, tornando-se semelhante ao
da MPS I-H (Gorlin et al., 1990).
A cardiopatia e a opacidade das córneas são freqüentes, podendo ser
identificadas em 100% dos pacientes (Whitley, 1993; Neufeld e Muenzer,
2001; Azevedo et al., 2004). Embora pouco descrito, a fibroelastose
endocárdica é encontrada na MPS VI (Fong et al., 1987).
A hepatomegalia está sempre presente após os 6 anos de idade, e a
esplenomegalia pode ser encontrada em metade dos pacientes (Whitley,
1993).
A rigidez articular desenvolve-se no primeiro ano de vida, e a mão
adota posição “em garra” (Neufeld e Muenzer, 2001). Ambos os achados
podem ser identificados em 100% dos pacientes (Azevedo et al., 2004).
Embora Neufeld e Muenzer (2001) descrevam o crescimento como
normal nos primeiros anos de vida, e a desaceleração após os 6 e 8 anos,
Delphine et al. (2004) notificaram, pela primeira vez, a aceleração do
crescimento no primeiro ano de vida, acompanhada de idade óssea
avançada e disostose múltipla. Em geral, a estatura final varia de 110 a 140
centímetros (Neufeld e Muenzer, 2001).
O desenvolvimento mental é normal, porém as limitações físicas e
visuais podem impedir um adequado desempenho psicomotor (Neufeld e
Muenzer, 2001).
18
Na forma grave, o óbito ocorre entre a segunda e a terceira décadas,
em geral por acometimento cardíaco e obstrução das vias aéreas superiores
(Neufeld e Muenzer, 2001).
O diagnóstico pode ser realizado por volta dos 2 anos de idade
(Azevedo, 2004).
1.7.6. MUCOPOLISSACARIDOSE VII
Divide-se clinicamente em três formas: forma neonatal, forma infantil e
forma juvenil (Whitley, 1993).
A forma neonatal caracteriza-se pelo início precoce dos sintomas: em
geral, no período pré-natal, a hidropsia fetal não-imune é o achado mais
comum; o fácies grotesco e a hepatoesplenomegalia podem ser
evidenciados ao nascimento. Trata-se de uma forma grave e o óbito ocorre
nos primeiros meses de vida (Whitley, 1993).
Na forma juvenil, os achados clínicos e o curso da doença são
semelhantes aos da MPS I-H (Whitley, 1993). Os pacientes apresentam
baixa estatura, hepatoespenomegalia, cifoescoliose e retardo mental.
Já, na forma juvenil, os sintomas iniciam-se na adolescência com cifose
ou escoliose leves (Whitley, 1993).
Por tratar-se de doença rara, a sobrevida é desconhecida (Whitley,
1993).
19
1.7.7. MUCOPOLISSACARIDOSE IX
Em relação à MPS IX, apenas um paciente até o momento foi
identificado. Segundo Natowicz et al. (1996), as características principais
são: inteligência normal, fácies com discreta peculiaridade (ponte nasal
larga), úvula bífida, fenda palatina submucosa, articulações livres, e
ausência da cifoescoliose e da visceromegalia.
1.8. DIAGNÓSTICO
1.8.1. SUSPEITA CLÍNICA E INVESTIGAÇÃO INICIAL
As MPSs são doenças sistêmicas e evolutivas; dessa forma, a suspeita
clínica é estabelecida no momento em que os familiares e os médicos
detectam modificações fenotípicas, regressão do DNPM e acometimento de
órgãos e sistemas, anteriormente normais.
Diante da suspeita de MPS, exames complementares não-específicos
podem auxiliar na investigação clínico-laboratorial inicial: raios-X de
esqueleto, ecocardiograma e avaliação oftalmológica.
O estudo radiológico de esqueleto completo permite detectar as
alterações típicas das MPSs, denominadas disostoses múltiplas (Tabela 2).
Segundo Litjens et al. (1992), Wraith (1995) e Delphine et al. (2004), a
disostose múltipla pode ser detectada precocemente.
O ecocardiograma, no que se refere à MPS, torna-se mais importante
do que o exame clínico. Segundo Dangel (1998), as valvulopatias e/ou as
cardiomiopatias podem não ser evidenciadas durante o exame clínico de
pacientes com MPS; entretanto, o ecocardiograma permite sua detecção em
20
72% dos casos. A função do ecocardiograma, no início da investigação, é
notificar o acúmulo de GAGs nas estruturas cardíacas; de acordo com Tan
et al. (1992), as autopsias de pacientes com MPS que faleceram
prematuramente demonstraram um acometimento cardíaco grave e possível
de ser verificado pelo ecocardiograma.
Tabela 2 - Disostose múltipla: achados radiológicos típicos das MPSs
ACHADOS RADIOLÓGICOS
Crânio Macrocefalia Sela túrcica: alargada, em forma de J ou ômega
Calota espessa Fechamento prematuro das suturas
Tórax Costelas em forma de remo
Escápulas pequenas de localização alta
Fossas glenóides hipoplásicas
Clavículas pequenas e espessas
Coluna Platispondilia Cifose dorso-lombar
Hipoplasia da porção ântero-superior das vértebras Vertebrais em forma de projétil, ovóides e retangulares
Pelve Tetos acetabulares hipoplásicos e irregulares
Asas do ilíaco pequenas espessas Ísquio e púbis espessos
Membros Úmero proximal em forma de machado
Ulna e úmero encurvados Epífises distais do radio e ulna convergentes
Ossos do carpo pequenos e irregulares Falanges curtas e espessas
FONTE: McAlister et al. (1995), Taybi (1996), Spranger et al. (2002)
A detecção de depósito nas córneas, por meio da avaliação
oftalmológica, também colabora na investigação clínica inicial, uma vez que
21
a opacidade nas córneas é comum em pacientes com MPS (Schwartz et al.,
2001).
Os exames citados auxiliam na investigação e comprovação da
suspeita clínica; entretanto, tratando-se de uma doença heterogênea com
possibilidade de início dos sintomas em várias faixas etárias, é prudente, em
caso de dúvida clínica, realizar os exames específicos. Porém, mesmo em
casos de forte suspeita clínica, o diagnóstico somente é confirmado pela
dosagem enzimática, que obrigatoriamente tem que ser solicitada.
1.8.2 INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL ESPECÍFICA
Embora, em alguns tipos, a distinção clínica possa ser evidenciada, o
diagnóstico para definir o tipo de MPS, obrigatoriamente, é laboratorial,
mediante a realização de exames específicos − triagem urinária e dosagem
enzimática (Neufeld e Muenzer, 2001) (Figura 4).
O objetivo dos testes de triagem urinária é detectar a
mucopolissacaridúria em excesso (Schwartz et al., 2001). Para a detecção
dos GAGs urinários, são realizados testes semiquantitativos, quantitativos e
qualitativos.
Os testes semiquantitativos são rápidos e baratos. As técnicas
utilizadas são: teste de agregação com sais pesados e teste de toluidina; na
primeira, é detectada a turvação urinária, e, na segunda, a presença de
manchas metacromáticas em papel de filtro (Schwartz et al., 2001). Embora
possam auxiliar na investigação clínico-laboratorial inicial, estão sujeitos a
resultados falso-negativos e falso-positivos (Leistern e Giugliani, 1998).
22
Os testes quantitativos correspondem à dosagem de GAGs urinários;
são considerados mais precisos (Leistern e Giugliani, 1998), porém,
isoladamente, não colaboram para o esclarecimento do tipo de MPS.
A cromatografia de GAGs é equivalente aos testes qualitativos; seu
objetivo é identificar o tipo de GAGs aumentados. Trata-se de um exame
muito importante, pois a associação entre o tipo de GAGs urinários e os
achados clínicos direciona o médico no momento da solicitação da dosagem
enzimática (Mahalingam et al., 2004). Segundo Leistern e Giugliani (1998),
nas MPS III e MPS IV, podem ocorrer resultados falso-negativos.
Figura 4 - Fluxograma: investigação laboratorial das MPSs
Suspeita clínica de Mucopolissacaridose
sangue
Dosagem enzimática
Conforme suspeita clínica,
prosseguir na
investigação.Triagem urinária
com possibilidade
de resultados normais.
O padrão da cromatografia de GAGs indica a possível MPS,
fazer dosagem enzimática para
confirmar o diagnóstico
positivo
urina
Cromatografia de GAGs
MPS I, II, VI,
Teste:Toluidina
Dosagem de GAGs
aumentada
DS + HS
MPS III MPS VI
DSHS
23
Embora todos os exames citados auxiliem na investigação, o
diagnóstico somente é estabelecido após a comprovação da deficiência
enzimática. A dosagem enzimática é o exame fundamental para definir o
diagnóstico e o tipo de MPS (Neufeld e Muenzer, 2001).
1.8.3. DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
O diagnóstico pré-natal pode ser oferecido nas seguintes situações:
história familiar de MPS e/ou sinais gestacionais que sugiram o diagnóstico.
O diagnóstico pré-natal pode ser estabelecido para todos os tipos de
MPS (Van Dyke et al, 1981; Minelli et al., 1988; Beck et al., 1992; Kagie et
al., 1992; Yong, 1992; Neufeld e Muenzer, 2001), por meio da análise da
deficiência enzimática no líquido amniótico ou biópsia de vilo corial. A
biópsia de vilo corial – rica em enzimas responsáveis pela degradação dos
GAGs –é considerada fácil e de rápido diagnóstico (Yong, 1992; Neufeld e
Muenzer, 2001).
Durante o período gestacional, a presença de hidropsia fetal, até o
momento, é o único indicativo da suspeita diagnóstica. Sabe-se que, diante
da ocorrência de hidropsia fetal, o diagnóstico de MPS VII deve ser
pesquisado (Molyneux et al., 1996); porém, Beck et al. (1992),
acompanhando o pré-natal de uma paciente com história gestacional
anterior de filho com sintomas clássicos de MPS IV, detectaram a presença
de ascite fetal em moderada quantidade e confirmaram o diagnóstico de
MPS IVA.
24
1.9. TRATAMENTO
1.9.1. TRATAMENTO SINTOMÁTICO
Diante de uma doença crônica, sistêmica e progressiva, os pacientes
necessitam de um acompanhamento cauteloso, por meio de uma equipe
multidisciplinar, com o objetivo de se estabelecer um manejo adequado das
complicações clínicas (Wraith, 1995).
O tratamento sintomático deve oferecer alívio dos sintomas, na
tentativa de melhorar a qualidade de vida dos pacientes afetados e de suas
famílias.
1.9.1.1. COMPLICAÇÕES RESPIRATÓRIAS
Segundo Semenza e Pyeritz (1988), a macroglossia, a hipertrofia de
adenóide e amígdala, o depósito de GAGs na mucosa traquebrônquica e o
aumento toracoabdominal ampliam o risco de infecções respiratórias,
dispnéia, doença pulmonar obstrutiva, síndrome de apnéia obstrutiva do
sono (SAOS) e cor pulmonale. Dessa forma, é necessário um bom manejo
para reduzir o risco de morbimortalidade.
As infecções respiratórias são comuns em pacientes com MPS e
devem ser precocemente tratadas e acompanhadas (Wraith, 1995; Semenza
e Pyeritz, 1988), pois aumentam o risco de insuficiência respiratória e de
obstrução das vias aéreas (Semenza e Pyeritz, 1988). A secreção espessa
deve ser lubrificada e umedecida (Semenza e Pyeritz, 1988); se necessário,
o antibiótico deve ser empregado.
25
SÍNDROME DA APNÉIA DO SONO
A SAOS é caracterizada por episódios repetitivos de obstrução de vias
aéreas superiores associados à dessaturação da hemoglobina (Balbani et al.
2005). A freqüência é estimada de 1 a 3% das crianças em geral, e o ronco
noturno representa a queixa principal dos pais (Ykeda, 2005).
Em condições fisiológicas, as vias aéreas superiores mantêm-se
permeáveis devido a fatores anatômicos e funcionais (Balbani et al., 2005);
dessa forma, distúrbios nesses fatores resultam em SAOS.
Nas MPSs, a SAOS, possivelmente, é resultado de uma combinação de
fatores anatômicos associado ao acometimento do sistema nervoso central
(SNC).
Quanto aos fatores anatômicos, o acúmulo de GAGs nas vias aéreas
de pacientes procede no estreitamento na nasofaringe, orofaringe, laringe,
traquéia e brônquios. Além disso, a macroglossia, a hipertrofia da adenóide
e amígdala e as alterações craniofaciais são fatores colaboradores da
obstrução.
Perkes et al. (1980) pressupõem que tanto a apnéia quanto a
hipopnéia, nos pacientes com MPS, têm origem no SNC. Yoskovitch et al.
(1998) também defendem essa idéia. Para esses autores, o acúmulo de
GAGs, nos neurônios do centro regulador da respiração, são os
responsáveis pelo mau funcionamento respiratório e, conseqüentemente, da
apnéia.
26
A obstrução das vias aéreas e a hipoventilação alveolar crônica
resultam na alteração da relação ventilação/perfusão nos pulmões; a
hipercapnia provoca a acidose respiratória e, conseqüentemente, a
vasoconstrição da artéria pulmonar, aumentando a carga do ventrículo
direito (Balbani et al., 2005). A hipoxemia crônica, com o tempo, resulta na
hipertrofia do miocárdio, hipertensão pulmonar (HP), insuficiência cardíaca
(IC) e cor pulmomale (Leighton et al., 2001). Segundo Semenza e Pyeritz
(1988), a pior conseqüência de uma SAOS não-tratada para pacientes com
MPS é o efeito da hipoxemia crônica na pressão da artéria pulmonar.
Para Marcus et al. (1998) e Melluso Filho e Reimão (2002), a
hipoxemia, advinda durante o sono, além de acarretar alterações já citadas,
poderia aumentar a pressão arterial. Marcus et al. (1998), estudando 41
crianças com SAOS, porém não portadoras de MPS, observaram 32% de
pressão sistólica e diastólica acima do percentil 95, tanto durante o sono
quanto na vigília.
Além disso, a SAOS pode repercutir nas funções cognitivas, no
aprendizado escolar e no comportamento (Balbani et al., 2005); porém,
crianças com MPS podem não possuir esses problemas (Leighton et al.,
2001).
A traqueostomia e a adenoamigdalectomia podem ser necessárias, no
intuito de melhorar a obstrução das vias aéreas, e, conseqüentemente, a
SAOS e o esforço respiratório (Wraith, 1995). Quanto a SAOS, o uso do
CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) (Figura 5), com suplementação
27
de oxigênio, tem sido uma excelente proposta aos pacientes com MPS sem
condição cirúrgica (Ginzburg et al., 1990).
Figura 5 - Paciente com MPS em uso de CPAP nasal durante o sono
1.9.1.2. COMPLICAÇÕES VASCULARES
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é pouco referida em estudos de
pacientes com MPS. Acredita-se que o acúmulo de GAGs nas artérias
(Neufeld e Muenzer, 2001) e a SAOS (Marcus et al., 1998; Melluso Filho e
Reimão, 2002) são os responsáveis pela HAS na MPS.
Riganti e Segni (2002) postulam que o estreitamento da aorta
abdominal e visceral ou das artérias renais contribui para o desenvolvimento
da HAS, em alguns pacientes com MPS.
28
Taylor et al. (1991), ao estudarem 24 pacientes com MPS I, detectaram
a HAS em oito pacientes. Os pacientes hipertensos foram investigados por
imagens vasculares; o estreitamento aórtico mostrou-se comum, e, segundo
os autores, contribuíram para o desenvolvimento da HAS e claudicação.
Para Taylor et al. (1991), os exames de imagem vascular auxiliam na
investigação da HAS e direcionamento do tratamento; o ultra-som e a
ressonância magnética corresponderiam aos exames iniciais de screening,
pois poderiam identificar a obstrução aórtica; já a angiografia deveria ser
reservada para os pacientes em que o delineamento dos ramos aórticos é
clinicamente necessário.
1.9.1.3. COMPLICAÇÕES CARDIOLÓGICAS
A cardiopatia, secundária ao acúmulo progressivo de GAGs nas
estruturas cardíacas, é detectada em todos os tipos de MPS e
correspondem às principais causas de óbito (Wraith, 1995). Para alguns
autores, como Dangel (1998), o acometimento é considerado mais grave nos
tipos de MPS que acumulam DS: MPS I, MPS II e MPS VI. Segundo Dangel
(1998), a MPS III raramente apresenta comprometimento cardíaco; porém,
quando presente, é leve.
O acompanhamento cardiológico é fundamental, uma vez que os
sintomas costumam ser “silenciosos”, mesmo diante de um acometimento
cardíaco grave (Dangel, 1998; John et al., 1990; Rigante e Segni, 2002).
O estreitamento da artéria coronária, considerado grave na MPS I e na
MPS II, embora extenso, usualmente é assintomático; a queixa de angina do
29
peito é pouco referida pelos pacientes. Taylor et al. (1991) acreditam que a
inabilidade de comunicação dos pacientes com MPS possa ser a causa.
Para Mohan et al. (2002), o comprometimento da válvula mitral (VM),
nos portadores de MPS, não representa fator de risco à mortalidade; o
comprometimento da válvula aórtica (VA), que parece sugerir um significado
limítrofe (“borderline”), e a deterioração da função do ventrículo esquerdo
(VE) com redução da fração de ejeção correspondem aos maiores riscos de
morte.
1.9.1.4. COMPLICAÇÕES OSTEOARTICULARES
As complicações osteoarticulares, provavelmente, são secundárias ao
envolvimento metafisário e ao espessamento e fibrose da cápsula articular
(Muenzer, 1986). Embora o comprometimento da mobilidade seja
progressivo, usualmente é indolor (Wraith, 2005).
Segundo Gabarra (2003), a fisioterapia para pacientes com MPS pode
aprimorar as limitações motoras, aumentar a capacidade respiratória, manter
a limpeza brônquica e contribuir para o DNPM, aumentando a socialização e
a integração nas atividades diárias. A reabilitação aquática também é uma
alternativa de tratamento, uma vez que permite movimentos amplos de baixo
impacto. Durante os exercícios, a hiperextensão do pescoço deve ser
evitada, pois os portadores de MPSs podem apresentar hipoplasia do
processo odontóide (Taybi, 1996). Anastácio e Fraccaro (2002) recomendam
exercícios domiciliares diários e sessões de fisioterapia duas vezes por
semana realizadas por fisioterapeuta.
30
1.9.1.5. COMPLICAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
A hidrocefalia é secundária ao espessamento das meninges e à
disfunção do vilo aracnóide (Muenzer, 1986). Watts et al. (1981), ao
analisarem tomografias computadorizadas (TC) de crânio de 12 pacientes
com MPS, em várias faixas etárias, observaram o desenvolvimento e as
complicações evolutivas da hidrocefalia. Segundo esses autores, a
derivação do líquido cérebro espinhal é pouco indicada para melhorar a
qualidade de vida desses pacientes. Embora o estudo seja limitado pela falta
de grupo controle não-tratado, Robertson et al. (1998) perceberam melhora
na socialização e redução da agressividade em seis pacientes com MPS III
após a derivação do líquido cérebro-espinhal, mesmo com ausência de
hidrocefalia.
1.9.1.6. COMPLICAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
A síndrome do túnel do carpo resulta da compressão do nervo
mediano, secundária à deposição de GAGs no retináculo dos flexores e a
alterações anatômicas nos ossos do carpo (Neufeld e Muenzer, 2001). Os
sintomas, em geral, são referidos após o estágio grave da doença, e as
indicações cirúrgicas correspondem a formas leves de MPS, evidência
clínica e confirmação diagnóstica pela eletroneuromiografia (Neufeld e
Muenzer, 2001; Schwartz et al., 2001). A descompressão cirúrgica do nervo
mediano pode recuperar totalmente, ou parcialmente, a função motora
(Neufeld e Muenzer, 2001).
31
1.9.1. 7. COMPLICAÇÕES OFTALMOLÓGICAS
Em relação aos olhos, a opacidade de córneas corresponde à
complicação mais comum (Figura 6), porém há possibilidade de glaucoma,
retinopatia degenerativa (Schwartz et al., 2001), papiledema e atrofia óptica
(Varssamo et al., 1997). O transplante de córnea pode ser necessário,
mesmo diante de uma possível recorrência de depósito de GAGs (Casanova
et al., 2001); alguns estudos demonstram que, após cinco anos do
transplante, 60% dos pacientes persistiram com as córneas transparentes e
boas acuidades visuais (Varssamo et al., 1997). Deve-se excluir a retinopatia
como causa da diminuição da acuidade visual, antes de indicar o transplante
de córnea (Schwartz et al., 2001).
Figura 6 - Opacidade das córneas na MPS
1.9.1.8. COMPLICAÇÃO AUDITIVA
A hipoacusia, geralmente mista, é atribuída a três fatores: otites de
repetição, deformidade dos ossículos auriculares e anormalidade no ouvido
interno (Neufeld e Muenzer, 2001). Os tubos de ventilação podem minimizar
as seqüelas de otites agudas, crônicas e secretoras, freqüentes em
32
pacientes com MPS, e o uso de aparelho de ouvido pode ser benéfico
(Neufeld e Muenzer, 2001).
1.9.1.9. COMPLICAÇÕES GASTROINTESTINAIS
A diarréia pode ser detectada em pacientes com MPS; embora não
tenha uma causa definida, para Whitley (1983), a diarréia pode ser
secundária à disfunção neurológica. Young e Harper (1983), estudando
pacientes com MPS II e quadro diarréico, observaram pela microscopia a
presença de mucosa frágil no colón sigmóide, sem sinal de inflamação,
neoplasia ou achados parasitológicos. Mesmo não havendo uma causa
definida, sabe-se que uma dieta controlada pode amenizar os sintomas.
Parfrey e Hutchins (1986) detectaram, na autopsia de pacientes com
MPS I, MPS II e MPS III, a presença de fibrose hepática e postulam que a
possível causa seja o acúmulo de metabólitos hepatotóxicos. Para os
autores, o acometimento hepático nas MPSs deve ser estudado.
1.9.1.10. COMPLICAÇÕES ODONTOLÓGICAS
Os pacientes com MPS apresentam anormalidades nos dentes e no
desenvolvimento crânio-facial (Gorlin et al., 1990).
Embora pouco descrito na literatura, o acompanhamento odontológico é
importante, pois proporciona a devolução da função mastigatória, recupera
os dentes comprometidos por cáries, fraturas ou fenômenos de abrasão e
de erosão, auxilia na correção de problemas ortodônticos e evita
complicações de focos de inflamação e infecção (Figura 7). Gomes (2004)
33
descreveu a avaliação e o tratamento odontológico em cinco pacientes com
MPS; os achados mais freqüentes foram: diastema generalizado, cúspides
afiladas, hipoplasia do esmalte, hipertrofia gengival, mordida aberta e
limitação da abertura bucal. Quanto ao tratamento, ressaltou a necessidade
da profilaxia para endocardite bacteriana e detectou as seguintes
dificuldades: rigidez da articulação têmporo-mandibular com limitação da
abertura oral, retardo mental e o risco anestésico pelo acometimento
sistêmico.
Figura 7 - A: As alterações dentárias em MPS: hipoplasia de esmalte, diastemas, cúspides irregulares e pontiagudas, hipertrofia gengival, macroglossia e limitação da abertura bucal; B: Tratamento odontológico com melhora das anormalidades
A
B
34
1.9.1.11. COMPLICAÇÕES ANESTÉSICAS
Em geral, os pacientes com MPS necessitam de várias cirurgias, porém
devem-se avaliar os fatores de risco e benefício, uma vez que o
procedimento anestésico é complexo e arriscado.
A cirurgia deve ser realizada em hospital que possua uma Unidade de
Tratamento Intensivo (UTI) e a equipe de anestesistas deve possuir
experiência em manutenção de vias aéreas (Wraith, 1995).
Segundo Diaz et al. (1993) e Walker et al. (1994), a investigação pré-
operatória deve incluir gasometria arterial, hemograma, eletrólitos, função
hepática, raios-X de tórax e coluna cervical, eletrocardiograma,
ecocardiograma, polissonografia (para pacientes com história de SAOS) e,
se possível, função pulmonar.
A subluxação atlanto-axial, secundária à hipoplasia do processo
odontóide, resulta na instabilidade da coluna cervical e, obrigatoriamente,
deve ser investigada (Walker et al., 1994), pois a flexão do pescoço pode
causar o colapso da traquéia e a obstrução completa da passagem do ar
(Morgan et al., 2002).
As avaliações cardiológicas e pulmonares são fundamentais, uma vez
que o acometimento cardíaco e a infiltração das artérias coronárias são
fatores agravantes da isquemia e da morte súbita, durante o ato cirúrgico, e
a obstrução das vias aéreas resulta na possibilidade de HP, cor pulmonare e
morte súbita (Morgan et al., 2002).
A dificuldade de intubação orotraqueal (IOT) é a principal intercorrência
anestésica. O estreitamento da luz da traquéia, pelo acúmulo de GAGs
35
(principalmente DS e QS) (Shih et al., 2002), juntamente com a
anormalidade no seu formato e no formato das cordas vocais (Shih et al.,
2002), são responsáveis pela dificuldade na IOT. Outros fatores também
contribuem, como: pescoço curto, instabilidade na coluna cervical, rigidez da
articulação temporomandibular, macroglossia, hipertrofia das amígdalas e
presença constante de secreção espessa nas vias aéreas superiores
(Walker et al., 1994).
Em situações de emergência e de insucesso na IOT, o uso da
broncoscopia de fibra óptica e da máscara laríngea tem auxiliado na
intubação e diminuído a necessidade de traqueostomia de urgência (Walker
et al., 1994).
No pós-operatório, o manejo do paciente com MPS deve incluir:
controle e manutenção das vias aéreas, nível de consciência, detecção de
episódios de obstrução e dessaturação; a fisioterapia respiratória é
importante na prevenção de infecções respiratórias (Walker et al., 1994)
1.9.1.12. ACOMPANHAMENTO PSICOLÓGICO
É fundamental o suporte psicológico à família e, principalmente, aos
pacientes com inteligência preservada. Muenzer (2004) reforça a idéia de
união entre as famílias de portadores de MPS, no intuito de compartilhar e
enfrentar os problemas diários. No Brasil, essa idéia vem funcionando por
intermédio da Associação de Portadores e Familiares de MPS.
36
1.9.2. TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
O transplante de medula óssea (TMO) é uma alternativa de tratamento
para as MPSs, desde o início da década de 80; seu objetivo é reconstituir o
sistema hematopoiético do paciente por meio de células tronco de doador
saudável e imunocompatível, estabelecendo, assim, uma duradoura fonte
enzimática (Ortega e Neves, 1996).
A experiência em TMO envolve, na maioria das vezes, pacientes com
MPS I. Os estudos de seguimento na MPS I-H demonstraram que a
prevenção à demência é possível, se o TMO for realizado precocemente
(Shapiro et al., 1995); pacientes com nível de funcionamento intelectual
maior que 70 podem apresentar melhora cognitiva (Peters et al., 1996),
melhora do fácies grotesco, da hepatoesplenomegalia e da obstrução das
vias aéreas superiores (Guffon et al., 1998), melhora cardiológica (Braunlin
et al., 2003) e ausência de benefício ao sistema músculo-esquelético
(Weisstein et al., 2004).
Em relação às demais MPS, o TMO não previne a demência na MPS II
e na MPS III, não melhora a função da retina na MPS III e na MPS VI, e não
beneficia o sistema esquelético na MPS VI (Shapiro et al.;1995; Gulliingsrud
et al.,1998; Herskhovitz et al., 1999). No entanto, normaliza a
hepatoesplenomegalia, diminui o espessamento da pele e melhora a
mobilidade articular na MPS II (Coppa et al., 1995), ameniza o fácies
grotesco, conserva a transparência das córneas, melhora acometimento
cardíaco e a mobilidade articular na MPS VI (Herskhovitz et al., 1999;
37
Ucakhan et al., 2001), recupera a marcha, melhora as infecções, o ronco e
a vertigem na MPS VII (Yamada et al., 1988).
No Brasil, entre 1988 e 2005, foram realizados treze TMO, no Serviço
de Transplante de Medula Óssea da Universidade Federal do Paraná, em
pacientes com doenças de acúmulo. Quanto à MPS, seis pacientes foram
transplantados, a saber: 4 com MPS I, 1 com MPS III e 2 com MPS VI. O
paciente com MPS III evoluiu com progressão da doença apesar da pega
completa do enxerto; houve estabilização/melhora do quadro neurológico em
dois pacientes com MPS I e em um com MPS VI, e não houve normalização
das alterações oculares e da disostose múltipla (Bonfim et al., 2005).
Embora esses estudos revelem melhorias, os dados relativos à eficácia
devem ser interpretados com cautela, pois derivam de estudos de fase I e II
(Schwartz, 2000). Além disso, a TMO é um procedimento de risco e sempre
poderá ameaçar a vida do paciente (Ohashi et al., 1995).
1.9.3. TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA
Atualmente é considerada a principal forma de tratamento. Na terapia
de reposição enzimática (TRE), o organismo recebe a enzima fabricada em
laboratório pela corrente sanguínea, continuamente, uma vez por semana.
Esse tratamento não é a cura para a doença, e sim, uma tentativa de reduzir
os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
O FDA (US Food and Drug Administration) aprovou a comercialização
da Laronidase para a MPS I, em 2003, e da Arilsultase B recombinante para
a MPS VI, em 2005.
38
No Brasil, em agosto de 2005, a comercialização da Laronidase foi
aprovada pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), e a
perspectiva é que, em 2006, seja iniciado o processo de aprovação da
Arilsultase B recombinante.
Segundo Wraith et al. (2004), em estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado, multinacional, a Laronidase comprovou sua eficácia
(estudo fase III). Nesse estudo, após duas semanas de avaliação clínica, os
pacientes com MPS I foram submetidos a 26 semanas de tratamento com
Laronidase ou placebo, e os resultados mostraram que o uso da Laronidase
melhora a capacidade respiratória, o índice de apnéia e hipopnéia (AIH), o
teste de caminhada de seis minutos, o volume hepatoesplênico e a
mobilidade dos ombros, além de reduzir o nível dos GAGs urinários. Quanto
aos efeitos adversos, não houve diferença entre os dois grupos.
O estudo de fase I/II, randomizado, duplo-cego de Harmatz et al.
(2004), analisou seis pacientes com MPS VI, durante 48 semanas de
tratamento com Arilsultase B recombinante, e observou a redução de GAGs
urinários e melhora motora-articular; não houve sérios efeitos adversos. Em
2005, Harmatz et al. ampliaram o número de pacientes analisados para dez
e confirmaram que a Arilsultase B recombinante promove benefícios na
função articular, além de propiciar melhorias cardiorespiratórias.
Em relação à MPS II, estudo randomizado, duplo-cego, multinacional,
para testar a eficácia da idurosulfatase em humanos, está sendo realizado,
ainda sem resultado.
39
A TRE na MPS III, até o momento, não evidenciou resultados; modelos
animais estão sendo estudados, na tentativa de descobrir soluções, pois a
enzima não consegue ultrapassar a barreira sangue-cérebro e atingir o SNC,
visto que, na MPS III, o acometimento é neurológico. Estudos em ratos
demonstraram que a enzima atinge o cérebro nas primeiras semanas de
vida, ou seja, antes da maturação da barreira sangue-cérebro (Gliddon e
Hopwood, 2004). Kakkis et al. (2004), estudando cães, revelam que a
infusão da enzima por via intratecal pode ser a solução para as doenças
lisossomais de acometimento neurológico. Até o momento, não há uma
solução efetiva.
Na MPS IV, ainda são necessários estudos para poder realizar testes
clínicos. Embora Tomatsu et al. (2003) tenham desenvolvido o modelo
animal, este não apresentou alterações esqueléticas, o que impede a
comprovação de terapias para MPS IV.
Em relação à MPS VII, a TRE foi realizada somente em modelo animal.
O’Connor et al. (1998), em um estudo sobre ratos, notaram que a perda da
audição, da memória e do aprendizado pode ser impedida se a TRE for
iniciada precocemente.
1.9.4. TERAPIA GÊNICA
Dentre todas as terapias estudadas para o tratamento das MPSs, a
terapia gênica é a única que busca a correção do defeito genético da célula,
sendo considerada a terapia mais próxima da cura. Na terapia gênica, o
40
objetivo é reduzir ou remover o efeito do gene defeituoso, por meio da
inserção de genes funcionais em células com genes defeituosos.
Até o momento, os genes codificadores da enzima normal foram
clonados e modelos-animais com MPSs foram desenvolvidos (Haskins M et
al., 2002), porém trata-se de uma doença heterogênea que acomete vários
órgãos e tecidos, o que requer o desenvolvimento de várias estratégias
(Caillaud e Poenaru, 2000).
Entre os anos de 2000 e 2005, foram publicados vários estudos
envolvendo terapia gênica e MPS, porém ainda há problemas a serem
superados no que diz respeito à técnica, à segurança e à eficácia.
1.10. REDE MPS BRASIL
No Brasil, a partir de abril de 2004, diversos serviços que atendem
pacientes com MPS formaram parceria, tendo como objetivos principais:
facilitar o acesso ao diagnóstico, ao tratamento, à prevenção e apoiar o
desenvolvimento de pesquisas na área. Essa parceria recebeu o nome de
Rede MPS Brasil e tem como centro coordenador o Serviço de Genética
Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
A Rede MPS Brasil conta com recursos para disponibilizar testes
diagnósticos para MPS. Giugliani et al. (2005) apresentaram, no Congreso
Latinoamericano de Errores Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal,
na Costa Rica, o resultado da parceria brasileira após catorze meses da
fundação: foram investigados 202 pacientes brasileiros com suspeita de
41
MPS; destes, 116 confirmaram o diagnóstico, conforme segue: 37 MPS I, 32
MPS II, 13 MPS III, 10 MPS IVA, 22 MPS VI e 2 MPS VII.
O acesso à Rede MPS Brasil é efetuado pelo site
www.ufrgs.br/redempsbrasil ou pelo telefone 0800-510-2030.
OBJETIVOS
43
2. OBJETIVOS
O presente estudo tem como objetivos:
● Caracterizar os achados clínicos e avaliar a evolução dos pacientes com
diferentes tipos de MPS.
● Analisar os dados laboratoriais dos diferentes tipos de MPS.
MÉTODOS
45
3. MÉTODOS
3.1. CASUÍSTICA
O estudo foi realizado na Unidade de Genética do Instituto da Criança
(ICr) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (HCFMUSP).
No período de 20 anos (1985- 2005), foram diagnosticados, na Unidade
de Genética, 41 pacientes portadores de MPS, porém nem todos foram
incluídos neste estudo, pelos motivos, a saber: não concordância dos
responsáveis, ausência de endereço para o contato, óbito, seguimento em
outro serviço e quadro clinico grave sem condição de transporte até o
município de São Paulo.
A casuística foi composta de 30 pacientes com diferentes tipos de MPS,
assim distribuídos: seis com MPS I, dois com MPS II, sete com MPS III, sete
com MPS IV, seis com MPS VI e dois com MPS VII.
3.2. MÉTODOS
Trata-se de um estudo retro e prospectivo de pacientes com
diagnóstico de MPS.
O protocolo de pesquisa (no 012/03) e o Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido foram submetidos e aprovados pela Comissão de Ética para
Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq da Diretoria Clínica do
46
HCFMUSP e pela Comissão do Curso de Pós-Graduação Senso Estrito do
Departamento de Pediatria do HCFMUSP.
O responsável legal pelo paciente recebeu informações sobre o estudo,
e o afetado somente foi incluído, após a assinatura do consentimento livre e
esclarecido (Anexo A).
Os pacientes foram acompanhados por quatro anos, em consultas
freqüentes, geralmente a cada quatro meses. Para a realização do estudo foi
elaborado um protocolo de pesquisa (Anexo B), que compreendia uma
avaliação clínica e laboratorial.
3.2.1. AVALIAÇÃO CLÍNICA
A avaliação clínica foi realizada mediante anamnese e exame físico
completo.
A anamnese incluía as seguintes investigações:
● IDENTIFICAÇÃO: nome, número de registro do ICr HCFMUSP, idade,
sexo e local de nascimento;
● HISTÓRIA GESTACIONAL: consangüinidade e intercorrências no período
pré-natal;
● DADOS DE NASCIMENTO: tipo de parto, peso, comprimento, perímetro
cefálico, período de permanência no berçário e intercorrências no período
neonatal;
● QUEIXA PRINCIPAL;
● IDADE DO INÍCIO DOS SINTOMAS;
47
● IDADE POR OCASIÃO DO DIAGNÓSTICO;
● ENCAMINHAMENTO À UNIDADE DE GENÉTICA: especialidade médica
que solicitou a avaliação do paciente;
● HISTÓRIA CLÍNICA EVOLUTIVA: intercorrências clínicas envolvendo os
sistemas: esquelético, cardíaco, respiratório, digestivo, articular e
neurológico;
● CARACTERÍSTICAS DO DNPM;
● SONO: ronco, apnéia noturna e uso de CPAP;
● INTERNAÇÕES HOSPITALARES: local (enfermaria ou UTI) e motivos;
● ÓBITO: idade e causa mortis;
● CIRURGIAS; e
● COMPLICAÇÕES ANESTÉSICAS.
Os achados pesquisados durante o exame físico foram: peso, altura,
perímetro cefálico, fácies grotesco, córneas opacas, macroglossia, alteração
dentária, pescoço curto, pectus carinatum, sopro, hepatomegalia,
esplenomegalia, hérnia umbilical, hérnia inguinal, diástase de musculatura
abdominal, rigidez articular, mãos em garra, genu valgo, gibosidade,
hirsutismo, manchas mongólicas e pápulas subcutâneas.
A adequação de peso e altura seguiu os gráficos de Marques et al.
(1982), e o perímetro cefálico, o gráfico de Neelhaus (1968).
48
3.2.1. AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Os exames realizados foram:
● EXAMES ESPECÍFICOS: teste de toluidina, dosagem e cromatografia de
GAGs e dosagem enzimática;
● EXAMES COMPLEMENTARES: avaliação oftalmológica, raios-X de
esqueleto completo, ultra-som abdominal, ecocardiograma, oximetria basal
em repouso, tomografia computadorizada de crânio e polissonografia; e
● DOCUMENTAÇÃO FOTOGRÁFICA.
Os pais dos pacientes que necessitaram de sedação para a realização
dos exames foram informados quanto aos riscos anestésicos, e os exames
complementares por sedação somente foram realizados após autorização do
responsável pelo paciente.
Quanto aos exames específicos, amostras de urina e sangue foram
enviadas para o Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre, após a suspeita clínica.
A avaliação oftalmológica foi realizada por médico especialista na área.
Os raios-X de esqueleto completo, o ultra-som abdominal, o
ecocardiograma e a TC de crânio foram efetuados no Serviço de Diagnóstico
por Imagem do ICr HCFMUSP e avaliados por profissionais capacitados.
Com o objetivo de aprimorar a avaliação dos achados radiológicos,
elaborou-se um protocolo de pesquisa (Anexo C).
A polissonografia foi realizada no Instituto do Sono do Hospital São
Paulo. Para a classificação da SAOS, utilizou-se o índice de IAH, conforme o
49
critério de Harvey et al. (1999) – SAOS leve: 1>IAH<5/hora, moderada:
5>IAH<9/hora e acentuado IAH>10/hora, e a saturação de oxigênio da
hemoglobina mínima (NadirSaO2) – SAOS leve: 85>NadirSaO2<92%,
moderada: 85> NadirSaO2<79% e acentuado NadirSaO2<79%.
Após a autorização por escrito dos responsáveis pelos pacientes, a
documentação fotográfica foi efetuada; também foram solicitadas fotografias
dos pacientes em diferentes faixas etárias.
RESULTADOS
51
5. RESULTADOS
5.1. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA
Foram incluídos no estudo 30 pacientes portadores de diferentes tipos
de MPS (Gráfico 2).
Gráfico 2- Total de pacientes estudados no presente trabalho, de acordo com o tipo de MPS
0
1
2
3
4
5
6
7
8
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
No d
e pa
cien
tes
No total, 25 famílias foram analisadas, pois no presente trabalho havia
dois casos de irmãos com MPS III e MPS IV e um casal de irmãos com MPS
VI.
A história de recorrência familial da MPS foi detectada em 24 % (9/25),
e a consangüinidade, em 36% (9/25) das famílias estudadas.
Dezesseis pacientes eram femininos e 14 masculinos.
52
A idade atual dos pacientes variou entre 2 anos e 22 anos e 4 meses,
média de 12 anos e 1 mês.
O local de nascimento, de acordo com as regiões do Brasil, encontra-se
demonstrado na Figura 8.
Figura 8- Local de nascimento dos pacientes com diferentes tipos de MPS, de acordo com as regiões brasileiras
5.2. AVALIAÇÃO CLÍNICA
5.2.1. PERÍODO PRÉ-NATAL E NEONATAL
Durante o pré-natal, 10 mães (2 MPS I, 1 MPS II, 2 MPS III, 1 MPS IV,
2 MPS VI e 2 MPS VII) apresentaram intercorrências: sangramento no
primeiro trimestre (2), hipotensão arterial (2), diminuição dos movimentos
fetais (2), oligohidrâmnio (1), polihidrâmnio (1), HAS (1), infecção urinária (1)
53
e anemia (1). Dentre todas as gestantes, 4 realizaram ultra-som fetal, e
apenas uma (MPS VII) apresentou alteração: ascite fetal.
Quanto ao parto, 14 nasceram de parto normal e 16, de cesariana,
sendo um caso de gemelaridade. Quatro pacientes (1MPS I, 1 MPS III e 2
MPS VII) apresentaram sofrimento fetal e um foi prematuro (MPS VII). O
baixo peso foi detectado em três pacientes (1 MPS I, 1 MPS VI e 1 MPS VII);
os demais, 27 pacientes, estavam dentro da normalidade. Todos
apresentaram comprimento dentro do percentil da normalidade. O perímetro
cefálico foi referido em apenas 33% (10/30) e todos estavam normais.
No período neonatal, seis pacientes (2 MPS I, 2 MPS VI e 2 MPS VII)
apresentaram intercorrências; as complicações foram: icterícia (4),
desconforto respiratório (3), edema (2), colestase hepática (1),
hepatomegalia (1), talipes equivaro (1). O edema neonatal foi detectado
apenas nos pacientes portadores do tipo VII.
5.2.2. QUEIXA PRINCIPAL E IDADE AO DIAGNÓSTICO
A queixa principal referida pelos familiares dos pacientes com MPS
consta na Tabela 3; a idade da sua detecção e do diagnóstico, na Tabela 4.
54
Tabela 3- Queixa principal referida pelos familiares dos pacientes com diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes) MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
Macrocefalia - 1/2 - - - - Fácies grotesco 2/6 - 1/7 - 2/6 - Córneas opacas 1/6 - - - - - Gibosidade 1/6 - - 2/7 - - Pectus carinatum - - 1/7 3/7 - - Aumento abdominal 2/6 1/2 - - 1/6 2/2 Genu valgo - - - 2/7 - - Rigidez articular - - - - 1/6 - Edema - - - - - 2/2 Déficit crescimento - - 1/7 1/7 1/6 - Alteração na marcha - - - 1/7 1/6 - Agitação - - 2/7 - - - Convulsão - - 2/7 - - -
Tabela 4- Variação e média da idade da detecção da queixa principal pelos familiares e do diagnóstico médico nos diferentes tipos de MPS
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
Queixa Principal
variação
média
5m-3a
1a7m
5m-2a
1a2m
nasc-4a
2a
2m-3a
1a5m
1a-4a
2a5m
nasc
nasc
Diagnóstico
variação
média
1a3m-8a3m
4a7m
4a-7a3m
5a6m
3a9m-8a5m
6a
4m-7a1m
3a7m
3a11m-11a2m
7a5m
1m-4a3m
2a1m
a= anos; m= meses; nasc=nascimento
5.2.3. ENCAMINHAMENTO À UNIDADE DE GENÉTICA
O encaminhamento dos pacientes para a Unidade de Genética,
segundo as especialidades médicas, está demonstrado no Gráfico 3.
55
Gráfico 3- Encaminhamento dos pacientes com MPS para a Unidade de Genética, de acordo com as especialistas médicas
39%
17%
10%
10%
7%
7%
7% 3%
Pediatra
Hepatologista
Psiquiatra
Ortopedista
Neurologista
Endocrinologista
Associção de portadores deMPSOtorrinolaringologista
5.2.4. ACHADOS CLÍNICOS
No Gráfico 4, enconstram-se os achados clínicos mais freqüentes em
todos os tipos de MPSs.
Gráfico 4- Achados clínicos mais freqüentes nos trinta pacientes com MPSs, estudados no presente trabalho
0 5 10 15 20 25 30
Pescoço curtoRigidez articularSopro cardíaco
GibosidadeCórnea opacaBaixa estatura
Alteração dentáriaHepatomegaliaMãos em garra
Pectus carinatumFácies grotesco
MacroglossiaHérnia umbilical
Ach
ados
clín
icos
No pacientes
56
A relação entre o tipo de MPS e os achados clínicos encontra-se
na Tabela 5.
Tabela 5- Achados clínicos nos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
Déficit ponderal 1/6 - - 5/7 4/6 -
Baixa estatura 3/6 2/2 - 7/7 6/6 2/2
Macrocefalia 2/6 1/2 1/7 - - 1/2
Fácies grotesco 5/6 2/2 3/7 - 6/6 2/2
Córnea opaca 5/6 - 1/7 7/7 6/6 2/2
Glaucoma 3/6 - - - 1/6 -
Macroglossia 3/6 2/2 4/7 - 6/6 1/2
Alteração dentária 4/6 2/2 3/7 4/7 4/6 2/2
Pescoço curto 6/6 2/2 7/7 7/7 6/6 2/2
Pectus carinatum 3/6 1/2 1/7 7/7 4/6 2/2
Sopro cardíaco 5/6 2/2 5/7 6/7 6/6 2/2
Hepatomegalia 6/6 2/2 3/7 - 6/6 2/2
Esplenomegalia 3/6 2/2 - - 1/6 1/2
Hérnia umbilical 5/6 2/2 1/7 1/7 5/6 1/2
Hérnia inguinal 3/6 1/2 1/7 - -
Diástase abdominal 4/6 1/2 - - 3/6 2/2
Rigidez articular 6/6 2/2 6/7 7/7 6/6 1/2
Geno valgo 2/6 2/2 - 7/7 3/6 -
Mãos em garra 5/6 2/2 1/7 4/7 6/6 -
Gibosidade 4/6 2/2 4/7 7/7 6/6 1/2
Hirsutismo 2/6 1/2 5/7 - 1/6 -
Mancha mongólica 2/6 - - - - -
Pápula subcutânea 1/6 - - - - -
57
5.3. EXAMES LABORATORIAIS
5.3.1. EXAMES ESPECÍFICOS
Os exames de triagem urinária estão apresentados na Tabela 6, e a
dosagem enzimática, no Gráfico 5.
Tabela 6- Resultados dos exames de triagem urinária nos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VIITeste Toluidina
positivo negativo duvidoso
6/6 - -
2/2 - -
2/5 1/5 3/5
2/6 1/6 3/6
2/4 1/4 1/4
1/2 1/2 -
Dosagem GAGs aumentado normal
5/5 -
2/2 -
6/6 -
6/6 -
6/6 -
2/2 -
Cromatografia GAGs positivo normal
6/6 -
2/2 -
7/7 -
3/7 4/7
6/6 -
2/2 -
Gráfico 5- Deficiência enzimática detectada nos trinta pacientes estudados no presente trabalho
Enzi
mas
liso
ssom
ais
defic
ient
es
α -N-acetilglicosaminidase
α-L-iduronidase
Iduronato-L-sulfatase
Heparan-N-sulfatase
Acetil-CoA: α -glicosamina acetiltransferase
Galactose 6-sulfatase
N-acetilgalactosamina 4-sulfatase
β-Glicuronidase
No pacientes0 1 2 3 4 5 6 7
MPS IIIC
MPS II
MPS IIIA
MPS IIIB
MPS IVA
MPS VI
MPS VII
MPS I
58
5.3.1. OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES
Os exames complementares constam na Tabelas 7 e 8.
Tabela 7- Principais achados radiológicos nos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VIICrânio
Sela túrcica: alteração de forma Calota espessa Impressão vascular Impressão diplóica
5/6 3/6 5/6 1/6
1/2 2/2 - -
2/7 6/7 1/7 -
2/7 1/7 2/7 -
6/6 4/6 3/2 2/6
-
2/2 1/2 1/2
Tórax Fossa glenóide hipoplásica Costela: forma de remo
5/6 6/6
2/2 2/2
4/7 4/7
5/7 5/7
6/6 6/6
1/2 1/2
Coluna Vértebra: alteração forma Platispondilia
5/6 1/6
2/2 -
6/7 -
7/7 7/7
6/6 5/6
1/2 2/2
Ossos longos Rádio/ulna: epífise convergente Epífise irregular Diáfise espessa Úmero: forma de machado
2/6 2/6 5/6 4/6
2/2 2/2 2/2 2/2
2/7 -
4/7 -
6/7 7/7 3/7 1/7
5/6 4/6 4/6 6/6
-
1/2 - -
Bacia Teto acetábulo hipoplásico Asa ilíaca pequena e larga
4/6 5/6
2/2 2/2
4/7 2/7
7/7 5/7
6/6 5/6
1/2 1/2
Mãos e pés Metacarpo espesso Metatarso espesso
6/6 3/6
2/2 2/2
3/7 2/7
5/7 3/7
6/6 1/6
- -
59
Tabela 8- Principais achados no ultra-som abdominal, no ecocardiograma, na oximetria, na polissonografia e na TC de crânio dos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes) MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
Ultra-som abdome Hepatomegalia Esplenomegalia
6/6 3/6
2/2 2/2
6/7 3/7
1/7 -
3/6 1/6
2/2 1/2
Ecocardiograma V M espessada V A espessada V P espessada V T espessada VM estenose V A estenose Insuficiência M Insuficiência A Insuficiência P Insuficiência T HP Hipertrofia VE Alteração no relaxamento
5/6 4/6 -
1/6 - -
5/6 3/6 -
1/6 3/6 2/6 2/6
1/2 1/2 - - -
1/2 2/2 1/2 - -
1/2 1/2
1/2
4/7 3/7 - - - - - - - - -
1/7 -
4/7 6/7 - - - -
2/7 1/7 -
1/7 -
1/7 1/7
5/6 3/6 1/6 1/6 4/6 -
6/6 3/6 2/6 4/6 4/6 3/6 -
2/2 2/2 - - - -
1/2 1/2 - - - - -
Oximetria Sat O2 < 95%
3/6
1/2
1/7
-
3/6
-
Polissonografia SAOS Grau leve SAOS Grau moderado SAOS Grau acentuado
-
1/5 2/5
- -
1/1
1/4 -
1/4
- - -
-
1/4 2/4
1/1 - -
TC crânio Ventriculomegalia Atrofia cerebral Focos lacunares - depósito?Adenoma hipofisário
5/6 - - -
1/2 - - -
3/7 3/7 -
1/7
1/7 - - -
6/6 -
1/6 -
NR
VP= válvula pulmonar; VT= válvula tricúspide; SatO2= saturação de oxigênio; NR= exame não realizado
60
5.4. EVOLUÇÃO CLÍNICA
5.4.1. DESENVOLVIMENTO E REGRESSÃO NEUROPSICOMOTORA
Onze pacientes (2 MPS I, 2 MPS II, 2 MPS III, 3 MPS VI e 2 MPS VII)
evoluíram com atraso do DNPM. Quanto à regressão, dez pacientes (1 MPS
I, 1 MPS II, 6 MPS III, 1 MPS IV e 1 MPS VI) deixaram de andar entre 6 e 16
anos (média de 11 anos), e oito (1 MPS I, 1 MPS II e 6 MPS III), de falar
entre 6 e 9 anos (média de 7 anos e 5 meses).
5.4.2. SINTOMAS CLÍNICOS E INTERCORRÊNCIAS
Na Tabela 9, apresentam-se os principais sintomas clínicos.
Tabela 9- Principais complicações clínicas nos diferentes tipos de MPS (número de afetados/total de pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII Cardiopatia 6/6 2/2 5/7 6/7 6/6 2/2 HAS 2/6 - - - 1/6 - Ronco 5/6 2/2 4/7 2/7 5/6 2/2 Apnéia noturna 3/6 2/2 2/7 - 3/6 1/2 Infecções repetição 3/6 2/2 5/7 2/7 5/6 2/2 Convulsão - - 5/7 - - - Agitação 1/6 1/2 5/7 - - 2/2 Diarréia 1/6 2/2 4/7 1/7 1/6 1/2
O uso do CPAP foi necessário em quatro pacientes: 1 MPS I, 1 MPS II
e 2 MPS VI; todos apresentavam SAOS de grau acentuado na
polissonografia, e a média de idade para iniciar o uso de CPAP foi 9 anos e
3 meses. A adenoamigdalectomia foi realizada em um paciente (MPS VI),
como tratamento da apnéia noturna.
61
A traqueostomia e gastrostomia foram necessárias em apenas um
paciente (MPS II) aos 10 anos e 4 meses e aos 11 anos e 4 meses,
respectivamente.
A necessidade de internação hospitalar em enfermaria foi detectada
em 15 pacientes (3 MPS I, 1 MPS II, 4 MPS III, 2 MPS IV, 3 MPS VI e 2 MPS
VII); e sete pacientes (1 MPS I, 2 MPS II, 1 MPS III, 2 MPS VI e 1 MPS VII)
precisaram de atendimento em UTI. Os motivos das internações encontram-
se na Tabela 10.
Tabela 10- Motivos das internações hospitalares em enfermaria e UTI nos diferentes tipos de MPS (número de afetados / total de
pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
Enfermaria Infecção respiratória Bronquite Convulsão HAS
1/3 1/3 -
1/3
1/1 1/1 - -
4/4 3/4 2/4 -
2/2 - - -
3/3 1/3 - -
1/2 2/2 - -
UTI Infecção respiratória Bronquite Insuficiência cardíaca
-
1/1 -
1/2 1/2 1/2
1/1 1/1 -
- - -
2/2 1/2 1/2
1/1 -
1/1
Quanto ao óbito, dois pacientes faleceram durante o estudo: um com
MPS I, aos 8 anos e 9 meses, e um com MPS II, aos 12 anos. A causa
mortis foi insuficiência respiratória por obstrução das vias aéreas superiores;
o paciente com MPS II também apresentava endocardite bacteriana na VM.
62
5. PROCEDIMENTO ANESTÉSICO E CIRÚRGICO
Vinte pacientes (67%) foram operados e submetidos a 37
procedimentos anestésicos. Quatro pacientes (1 MPS I, 2 MPS II e 1 MPS
VII) apresentaram complicações: dificuldade na IOT (3), HAS (1) e
sangramento (1).
No total foram realizados 46 procedimentos cirúrgicos (média de 2,3
cirurgias/paciente); os principais procedimentos constam na Tabela 11.
Tabela 11- Principais procedimentos cirúrgicos realizados nos diferentes tipos de MPS (número de afetados / total de pacientes)
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPSVI MPSVII
Herniorrafia inguinal 3/6 1/2 1/4 - - -
Herniorrafia umbilical 1/6 1/2 - - 2/2 -
Adenoidectomia 1/6 2/2 2/4 2/5 1/2 1/1
Amigdalectomia - 1/2 2/4 1/5 1/2 -
Ortopédica 1/6 - - 3/5 - -
DISCUSSÃO
64
6. DISCUSSÃO
6.1. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA
Embora Meikle et al. (1999) considerem a MPS I e a MPS III as mais
freqüentes, e Schwartz et al. (2002) tenham encontrado um predomínio, no
Brasil, da MPS I, MPS II e MPS VI, o presente estudo não detectou esses
achados. A MPS VII, na literatura (Neufeld e Muenzer, 2001), é considerada
rara, porém, neste estudo, expressou freqüência semelhante à MPS II.
Segundo Giugliani et al. (2005), no Brasil, há diferença regional quanto
à distribuição das MPSs: a MPS I e a MPS VI são consideradas comuns nas
regiões sul-sudeste e nordeste-sudeste, respectivamente. No presente
trabalho, foi possível observar um predomínio de pacientes na região
sudeste, e, de acordo com estudos de Schwartz et al. (2001), não houve
pacientes da região norte do Brasil (Figura 9). Embora a região norte ocupe
45,2% do território nacional (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística –
IBGE), nessa região há escassez de serviços de genética, o que pode
colaborar para esse achado.
Em relação ao sexo, não houve diferença significante.
A taxa de consangüinidade (36%) foi maior do que a prevista na
população brasileira (1,6%) (Liascovich et al., 2001), o que se correlaciona
com o padrão de herança autossômica recessiva dos diferentes tipos de
MPS, com exceção do tipo II.
65
Figura 9- Local de nascimento de 383 pacientes com diferentes tipos de
MPS, diagnosticados entre 1982 e 2001 FONTE: Schwartz et al. 2001 (Modificado)
6.2. CAMINHO PERCORRIDO PELOS PACIENTES COM MPS ATÉ A CHEGADA À UNIDADE DE GENÉTICA Os pediatras foram responsáveis por 39% dos encaminhamentos para a
Unidade de Genética; o motivo para a solicitação da avaliação do médico
geneticista foi a detecção de mudanças fenotípicas.
Cinqüenta e oito por cento dos pacientes foram encaminhados por
outras especialidades médicas. De um modo geral, o próprio pediatra e/ou
familiares das crianças detectaram anormalidades, como: baixa estatura,
hepatoesplenomegalia, gibosidade, genu valgo, obstrução de vias aéreas
superiores, regressão do DNPM, e, por esse motivo, solicitaram opiniões de
outras especialidades médicas. Os especialistas (hepatologistas,
endocrinologistas, ortopedistas, psiquiatra, otorrinolaringologistas e
66
neurologistas), por sua vez, após avaliação, dirigiam os pacientes à Unidade
de Genética.
Cabe ressaltar que serviços de genética são escassos no Brasil, o que
justifica o longo percurso do paciente até a Unidade de Genética e o
diagnóstico tardio.
6.3. AVALIAÇÃO E EVOLUÇÃO CLÍNICA
6.3.1. MPS I
Foram analisados seis pacientes com MPS I: cinco com MPS I-HS e um
afetado pela MPS I-H.
Quanto aos períodos pré-natal e neonatal, um paciente apresentou
talipes equivaro, ou seja, pé torto congênito caracterizado pela flexão plantar
e rotação interna do pé. Outros autores também relataram a presença desse
achado na MPS I (Cleary e Wraith, 1995: 6/39; Schwartz, 2000: 6/57; e Vijay
e Wraith, 2005: 2/29); no entanto, até o momento não há um trabalho
específico sobre ele.
Embora para Colville e Bax (1996) a mudança do fácies represente o
principal sintoma (45%) observado pelos familiares, no presente trabalho, o
aumento abdominal expressou a mesma importância que a mudança da
fisionomia.
Schwartz (2000), estudando pacientes brasileiros com MPS I, detectou
que as manifestações neurológicas (hipotonia, atraso do DNPM, choro
incontrolável e macrocefalia) correspondem à sintomatologia inicial em
67
crianças com sobrevida menor que 10 anos, e as contraturas articulares, em
as crianças com sobrevida maior.
Vijay e Wraith (2005) também observaram que a rigidez articular é um
sintoma inicial comum (44%) e inespecífico, o que contribuiu para o
diagnóstico tardio, pois doenças, tais como artrite reumatóide, doença de
Perther’s e osteogênese imperfeita, são inicialmente atribuídas como causa
etiológica.
Semelhantemente aos resultados obtidos por Colville e Bax (1996),
Vijay e Wraith (2005), o início dos sintomas ocorreu antes dos 2 anos de
idade, porém o diagnóstico, no presente trabalho, foi tardiamente realizado
(4 anos e 7 meses); para Colville e Bax (1996), a média de idade para o
diagnóstico é 2 anos e 6 meses. Schwartz (2000) detectou que os pacientes
brasileiros são tardiamente diagnosticados (média de idade por ocasião do
diagnóstico: 5 anos e 5 meses). Esse pesquisador atribui esse fato às
dificuldades encontradas para a confirmação do diagnóstico em países em
desenvolvimento (por exemplo, escassez de laboratórios especializados e
custo na investigação).
Todos os pacientes apresentaram achados clínicos similares à literatura
(Whitley, 1993; Neufeld e Muenzer, 2001).
Em apenas um paciente com MPS I-HS o fácies grotesco não foi
detectado (Figura 10), porém não foi possível classificá-lo como MPS I-S,
uma vez que a hepatomegalia foi detectada precocemente, ou seja, aos 2
anos de idade. Para Neufeld e Muenzer (2001), os sintomas clínicos, nos
pacientes portadores da MPS I-S, iniciam-se após os 5 anos de idade, e o
68
diagnóstico é realizado entre 10 e 20 anos. Diante desses casos, Vijay e
Wraith (2005) alertam sobre a importância de uma história clínica detalhada
e exame físico completo, além de exames investigatórios, tendo em vista
que o diagnóstico deve ser realizado o mais breve possível, para que os
pacientes possam desfrutar de um tratamento mais adequado.
As lesões papulares subcutâneas – detectadas em costas, braços e
tórax –, consideradas típicas nos pacientes portadores da MPS II, foram
evidenciadas num paciente com MPS I-HS (Figuras 11). Schiro et al. (1996)
também observaram esse achado na MPS I-HS, sugerindo que talvez essas
lesões não sejam específicas da MPS II, o que reitera o caráter
imprescindível da análise enzimática para determinação do tipo de MPS.
A presença de manchas mongólicas foi detectada apenas na MPS I
(Figura 12). A primeira impressão entre a associação de manchas
mongólicas e a MPS I parece ser fortuita; contudo, possíveis explicações
seriam a hipótese de que a MPS I predispõe a extensão dessas manchas,
ou então, a de que essas alterações não sejam, na realidade, manchas
mongólicas (Schwartz, 2000) – embora estudo anátomo-patológico não
evidenciou alterações distintas entre as manchas mongólicas usuais e as
encontradas em MPS I (Rybojad et al., 1999).
Quanto à evolução clínica, de acordo com Neufeld e Muenzer (2001), o
atraso e a deterioração progressiva do DNPM foram evidenciados no
paciente portador da MPS I-H. Surpreendentemente, o paciente portador do
fácies não-grotesco também apresentou atraso do DNPM, o que demonstra
a heterogeneidade clínica dessa doença.
69
Figura 10- Paciente com MPS I-HS, aos 11 meses, aos 2 anos e 6 meses e aos 7 anos e 11 meses, presença de fácies não-grotesco
Figura 11- Paciente com MPS I-HS, 8 anos e 5 meses, apresenta fácies grotesco, pescoço curto, abdome volumoso, hérnia umbilical, rigidez articular, mãos em garra e pápulas subcutâneas em tórax e braço
Figura 12- Paciente com MPS I-HS, aos 8 anos e 3 meses, presença de fácies grotesco e mancha mongólica extensa
70
Conforme previsto pelos relatos de Dangel (1998) e Nelson et al.
(1990), o comprometimento cardíaco foi detectado em todos os pacientes
com MPS I. Vijay e Wraith (2005), estudando 29 pacientes com MPS I,
detectaram a cardiopatia em 62%, a saber: 34% com espessamento de VM
e VA, e 7% com cardiopatia hipertrófica. No presente trabalho, o
espessamento da VM e VA foi evidenciado em 83% e 67% dos pacientes,
respectivamente.
A HAS foi verificada em dois pacientes, um aos 2 anos e 5 meses e
outro aos 8 anos de idade. Embora pouco descrito, sabe-se que um dos
fatores é o acúmulo de GAGs nas artérias (Taylor et al. 1991) e a SAOS
(Marcus et al., 1998; Melluso Filho e Reimão, 2002). Em relação ao presente
trabalho, a SAOS sugeriu contribuir para a HAS, pois foram detectados
padrões obstrutivos na polissonografia dos dois pacientes hipertensos: o
paciente mais velho apresentou IAH de 147,1 apnéias/hora, e o outro
paciente, 20,6 apnéias/hora. Ambos pacientes foram submetidos à
investigação renal com ultra-som Doppler renal e exames laboratoriais,
todos com resultados normais.
Tal como nos resultados obtidos por Vijay e Wraith (2005), que
detectaram uma freqüência de 66%, a obstrução de vias aéreas superiores
mostrou-se comum em pacientes com MPS I. Na presente análise, 50% dos
pacientes apresentaram SAOS, sendo que um paciente necessitou do CPAP
e a melhora foi significativa, com redução do IAH de 147,1 para 17,7
apnéias/hora. Os outros dois pacientes estão em avaliação no Instituto do
Sono do Hospital São Paulo. A queixa de ronco, conforme referido por
71
Ykeda (2005), representou um sinal de alerta para SAOS no presente
trabalho.
Conforme a literatura, o acometimento do sistema pulmonar
representou o principal motivo para a complicação clínica e necessidade de
internação hospitalar, inclusive em UTI (Semenza e Pyeritz, 1988; Neufeld e
Muenzer, 2001; Vijay e Wraith, 2005). Segundo Schwartz (2000), a presença
de rinorréia mucopurulenta é indicador de mau prognóstico na MPS I.
Embora Whitey (1993) descreva a presença de diarréia, possivelmente
secundária à disfunção neurológica na MPS I, apenas um paciente
apresentou essa manifestação; entretanto, o controle da dieta foi capaz de
amenizar o sintoma.
O paciente que faleceu aos 8 anos e 9 meses, por obstrução de vias
aéreas superiores e insuficiência respiratória, era afetado pela forma grave
(Figura 13). Para Neufeld e Muenzer (2001), o óbito nos pacientes com MPS
I-H ocorre antes dos 10 anos de idade, e a obstrução das vias aéreas é uma
das principais causas mortis.
Figura 13- Paciente com MPS I-H, aos 8 anos e aos 8 anos e 9 meses, presença de fácies grotesco, buftalmia e deformidade da calota craniana
72
6.3.2. MPS II
Foram analisados dois pacientes: um portador da forma grave e outro,
da leve.
Quanto aos períodos pré-natal e neonatal, não foram evidenciadas
peculiaridades.
Colville e Bax (1996), na MPS II, detectaram como queixa principal dos
familiares: a mudança do fácies, a dificuldade na linguagem e o atraso do
DNPM, dados discordantes com o presente trabalho.
O início dos sintomas foi detectado precocemente; para Neufeld e
Muenzer (2001) e Colville e Bax (1996), as idades de início são: entre 2 e 4
anos e 1 ano e 9 meses, respectivamente. Já o diagnóstico, no presente
trabalho, foi realizado tardiamente (5 anos e 6 meses); Colville e Bax (1996)
referem 4 anos e 3 meses como média de idade ao diagnóstico.
Todos os pacientes apresentaram achados clínicos similares aos
descritos na literatura (Whitley, 1993; Neufeld e Muenzer, 2001).
Quanto à evolução clínica, foi notado atraso e regressão no DNPM. A
regressão, conforme esperado, ocorreu no paciente portador da forma grave
(Young e Harper, 1983; Whitley, 1993; Neufeld; e Muenzer, 2001).
Ambos os pacientes apresentavam comprometimento cardíaco e
queixa de cianose de leito ungueal (na forma grave, desde os 6 anos, e na
leve, desde 1 ano e 6 meses), que melhoraram após o uso de medicação
cardiológica. Segundo Young e Harper (1983), a cardiopatia é detectada em
metade dos pacientes com MPS II, e os sinais e sintomas aumentam após 6
anos de idade.
73
Embora Mohan et al. (2002) postulem que os maiores fatores de riscos
correspondem à deterioração da função do VE e à redução da fração de
ejeção, o paciente afetado pela forma grave, aos 11 anos e 4 meses,
apresentou insuficiência cardíaca com necessidade de internação em UTI.
Os fatores que contribuíram foram: espessamento do VE e à HP. O aumento
da pressão pulmonar configurou-se, no presente estudo, como principal fator
agravante, e, possivelmente, o mesmo resulte da obstrução de vias aéreas
superiores, da deformidade torácica, do comprometimento da VM e do
aumento da resistência vascular pulmonar.
Tal como nos estudos de Young e Harper (1983), que detectaram uma
freqüência de 84%, as infecções respiratórias foram comuns na MPS II e
representaram as principais intercorrências clínicas, inclusive com
internação em UTI.
A diarréia persistente foi detectada em ambos os pacientes; entretanto,
o controle dietético era capaz de amenizar o sintoma. Young e Harper (1983)
detectaram a diarréia em 65% dos pacientes com MPS II e também
observaram melhora da diarréia com o controle da dieta.
Conforme esperado, o uso do CPAP, a agitação, a traqueostomia e a
gastrostomia foram necessários no paciente afetado pela forma grave. As
indicações, respectivamente, para traqueostomia e gastrostomia, foram: a
insuficiência respiratória progressiva com dificuldade na IOT e a
incoordenação na deglutição, que resultaram em freqüentes pneumonias
aspirativas.
74
O paciente que faleceu aos 12 anos apresentava a forma grave; Young
e Harper (1983), estudando a história natural da MPS II, forma grave,
detectaram a média de idade ao óbito de 11,7 anos. Embora Young e Harper
(1983) descrevam três estágios evolutivos para a MPS II (forma grave), não
foi detectado o caráter consuptivo da doença; o paciente não adquiriu a
caquexia neurodegenerativa (Figura 14). A causa mortis, conforme referida
por Neufeld e Muenzer (2001), foi obstrução de vias aéreas e complicação
cardiológica (endocardite bacteriana).
Figura 14- Paciente com MPS II (forma grave) aos 9 anos e 7 meses
6.3.3. MPS III
Foram analisados sete pacientes (3 MPS A, 1 MPS B e 3 MPS C);
dentre eles, seis em estágio avançado da doença.
Quanto aos períodos pré-natal e neonatal, não foram evidenciadas
peculiaridades.
Embora a mudança de comportamento e a convulsão, no presente
trabalho, representaram as queixas principais mais freqüentes, Colville e Bax
75
(1996) reportaram as seguintes: a dificuldade na linguagem (56%), o atraso
no DNPM (53%) e a alteração do comportamento (43%). A idade da
detecção foi a prevista por Colville e Bax (1996), 2 anos e 3 meses, porém o
diagnóstico foi tardiamente realizado (6 anos); para Colville e Bax (1996), a
média de idade ao diagnóstico é 4 anos e 8 meses.
Van de Kamp et al. (1981) e Neufeld e Muenzer (2001) referem
distinção entre os subtipos de MPS III, porém não foi evidenciada diferença
quanto à magnitude clínica, uma vez que todos os pacientes apresentaram
dismorfismos sutis e deterioração neurológica progressiva.
O fácies grotesco foi detectado em apenas três pacientes, porém de
forma sutil, quando comparado aos outros tipos de MPS (Figura 15). De
acordo com Whitley (1993), a macroglossia representou o achado facial mais
freqüente.
Figura 15- Fácies de pacientes com MPS III, A: fácies grotesco sutil, B: Fácies incaracterístico
A
B
76
Conforme Whitley (1993), a presença do hirsutismo foi mais freqüente
nos pacientes com MPS III.
Com relação à evolução, embora a literatura mencione uma freqüência
maior de atraso no DNPM, nos pacientes com MPS III (Colville e Bax, 1996),
este dado não foi evidenciado, porém foi possível confirmar uma evolução
rápida na degeneração neurológica, caracterizada pela expressiva regressão
do DNPM nos pacientes do tipo IIII (seis pacientes deixaram de andar e
falar). Tal como nos achados de Neufeld e Muenzer (2001), a deterioração
neurológica progressiva foi evidente entre 6 e 10 anos de idade.
Na literatura, os sinais e sintomas cardiológicos são referidos como
raros na MPS III; entretanto, no presente trabalho, a cardiopatia esteve
presente em cinco dos sete pacientes estudados. Como nos achados de
Dangel (1998), a gravidade encontrada nesta pesquisa foi menor quando
comparada aos tipos de MPS que acumulam DS (MPS I, II e VI).
A SAOS foi confirmada em dois dos quatro pacientes com queixa de
ronco noturno. Segundo Whitley (1993), pacientes com MPS III apresentam
pouca predisposição à obstrução das vias aéreas.
As infecções de repetição foram comuns, e representaram o fator
causal das intercorrências clínicas graves. Para Whitley (1993), o óbito na
MPS III ocorre por complicações das infecções respiratórias.
A diarréia foi detectada em quatro dos sete pacientes estudados, e, tal
como na MPS I e na MPS II, o controle dietético amenizou o quadro
diarréico.
77
A agitação e a convulsão, como esperado, foram comuns na MPS III.
Tal como os estudos de Neufeld e Muenzer (2001), o presente trabalho
também verificou dificuldade no tratamento dos problemas comportamentais;
porém, em desacordo com esses autores, não se observou fácil controle
medicamentoso para as crises convulsivas; todos os pacientes possuíam
escapes convulsivos, e dois pacientes necessitaram de internação hospitalar
para controle da convulsão.
6.3.4. MPS IV
Todos os setes pacientes avaliados apresentaram o subtipo A.
Quanto aos períodos pré-natal e neonatal, não foram evidenciadas
peculiaridades.
Em comparação com o trabalho de Colville e Bax (1996), nota-se
similaridade entre os primeiros sintomas (alterações esqueléticas),
detectados pelos familiares dos pacientes com MPS IV, e a idade do início
dos sintomas (1 ano e 7 meses), porém o diagnóstico, no presente trabalho,
foi precocemente realizado (3 anos e 7 meses), diferentemente desses
autores, que referem idade ao diagnóstico de 4 anos e 8 meses.
Os pacientes apresentaram achados clínicos semelhantes à literatura
(Neufeld e Muenzer, 2001), caracterizando-se como o grupo com alterações
esqueléticas mais freqüentes: pectus carinatum, gibosidade toracolombar e
genu valgo (Figura 16).
78
Figura 16- Pacientes com MPS IVA, presença de fácies normal, pescoço curto, pectus carinatum, rigidez articular e genu valgo
79
A MPS IV caracteriza-se pela integridade do SNC (Neufeld e Muenzer,
2001); em relação ao DNPM, como esperado, não se observou atraso; no
entanto, um paciente apresentou regressão motora cujo motivo foi piora
progressiva do genu valgo, mesmo após cirurgia, com perda do equilíbrio e
parada da deambulação.
O acometimento cardíaco foi detectado em todos os pacientes, exceto
em um paciente de menor idade (4 anos). Da mesma forma que os estudos
de Dangel (1998) revelaram, neste estudo a gravidade foi menor quando
comparada aos tipos de MPS que acumulam DS (MPS I, MPS II e MPS VI).
Na MPS IV, a deformidade torácica e a diminuição do volume pulmonar;
segundo Semenza e Pyeritz (1988), resultam em atelectasia persistente e
predisposição à pneumonia; porém, no presente trabalho, a MPS IV foi
representada pelo grupo com menor índices de intercorrências clínicas, ou
seja, apenas dois pacientes tiveram quadro de infecção de repetição e
necessidade de internação hospitalar.
Três pacientes realizaram cirurgia para correção do genu valgo;
entretanto, em apenas um paciente foi notado melhora (Figura 17); outros
dois evoluíram com piora progressiva: um deixou de andar e outro necessita
de auxílio de muletas para percorrer pequenas distâncias.
80
Figura 17- Paciente com MPS IVA antes da cirurgia aos 6 anos, no pós- operatório aos 6 anos e 11 meses e após duas cirurgias ortopédicas aos 8 anos e 11 meses
6.3.5. MPS VI
Todos os seis pacientes avaliados apresentaram a forma moderada.
Quanto aos períodos pré-natal e neonatal, não foram evidenciadas
peculiaridades.
Em relação ao início dos primeiros sintomas e à idade ao diagnóstico,
ambos foram tardios. Azevedo et al. (2004) analisaram 28 crianças
brasileiras portadoras de MPS VI e detectaram que 48% dos familiares
referiram o início dos sinais antes dos 6 meses, e 52%, ao 1 ano e 7 meses;
a média de idade ao diagnóstico foi de 4 anos.
Os pacientes apresentaram achados clínicos semelhantes aos
encontrados na literatura: baixa estatura, fácies grotesco, opacidade de
córneas, rigidez articular e mão em garra em todos os pacientes (Neufeld e
Menzer, 2001; Azevedo, 2004).
81
Quanto ao DNPM, o atraso foi notado em 50% dos pacientes; porém,
todos apresentaram inteligência preservada. Apenas um paciente, o mais
velho, atualmente com 22 anos e 4 meses, deixou de andar aos 16 anos
(Figura 18).
Figura 18- Paciente com MPS VI, aos 20 anos e 5 meses, apresenta baixa estatura, fácies grotesco, opacidade de córneas, pescoço curto, abdome volumoso e mãos em garra; a inteligência é normal, sua atividade diária é a confecção de bijuterias
Comparando-se os resultados do presente trabalho aos de Azevedo
(2004), verificou-se: cardiopatia em todos os pacientes, e SAOS e infecção
respiratória como achados clínicos freqüentes. Segundo Azevedo (2004),
82,1% dos pacientes apresentavam SAOS, e 57,1%, pneumonias.
Como nas MPS I, MPS II e MPS III, as infecções respiratórias foram as
principais responsáveis pelas intercorrências clínicas e internação hospitalar.
82
Apenas um paciente, aos 8 anos e 5 meses, apresentou HAS; o ultra-
som de Doppler renal e os exames laboratoriais foram normais, porém o
estudo do sono apresentou IAH de 26,3 apnéias/hora. Tal como nos dois
pacientes com MPS I, a SAOS sugeriu contribuir para a HAS na MPS VI.
Um paciente necessitou de internação hospitalar por insuficiência
cardíaca, semelhante a MPS II, a HP representou o fator agravante, dado
que também discorda de Mohan et al. (2002).
Em relação à SAOS, não se notou melhora após a
adenoamigdalectomia, e o uso do CPAP foi posteriormente indicado. Para
Avelino et al. (2002), a melhora da SAOS após adenoamigdalectomia é
significativamente importante; porém, em casos de persistência dos
sintomas, a hipótese seria uma apnéia de origem central, hipótese essa
defendida por Perkes et al. (1980) e Yoskovitch et al. (1998). Tal como nos
achados de Ginzburg et al. (1990), o uso do CPAP melhorou a apnéia
noturna nos dois pacientes e demonstrou superioridade em relação à
amigdalectomia.
6.3.6. MPS VII
Os dois pacientes apresentaram a forma neonatal.
Quanto ao período pré-natal e neonatal, a MPS VII apresentou
peculiaridades: polihidrâmnio, ascite fetal, edema neonatal (Figura 19) e
colestase neonatal com hepatoesplenomegalia.
83
Figura 19- Paciente com MPS VII nos primeiros dias de vida, apresenta excesso de pele em região de pescoço, aos 3 meses de idade e aos 8 anos e 10 meses
Ainda que considerada a forma mais rara das MPSs, é imperativa a
pesquisa da MPS VII, em casos de ascite fetal não-imune. Molyneux et al.
(1996), ao realizarem a necropsia de um natimorto hidrópico, referem que a
microscopia eletrônica é capaz de detectar a presença de vacúolos nas
células de vários órgãos – baço, pulmão, miocárdio, mucosa intestinal,
medula óssea, hepatócitos e córtex cerebral –, inclusive nas células vilo-
coriônicas de Hofbauer, sendo este o alerta ao patologista para possível
doença metabólica de depósito.
Segundo Saxonhouse et al. (2003), a ascite fetal, na MPS VII, pode ser
considerada espectro da hidropsia fetal não-imune, podendo, ainda, ser
detectada como um achado isolado. Esses autores relataram, pela primeira
84
vez, a presença de ascite isolada na MPS VII; enfatizam que a causa mais
comum corresponde a anormalidades do trato urinário, porém 6% das
necropsias de recém-nascidos com ascite isolada são consideradas
decorrência de causa idiopática e o diagnóstico de MPS VII, possivelmente,
não foi investigado. De acordo com o artigo, o recém-nascido apresentava
apenas ascite escrotal volumosa e hérnias inguinais; as características
típicas da doença foram detectadas a partir de 29 meses de vida.
Em relação à colestase neonatal, Gillett et al. (2001) referem que a
patogênese é desconhecida; contudo, há duas possibilidades: o acúmulo de
GAGs nos lisossomos acarretaria o aumento de hepatócitos e de células de
Kupffer, e, conseqüentemente, os sinusóides seriam comprimidos e o trajeto
do metabolismo da bilirrubina seria danificado, ou as enzimas e as proteínas
envolvidas no transporte da bilirrubina poderiam ser inibidas pela β-
Glicuronidase. Esse último mecanismo parece ser mais plausível, pois
justificaria a ausência de colestase em outras MPSs.
O presente estudo verificou o diagnóstico precoce apenas em um dos
pacientes, sendo o outro tardiamente realizado, aos 4 anos e 3 meses.
Schwartz et al. (2003) também detectaram diagnósticos tardios em três
irmãos brasileiros com MPS VII e com antecedentes neonatais de edema em
extremidade, hepatoesplenomegalia e icterícia prolongada; o diagnóstico foi
estabelecido na família após 8 anos de evolução da doença.
Uma vez que o diagnóstico no pré e no pós-natal é possível, a inclusão
da MPS VII como diagnóstico diferencial, nos casos de hidropsia fetal,
ascite, edema neonatal e hepatomegalia, é imprescindível (Saxonhouse et
85
al., 2003), pois permite ao médico fornecer um adequado aconselhamento
genético e orientar quanto às implicações em futuras gestações (Molyneux
et al., 1996).
Os dois pacientes apresentaram achados clínicos semelhantes aos
encontrados na literatura, acompanhados de atraso do DNPM e retardo
mental (Neufeld e Muenzer, 2001; Gillett et al., 2001; Schwartz et al. 2003).
O acometimento cardíaco e infecção de repetição foram verificados em
ambos os pacientes e apenas um tinha SAOS. Diferentemente dos achados
nas MPS II e MPS VI, a insuficiência cardíaca foi secundária ao processo
infeccioso (pneumonia de base esquerda e sinusite).
Para Whitley (1993), a hepatomegalia, a ascite neonatal e a
hiperbilirrubinemia são indicativos de hepatite fulminante e óbito no período
neonatal, porém esse fato não foi detectado, o que demonstra a
heterogeneidade clínica na doença.
6.4. PROCEDIMENTO CIRÚRGICO E ANESTÉSICO
Embora a mortalidade, no pré-operatório e pós-operatório, seja
estimada em 20% nos pacientes portadores de MPS (King et al., 1984), não
foi detectado óbito no presente estudo.
Conforme esperado, a dificuldade de IOT representou a principal
intercorrência (Diaz e Belani, 1993; Walker et al. 1994; Morgan et al. 2002).
Walker et al. (1994) avaliaram 60 procedimentos de IOT, em 29 pacientes
com diferentes tipos de MPS, e detectaram que 25% dos anestesistas
tiveram dificuldade durante a intubação e 8% não conseguiram intubar.
86
Numa análise comparativa entre o tipo de MPS e a dificuldade de IOT, os
autores evidenciaram que, na MPS I, na MPS II, na MPS IV e na MPS VI, a
dificuldade esteve presente em cerca de 50% dos casos; já o insucesso
ocorreu apenas na MPS I (23%).
Em relação aos procedimentos cirúrgicos, o presente trabalho verificou
que pacientes com MPS necessitam freqüentemente de cirurgias (2,3
cirurgias/paciente), observando-se a adenoamigdalectomia como a mais
comum. Resultado semelhante foi obtido por Walker et al. (1994), que
acompanharam 110 procedimentos cirúrgicos e identificaram a média de 3,2
cirurgias por paciente, sendo que 43% correspondiam a cirurgias
otorrinolaringológicas.
6.5. EXAMES LABORATORIAIS
6.5.1. EXAMES ESPECÍFICOS
Embora o teste de toluidina seja rápido e barato, ele demonstrou alto
índice de resultados falso-negativos (44%, incluindo negativos e duvidosos);
Carter et al. (1968) Leistern e Giugliani (1998) detectaram freqüência menor:
20% e 32%, respectivamente.
Como nos resultados dos estudos de Leistern e Giugliani (1998), os
testes quantitativos (dosagem de GAGs) foram considerados mais precisos.
A cromatografia de GAGs foi normal em quatro pacientes portadores de
MPS IV e nos demais pacientes foi alterada, o que reforça a necessidade de
continuar a investigação, mesmo diante de exames normais. Segundo
87
Leistern e Giugliani et al. (1998), o resultado falso-negativo na IV é
justificado pela complexidade técnica em detectar o QS.
A dosagem enzimática correspondeu ao padrão-ouro para definição do
diagnóstico e do tipo de MPS.
6.5.2. OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES
6.5.2.1. AVALIAÇÃO OFTALMOLÓGICA
A opacidade de córneas foi detectada em 21 pacientes (5 MPS I, 1
MPS III, 7 MPS IV, 6 MPS VI e 2 MPS VII). De acordo com Neufeld e
Muenzer (2001), a opacidade de córneas não foi detectada na MPS II. Já o
glaucoma foi diagnosticado em quatro pacientes (3 MPS I e 1 MPS VI),
embora alguns autores revelem uma freqüência maior de glaucoma em
pacientes com MPS VI (Cantor et al., 1989); no presente trabalho, o
glaucoma representou maior importância na MPS I.
6.5.2.2. ESTUDO RADIOLÓGICO
As alterações radiológicas típicas das MPS, ou seja, disostose múltipla,
foram detectadas em todos os pacientes, independentemente da faixa etária.
Os raios-X de esqueleto contribuíram sobremaneira), no início da
investigação clínica. Alguns achados foram freqüentes e de fácil observação,
tais como: costelas em forma de remo (Figura 20), úmero proximal em forma
de machado (Figura 21); alteração no formato do corpo vertebral,
trabeculado grosseiro com diáfises espessas (Figura 22), metacarpos
espessos, cônicos e convergentes (Figura 23). O presente trabalho verificou
88
que a associação do estudo radiológico a uma história clínica e a um exame
físico detalhado permite ao médico firmar a suspeita clínica e iniciar a
investigação laboratorial específica. Além disso, trata-se de um exame
simples e de fácil acesso.
Embora não contribua para diagnosticar o típico específico de MPS, foi
possível identificar as seguintes peculiaridades: espessamento importante
da calota na MPS III; platispondilia e alteração no formato das vértebras
(principalmente, em forma de projétil) na MPS IV; e ausência de alterações
em ossos longos, mãos e pés na MPS VII (Figura 24).
O estudo radiológico também contribui para a comprovação do caráter
evolutivo da MPS, ou seja, pacientes de faixa etária maior apresentaram
achados esqueléticos mais exuberantes (Figura 25).
Até o momento, as impressões vasculares diplóicas e as impressões
digitiformes, presentes nos raios-X de crânio, não foram descritas na
literatura (Figura 26) (Anexo D).
Figura 20- Raios-X de tórax: costelas em forma de remo
89
Figura 21- Raios-X de ossos longos: úmero proximal em forma de machado
Figura 22- Raios-X de ossos longos: córtex espessado com trabeculado grosseiro; primeira imagem apresenta convergência distal de ulna e rádio
Figura 23- Raios-X das mãos: metacarpos cônicos, espessos e convergentes
90
Figura 24- Raios-X de crânio: espessamento importante da calota na MPS III; Raios-X de coluna: platispondilia e vértebras em forma de projétil na MPS IVA; Raios-X de mãos e pés: próximo da normalidade na MPS VII
91
Figura 25- Raios-X de coluna e ossos longos de paciente com MPS IVA: as imagens superiores correspondem aos 4 anos de idade e as inferiores, aos 13 anos
92
Figura 26- Raios-X de crânio: imagens superiores apresentam as impressões digitiformes e as inferiores, as impressões vasculares
93
6.5.2.3. ULTRA-SOM DE ABDOME
Quanto ao ultra-som de abdome, algumas considerações são
pertinentes, uma vez que não foi possível detectar concordância entre os
achados de hepato e/ou esplenomegalia no exame físico e na análise ultra-
sonográfica de alguns pacientes:
- pacientes com MPS podem apresentar agitação e retardo mental, o
que poderia dificultar a investigação;
- a anormalidade toracoabominal poderia prejudicar a relação entre
estruturas vizinhas durante a inspeção ultra-sonográfica;
Para Rocha et al. (2005), o fígado possui forma bizarra, grosseiramente
semelhante a uma cunha, com ampla superfície superior, arredondada, que
dificulta a determinação de pontos de referência precisos, quando se
pretende padronizar uma técnica com boa reprodutibilidade; além disso, as
limitações decorrentes da variação da forma, eixo e posição do fígado, a
relação com estruturas vizinhas e a técnica empregada (operador-
dependente) também comprometem a biometria hepática.
6.5.2.4. ECOCARDIOGRAMA
Ainda que alguns autores demonstrem a existência de alterações
ecocardiográficas específicas para cada tipo de MPS (Neufeld e Muenzer,
2001), ainda é controverso.
Conforme a literatura, a VM foi a estrutura cardíaca mais comprometida
nos pacientes estudados (Figura 27), seguida pela VA (Dangel 1998; Mohan
et al. 2002; Riganti e Segni, 2002). As freqüências de espessamento e
94
insuficiência da VM foram similares às evidenciadas por Dangel (1998), que
estudou 64 pacientes com MPS. O presente trabalho detectou o
espessamento em 70% e a insuficiência em 53%, enquanto o de Dangel
(1998) detectou-o, respectivamente, em 66% e em 44%. No entanto, o
acometimento da VA foi diferente: no presente trabalho 63%, e no de Dangel
(1998), 27%.
Riganti e Segni (2002) estudaram o comprometimento cardíaco em 39
pacientes italianos com MPS, e tal como o presente trabalho, eles
observaram maior comprometimento VM (59%) e VA (28%), e raro
comprometimento das VT e VP.
Figura 27- Ecocardiograma: espessamento da válvula mitral em paciente com MPS VI aos 10 anos de idade
95
Embora Nelson et al. (1990) considerem como característico o
comprometimento da VA nos pacientes com MPS IV, neste trabalho, o
espessamento da VA foi comum (6/7) na MPS IV, porém a insuficiência da
VA foi mais freqüente na MPS I e na MPS VI. Para Dangel (1998), o
comprometimento de VA não pode ser considerado específico da MPS IV.
Jhon et al. (1990), estudando 10 pacientes com MPS IVA, detectaram uma
piora cardiológica “silenciosa” envolvendo o lado esquerdo do coração (VM).
O ecocardiograma foi extremamente importante para o seguimento das
crianças com MPS, visto que a cardiopatia foi detectada em todos os
pacientes, inclusive com insuficiência cardíaca grave. Segundo Dangel
(1998), dois estudos ecocardiográficos, no mínimo, demonstram piora
progressiva com deterioração cardíaca grave, embora sintomas clínicos
possam não ser evidenciados.
6.5.2.5. OXIMETRIA E POLISSONOGRAFIA
A oximetria basal em ar ambiente contribuiu, no presente trabalho,
como exame de triagem para pacientes hipóxicos por obstrução alta, uma
vez que todos os pacientes que apresentaram saturação de oxigênio (SatO2)
abaixo de 95% possuíam SAOS de grau moderado ou acentuado.
A polissonografia realizada durante a noite toda, em laboratório do
sono, é o padrão-ouro para o diagnóstico da SAOS (Balbani et al., 2005).
Todas as crianças estudadas, no presente trabalho, realizaram a
polissonografia de acordo com esse padrão. A polissonografia foi obtida em
vinte e dois pacientes; oito pacientes não a realizaram, pelos seguintes
96
motivos: óbito, infecção respiratória freqüente, agitação/retardo mental grave
e paciente grave sem condição clínica de se deslocar até São Paulo.
No presente trabalho, a queixa de ronco foi um alerta para a SAOS; dos
vinte e dois pacientes estudados, 27% apresentavam a forma acentuada, e
9%, a moderada e a leve. Leighton et al. (2001) estudaram a respiração
durante o sono de 26 pacientes com MPS e detectaram 27% de SAOS
acentuada, 31% de moderada e leve. Segundo os autores, embora os
familiares reportavam sintomas leves ou ausentes, a polissonografia
detectou graves anormalidades.
6.5.2.6. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE CRÂNIO
Os achados nas TC de crânio foram os previstos pela literatura (Taybi,
1996) e não demonstraram peculiaridades.
Tal como nos estudos de Watts et al. (1981), a ventriculomegalia
revelou-se freqüente nos pacientes estudados neste trabalho (Figura 28).
Ainda que Neufeld e Muenzer (2001) atribuam o aumento do sistema
ventricular como secundário ao processo de atrofia cerebral ou ao defeito de
reabsorção do liquido cérebro espinhal, a atrofia cerebral foi notada em três
pacientes com MPS III, já em estágio muito avançado da doença. Não foi
detectado, pelo estudo tomográfico, sinal de hipertensão intracraniana.
97
Figura 28- TC de crânio: ventriculomegalia presente num paciente com MPS I-HS aos 8 anos e 5 meses
Embora as alterações tomográficas sejam esperadas em portadores de
MPS com comprometimento cerebral – principalmente o retardo mental –, há
descrições em pacientes com MPS IV. Após analisarem os achados
tomográficos em onze pacientes com MPS IVA, Nelson e Grebbell (1987)
sugerem que a atrofia cerebral e a baixa densidade da substância branca
não estão relacionadas ao retardo mental, e, possivelmente, a idade
avançada seja a responsável por esses achados na MPS IV. No presente
trabalho, em apenas um paciente com MPS IV, a anormalidade na TC de
crânio foi detectada (ventriculomegalia), porém não correspondeu ao de
maior faixa etária. Outros autores sugerem uma associação entre retardo
98
mental e redução do contraste entre a substância branca e a cinzenta
(Murata et al., 1989). Esses autores atribuem essa redução do contraste ao
acúmulo de GAGs nos lisossomos dos neurônios e dos astrócitos.
O adenoma de hipófise foi detectado num paciente com MPS IIIC, aos
14 anos de idade. Até o momento, não há outro caso de adenoma de
hipófise em pacientes com MPS. Na literatura há apenas um caso de
adenoma hepático num paciente com MPS I-H (Resnick et al., 1995).
Quanto à MPS III, após analisarem ressonância magnética cerebral,
Zafeiriou et al. (2001) detectaram anormalidades na substância branca,
atrofia cortical e ventrivulomegalia em todos os pacientes; outros achados
esporádicos foram: atrofia calosal, alteração cerebelar e dilatação do seio
venoso. Já Petitti (1997) observou maior freqüência de cistos aracnóides em
pacientes com MPS III, porém esse achado não é característico de doenças
metabólicas; com relação às MPSs, sua etiologia ainda é desconhecida. No
presente trabalho, os cistos não foram detectados em nenhum tipo de MPS.
CONCLUSÕES
100
6. CONCLUSÕES
6.1. AVALIAÇÃO CLÍNICA
• Em todos os tipos de MPSs o diagnóstico foi tardiamente realizado.
• A heterogeneidade clínica foi evidente na MPS I (síndrome de Hurler e
síndrome de Hurler-Scheie) e na MPS II (formas leve e grave).
• O fácies grotesco foi importante para o diagnóstico nas MPS I, MPS II,
MPS VI e MPS VII, porém a sua ausência não excluiu o diagnóstico de MPS
I-HS.
• Os achados clínicos das MPS I, MPS II e MPS VI foram similares; na
MPS III, os pacientes apresentaram dismorfismos sutis e deterioração
neurológica progressiva; na MPS IV, as alterações esqueléticas
representaram as principais manifestações clínicas.
• A ascite fetal, o edema neonatal, a colestase neonatal e a
hepatoesplenomegalia foram indicativos para a MPS VII.
• O atendimento dos pacientes portadores de MPS requer uma equipe
multidisciplinar em virtude do grande número e da diversidade de
complicações que esses pacientes apresentam.
• As alterações cardíacas estiveram presentes em todos os tipos de
MPSs, porém, nas MPSs III e MPS IV, a gravidade foi menor. A HP
correspondeu ao principal fator agravante para a insuficiência cardíaca.
• A HAS foi detectada em três pacientes (2 MPS I e 1 MPS VI), e a
SAOS pode ter sido um fator contribuinte.
101
• A SAOS foi comum nas MPSs, constituindo um sinal de alerta a SatO2
abaixo de 95%; o uso do CPAP nasal foi o tratamento mais utilizado no
tratamento da SAOS e se mostrou eficaz.
• As intercorrências respiratórias foram freqüentes nas MPSs, com
várias internações hospitalares, inclusive em UTI.
• O óbito ocorreu nos pacientes portadores da forma grave: um MPS I-
H aos 8 anos e 9 meses e outro MPS II aos 12 anos de idade.
• O procedimento cirúrgico foi freqüente, com média de 2,3
cirurgias/paciente, principalmente para procedimentos de
adenoamigdalectomia e herniorrafia.
• A dificuldade na IOT representou a principal intercorrência na
anestesia.
6.2. AVALIAÇÃO LABORATORIAL
• A dosagem e a cromatografia de GAGs foram importantes para o
diagnóstico das MPSs, porém houve resultados falso-negativos; a dosagem
enzimática foi fundamental para definir o tipo e subtipo das MPSs.
• O estudo radiológico de esqueleto completo foi importante para a
investigação das MPSs, contribuindo, inclusive, para a distinção entre as
MPS III, MPS IV e MPS VII. Por outro lado, o ultra-som abdominal não
demonstrou limitações na biometria hepatoesplênica. A ventriculomegalia foi
detectada pela TC de crânio em 53% (16/30) dos pacientes, sem sinal de
hipertensão intracraniana.
102
• A cardiopatia foi observada em 90% dos casos, sendo a alteração da
VM a mais freqüente. Por essa razão, o ecocardiograma é um exame
imprescindível para as MPSs.
ANEXOS
104
7.1. ANEXO A
105
7.2. ANEXO B
PROTOCOLO - MUCOPOLISSACARIDOSES
I. IDENTIFICAÇÃO
Nome: RG HC:
Data Nascimento: Data 1o Atendimento:
Sexo: Masculinoڤ Femininoڤ
Cor: Brancoڤ Negroڤ Pardoڤ
Encaminhamento:
Endereço:
Telefone:
Mãe:
Pai:
II. DADOS DO PRÉ-NATAL
Consangüinidade: Simٱ Nãoٱ
Pré-natal: Simٱ Nãoٱ
Intercorrências: III. DADOS DO NASCIMENTO
Parto: normalڤ cesareanaڤ
Sofrimento fetal: Simڤ Não ٱ
Apgar
Idade Gestacional: Termoڤ Prematuroڤ
Peso: Comprimento: Perímetro Cefálico:
Tempo de permanência no berçário:
Intercorrências:
106
IV. QUEIXA PRINCIPAL V. IDADE DO INÍCIO DA SINTOMATOLOGIA VI. DEFINIR SINTOMAS INICIAIS VII. DNPM
Firmou pescoço: Sentou sem apoio:
Andou: Falou: Desempenho na escola: VIII. EVOLUÇÃO CLÍNICA
Sistema esquelético Alteração na conformação crânio, tórax, membros, coluna, mãos e pés? Inicio?
Sistema cardíaco Queixa de palpitação, cansaço, cianose, desmaio ou outras? Faz uso de medicação?
Sistema respiratório Infecções de repetição? Inicio, freqüência, faz uso de medicações?
Sistema digestivo Queixa de diarréia, constipação, refluxo gastro-esofágico, vômitos ou outros? Faz uso de medicações?
Sistema articular Queixa de rigidez ou dor articular, quedas freqüentes, dificuldade e parada da deambulação?
Sistema neurológico Queixa de convulsão, desmaios, infecções, hidrocefalia, hiperatividade, nervosismo, agressividade, involução do DNPM ou outras? Faz uso de medicações?
107
IX. SONO
Roncoٱ apnéia noturnaٱ uso de CPAPٱ X. INTERNAÇÕES nãoٱ simٱ (data e motivo)
XI. CIRURGIA nãoٱ simٱ (data e motivo)
XII. COMPLICAÇÕES ANESTÉSICAS nãoٱ simٱ (data e motivo)
X. EXAME FÍSICO Peso: Altura: PC: Fácies grotescoٱ Cabeça: macrocefaliaٱ bossa frontalٱ Olhos: córneas opacasٱ epicanto internoٱ sinofreٱ Nariz: ponte nasal baixaٱ narinas antevertidasٱ Cavidade oral: lábios grossosٱ macroglossiaٱ hipertrofia gengivalٱ dentes pontiagudosٱ dentes espaçadosٱ prognatismoٱ micrognatiaٱ Pescoço curtoٱ Tórax: soproٱ pectus carinatumٱ pectus excavatumٱ Abdome: hepatomegaliaٱ esplenomegaliaٱ hérnia umbilicalٱ hérnia inguinalٱ diástase de músculo reto abdominalٱ Membros: rigidez articularٱ mãos em garraٱ genu valgoٱ Coluna: gibosidadeٱ cifoseٱ lordoseٱ Pele: manchas mongólicasٱ pápulas subcutâneasٱ Fâneros: hirsutismoٱ cabelos espessosٱ
108
XI. EXAMES
Triagem urinária:
Dosagem enzimática:
Raios-X esqueleto:
Ultra-som abdominal:
Ecocardiograma:
Oximetria:
Polissonografia:
IX. DOCUMENTAÇÃO FOTOGRÁFICA
109
7.3. ANEXO C
TERMO DE CONSENTIMENTO
Eu, abaixo assinado, RG_____________, responsável pelo paciente, _________________________________________, residente e domiciliado à ___________________________________________________________, concordo em participar do projeto “História natural de pacientes com Mucopolissacaridoses”, sob a responsabilidade da Dra. Ana Carolina de Paula (CRM 98977), sob a orientação da Dra. Chong Ae Kim (CRM 40054), a ser realizado na Unidade de Genética do ICr HCFM-USP, com a finalidade de identificar precocemente os portadores desse grupo de doenças. Trata-se de um grupo de doenças metabólicas hereditárias de evolução progressiva, onde a falta/ausência de determinadas substâncias lesa vários órgãos. Até o presente, não há um tratamento efetivo, contudo, há perspectivas para um futuro próximo, de uma reposição enzimática eficaz, melhorando substancialmente a qualidade de vida desses pacientes a partir de um manejo mais adequado. Fui esclarecido/a de que esse estudo consistirá de uma entrevista, em que será avaliado o paciente e/ou seus familiares, incluindo-se exames complementares e avaliações de outras especialidades pertinentes a cada caso. Estou ciente que a qualquer momento posso desistir de participar deste projeto, sem nenhum prejuízo de atendimento para mim e/ou para meus familiares nessa instituição. Ao final, estou ciente de que receberei as informações resultantes do estudo serão fornecidos ao representante legal ou a quem de direito, atendendo ás regras de sigilo profissional, no sentido de resguardar o teor das informações recebidas a que tenho direito.
São Paulo, de de . Nome do/a responsável: Assinatura do responsável legal pelo (a) paciente: Assinatura do pesquisador:
110
7.4. ANEXO D
PROTOCOLO – ACHADOS RADIOLÓGICOS NAS MPSs
CRÂNIO
Macrocefalia
Calota espessa
Fechamento prematuro das suturas
Sela túrcica alargada
Sela túrcica em forma de “J”
Sela túrcica em forma de ômega
VERTEBRAL
Platispondilia
Cifose dorso-lombar
Escoliose
Corpos vertebrais ovóide
Corpos vertebrais retangular
Corpos vertebrais em forma de projétil
Corpos vertebrais – lábio anterior
TÓRAX
Costelas em forma de remo
Clavículas curtas e espessas
Fossas glenóides hipoplásicas
Escápulas pequenas e de localização alta
111
OSSOS LONGOS
Córtices espessos com trabeculado grosseiro
Epífises irregulares
Metáfises irregulares
Diáfises espessas
Úmeros proximais em forma de machado
Radio e ulna - epífises convergentes
Ulnas encurvadas PELVE
Asa dos ilíacos pequenas e largas
Tetos acetabulares hipoplásicos e irregulares
Ísquio espesso
Púbis espesso
Cabeças femorais pequenas
Colos femorais afilados
Coxa valga
Epífises femorais fragmentadas MÃOS E PÉS
Falanges curtas e espessas
Ossos do carpo pequenos e irregulares
Metacarpos espessos
Epífises convergentes do 2°ao 5° metacarpos
Metatarso espessoss
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7.5. ANEXO E
E-mail recebido em 16/02/2006:
Prezada Dra. Ana Carolina de Paula,
Com prazer, informamos que o trabalho intitulado ACHADOS
RADIOLÓGICOS EM PACIENTES COM MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO
VI (SÍNDROME DE MAROTEAUX-LAMY) foi aprovado pelo Conselho
Editorial e encaminhado para publicação na Revista da Imagem.
Agradecemos sua colaboração.
Atenciosamente,
Paulo Vieira Sociedade Paulista de Radiologia e Diagnóstico por Imagem (SPR) Revista da Imagem. Av. Paulista, 491 - 4º andar - cj. 41 / 4201311-909 São Paulo, SP. Telefone: (11) 3284-3988. E-mail: [email protected]
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