Anemias Hemolíticas

Hiperproliferativas

• São doenças genéticas que cursam com a redução da meia vida do eritrócito no SP;

• Achados Clínicos– Anemia;– Icterícia;– Hepatoesplenomegalia;– Hiperplasia eritróide (Hipoplasia à aplasia)

• Achados Laboratoriais– Hemólise (intra ou extravascular);– Bilirrubina indireta e LDH sérica ;– Haptoglobina sérica ;

Anemias Hemolíticas

Achados Laboratoriais• Anemia:• Índices Hematimétricos: VCM, HCM, RDW;

• Normocítica: Anemia Falciforme;• Microcítica: Talassemias ou ;• Macrocítica: discreta nas crises reticulocitárias;• Hipocrômica;

• Reticulócitos: aumentado (VN: 0,5 a 1,5%);– Mielograma (MO): hipercelular, relação G/E baixa ou

invertida;– CRC: Ht x Ret.

45• Hemoglobinemia/ Hemoglobinuria• Hematoscópia: morfologia da Hm.

ClassificaçãoAnemias Hemolíticas

• Corpusculares (genética) :– Membranas eritrocitárias;– Hemoglobinopatias;– Enzimopatias;– HPN;

• Extra-corpusculares (adquirida):• Autoimunização:

– Drogas, Lupus, Linfoproliferativas, Neoplasias• Iso ou Alo-imunização:

– Anemia Hemolítica do RN: DHRN, Eritroblastose Fetal;

– Transfusão incompatível;• Mecânica, infecciosas: Microangioática, malária,

PTT, válvulas.

Esferocitose Hereditária

• Anemia genética com esplenomegalia;• História familial• Defeito: mutações nas cadeias e da espectrina, outras

alterações da banda 3 e 4.2 e da bomba de Na+ e K+;• Hemograma

• Anemia: leve, moderada, acentuda;• Microscopia: esferócitos (20%) ou 3+;• RDW: normal ou discretamente ↑;• Reticulócitos: ↑;

• Sub ou ictéricia;• MO: hiperplasia eritróide;

• Diagnóstico confirmatório: teste de fragilidade osmótica.• Tratamento: esplenectomia?

Esferocitose Hereditária

Membrana do Eritrócitos

Anemias Hemolíticas Corpusculares

Doença Alteração Formas

Eliptocitose Espectrina

Banda 4.1

Eliptócito

Esferócito

Estomatócito

Acantocitose Apolipoproteína B Acantócitos

Esferócitos

Piropoiquilocitose

(negros)

Espectrina Muito variável

(aquecido a 46ºC)

Estomatocitose Bomba de Na+/K+ Estomatocitose

Xerocitose/ Hidrocitose (rara)

Bomba de Na+ e K+

Esquizócitos

Enzimopatias• Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (Via das pentoses)

• Doença genética ligado ao cromossomo X, homens (homo) e mulheres (hetero); Mutação gênica: >400 variantes enzimáticas;

• Afro-Americanos: estimada freqüência de 10%;• Esta via produz NADPH responsável por manter o

sistema redutor (GSH) em estado reduzido;• Sintomas sob stress oxidativo: drogas, fava e infecções;• Precipitados de Hb: corpos de Heinz Hm (removidos

baço);• Quadro clínico: anemia hemolítica (classe I, II, III-

negros);• Tratamento: evitar estrese oxidativo;• Drogas: AAS, vit. C, cloranfenicol, sulfametoxazol.

• Laboratório:• Anemia: normocítica e normocrômica;• Corpos de Heinz (Supra-Vital);• Teste de triagem: Brewer;• Teste Confirmatório: Dosagem da enzima;• Biologia Molecular (PCR) mutação?;

– Variante G-6-PD africanos;– Variante G-6-PD Mediterrâneo.

Corpos de Heinz

Enzimopatias

Corpos de Heinz

DeficiênciaPiruvato-Quinase(Via glicolítica)

Enzimopatias

Via Glicolítica

Enzimopatias

Via das Pentoses

Enzimopatias

Metabolismo de Nucleotídeos

Glutation redutase

Glutation oxidase

Glutation sintetase

Hexoquinase

Fosfofrutoquinase

Adenilatoquinase

Pirimidina 5’ nucleotidase

• Transmissão genética complexa• Muitas variantes;• Produto da via: 2,3-DPG ↑↓;• Produção de ATP: ↓;• Achados Clínico/Lab: anemia hemolítica, esplenomegalia, alterações ósseas, Hm normais SP, deficiência da enzima

• Doenças genéticas: caráter dominante

– Estruturais: alteração na seqüência de aa da globina

• Ex.: HbS, HbC, HbE, Hb D

– Síntese: redução ou ausência de síntese de cadeias globina

• Ex.: Tal-, Tal-

Hemoglobinopati

as Hemoglobinas Humanas

Hb Composição Quantidade

A 22 95/98%

A2 22 1,5/3,5%

F 22 0,5/1,0%

Gower1 22 embrionárias

Gower2 22 embrionárias

Portland 22 embrionárias• Cromossomo 16– 5’ – 2 – 1 – 2 – 1 – 2 –1 – 1 – 3’• Cromossomo 11– 5’ - - A - G - - - - 3’

Anemia Falciforme

Deoxigenação

DrepanócitoPolimerização da Hb S

O2

Ca, K, O2

(H20, pH, temperatura)

Anemias Hemolíticas Hereditariedade

• Formas de apresentação da doença– Homozigoto: mais grave;– Heterozigoto (traço AS – 8%): menos grave ou assintomático;– Associado a outras alterações: HbSC, Talassemia ou ,

• Outras hemoglobinas anormais• Hb C, Hb D, Hb E;• Hb elevada afinidade pelo O2: HbM;• Hb instáveis: Hb Koln.

• Aconselhamento Genético.

Anemia Falciforme

Achados laboratoriais:

• Hemograma: anemia normocítica hipocrômica, pecilocitose (codócitos, esquizócitos, crenada, eliptócitos, drepanócitos), policromatofilia, pontuado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos;

• Mielograma (MO): hiperplasia eritróide, relação G/E alterada;

• Reticulócito: elevado.

Diagnóstico Laboratorial

• Eletroforese de Hb:– Perfil SS;– pH ácido e alcalino (Hb S e D);

• Teste de falcização: pos;• Polimorfismo: haplótipos (CAR, Benin, Senegal);• Diagnóstico Pré-natal: aconselhamento genético;• Triagem neo-natal: teste do pezinho (portaria 822/01);

Eletroforese

em pH Alcalino

Eletroforese em pH Ácido

HPLC

Talassemias

• Talassa: mar, aenemia: anemia• Descrita em 1925: Thomas Cooley & Pearl Lee observou

anemia grave c/ esplenomegalia e alterações ósseas em crianças que vivam próximas ao mar Mediterrâneo (Anemia de Cooley ou Tal major);

• Surge no 1º ano de vida: substituição da Hb F pela HbA1;• Principais e ;• Hb Lepore: deleção parcial e fusão dos genes e ;• Persistência Hereditária de Hb F: mutações nos genes e

; • Alterações genéticas mais comuns:

• Mutações pontuais: Hb CS (Constant Spring);• Deleções: 3,7 e 4.2, MED, 20.5Kb;• Rearranjos complexos: cromossomo 16 truncado.

Talassemia Beta

• Produção comprometida das cadeias globinícas Beta

• Tal 0: ausência de síntese– Homozigoto - 0/ HbA1 ausente;– Heterozigoto - 0/ (Tal minor): anemia intermediária

presença de Hb A1;• Tal +: síntese parcial

– Homozigoto - +/+ (Tal major): anemia intermediária, presença de Hb A1;

– Heterozigoto - /+ (Tal minor): portador silencioso;• Associação 0/+: anemai grave, semelhante a anemia de

Colley.

TalassemiaBeta major

• Indivíduo 18 anos;• Hepatoesplenomegalia;• Infecções;• Retardo no desenvolvimento

• Geral• Gonodal;

• Tratamento: Tx MO, suporte, transfusão (anterior a 01 ano de vida);

•Transfusão: hemocromatose• Quelantes

• Desferrioxamina (IV);• Diferiprone (VO).

Talassemia major

Alterações Ósseas – Rosto de Roedor

Talassemia Beta

• Associações: 0/S: anemia semelhante a AF +/S: Mediterrâneo semelhante a AF, mais discreta,

em negros bem discreta;

– Outras talassemias: /: Hb Lepore, clínica variável, homozigótica semelhante a anemia de Colley;

• Persistência Hereditária de Hb F

– Homozigótica: 100% de Hb F (pancelular);

– Feterozigótica: (heterocelular)

Talassemia AlfaDenominação Genótipo Aspectos Hematológicos

Talassemia 0/1

Homozigoto

(--/--)

+ 100% de Hb Bart’s (4) Síndrome da Hidropsia Fetal

Heterozigoto

(--/)

5-10% de Hb Bart’s ao nascer, microcitose e hipocromia discretas;

Talassemia +/2

Homozigoto

(- /-)

Similar talassemia 1 heterozigótica;

Heterozigoto

(-/)

0 a 3% de Hb Bart’s ao nascer, alterações hematológicas minímas ou ausentes;

Associação 1 e 2

(--/-a)

25-50% Hb Bart’s ao nascimento, 5-30% de Hb H (4) na vida adulta – Doença da Hb H

• Hb de Costant Spring: mutação pontual, anemia micrcítica e hipocrômica de moderada a grave.

Achados Laboratoriais

• Talassemia Alfa– Anemia microcítica hipocrômica– RDW NORNAL ou discretamente ↑;

• Diagnóstico diferencial de Anemia Ferrpriva;– Microscópia: codócito, pontuado basófilo,

policromatofilia, pecilocitose;– Reticulocitose;– Mielograma: hiperplasia com eritropese ineficiente G/E

alterada;– Diagnótico confirmatório

• Talassemia : eletroforese de Hb (amento Hb A2 e Hb F);

• Talassemia : biologia Molecular (PCR).

Talassemia Beta maior

• Hemograma

• Hm: ↑

• Hb, Ht: ↓

• VCM, HCM: ↓

• DRW: N ou ↑.

Talassemia Alfa Heterozigótica

• Anemia microcítica hipocrômica diferenciar de AF (RDW)

• Doença clonal adquirida resultante de mutação na stem cell (GPI);• Mutação ocorre no gene pig-a (cromossomo X);• GPI liga tanto o CD-59(MIRL) e CD-55 (DAF);• A deficiência da GPI torna a Hm sensível a hemólise intra-vascular em pH ácido, mediada por complemento;• Desecadeada: radiações, infecções viriais, substâncias tóxicas (benzeno);• Estadiamento da doença:

• Estádio I: doença latente;• Estádio II: doença protraída;• Estádio III: doença clássica (dor lombar, hemólise e urina escura pela manhã);• Estádio IV: doença em remissão.

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Diagnóstico Laboratorial

• Anemia hemolítica: CD negativo;• Outras citopenias:

– Leuco (infecções) e plaquetas (tromboses);• Hemoglobinemia/Hemoglobinúria;• Microscopia: macrócitos;• Mielograma: hiperplaisa da MO

– Reação de Perls (MO e SP neg/ urina pos);– Ferropenia por perda;

• Diagnóstico confirmatório:– Teste da sacarose;– Teste de Ham;

• Citometria de Fluxo: I (Hm normais), II (Hm c/ pouca GPI), III (Hm sem GPI).

• Destruição das Hm por agentes externos– Anemias Hemolíticas Imunológicas

• Doenças auto-imunes: auto-Ac;• Iso ou alo-inumização:

– Transfusão;– Gravidez: Eritroblastose Fetal, DHRN;

• Drogas;– Mediada por Ac (IgG/IgM)

• Tipos• IgM: Ac completo, frio, reage a TA, pentamérico, ativa

complemento, resposta imediata, fase aguda;• IgG: Ac incompleto, quente, reage a 37º, monomérico,

resposta crônica, ligado a Hm retirado no baço;– Hemólise: – Aguda: limitada ao processo;– Crônica ou idiopática;

Anemias Imunológicas

Anemia Hemolítica Imunológica

• Causas– Infecções virais (MI, CMV, sarampo, gripe);– Doenças reumáticas (LES, AR);– Doenças linfoproliferativas: Linfoma, LLC;– Doenças mieloproliferativas: LMA, LMC;– Carcinoma e neoplasias;– Drogas:

• Imune-complexos (haptenos): depositado na superfície da Hm - IgM (penicilina, cefalosporina);

• Auto-Ac: alfa-metildopa (Aldomet);• Ac anti-droga: reação cruzada com estrutura

semelhante presente na superfície da Hm (AAS);• Droga fixa à superfície da Hm: Ac (IgG) direcionado

contra o Ag (estreptomicina).

Doença Hemolítica do RN

Hidropsia Fetal em RN

Anemia Hemolítica Imunológica

• Comuns em adultos– Crianças;

• Achados Clínicos– Anemia;– Esplenomegalia;– Ictéricia;– Sinais e sintomas da doença de base;

• Provas de Coombs (1945)– Detecção de Ac incompletos (IgG);– Coombs Direto: presos à superfície da Hm;– Coombs Indireto: livres no plasma ou soro;

• Tratamento: corticóide e imunossupressores.

Anemias Imunológicas

Coombs direto Coombs indireto

Anemia Imunológica

• Achados Laboratorial• Anemia: Hb 7 a 10g/dL;• Aglutinação/ Rouleaux;• Poiquilocitose;• Esquizócitos e esferócitos;• Eritroblastos;• Haptoglobina: baixa;• Plaquetopenia;• CD ou CI: positivo;• MO: hiperplasia

– Relação G/E: invertida

Anemias Hemolíticas Extra-Corpusculares

Microangiopática Malária

• Destruição das Hm por agentes externos– Anemias Hemolíticas Não - Imunológicas

• Mecânica: próteses, válvulas, microangiopática;• Tóxica: veneno;• Infecciosa: malaria

Resumo das Anemias x Diagnóastico