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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · 4.2 Posologia e modo de administração . Capecitabina só deverá ser prescrito

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 150 mg comprimidos revestidos por película. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de capecitabina. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 20,69 mg de lactose anidra. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Capecitabina SUN 150 mg são comprimidos revestidos por película cor de pêssego claro, com forma biconvexa e oval, 11.5 mm x 5.7 mm, com a gravação ‘150’ numa das faces e liso na outra face. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Capecitabina é indicado no tratamento adjuvante, após cirurgia, dos doentes com cancro do cólon estadio III (estadio Dukes C) (ver secção 5.1). Capecitabina é indicado no tratamento do cancro colorectal metastático (ver secção 5.1). Capecitabina é indicado no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado, em associação com um regime baseado em platina (ver secção 5.1). Capecitabina em combinação com o docetaxel (ver secção 5.1) é indicado no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha da quimioterapia citotóxica. A quimioterapia anterior deverá ter incluído uma antraciclina. Capecitabina está também indicado, em monoterapia, no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha de um regime de quimioterapia contendo taxanos e uma antraciclina ou para quem não esteja indicada terapêutica adicional com antraciclinas.

4.2 Posologia e modo de administração Capecitabina só deverá ser prescrito por um médico qualificado e com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa, durante o primeiro ciclo de tratamento, para todos os doentes. O tratamento deve ser descontinuado caso se observe progressão da doença ou se a toxicidade for considerada intolerável. Os cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para as doses iniciais de capecitabina de 1250 mg/m2

e de 1000 mg/m2, são apresentados nas tabelas 1 e 2, respetivamente. Posologia

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Posologia recomendada (ver secção 5.1): Monoterapia Cancro do cólon, cancro colorectal e cancro da mama Administrada em monoterapia, a dose inicial recomendada de capecitabina no tratamento adjuvante do cancro do cólon, no tratamento do cancro colorectal metastático ou do cancro da mama localmente avançado ou metastático é de 1250 mg/m2

administrada duas vezes por dia (de manhã e à noite, o que é equivalente a uma dose diária total de 2500 mg/m2) durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias. O tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III é recomendado para um total de 6 meses. Tratamento em associação Cancro do cólon, cancro colorectal e cancro gástrico No tratamento em associação, a dose inicial recomendada de capecitabina deve ser reduzida para 800-1000 mg/m2, quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias seguida de um período de descanso de 7 dias, ou para 625 mg/m2

duas vezes por dia quando administrado continuamente (ver secção 5.1). Em associação com irinotecano, a dose inicial recomendada é de 800 mg/m2 quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com irinotecano 200 mg/m2 no dia 1. A inclusão de bevacizumab no regime de associação não tem efeito na dose inicial de capecitabina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento de cisplatina, antes da sua administração deve ser assegurado um pré-tratamento para manter uma hidratação adequada e antiemético, aos doentes em tratamento com a associação de capecitabina e cisplatina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento da oxaliplatina, recomenda-se um pré-tratamento com antieméticos para doentes em tratamento com a associação de capecitabina e oxaliplatina. Recomenda-se uma duração de 6 meses para o tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III. Cancro da mama Em associação com o docetaxel, a dose inicial recomendada de capecitabina para o tratamento do cancro da mama localmente avançado ou metastizado é de 1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com docetaxel a 75 mg/m2

administrado em perfusão intravenosa com a duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento do docetaxel, deve iniciar-se um pré-tratamento com um corticoide oral, como a dexametasona, antes da administração do docetaxel a doentes em tratamento com a associação de capecitabina e docetaxel. Cálculos das doses de capecitabina

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Tabela 1 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para dose inicial de capecitabina de 1250 mg/m2

Dose de 1250 mg/m2 (duas vezes por dia) Dose completa

1250 mg/m2

Número de comprimidos de 150 mg e/ou de

500 mg por administração (cada

administração deve ser feita de manhã e à

noite)

Dose reduzida (75%)

950 mg/m2

Dose reduzida (50%)

625 mg/m2

Área de superfície

corporal (m2)

Dose, por administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose, por administração (mg)

Dose, por administração (mg)

≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Tabela 2 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para

a dose inicial de capecitabina de 1000 mg/m2

Dose de 1000 mg/m2 (duas vezes por dia)

Dose completa

1000 mg/m2

Número de comprimidos de 150 mg e/ou de

500 mg por administração (cada

administração deve ser feita de manhã e à

noite)

Dose reduzida (75%)

750 mg/m2

Dose reduzida (50%)

500 mg/m2

Área de superfície

corporal (m2)

Dose, por administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose, por administração

(mg)

Dose, por administração

(mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 Ajuste posológico durante o tratamento Geral

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A toxicidade devida à administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose (redução da dose ou interrupção do tratamento). Se a dose for reduzida, não deverá ser posteriormente aumentada. Relativamente às toxicidades que o médico considere como improváveis de se tornarem graves ou potencialmente fatais, como por exemplo a alopécia, alterações do paladar, alterações ungueais, o tratamento pode ser continuado com a mesma dose, sem redução ou interrupção. Os doentes a receber capecitabina devem ser informados da necessidade de interromper imediatamente o tratamento se ocorrer toxicidade moderada ou grave. As doses de capecitabina que não foram administradas devido ao desenvolvimento de toxicidade não são substituídas. Em caso de toxicidade recomendam-se as seguintes modificações da dose: Tabela 3 Esquema da redução da dose de capecitabina (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo) Graus de toxicidade*

Alterações de dose durante um ciclo

de tratamento

Ajuste da dose para o ciclo/dose seguinte (% da dose inicial)

• Grau 1 Manter a dose Manter a dose • Grau 2 -1ª ocorrência Interromper até se alcançar o grau 0-1 100% -2ª ocorrência 75% -3ª ocorrência 50% -4ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento Não aplicável

• Grau 3 -1ª ocorrência Interromper até se alcançar o grau 0-1 75% -2ª ocorrência 50% -3ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento Não aplicável

• Grau 4 -1ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento ou

Se o médico considerar que é favorável para o doente continuar o tratamento,

interromper o tratamento até alcançar o grau 0-1

50%

-2ª ocorrência Descontinuar definitivamente Não aplicável * De acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (versão 1) do National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) ou com os Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versão 4.0. No que se refere ao síndrome de mão-pé e hiperbilirrubinemia, ver secção 4.4. Hematologia Os doentes com contagem inicial de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L não devem ser tratados com capecitabina. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento demonstrarem que a contagem de neutrófilos é inferior a 1,0 x 109/L ou que a contagem de plaquetas é inferior a 75 x 109/L, o tratamento com capecitabina deve ser interrompido. Modificações de dose devido a toxicidade, quando capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos Quando a capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos, as modificações de dose da capecitabina devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s).

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Quando, no início de um ciclo de tratamento, estiver indicado um adiamento do tratamento com capecitabina ou com outro(s) medicamento(s), a administração de todos os tratamentos deve ser adiada até que estejam preenchidos os requisitos para o reinício de todos os medicamentos. Relativamente às toxicidades que o médico considere não relacionadas com a capecitabina durante um ciclo de tratamento, deve-se continuar o tratamento com a capecitabina e a dose do outro medicamento deve ser ajustada, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento adequado. Caso outro(s) medicamento(s) tenha(m) que ser descontinuado(s) definitivamente, o tratamento com a capecitabina pode ser restabelecido quando estiverem preenchidos os requisitos para reiniciar a capecitabina. Esta recomendação é aplicável a todas as indicações e a todas as populações especiais. Modificações de dose devido a toxicidade, quando capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos Quando a capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos, as modificações de dose da capecitabina devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a Tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s). Ajuste posológico para populações especiais Compromisso hepático Não há dados suficientes, de segurança e eficácia, obtidos em doentes com compromisso hepático, que permitam estabelecer uma recomendação de ajuste posológico. Não existe qualquer informação disponível relativamente a compromisso hepático devido a cirrose ou hepatite. Compromisso renal A capecitabina está contraindicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min [Cockroft e Gault] antes do tratamento). A incidência de reacções adversas, de grau 3 ou 4, foi maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-50 ml/min antes do tratamento) do que na população em geral. Em doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento, recomenda-se, para uma dose inicial de 1250 mg/m2, uma diminuição da dose para 75%. Para uma dose inicial de 1000 mg/m2, não é necessária diminuição da dose em doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento. Em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 51-80 ml/min antes do tratamento) não se recomenda qualquer ajuste da dose inicial. Recomenda-se a monitorização cuidadosa e a interrupção imediata do tratamento se o doente desenvolver um acontecimento adverso de grau 2, 3 ou 4, no decurso do tratamento, procedendo-se posteriormente ao ajuste da dose conforme indicado na tabela 3 anterior. Se a depuração de creatinina calculada diminuir para valores inferiores a 30 ml/min durante o tratamento, capecitabina deve ser descontinuado. Estas recomendações relativas ao ajuste posológico no compromisso renal aplicam-se na monoterapia e na terapêutica combinada (ver também a secção "Idosos" abaixo). Idosos Durante o tratamento com capecitabina em monoterapia, não é necessário qualquer ajuste da dose inicial. No entanto, as reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, foram mais frequentes em doentes com idade ≥60 anos do que nos doentes mais jovens. Quando a capecitabina foi utilizada em associação com outros medicamentos, os doentes idosos (≥ 65 anos) sofreram mais reações adversas medicamentosas de grau 3 ou 4, incluindo aquelas que originam a descontinuação, comparado com doentes mais jovens. Aconselha-se a monitorização cuidadosa dos doentes com idade ≥60 anos. - Em associação com docetaxel: em doentes com idade igual ou superior a 60 anos observou-se um

aumento na incidência de reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, e das

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reações adversas graves, relacionadas com o tratamento (ver secção 5.1). Em doentes com idade igual ou superior a 60 anos, recomenda-se uma diminuição da dose inicial de capecitabina para 75% (950 mg/m2, duas vezes por dia). Se não se observar toxicidade em doentes com idade ≥60 anos, tratados com uma dose inicial reduzida de capecitabina em associação com docetaxel, a dose de capecitabina pode ser cuidadosamente escalonada para 1250 mg/m2, duas vezes por dia.

População pediátrica Não existe utilização relevante de capecitabina na população pediátrica nas indicações cancro do colon, colorectal, gástrico e da mama. Modo de administração Os comprimidos de capecitabina SUN devem ser deglutidos com água, nos 30 minutos que se seguem a uma refeição. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1,

ou ao fluorouracilo. - História clínica de reações graves ou inesperadas à terapêutica com fluoropirimidinas. - Doentes com deficiência conhecida da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) (ver secção 4.4). - Durante a gravidez e a lactação. - Em doentes com leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia graves. - Em doentes com compromisso hepático grave. - Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). - Tratamento com sorivudina ou os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver

secção 4.5). - Se existirem contraindicações para qualquer medicamento no regime em associação, esse

medicamento não deve ser utilizado. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os efeitos tóxicos limitantes da dose incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite e síndrome mão-pé (reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar). A maioria das reações adversas são reversíveis e não exigem a descontinuação definitiva do tratamento, embora possa ser necessário suspendê-lo temporariamente ou reduzir as doses. Diarreia. Os doentes com episódios graves de diarreia devem ser cuidadosamente monitorizados e, em caso de desidratação, devem ser administrados líquidos e eletrólitos de substituição. Podem utilizar-se os tratamentos antidiarreicos habituais (por exemplo, loperamida). A diarreia de grau 2, NCIC CTC, é definida como um aumento de 4 a 6 dejeções/dia ou fezes noturnas, diarreia de grau 3 é definida como um aumento de 7 a 9 dejeções/dia ou incontinência e mal-absorção. Diarreia de grau 4 é definida como um aumento ≥10 dejeções/dia ou diarreia com sangue ou necessidade de suporte parentérico. Quando necessário, deve ser efetuada a redução da dose (ver secção 4.2). Desidratação: A desidratação deverá ser prevenida ou corrigida aquando do seu aparecimento. Os doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia podem ficar rapidamente desidratados. A desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com compromisso pré existente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com fármacos nefrotóxicos conhecidos. A insuficiência renal aguda secundária a desidratação pode ser potencialmente fatal. Se ocorrer desidratação de grau 2 (ou superior), o tratamento com capecitabina deverá ser imediatamente interrompido e a desidratação corrigida. O tratamento não deverá ser recomeçado até que o doente esteja hidratado e até se ter corrigido ou controlado a causa da desidratação. As modificações da dose aplicadas devem ser aplicadas ao acontecimento adverso desencadeante conforme necessário (ver secção 4.2).

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Síndrome da mão-pé (também conhecido como reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterapia). O síndrome da mão-pé, de Grau 1, é definido como entorpecimento, disestesia/parestesia, formigueiro, edema indolor ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não impede a realização da atividade normal do doente. O síndrome da mão-pé, de Grau 2, apresenta-se como eritema doloroso e edema das mãos e/ou pés e/ou desconforto e que afeta a atividade diária do doente. O síndrome da mão-pé, de Grau 3, apresenta-se como uma descamação húmida, ulceração, formação de vesículas e dor intensa nas mãos e/ou pés e/ou intenso desconforto, que incapacita o doente para trabalhar ou para efetuar a sua atividade diária. Se ocorrer síndrome da mão-pé, de Grau 2 ou 3, deve interromper-se a administração de capecitabina até se ultrapassar este estado ou até à diminuição da sua intensidade para o Grau 1. Após a ocorrência de síndrome da mão-pé de Grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas. Quando capecitabina e cisplatina são utilizadas em associação, não é aconselhável a utilização de vitamina B6 (piridoxina) para o tratamento sintomático ou profilático secundário do síndrome da mão-pé, devido a relatórios publicados de que tal pode diminuir a eficácia da cisplatina. Existe alguma evidência que o dexpantenol é efetivo para profilaxia do síndrome mão-pé em doentes tratados com capecitabina. Cardiotoxicidade. A terapêutica com fluoropirimidina foi associada à ocorrência de cardiotoxicidade, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito, disritmias, choque cardiogénico, morte súbita e alterações eletrocardiográficas (incluindo casos muito raros de QT prolongado). Estas reações adversas podem ser mais comuns em doentes com antecedentes de doença arterial coronária. Foi relatada a ocorrência de arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia), angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia em doentes em tratamento com capecitabina. Deve ter-se cuidado nos doentes com antecedentes de doença cardíaca, arritmias ou angina de peito (ver secção 4.8). Hipo ou hipercalcemia. Durante o tratamento com capecitabina foi relatada a ocorrência de hipo ou hipercalcemia. Deve ter-se cuidado em doentes com hipo ou hipercalcemia pré-existente (ver secção 4.8). Doença do sistema nervoso central ou periférico. Deve ter-se cuidado em doentes com doença do sistema nervoso central ou periférico, por ex. metástases cerebrais ou neuropatia (ver secção 4.8 ). Diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas. Deve ter-se cuidado em doentes com diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas, uma vez que estas se podem agravar durante o tratamento com capecitabina. Anticoagulantes derivados da cumarina. Num estudo de interação medicamentosa, com administração de doses únicas de varfarina, verificou-se um aumento significativo no valor médio da AUC da S-varfarina (+57%). Estes resultados sugerem a existência de interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema isoenzimático 2C9 do citocromo P450, pela capecitabina. Os doentes tratados concomitantemente com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à resposta anticoagulante (INR ou tempo de protrombina) e a dose do anticoagulante deve ser ajustada em conformidade (ver secção 4.5). Compromisso hepático. Na ausência de dados de segurança e eficácia, em doentes com compromisso hepático, a utilização de capecitabina deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, independentemente da presença ou da ausência de metástases hepáticas. Se ocorrer uma elevação da bilirrubina, relacionada com o fármaco, > 3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou uma elevação, relacionada com o fármaco, das aminotransferases hepáticas (ALT, AST) > 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN), a administração de capecitabina deve ser interrompida. O tratamento com capecitabina em monoterapia pode ser retomado quando a bilirrubina diminuir para ≤ 3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou as aminotransferases hepáticas diminuírem para ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal.

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Compromisso renal. A incidência de reações adversas, de grau 3 ou 4, é maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-50 ml/min) do que na população em geral (ver secções 4.2 e 4.3). Deficiência da DPD. Raramente tem sido atribuida tocixidade grave e inesperada, associada a 5-FU (p. ex, estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade), à deficiência da atividade da DPD. Consequentemente não se pode excluir uma ligação entre a diminuição nos níveis de DPD e o aumento, potencialmente fatal, dos efeitos tóxicos do 5-FU. Doentes com deficiência conhecida da DPD não devem ser tratados com capecitabina (ver seção 4.3). Nos doentes com deficiência não conhecida da DPD tratados com capecitabina, podem ocorrer toxicidades com perigo de vida, manifestando-se como sobredosagem aguda (ver secção 4.9). No evento de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente até a toxicidade observada estar resolvida. A descontinuação definitiva deve ser considerada com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas. Complicações oftalmológicas. Os doentes devem ser monitorizados atentamente no que respeita a complicações oftalmológicas, tais como queratite e alterações da córnea, principalmente se tiverem história de afeções oculares anteriores. O tratamento das afeções oculares deve ser iniciado conforme seja clinicamente adequado. Reações cutâneas graves. Capecitabina pode induzir reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica. Capecitabina deve ser descontinuado permanentemente em doentes que sofram uma reação cutânea grave durante o tratamento com capecitabina. Excipientes. Como este medicamento contém lactose anidra como excipiente, não deve ser administrado a doentes que apresentem problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose-galactose. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Interação com outros medicamentos Substratos do citocromo P-450 2C9: Para além da varfarina, não foram realizados estudos formais de interação fármaco- fármaco entre a capecitabina e outros substratos CYP2C9. Deve-se ter precaução quando a capecitabina é coadministrada com substratos 2C9 (p. ex, fenitoína). Ver também interação com os anticoagulantes derivados da cumarina abaixo e a secção 4.4. Anticoagulantes derivados da cumarina: foi relatada a ocorrência de alteração nos parâmetros da coagulação e/ou hemorragia em doentes submetidos a tratamento concomitante com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina, como por exemplo a varfarina e o fenprocumon. Estas reações manifestaram-se entre alguns dias depois e até vários meses após o início da terapêutica com capecitabina, tendo, nalguns casos ocorrido num período de um mês após a suspensão da terapêutica com capecitabina. Num estudo de interação farmacocinética clínica, após administração de uma dose única de 20 mg de varfarina, o tratamento com capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57%, com um aumento de 91% no valor da INR (Taxa Internacional Normalizada). Uma vez que o metabolismo da R-varfarina não foi afetado, estes resultados indicam que a capecitabina faz a retro-regulação da isoenzima 2C9, mas não tem efeito nas isoenzimas 1A2 e 3A4. Os doentes em tratamento concomitante com anticoagulantes derivados da cumarina e capecitabina devem ser regularmente monitorizados quanto à ocorrência de alterações nos parâmetros da coagulação (TP ou INR) e a dose de anticoagulante ajustada em conformidade.

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Fenitoína: foi relatada a ocorrência de aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína, que em casos isolados resultou em sintomas de intoxicação pela fenitoína, durante a utilização concomitante de capecitabina e fenitoína. Os doentes a tomar concomitantemente fenitoína e capecitabina, devem ser regularmente monitorizados relativamente ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Ácido folínico/ácido fólico: um estudo da associação de capecitabina com ácido folínico indicou que o ácido folínico não tem efeito significativo na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos. No entanto, o ácido folínico tem efeito sobre a farmacodinâmica da capecitabina e a sua toxicidade pode ser aumentada pelo ácido folínico: a dose máxima tolerada (DMT) da capecitabina isolada, utilizando o regime intermitente, é de 3000 mg/m2

por dia, sendo de apenas 2000 mg/m2 por dia quando o capecitabina

foi associada ao ácido folínico (30 mg, duas vezes por dia, por via oral). O aumento da toxicidade pode ser relevante quando se muda de 5-FU/LV para um regime de capecitabina. Isto pode também ser relevante com o suplemento com ácido fólico por carência de ácido fólico devido à similaridade entre o ácido folínico e o ácido fólico. Sorivudina e seus análogos: foi descrita a ocorrência de uma interação medicamentosa, com significado clínico, entre a sorivudina e o 5-FU, resultante da inibição da dihidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Esta interação, que conduziu ao aumento da toxicidade da fluoropirimidina é potencialmente fatal. Por conseguinte, capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina nem com os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver secção 4.3). Deve ocorrer pelo menos um período de 4 semanas de espera entre o fim do tratamento com sorivudina ou com os seus análogos quimicamente relacionados, tais como a brivudina, e o início da terapêutica com capecitabina. Antiácidos: investigou-se o efeito de um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na farmacocinética da capecitabina. Verificou-se um pequeno aumento das concentrações plasmáticas da capecitabina e de um metabolito (5’-DFCR); não se verificou qualquer efeito nos 3 principais metabolitos (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Alopurinol: observaram-se interações do alopurinol com o 5-FU, com uma possível diminuição da eficácia do 5-FU. A utilização concomitante de alopurinol e capecitabina deve ser evitada. Interferão alfa: a DMT de capecitabina foi de 2000 mg/m2 por dia quando combinado com interferão alfa-2a (3 MUI/m2 por dia), comparativamente com 3000 mg/m2 por dia quando a capecitabina foi utilizado isoladamente. Radioterapia: a DMT da capecitabina em monoterapia, usando um regime intermitente, foi de 3000 mg/m2

por dia. Enquanto que, quando em associação com radioterapia para o cancro do reto, utilizando um regime contínuo ou a administração diária, em regime de segunda-feira a sexta-feira, durante um ciclo de radioterapia de 6 semanas, a DMT da capecitabina foi de 2000 mg/m2

por dia. Oxaliplatina: quando capecitabina foi administrada em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab, não ocorreram diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabolitos, platina livre ou platina total. Bevacizumab: o bevacizumab não teve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos da capecitabina ou seus metabolitos, na presença de oxaliplatina. Interação com os alimentos Em todos os ensaios clínicos, os doentes foram advertidos de que deveriam tomar capecitabina nos 30 minutos que se seguem a uma refeição. Uma vez que os dados atuais de segurança e eficácia se baseiam na administração com alimentos, recomenda-se que a capecitabina seja administrada com

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alimentos. A administração com alimentos diminui a velocidade de absorção da capecitabina (ver secção 5.2). 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres As mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas de que não devem engravidar durante o tratamento com capecitabina. Se a doente engravidar durante o tratamento com capecitabina, deverá ser-lhe explicado o risco potencial para o feto. Deve utilizar-se um método de contraceção efetivo durante o tratamento. Gravidez Não há estudos realizados com a capecitabina na mulher grávida; no entanto, deve considerar-se que a capecitabina pode provocar danos fetais se for administrado à mulher grávida. Nos estudos de toxicidade reprodutiva no animal, a administração de capecitabina provocou quer efeitos teratogénicos quer efeitos letais no embrião. Estes resultados constituem efeitos esperados dos derivados da fluoropirimidina. A capecitabina está contraindicada durante a gravidez. Amamentação Não se sabe se a capecitabina é ou não excretada no leite humano. No ratinho em lactação, encontraram-se quantidades consideráveis de capecitabina e dos seus metabolitos no leite. A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina. Fertilidade Não existem dados sobre o impacto da capecitabina na fertilidade. Os estudos principais da capecitabina incluíram mulheres com capacidade de engravidar e homens, apenas na condição de concordarem com a utilização de um método contracetivo aceitável para evitar uma gravidez, durante o estudo e durante um período subsequente razoável. Foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A capecitabina tem influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A capecitabina pode provocar tonturas, fadiga e náuseas. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança O perfil global de segurança da capecitabina tem por base os dados de mais de 3000 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Os perfis de segurança de capecitabina em monoterapia nas populações de cancro da mama metastático, cancro colorectal metastático e cancro do cólon adjuvante, são comparáveis. Ver secção 5.1 para informações detalhadas sobre os estudos principais, incluindo os desenhos dos estudos e os principais resultados de eficácia. As reações adversas medicamentosas (RAMs) notificadas mais frequentemente e/ou clinicamente relevantes relacionadas com o tratamento, foram doenças gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite), síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar), fadiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidade, agravamento da disfunção renal em doentes com compromisso pré-existente da função renal, e trombose/embolia. Resumo em tabela das reações adversas

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As RAMs consideradas pelo investigador como possíveis, prováveis ou remotamente relacionadas com a administração da capecitabina, são apresentadas na tabela 4 para a capecitabina administrada em monoterapia, e na tabela 5 para capecitabina administrada em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Utilizam-se os seguintes títulos para classificar as RAMs por frequência: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), pouco frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro ((≥1/10.000 a <1/1.000), muito raro (<1/10.000). As RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Capecitabina em monoterapia A tabela 4 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização da capecitabina em monoterapia, com base na análise agrupada dos dados de segurança de 3 estudos principais que incluíram mais de 1900 doentes (estudos M66001, SO14695 e SO14796). As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado, de acordo com a incidência global da análise agrupada. Tabela 4 Resumo das RAMs relacionadas com o tratamento, notificadas relativamente a doentes

tratados com capecitabina em monoterapia Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes Infeções e infestações - Infeção por vírus

herpes, Nasofaringite, Infeção das vias respiratórias inferiores

Septicemia, Infeção do trato urinário, Celulite, Tonsilite, Faringite, Candidíase oral, Gripe, Gastroenterite, Infeção fúngica, Infeção, Abcesso dentário

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

- - Lipoma

Doenças do sangue e do sistema linfático

- Neutropenia, Anemia Neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, Relação Normalizada Internacional (INR) aumentada/Tempo de protrombina prolongado

Doenças do sistema imunitário

- - Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Anorexia Desidratação, Diminuição do peso

Diabetes, Hipocaliemia, Alteração do apetite, Má nutrição, Hipertrigliceridemia

Perturbações do foro psiquiátrico

- Insónia, Depressão Estado de confusão, Ataques de pânico, Humor depressivo, Libido

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes diminuída

Doenças do sistema nervoso

- Cefaleias, Letargia, Tonturas, Parastesias, Disgeusia

Afasia, Alterações na memória, Ataxia, Síncope, Perturbação do equilíbrio, Alteração sensorial, Neuropatia periférica

Afeções oculares - Hipersecreção lacrimal, Conjuntivite, Irritação ocular

Acuidade visual diminuída, Diplopia

Afeções do ouvido e do labirinto

- - Vertigens, Dor de ouvidos

Cardiopatias - - Angina instável, Angina de peito, Isquémia do miocárdio, Fibrilhação auricular, Arritmia, Taquicardia, Taquicardia sinusal, Palpitações

Vasculopatias - Tromboflebite Trombose venosa profunda, Hipertensão, Petéquias, Hipotensão, Rubor, Algidez periférica

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

- Dispneia, Epistaxis, Tosse, Rinorreia

Embolia pulmonar, Pneumotórax, Hemoptise, Asma, Dispneia de esforço

Doenças gastrointestinais

Diarreia, Vómitos, Náuseas, Estomatite, Dor abdominal

Hemorragia gastrointestinal Obstipação, Dor abdominal alta, Dispepsia, Flatulência, Boca seca

Obstrução intestinal, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, Dor abdominal baixa, Esofagite, Desconforto abdominal, Afeção de refluxo gastroesofágico, Colite, Sangue nas fezes

Afeções hepatobiliares

- Hiperbilirubinemia, Alteração das provas de função hepática

Icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

Erupções cutâneas, Alopécia, Eritema, Pele seca, Prurido, Hiperpigmentação cutânea, Erupção macular, Descamação da pele, Dermatite,

Bolha, Úlcera cutânea, Erupção cutânea, Urticária, Reação de fotossensibilidade, Eritema palmar, Cara inchada, Púrpura, Síndrome de

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes Alterações da pigmentação, Alteração das unhas

radiorreactivação

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

- Dor nas extremidades, Dor lombar, Artralgia

Tumefação articular, Dor óssea, Dor facial, Rigidez musculosquelética, Fraqueza muscular

Doenças renais e urinárias

- - Hidronefrose, Incontinência urinária, Hematúria, Nictúria, Creatinemia aumentada

Doenças dos órgãos genitais e da mama

- - Hemorragia vaginal

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Fatiga, Astenia Pirexia, Edema periférico, Mal-estar geral, Dor torácica

Edema, Arrepios, Estado gripal, Arrepios, Aumento da temperatura corporal

Tratamento com capecitabina em associação A tabela 5 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização de capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações, com base nos dados de segurança de mais de 3000 doentes. As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado (Muito frequente ou Frequente), de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais, sendo apenas incluídas quando foram observadas adicionalmente às observadas com capecitabina em monoterapia, ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com capecitabina em monoterapia (ver tabela 4). As RAMs pouco frequentes notificadas para a capecitabina em terapêutica de associação são consistentes com as RAMs notificadas relativamente a capecitabina em monoterapia ou notificadas relativamente ao medicamento da associação quando em monoterapia (na literatura e/ou no Resumo das Características do Medicamento respetivo). Algumas das RAMs são reações frequentemente observadas com o medicamento da associação (p. ex. neuropatia periférica sensorial observada com docetaxel ou oxaliplatina, hipertensão arterial observada com bevacizumab); no entanto, não se pode excluir exacerbação pelo tratamento com a capecitabina. Tabela 5 Resumo das RAMs relacionadas, notificadas relativamente a doentes tratados com

capecitabina em associação, adicionais às observadas com capecitabina em monoterapia ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com capecitabina em monoterapia

Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus Infeções e infestações - Herpes zóster, Infeção do

aparelho urinário, Candidíase oral, Infeção das vias respiratórias superiores, Rinite, Gripe, +Infeção, Herpes oral

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus Doenças do sangue e do sistema linfático

+Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Febre neutropénica, Trombocitopenia

Depressão da medula óssea, +Neutropenia febril

Doenças do sistema imunitário

- Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite Hipocaliemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

- Perturbação do sono, Ansiedade

Doenças do sistema nervoso Parestesia, Disestesia, Neuropatia periférica, Neuropatia sensitiva periférica, Disgeusia, Cefaleia

Neurotoxicidade, Tremor, Nevralgia, Reação de hipersensibilidade, Hipostesia

Afeções oculares Aumento do lacrimejo Perturbação visual, Secura ocular, Dor ocular, Insuficiência visual, Visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

- Acufenos, Hipoacusia

Cardiopatias - Fibrilhação auricular, Isquemia/enfarte cardíaco

Vasculopatias Edema dos membros inferiores, Hipertensão arterial, +Embolia e trombose

Rubor, Hipotensão, Crise hipertensiva, Afrontamento, Flebite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Faringite, Disestesia da faringe Soluços, Dor faringolaríngea, Disfonia

Doenças gastrointestinais Obstipação, Dispepsia Hemorragia gastrointestinal alta, Ulceração da boca, Gastrite, Distensão abdominal, Doença de refluxo gastroesofágico, Dor na boca, Disfagia, Rectorragia, Dor abdominal baixa, Disestesia oral, Parestesia oral, Hipoestesia oral, Mal-estar abdominal

Afeções hepatobiliares - Função hepática anormal Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Alopécia, Alterações ungueais Hiperidrose, Exantema eritematoso, Urticária, Suores noturnos

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Mialgia, Artralgia, Dores nas extremidades

Dor no maxilar inferior, Espasmos musculares, Trismo, Fraqueza muscular

Doenças renais e urinárias - Hematúria, Proteinúria, Clearance renal da creatina diminuída, Disúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pirexia, Fraqueza, +Letargia, Intolerância a temperatura

Inflamação da mucosa, Dor nos membros, Dor, Arrepios, Dor torácica, Estado gripal, +Febre, Reação associada à perfusão, Reação no local de injeção, Dor

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus no local da perfusão, Dor no local de injeção

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

- Contusão

+ Para cada termo, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de todos os graus. Para os termos assinalados com “+”, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de grau 3-4. As RAMs são incluídas de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios de associação principais. Experiência Após a Comercialização Durante a experiência após a comercialização, foram identificadas as seguintes reações adversas graves, adicionais: Tabela 6 Resumo dos acontecimentos notificados em relação a capecitabina no contexto pós-

comercialização Sistema corporal Raro Muito raro Afeções oculares Estenose do canal lacrimal,

alterações da córnea, queratite, queratite pontuada

Cardiopatias Fibrilhação ventricular, QT prolongado, torsade de pointes, bradicardia, vasospasmo

Afeções hepatobiliares Insuficiência hepática, hepatite colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Lupus eritematoso cutâneo Reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica

Doenças renais e urinárias Insuficiência renal aguda secundária a desidratação

Descrição de reações adversas selecionadas Síndrome da mão-pé (ver secção 4.4) Nos ensaios de capecitabina em monoterapia (englobando estudos de tratamento adjuvante do cancro do cólon, tratamento do cancro colorectal metastático e tratamento do cancro da mama), com doses de capecitabina de 1250 mg/m2 duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 53% a 60% de síndrome da mão-pé de todos os graus, e no tratamento do cancro da mama metastático, no braço capecitabina/docetaxel foi observada uma frequência de 63%. Nos ensaios de tratamento com capecitabina em associação, com doses de capecitabina de 1000 mg/m2

duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 22% a 30% de síndrome da mão-pé de todos os graus. Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro colorectal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que o síndrome da mão-pé (todos os graus) ocorreu em 2066 (43%) doentes após um tempo mediano de 239 [IC de 95% 201, 288] dias após o início do tratamento com capecitabina. Em todos os estudos

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combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), diminuição da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg), aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas, aumento da duração do tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos), sexo feminino e bom performance status ECOG inicial (0 versus ≥1). Diarreia (ver secção 4.4) A capecitabina pode induzir a ocorrência de diarreia, que foi observada em até 50% dos doentes. Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), aumento da duração do tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos) e sexo feminino. As seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco diminuído de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg) e aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas. Cardiotoxicidade (ver secção 4.4) Adicionalmente às RAMs descritas nas tabelas 4 e 5, as RAMs seguintes, com incidência inferior a 0,1%, foram relacionadas com a utilização da capecitabina em monoterapia, com base numa análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos incluindo 949 doentes (2 ensaios clínicos de fase III e 5 ensaios clínicos de fase II no cancro colorectal metastático e no cancro da mama metastático): cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, morte súbita e extrassístoles ventriculares. Encefalopatia Adicionalmente às RAMs descritas nas tabelas 4 e 5, e com base na análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos descrita acima, a encefalopatia foi também relacionada com a utilização de capecitabina em monoterapia, com uma incidência inferior a 0,1% Populações especiais Doentes idosos (ver secção 4.2) Uma análise dos dados de segurança obtidos em doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina em monoterapia e uma análise de doentes tratados com a associação de capecitabina e docetaxel, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4 e de reações adversas graves, relacionadas com o tratamento, comparativamente com as ocorridas em doentes com idade < 60 anos. Os doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina e docetaxel também apresentaram um maior número de abandonos precoces do tratamento devido à ocorrência de reações adversas, comparativamente com os doentes com idade < 60 anos. Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o aumento da idade (em incrementos de 10 anos) foi associado de forma estatisticamente significativa a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuído de desenvolvimento de neutropenia. Sexo Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o sexo feminino foi associado de forma estatisticamente significativa, a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuído de desenvolvimento de neutropenia.

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Doentes com compromisso renal (ver secção 4.2, 4.4 e 5.2) Uma análise dos dados de segurança em doentes tratados com capecitabina em monoterapia (no cancro colorectal) com compromisso renal antes do início do tratamento, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4, relacionadas com o tratamento, comparativamente com doentes com função renal normal (36% em doentes sem compromisso renal, n=268 versus 41% no compromisso ligeiro n=257 e 54% no compromisso moderado n=59, respetivamente) (ver secção 5.2). Os doentes com compromisso moderado da função renal demonstraram um aumento da taxa da redução da dose (44%) versus 33% e 32% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro, e um aumento no número de abandonos precoces do tratamento (21% dos abandonos durante os dois primeiros ciclos) versus 5% e 8% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*. 4.9 Sobredosagem As manifestações de sobredosagem aguda incluem náuseas, vómitos, diarreia, mucosite, irritação e hemorragia gastrointestinal e depressão da medula óssea. O controlo da sobredosagem deverá incluir as intervenções médicas de suporte e terapêuticas habituais, destinadas a corrigir as manifestações clínicas e a prevenir as suas possíveis complicações. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da pirimidina, código ATC: L01BC06 A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina não-citotóxico, de administração oral, que atua como um precursor da fração citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). A capecitabina é ativada via várias etapas enzimáticas (ver secção 5.2). A enzima envolvida na conversão final em 5-FU, a timidina fosforilase (ThyPase), encontra-se nos tecidos tumorais, e também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. Em modelos de xenotransplante de cancro humano, a capecitabina revelou um efeito sinérgico em associação com o docetaxel, que pode estar relacionado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel. Há indícios de que o metabolismo do 5-FU na via anabólica bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo deste modo com a síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação do 5-FU conduz também à inibição do ARN e da síntese proteica. Uma vez que o ADN e o ARN são essenciais para a divisão e crescimento das células, o efeito do 5-FU pode ser o de originar uma deficiência em timidina que provoque um crescimento desequilibrado e a morte celular. Os efeitos da privação em ADN e ARN são mais marcados nas células de proliferação mais rápida e que metabolizam o 5-FU mais rapidamente. Cancro do cólon e colorectal Capecitabina em monoterapia no cancro do cólon adjuvante Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina no tratamento adjuvante dos

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doentes com cancro do cólon (Estudo X-ACT; M66001). Neste ensaio 1987 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas, durante 24 semanas) ou para receber 5-FU e leucovorina (Regime da Clínica Mayo: 20 mg/m2

de leucovorina IV, seguido de 425 mg/m2

de 5-FU IV em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias, durante 24 semanas). Na população do protocolo, a sobrevivência livre de doença com capecitabina foi pelo menos equivalente à obtida com 5-FU/LV IV (taxa de risco 0,92; IC de 95%; 0,80-1,06). Na população aleatorizada total, a taxa de risco dos testes em relação à diferença de capecitabina vs 5-FU/LV na sobrevivência livre de doença e na sobrevivência global, foi de 0,88 (IC de 95%; 0,77 - 1,01; p = 0,068) e 0,86 (IC de 95%; 0,74 – 1,01; p = 0,060), respetivamente. No momento da análise, o tempo de seguimento mediano foi de 6,9 anos. Numa análise de Cox multivariada, pré-planeada, foi demonstrada a superioridade de capecitabina em comparação com 5-FU/LV em bólus. No plano da análise estatística, foram pré-especificados os seguintes fatores para inclusão no modelo: idade, tempo desde a cirurgia até a aleatorização, sexo, níveis de CEA no nível basal, gânglios linfáticos no nível basal, e país. No total da população aleatorizada, a capecitabina demonstrou ser superior a 5-FU/LV em termos de sobrevivência livre de doença (taxa de risco 0,849; IC de 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), e em termos de sobrevivência global (taxa de risco 0,828; IC de 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203). Tratamento em associação do cancro do cólon adjuvante Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina (XELOX) no tratamento adjuvante dos doentes com cancro do cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 doentes foram aleatorizados para ciclos de 3 semanas com capecitabina, durante 24 semanas (1000 mg/m2

duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana), em associação com oxaliplatina (perfusão intravenosa de 130 mg/m2, durante 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas); 942 doentes foram aleatorizados para 5-FU em bólus e leucovorina. Na análise primária da sobrevivência livre de doença na população com intenção de tratar, XELOX demonstrou ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, IC de 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). A taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise do objetivo secundário, sobrevivência livre de recidiva, suporta estes resultados com um hazard ratio (HR) (taxa de risco) de 0,78 (IC de 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) para XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX demonstrou uma tendência para uma sobrevivência global superior, com um HR de 0,87 (IC de 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486), o que se traduz numa redução de 13% do risco de morte. A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5FU/LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo de observação mediano de 59 meses para a sobrevivência global e de 57 meses para a sobrevivência livre de doença. Na população com intenção de tratar, a taxa de descontinuação devido a acontecimentos adversos foi superior no braço do tratamento em associação XELOX (21%) em comparação com o braço de monoterapia 5-FU/LV (9%). Capecitabina em monoterapia no cancro colorectal metastático Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase III, de desenho idêntico, multicêntricos, aleatorizados, controlados (SO14695; SO14796), apoiam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. Nestes ensaios, 603 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas). 604 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com 5-FU e leucovorina (regime Mayo: 20 mg/m2

de leucovorina IV, seguido de 425 mg/m2

de 5-FU IV em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 140 dias (capecitabina) versus 144 dias (regime Mayo). O tempo mediano de sobrevivência foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (regime Mayo). Atualmente, não estão disponíveis dados relativos à comparação de capecitabina administrada em monoterapia no cancro colorectal versus capecitabina em regimes combinados de 1ª linha.

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Tratamento em associação de primeira linha do cancro colorectal metastizado Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16966), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. O estudo conteve duas partes: uma parte inicial com 2 braços, na qual 634 doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2, na qual 1401 doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 mais placebo, XELOX mais bevacizumab e FOLFOX-4 mais bevacizumab. Ver os regimes de tratamento na tabela 7. Tabela 7 Regimes de tratamento no estudo NO16966 (CRCm)

Tratamento Dose Inicial Esquema FOLFOX-4

ou FOLFOX-4 + Bevacizumab

Oxaliplatina Leucovorina 5-Fluorouracilo

85 mg/m2 IV 2 h

200 mg/m2 IV 2 h 400 mg/m2 IV bólus, seguido de 600 mg/m2

IV 22 h

Oxaliplatina no Dia 1, de 2 em 2 semanas Leucovorina nos Dias 1 e 2, de 2 em 2 semanas 5-fluorouracilo IV bólus/perfusão, nos Dias 1 e 2, de 2 em 2 semanas

Placebo ou Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 mins

Dia 1, anteriormente a FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas

XELOX ou

XELOX + Bevacizumab

Oxaliplatina Capecitabina

130 mg/m2IV 2 h 1000 mg/m2

oral, duas vezes por dia

Oxaliplatina no Dia 1, de 3 em 3 semanas Capecitabina oral, duas vezes por dia, durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento)

Placebo ou Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 mins

Dia 1, anteriormente a XELOX, de 3 em 3 semanas

5-Fluorouracilo: Injeção IV em bólus imediatamente após leucovorina Na comparação global, foi demonstrada a não-inferioridade, em termos de sobrevivência livre de progressão, na população de doentes elegíveis e na população com intenção de tratar, dos braços que contêm XELOX em comparação com os braços que contêm FOLFOX-4 (ver tabela 8). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver tabela 8). A comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab constituiu uma análise exploratória pré-especificada. Neste subgrupo de tratamento, XELOX mais bevacizumab, comparativamente a FOLFOX-4 mais bevacizumab, foi semelhante em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 1,01; IC de 97,5% 0,84 - 1,22). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar foi de 1,5 anos; os resultados de análises após um ano adicional de seguimento encontram-se também incluídos na tabela 8. No entanto, a análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento não confirmou os resultados da análise geral da sobrevivência livre de progressão e da sobrevivência global: a taxa de risco de XELOX versus FOLFOX-4 foi 1,24 com IC de 97,5% 1,07 - 1,44. Apesar da análise de sensibilidade demonstrar que diferenças nos esquemas posológicos e nos momentos das avaliações dos tumores têm impacto na análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado.

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Tabela 8 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do estudo NO16966 ANÁLISE PRIMÁRIA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR (IC de 97,5%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão EPP ITT

241 244

259 259

1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT

577 581

549 553

0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

1 ANO ADICIONAL DE SEGUIMENTO População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR

(IC de 97,5%) Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

EPP ITT

242 244

259 259

1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)

Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT

600 602

594 596

1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=população de doentes elegíveis (eligible patient population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population) O efeito da utilização de capecitabina numa dose inicial de 1000 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastizado foi estudado num estudo de fase III, aleatorizado e controlado (CAIRO). 820 doentes foram aleatorizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento em associação (n=410). O tratamento sequencial consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1250 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias), irinotecano em segunda linha (350 mg/m2 no dia 1) e capecitabina em terceira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). O tratamento em associação consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com irinotecano (250 mg/m2 no dia 1) (XELIRI) e capecitabina em segunda linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados com intervalos de 3 semanas. No tratamento em primeira linha, a mediana da sobrevivência livre de progressão na população com intenção de tratar foi de 5,8 meses (IC95% 5,1-6,2 meses) para capecitabina em monoterapia e 7,8 meses (IC95% 7,0-8,3 meses; p=0,0002) para XELIRI. No entanto, observou-se uma incidência aumentada de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento com XELIRI em primeira linha (26% e 11% para XELIRI e capecitabina em primeira linha, respetivamente). O regime XELIRI foi comparado com 5-FU + irinotecano (FOLFIRI) em três estudos aleatorizados em doentes com cancro colorectal metastizado. Os regimes XELIRI incluiram capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas em associação com irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. No maior estudo (BICC-C Study), os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=144), 5-FU em bólus (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e foram adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou placebo. A mediana da PFS foi de 7,6 meses com FOLFIRI, 5,9 meses com mIFL (p=0,004 para a comparação com FOLFIRI) e 5,8 meses com XELIRI (p=0,015). A mediana da OS foi de 23,1 meses com FOLFIRI, 17,6 meses com mIFL (p=0,09), e 18,9 meses com XELIRI (p=0,27). Os doentes tratados com XELIRI desenvolveram toxicidade gastrointestinal excessiva comparativamente com os que foram tratados com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI, respetivamente). No estudo EORTC, os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=41) ou XELIRI (n=44) e adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou

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placebo. A duração mediana da PFS e da sobrevivência global (OS) foi inferior com XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 meses e OS 14,8 versus 19,9 meses), tendo sido adicionalmente notificadas taxas excessivas de diarreia nos doentes tratados com o regime XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). No estudo publicado por Skof et al, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI ou XELIRI. A taxa de resposta global foi de 49% no braço de XELIRI e 48% no de FOLFIRI (p=0,76). No final do tratamento, 37% dos doentes no braço de XELIRI e 26% dos doentes no braço de FOLFIRI não apresentavam evidência da doença (p=0,56). A toxicidade foi semelhante entre os tratamentos, com exepção da neutropenia que foi notificada mais frequentemente nos doentes tratados com FOLFIRI. Monatgnani et al utilizaram os resultados dos três estudos acima para realizar uma análise global dos estudos aleatorizados que comparam os regimes de tratamento FOLFIRI e XELIRI no tratamento do CRCm. Foi associada uma redução significativa do risco de progressão a FOLFIRI (HR 0,76; IC95% 0,62-0,95; p<0,01), um resultado parcialmente devido à fraca tolerabilidade dos regimes XELIRI utilizados. Os dados de um estudo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparou FOLFIRI + bevacizumab com XELIRI + bevacizumab, demonstraram não haver diferenças significativas na PFS ou OS entre os tratamentos. Os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI mais bevacizumab (Braço-A, n=167) ou XELIRI mais bevacizumab (Braço-B, n=166). Para o Braço B, o regime XELIRI incluiu capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias + irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. A mediana da sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 10,0 e 8,9 meses; p=0,64, a sobrevivência global foi de 25,7 e 27,5 meses; p=0,55 e as taxas de resposta foram de 45,5 e 39,8%; p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respetivamente. Os doentes tratados com XELIRI + bevacizumab registaram uma incidência significativamente maior de diarreia, neutropenia febril e reações cutâneas mão-pé que os doentes tratados com FOLFIRI + bevacizumab, com atrasos no tratamento, reduções de dose e descontinuações do tratamento significativamente maiores. Os dados de um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado e controlado (AIO KRK 0604) suportam a utilização de capecitabina numa dose inicial de 800 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano e bevacizumab, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastizado. 120 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com um regime XELIRI modificado contendo capecitabina 800 mg/m2 duas vezes por dia durante duas semanas, seguido de um período de descanso de 7 dias, irinotecano (200 mg/m2 sob a forma de uma perfusão de 30 minutos no dia 1, a cada 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas); 127 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg/m2 sob a forma uma perfusão de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de seguimento para a população do estudo de 26,2 meses, as respostas ao tratamento foram como descrito abaixo:

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Tabela 9 Resultados chave de eficácia do estudo AIO KRK XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

XELIRI modificado + bevacizumab

(ITT: N= 120)

Hazard ratio IC 95%

Valor de p Sobrevivência livre de progressão após 6 meses ITT IC95%

76% 69 - 84%

84% 77 - 90% -

Mediana da sobrevivência livre de progressão ITT IC95%

10,4 meses 9,0 – 12,0

12,1 meses 10,8 – 13,2

0,93 0,82 – 1,07

p=0,30 Mediana da sobrevivência global ITT IC 95%

24,4 meses 19,3 – 30,7

25,5 meses 21,0 – 31,0

0,90 0,68 – 1,19

p=0,45 Tratamento em associação de segunda linha do cancro colorectal metastizado Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16967), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina, no tratamento de segunda linha do cancro colorectal metastizado. Neste ensaio, 627 doentes com carcinoma colorectal metastizado, que receberam tratamento anterior com irinotecano em associação com um regime de fluoropirimidina como tratamento de primeira linha, foram aleatorizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Ver o esquema posológico de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumab) na tabela 7. Na população definida pelo protocolo e na população com intenção de tratar, foi demonstrado que XELOX é não-inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência livre de progressão (ver tabela 10). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver tabela 10). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar, foi de 2,1 anos; os resultados de análises após 6 meses adicionais de seguimento encontram-se também incluidos na tabela 10. Tabela 10 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do estudo NO16967

ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR

(IC de 95%) Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

PPP ITT

154 144

168 146

1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT

388 363

401 382

1,07 (0.88; 1,31) 1,03 (0.87; 1,23)

População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR (IC de 95%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão PPP ITT

154 143

166 146

1,04 (0.87; 1,24) 0,97 (0.83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT

393 363

402 382

1,05 (0.88; 1,27) 1,02 (0.86; 1,21)

*PPP= população definida pelo protocolo (per-protocol population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population) Cancro gástrico avançado Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro

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gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 doentes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias) e cisplatina (80 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, de 3 em 3 semanas). Um total de 156 doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, perfusão contínua nos dias 1 a 5, de 3 em 3 semanas) e cisplatina (80 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas). Na análise definida pelo protocolo, capecitabina em associação com cisplatina foi não inferior a 5-FU em associação com cisplatina, em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,81; IC de 95%; 0,63-1,04). A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 5,6 meses (capecitabina + cisplatina) versus 5,0 meses (5-FU + cisplatina). A taxa de risco da duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à taxa de risco da sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,85; IC de 95%; 0,64-1,13). A duração mediana da sobrevivência foi de 10,5 meses (capecitabina + cisplatina) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatina). Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico e aleatorizado, que compara capecitabina a 5-FU e oxaliplatina a cisplatina, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio clínico, 1002 doentes foram aleatorizados num desenho fatorial 2x2, para um dos 4 braços seguintes: - ECF: epirrubicina (50 mg/m2

em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob a

forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2

por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central). - ECX: epirrubicina (50 mg/m2

em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia, continuamente).

- EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2

por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central). - EOX: epirrubicina (50 mg/m2em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2

duas vezes por dia, continuamente). As análises de eficácia primária na população do protocolo demonstraram não inferioridade na sobrevivência global para a capecitabina- vs os regimes baseados em 5-FU (taxa de risco 0,86; IC de 95% 0,8 - 0,99) e para a oxaliplatina- vs os regimes baseados em cisplatina (taxa de risco 0,92; IC de 95% 0,80 - 1,1). A mediana da sobrevivência global foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e de 9,6 meses nos regimes baseados em 5-FU. A mediana da sobrevivência global foi de 10,0 meses nos regimes baseados em cisplatina e de 10,4 meses nos regimes baseados em oxaliplatina. A capecitabina tem sido também utilizado em associação com oxaliplatina no tratamento do cancro gástrico avançado. Os estudos de capecitabina em monoterapia indicam que a capecitabina possui atividade no cancro gástrico avançado. Cancro do cólon, cancro colorectal e cancro gástrico avançado: meta-análise Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) suporta a substituição de 5-FU por capecitabina no tratamento em monoterapia e em associação do cancro gastrointestinal. A análise agrupada inclui 3097 doentes tratados com regimes contendo capecitabina e 3074 doentes tratados com regimes contendo 5-FU. O tempo de sobrevivência global mediano foi de 703 dias (IC de 95%: 671; 745) em doentes tratados com regimes contendo capecitabina e de 683 dias (IC de 95%: 646; 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A taxa de risco para a sobrevivência global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), indicando que os regimes contendo capecitabina são não inferiores aos regimes contendo 5-FU). Cancro da mama

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Capecitabina em associação com docetaxel no tratamento do cancro da mama localmente avançado ou metastático Os dados provenientes de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de capecitabina em associação com docetaxel, no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado, ou metastático, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana e 75 mg/m2 de docetaxel sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2

sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com capecitabina + docetaxel (p=0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação capecitabina + docetaxel (p<0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (apenas docetaxel). Capecitabina em monoterapia após falência de taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos doentes em que não está indicada a terapêutica com antraciclina Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase II, multicêntrico, apoiam a utilização de capecitabina como agente único para tratamento de doentes após falência do tratamento com taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos quais não está indicada a continuação da terapêutica com antraciclinas. Nestes ensaios, um total de 236 doentes foram tratados com capecitabina (1250 mg/m2, duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). As taxas de resposta objetiva globais (avaliação do investigador) foram de 20% (primeiro ensaio) e 25% (segundo ensaio). O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 93 e 98 dias. O tempo mediano de sobrevivência foi de 384 e 373 dias. Todas as indicações Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro colorectal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que os doentes a tomar capecitabina que desenvolveram síndrome da mão-pé tiveram uma sobrevivência global maior, em comparação com os doentes que não desenvolveram síndrome da mão-pé: sobrevivência global mediana de 1100 dias (IC de 95% 1007;1200) vs 691 dias (IC de 95% 638;754), com uma taxa de risco de 0,61 (IC de 95% 0,56; 0,66). População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo capecitabina em todos os subgrupos da população de pediátrica no adenocarcinoma do cólon e reto, adenocarcinoma gástrico e carcinoma da mama (ver. secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética da capecitabina foi avaliada no intervalo de doses de 502-3514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, da 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e da 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR), medidos nos dias 1 e 14 foram semelhantes. A AUC do 5-FU foi 30%-35% superior no dia 14. A redução da dose de capecitabina diminui a exposição sistémica ao 5-FU, mais do que proporcionalmente à dose, devido à farmacocinética não-linear do metabolito ativo. Absorção

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Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguindo-se uma ampla conversão nos seus metabolitos, 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a velocidade da absorção da capecitabina, mas tem apenas um ligeiro efeito na AUC do 5'-DFUR, bem como na AUC do metabolito seguinte, o 5-FU. No dia 14, a administração de uma dose de 1250 mg/m2, após a ingestão de alimentos, originou concentrações plasmáticas máximas (Cmax em μg/ml) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL de 4,67 , 3,05 , 12,1 , 0,95 e 5,46 , respetivamente. O tempo decorrido até se alcançarem as concentrações plasmáticas máximas (Tmax em horas) foi de 1,50 , 2,00 , 2,00 , 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-∞ em μg.h/ml foram de 7,75 , 7,24 , 24,6 , 2,03 e 36,3. Distribuição Os estudos in vitro com plasma humano determinaram que a capecitabina, o 5'-DFCR, o 5'-DFUR e 5-FU se ligam em 54%, 10%, 62% e 10%, às proteínas, principalmente à albumina. Biotransformação A capecitabina é inicialmente metabolizada pela carboxilesterase hepática em 5'-DFCR, que é posteriormente convertida em 5'-DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e tecidos tumorais. A ativação catalítica do 5'-DFUR ocorre posteriormente pela timidina fosforilase (ThyPase). As enzimas envolvidas na ativação catalítica encontram-se principalmente nos tecidos tumorais, encontrando-se também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina em 5-FU, origina concentrações mais elevadas nas células tumorais. No caso dos tumores colorectais, o aparecimento de 5-FU parece localizar-se, em grande parte, nas células do estroma tumoral. Após a administração oral da capecitabina a doentes com cancro colorectal, o quociente “concentração de 5-FU nos tumores colorectais”/”concentração de 5-FU no tecidos adjacentes” foi de 3,2 (variou de 0,9 a 8,0). O quociente “concentração de 5-FU no tumor”/”concentração de 5-FU no plasma” foi de 21,4 (variou de 3,9 a 59,9; n=8), enquanto que o quociente da concentração nos tecidos saudáveis/plasma foi de 8,9 (variou de 3,0 a 25,8; n=8). A atividade da timidina fosforilase foi determinada, verificando-se ser 4 vezes superior no tumor colorectal primário relativamente ao tecido normal adjacente. De acordo com estudos imuno-histoquímicos, uma grande parte da timidina fosforilase parece localizar-se nas células do estroma do tumor. O 5-FU é posteriormente catabolizado em dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), muito menos tóxico, pela enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD). A dihidropirimidase quebra o anel pirimidinico originando o ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente a β-ureido-propionase cliva o FUPA em α-fluoro-β-alanina (FBAL), que é excretado na urina. A atividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a etapa limitante da velocidade. A deficiência em DPD pode conduzir ao aumento da toxicidade da capecitabina (ver secção 4.3 e 4.4). Eliminação A semivida de eliminação (t1/2 em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foi de 0,85 , 1,11 , 0,66 , 0,76 e 3,23, respetivamente. A capecitabina e os seus metabolitos são principalmente excretados na urina. 95,5% da dose administrada de capecitabina foi recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada na urina sob a forma de capecitabina inalterado. Terapêutica combinada Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos quer do docetaxel quer do paclitaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel nem do paclitaxel (Cmax

e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nem do paclitaxel nos parâmetros farmacocinéticos do 5’-DFUR. Farmacocinética em populações especiais

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Procedeu-se a uma análise da farmacocinética populacional após tratamento de 505 doentes com cancro colorectal, com doses de capecitabina de 1250 mg/m2, duas vezes por dia. O sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas no início do estudo, o índice de Karnofsky, a bilirrubina total, a albumina sérica, ASAT e ALAT não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Doentes com compromisso hepático devido a metástases hepáticas: De acordo com um estudo farmacocinético realizado em doentes neoplásicos com compromisso hepático ligeiro a moderado, devido a metástases hepáticas, a biodisponibilidade da capecitabina e a exposição ao 5-FU podem aumentar relativamente a doentes sem compromisso hepático. Não existem dados de farmacocinética relativos a doentes com compromisso hepático grave. Doentes com compromisso renal: Com base num estudo de farmacocinética realizado em doentes neoplásicos com compromisso renal ligeiro a grave, não há evidência da existência de efeito da depuração da creatinina na farmacocinética do fármaco inalterado e do 5-FU. Verificou-se que a depuração da creatinina influenciou a exposição sistémica ao 5'-DFUR (aumento de 35% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%) e ao FBAL (aumento de 114% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%). O FBAL é um metabolito sem atividade antiproliferativa. Idosos: Com base na análise da farmacocinética populacional, que incluiu doentes com uma ampla gama de idades (27 a 86 anos) e incluiu 234 doentes (46%) com idade igual ou superior a 65 anos, verificou-se que a idade não influencia a farmacocinética do 5'-DFUR e do 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (aumento de 20% na idade origina um aumento de 15% na AUC do FBAL). Este aumento deve-se provavelmente a uma alteração na função renal. Fatores étnicos: Em doentes Japoneses (n=18) a Cmax

da capecitabina foi cerca de 36% inferior e a AUC 24% inferior às observadas em doentes caucasianos (n=22), após a administração oral de 825 mg/m2

de capecitabina, duas vezes por dia, durante 14 dias. Nos doentes Japoneses a Cmax de FBAL foi também cerca de 25% inferior e AUC de FBAL 34% inferior às observadas nos doentes caucasianos. A relevância clínica destas diferenças é desconhecida. Não ocorreram diferenças significativas na exposição aos outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos estudos de toxicidade por dose repetida, a administração oral diária da capecitabina no macaco cynomolgus e no ratinho, originou efeitos tóxicos no sistema gastrointestinal, linfóide e hematopoiético, típicos das fluoropirimidinas. Estes efeitos tóxicos foram reversíveis. Observou-se toxicidade cutânea, caracterizada por alterações degenerativas/regressivas com a capecitabina. A capecitabina revelou ser desprovida de toxicidade hepática e de toxicidade no SNC. Foi possível detetar toxicidade cardiovascular no macaco cynomolgus (por exemplo o prolongamento dos intervalos PR e QT) após administração intravenosa (100 mg/kg) mas isso não aconteceu após administração oral repetida (1379 mg/m2/dia). Um estudo de carcinogenicidade, com duração de dois anos, realizado no ratinho, não evidenciou qualquer indício de carcinogenicidade pela capecitabina. No decurso dos estudos padronizados de fertilidade observou-se diminuição da fertilidade no ratinho fêmea tratado com capecitabina. No entanto, este efeito foi reversível após um período sem administração de fármaco. Além disso, durante um estudo com duração de 13 semanas, ocorreram alterações atróficas e degenerativas nos órgãos reprodutores, no ratinho macho. No entanto, estes efeitos foram reversíveis após um período sem administração de fármaco (ver secção 4.6).

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Nos estudos de embriotoxicidade e teratogenicidade no ratinho observou-se um aumento da incidência da reabsorção fetal e da teratogenicidade, relacionado com a dose. No macaco, observou-se embrioletalidade e aborto com doses elevadas, embora sem evidência de teratogenicidade. A capecitabina não revelou ser mutagénica in vitro em bactérias (teste de Ames) ou em células de mamíferos (teste de mutação genética em células V79/HPRT do hamster Chinês). No entanto, à semelhança do que acontece com outros análogos dos nucleósidos (i.e., 5-FU), a capecitabina foi clastogénica nos linfócitos humanos (in vitro) e observou-se uma tendência positiva nos testes no micronúcleo de células da medula óssea do ratinho (in vivo). 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: talco (E553b) lactose anidra croscarmelose sódica (E468) hipromelose (E464) celulose microcristalina (E460) estearato de magnésio (E572) Revestimento do comprimido: hipromelose (E464) dióxido de titânio (E171) lactose monohidratada macrogol óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25°C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister Alu/Alu contendo 10 comprimidos revestidos por película. Cada embalagem contém 60 comprimidos revestidos por película (6 blister de 10 comprimidos). 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/13/831/001 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 21 junho 2013 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 500 mg comprimidos revestidos por película. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de capecitabina. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 68,95 mg de lactose anidra. Lista completa de excipientes, ver secção. 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Capecitabina SUN 500 mg são comprimidos revestidos por película cor de pêssego claro, com forma biconvexa e oval, 17.5 mm x 8.7 mm, com a gravação ‘500’ numa das faces e liso na outra face. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Capecitabina é indicado no tratamento adjuvante, após cirurgia, dos doentes com cancro do cólon estadio III (estadio Dukes C) (ver secção 5.1). Capecitabina é indicado no tratamento do cancro colorectal metastático (ver secção 5.1). Capecitabina é indicado no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado, em associação com um regime baseado em platina (ver secção 5.1). Capecitabina em combinação com o docetaxel (ver secção 5.1) é indicado no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha da quimioterapia citotóxica. A quimioterapia anterior deverá ter incluído uma antraciclina. Capecitabina está também indicado, em monoterapia, no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha de um regime de quimioterapia contendo taxanos e uma antraciclina ou para quem não esteja indicada terapêutica adicional com antraciclinas.

4.2 Posologia e modo de administração Capecitabina só deverá ser prescrito por um médico qualificado e com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa, durante o primeiro ciclo de tratamento, para todos os doentes. O tratamento deve ser descontinuado caso se observe progressão da doença ou se a toxicidade for considerada intolerável. Os cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para as doses iniciais de capecitabina de 1250 mg/m2

e de 1000 mg/m2, são apresentados nas tabelas 1 e 2, respetivamente.

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Posologia Posologia recomendada (ver secção 5.1): Monoterapia Cancro do cólon, e cancro colorectal e cancro da mama Administrada em monoterapia, a dose inicial recomendada de capecitabina no tratamento adjuvante do cancro do cólon, no tratamento do cancro colorectal metastático ou do cancro da mama localmente avançado ou metastático é de 1250 mg/m2

administrada duas vezes por dia (de manhã e à noite, o que é equivalente a uma dose diária total de 2500 mg/m2) durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias. O tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III é recomendado para um total de 6 meses. Tratamento em associação Cancro do cólon, cancro colorectal e cancro gástrico No tratamento em associação, a dose inicial recomendada de capecitabina deve ser reduzida para 800-1000 mg/m2, quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias seguida de um período de descanso de 7 dias, ou para 625 mg/m2

duas vezes por dia quando administrado continuamente (ver secção 5.1). Em associação com irinotecano, a dose inicial recomendada é de 800 mg/m2 quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com irinotecano 200 mg/m2 no dia 1. A inclusão de medicamentos biológicos no regime de associação não tem efeito na dose inicial de capecitabina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento de cisplatina, antes da sua administração deve ser assegurado um pré-tratamento para manter uma hidratação adequada e antiemético, aos doentes em tratamento com a associação de capecitabina e cisplatina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento da oxaliplatina, recomenda-se um pré-tratamento com antieméticos para doentes em tratamento com a associação de capecitabina e oxaliplatina. Recomenda-se uma duração de 6 meses para o tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III. Cancro da mama Em associação com o docetaxel, a dose inicial recomendada de capecitabina para o tratamento docancro da mama localmente avançado ou metastizado é de 1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com docetaxel a 75 mg/m2

administrado em perfusão intravenosa com a duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento do docetaxel, deve iniciar-se um pré-tratamento com um corticoide oral, como a dexametasona, antes da administração do docetaxel a doentes em tratamento com a associação de capecitabina e docetaxel. Cálculos das doses de capecitabina

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Tabela 1 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para a dose inicial de capecitabina de 1250 mg/m2

Dose de 1250 mg/m2 (duas vezes por dia) Dose completa

1250 mg/m2

Número de comprimidos de 150 mg e/ou de

500 mg por administração (cada

administração deve ser feita de manhã e à

noite)

Dose reduzida (75%)

950 mg/m2

Dose reduzida (50%)

625 mg/m2

Área de superfície

corporal (m2)

Dose, por administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose, por administração (mg)

Dose, por administração (mg)

≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Tabela 2 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para a

dose inicial de capecitabina de 1000 mg/m2

Dose de 1000 mg/m2 (duas vezes por dia)

Dose completa

1000 mg/m2

Número de comprimidos de 150 mg e/ou de

500 mg por administração (cada

administração deve ser feita de manhã e à

noite)

Dose reduzida (75%)

750 mg/m2

Dose reduzida (50%)

500 mg/m2

Área de superfície

corporal (m2)

Dose, por administração

(mg)

150 mg

500 mg

Dose, por administração

(mg)

Dose, por administração

(mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 Ajuste posológico durante o tratamento Geral

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A toxicidade devida à administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose (redução da dose ou interrupção do tratamento). Se a dose for reduzida, não deverá ser posteriormente aumentada. Relativamente às toxicidades que o médico considere como improváveis de se tornarem graves ou potencialmente fatais, como por exemplo a alopécia, alterações do paladar, alterações ungueais, o tratamento pode ser continuado com a mesma dose, sem redução ou interrupção. Os doentes a receber capecitabina devem ser informados da necessidade de interromper imediatamente o tratamento se ocorrer toxicidade moderada ou grave. As doses de capecitabina que não foram administradas devido ao desenvolvimento de toxicidade não são substituídas. Em caso de toxicidade recomendam-se as seguintes modificações da dose: Tabela 3 Esquema da redução da dose de capecitabina (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo) Graus de toxicidade*

Alterações de dose durante um ciclo

de tratamento

Ajuste da dose para o ciclo/dose seguinte (% da dose inicial)

• Grau 1 Manter a dose Manter a dose • Grau 2 -1ª ocorrência Interromper até se alcançar o grau 0-1 100% -2ª ocorrência 75% -3ª ocorrência 50% -4ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento Não aplicável

• Grau 3 -1ª ocorrência Interromper até se alcançar o grau 0-1 75% -2ª ocorrência 50% -3ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento Não aplicável

• Grau 4 -1ª ocorrência Descontinuar definitivamente o

tratamento ou

Se o médico considerar que é favorável para o doente continuar o tratamento,

interromper o tratamento até alcançar o grau 0-1

50%

-2ª ocorrência Descontinuar definitivamente Não aplicável * De acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (versão 1) do National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG), ou com os Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versão 4.0. No que se refere ao síndrome de mão-pé e hiperbilirrubinemia, ver secção 4.4. Hematologia Os doentes com contagem inicial de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L não devem ser tratados com capecitabina. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento demonstrarem que a contagem de neutrófilos é inferior a 1,0 x 109/L ou que a contagem de plaquetas é inferior a 75 x 109/L, o tratamento com capecitabina deve ser interrompido. Modificações de dose devido a toxicidade, quando capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos Quando a capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos, as modificações de dose da capecitabina devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s).

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Quando, no início de um ciclo de tratamento, estiver indicado um adiamento do tratamento com capecitabina ou com outro(s) medicamento(s), a administração de todos os tratamentos deve ser adiada até que estejam preenchidos os requisitos para o reinício de todos os medicamentos. Relativamente às toxicidades que o médico considere não relacionadas com a capecitabina durante um ciclo de tratamento, deve-se continuar o tratamento com a capecitabina e a dose do outro medicamento deve ser ajustada, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento adequado. Caso outro(s) medicamento(s) tenha(m) que ser descontinuado(s) definitivamente, o tratamento com a capecitabina pode ser restabelecido quando estiverem preenchidos os requisitos para reiniciar a capecitabina. Esta recomendação é aplicável a todas as indicações e a todas as populações especiais. Modificações de dose devido a toxicidade, quando capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos Quando a capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos, as modificações de dose sa capecitabina devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s). Ajuste posológico para populações especiais Compromisso hepático Não há dados suficientes, de segurança e eficácia, obtidos em doentes com compromisso hepático, que permitam estabelecer uma recomendação de ajuste posológico. Não existe qualquer informação disponível relativamente a compromisso hepático devida a cirrose ou hepatite. Compromisso renal A capecitabina está contraindicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min [Cockroft e Gault] antes do tratamento). A incidência de reações adversas, de grau 3 ou 4, foi maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-50 ml/min antes do tratamento) do que na população em geral. Em doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento, recomenda-se, para uma dose inicial de 1250 mg/m2, uma diminuição da dose para 75%. Para uma dose inicial de 1000 mg/m2, não é necessária diminuição da dose em doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento. Em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 51-80 ml/min antes do tratamento) não se recomenda qualquer ajuste da dose inicial. Recomenda-se a monitorização cuidadosa e a interrupção imediata do tratamento se o doente desenvolver um acontecimento adverso de grau 2, 3 ou 4, no decurso do tratamento, procedendo-se posteriormente ao ajuste da dose conforme indicado na tabela 3 anterior. Se a depuração de creatinina calculada diminuir para valores inferiores a 30 ml/min durante o tratamento, capecitabina deve ser descontinuado. Estas recomendações relativas ao ajuste posológico no compromisso renal aplicam-se na monoterapia e na terapêutica combinada (ver também a secção "Idosos" abaixo). Idosos Durante o tratamento com capecitabina em monoterapia, não é necessário qualquer ajuste da dose inicial. No entanto, as reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, foram mais frequentes em doentes com idade ≥60 anos do que nos doentes mais jovens. Quando capecitabina foi utilizada em associação com outros medicamentos, os doentes idosos (≥ 65 anos) sofreram mais reações adversas medicamentosas de grau 3 ou 4, incluindo aquelas que originam a descontinuação, comparado com doentes mais jovens. Aconselha-se a monitorização cuidadosa dos doentes com idade ≥60 anos. - Em associação com docetaxel: em doentes com idade igual ou superior a 60 anos, observou-se um

aumento na incidência de reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, e das

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reações adversas graves, relacionadas com o tratamento (ver secção 5.1). Em doentes com idade igual ou superior a 60 anos, recomenda-se uma diminuição da dose inicial de capecitabina para 75% (950 mg/m2, duas vezes por dia). Se não se observar toxicidade em doentes com idade ≥60 anos tratados com uma dose inicial reduzida de capecitabina em associação com docetaxel, a dose de capecitabina pode ser cuidadosamente escalonada para 1250 mg/m2, duas vezes por dia.

População pediátrica Não existe utilização relevante de capecitabina na população pediátrica nas indicações cancro do colon, colorectal, gástrico e da mama. Modo de administração Os comprimidos de capecitabina SUN devem ser deglutidos com água, nos 30 minutos que se seguem a uma refeição. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1,

ou ao fluorouracilo. - História clínica de reações graves ou inesperadas à terapêutica com fluoropirimidinas. - Doentes com deficiência conhecida da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) (ver secção 4.4). - Durante a gravidez e a lactação. - Em doentes com leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia graves. - Em doentes com compromisso hepática grave. - Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). - Tratamento com sorivudina ou os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver

secção 4.5). - Se existirem contraindicações para qualquer medicamento no regime em associação, esse

medicamento não deve ser utilizado. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os efeitos tóxicos limitantes da dose incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite e síndrome mão-pé (reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar). A maioria das reações adversas são reversíveis e não exigem a descontinuação definitiva do tratamento, embora possa ser necessário suspendê-lo temporariamente ou reduzir as doses. Diarreia. Os doentes com episódios graves de diarreia devem ser cuidadosamente monitorizados e, em caso de desidratação, devem ser administrados líquidos e eletrólitos de substituição. Podem utilizar-se os tratamentos antidiarreicos habituais (por exemplo, loperamida). A diarreia de grau 2, NCIC CTC, é definida como um aumento de 4 a 6 dejeções/dia ou fezes noturnas, diarreia de grau 3 é definida como um aumento de 7 a 9 dejeções/dia ou incontinência e mal-absorção. Diarreia de grau 4 é definida como um aumento ≥10 dejeções/dia ou diarreia com sangue ou necessidade de suporte parentérico. Quando necessário, deve ser efetuada a redução da dose (ver secção 4.2). Desidratação: A desidratação deverá ser prevenida ou corrigida aquando do seu aparecimento. Os doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia podem ficar rapidamente desidratados. A desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com compromisso pré existente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com fármacos nefrotóxicos conhecidos. A insuficiência renal aguda secundária a desidratação pode ser potencialmente fatal. Se ocorrer desidratação de grau 2 (ou superior), o tratamento com capecitabina deverá ser imediatamente interrompido e a desidratação corrigida. O tratamento não deverá ser recomeçado até que o doente esteja hidratado e até se ter corrigido ou controlado a causa da desidratação. As modificações da dose aplicadas devem ser aplicadas ao acontecimento adverso desencadeante conforme necessário (ver secção 4.2).

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Síndrome da mão-pé (também conhecido como reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterapia). O síndrome da mão-pé, de Grau 1, é definido como entorpecimento, disestesia/parestesia, formigueiro, edema indolor ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não impede a realização da atividade normal do doente. O síndrome da mão-pé, de Grau 2, apresenta-se como eritema doloroso e edema das mãos e/ou pés e/ou desconforto e que afeta a atividade diária do doente. O síndrome da mão-pé, de Grau 3, apresenta-se como uma descamação húmida, ulceração, formação de vesículas e dor intensa nas mãos e/ou pés e/ou intenso desconforto, que incapacita o doente para trabalhar ou para efetuar a sua atividade diária. Se ocorrer síndrome da mão-pé, de Grau 2 ou 3, deve interromper-se a administração de capecitabina até se ultrapassar este estado ou até à diminuição da sua intensidade para o Grau 1. Após a ocorrência de síndrome da mão-pé de Grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas. Quando capecitabina e cisplatina são utilizadas em associação, não é aconselhável a utilização de vitamina B6 (piridoxina) para o tratamento sintomático ou profilático secundário do síndrome da mão-pé, devido a relatórios publicados de que tal pode diminuir a eficácia da cisplatina. Existe alguma evidência que o dexpantenol é efetivo para profilaxia do síndrome mão-pé em doentes tratados com capecitabina. Cardiotoxicidade. A terapêutica com fluoropirimidina foi associada à ocorrência de cardiotoxicidade, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito, disritmias, choque cardiogénico, morte súbita e alterações eletrocardiográficas (incluindo casos muito raros de QT prolongado). Estas reações adversas podem ser mais comuns em doentes com antecedentes de doença arterial coronária. Foi relatada a ocorrência de arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia), angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia em doentes em tratamento com capecitabina. Deve ter-se cuidado nos doentes com antecedentes de doença cardíaca, arritmias ou angina de peito (ver secção 4.8). Hipo ou hipercalcemia. Durante o tratamento com capecitabina foi relatada a ocorrência de hipo ou hipercalcemia. Deve ter-se cuidado em doentes com hipo ou hipercalcemia pré-existente (ver secção 4.8). Doença do sistema nervoso central ou periférico. Deve ter-se cuidado em doentes com doença do sistema nervoso central ou periférico, por ex. metástases cerebrais ou neuropatia (ver secção 4.8). Diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas. Deve ter-se cuidado em doentes com diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas, uma vez que estas se podem agravar durante o tratamento com capecitabina. Anticoagulantes derivados da cumarina. Num estudo de interação medicamentosa, com administração de doses únicas de varfarina, verificou-se um aumento significativo no valor médio da AUC da S-varfarina (+57%). Estes resultados sugerem a existência de interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema isoenzimático 2C9 do citocromo P450, pela capecitabina. Os doentes tratados concomitantemente com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à resposta anticoagulante (INR ou tempo de protrombina) e a dose do anticoagulante deve ser ajustada em conformidade (ver secção 4.5). Compromisso hepático. Na ausência de dados de segurança e eficácia, em doentes com compromisso hepático, a utilização de capecitabina deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, independentemente da presença ou da ausência de metástases hepáticas. Se ocorrer uma elevação da bilirrubina, relacionada com o fármaco, > 3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou uma elevação, relacionada com o fármaco, das aminotransferases hepáticas (ALT, AST) > 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN), a administração de capecitabina deve ser interrompida. O tratamento com capecitabina em monoterapia pode ser retomado quando a bilirrubina diminuir para ≤ 3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou as aminotransferases hepáticas diminuírem para ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal.

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Compromisso renal. A incidência de reações adversas, de grau 3 ou 4, é maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-50 ml/min) do que na população em geral (ver secções 4.2 e 4.3). Deficiência da DPD. Raramente tem sido atribuída toxicidade grave e inesperada, associada a 5-FU (p. ex., estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoixicidade), à deficiência da atividade da DPD. Consequentemente não se pode excluir uma ligação entre a diminuição nos níveis de DPD e o aumento, potencialmente fatal, dos efeitos tóxicos do 5-FU. Doentes com deficiência conhecida da DPD não devem ser tratados com capecitabina (ver secção 4.3). Nos doentes com deficiência não conhecida da DPD tratados com capecitabina, podem ocorrer toxicidades com perigo de vida, manifestando-se como sobredosagem aguda (ver secção 4.9). No evento de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente até a toxicidade observada estar resolvida. A descontinuação definitiva deve ser considerada com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas. Complicações oftalmológicas. Os doentes devem ser monitorizados atentamente no que respeita a complicações oftalmológicas, tais como queratite e alterações da córnea, principalmente se tiverem história de afeções oculares anteriores. O tratamento das afeções oculares deve ser iniciado conforme seja clinicamente adequado. Reações cutâneas graves. Capecitabina pode induzir reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica. Capecitabina deve ser descontinuado permanentemente em doentes que sofram uma reação cutânea grave durante o tratamento com capecitabina. Excipientes. Como este medicamento contém lactose anidra como excipiente, não deve ser administrado a doentes que apresentem problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose-galactose. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Interação com outros medicamentos Substratos do citocromo P-450 2C9: Para além da varfarina, não foram realizados estudos formais de interação fármaco-fármaco entre a capecitabina e outros substratos CYP2C9. Deve-se ter precaução quando a capecitabina é coadministrada com substratos 2C9 (p. ex., fenitoína). Ver também interação com os anticoagulantes derivados da cumarina abaixo e secção 4.4. Anticoagulantes derivados da cumarina: foi relatada a ocorrência de alteração nos parâmetros da coagulação e/ou hemorragia em doentes submetidos a tratamento concomitante com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina, como por exemplo a varfarina e o fenprocumon. Estas reações manifestaram-se entre alguns dias depois e até vários meses após o início da terapêutica com capecitabina, tendo, nalguns casos ocorrido num período de um mês após a suspensão da terapêutica com capecitabina. Num estudo de interação farmacocinética clínica, após administração de uma dose única de 20 mg de varfarina, o tratamento com capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57%, com um aumento de 91% no valor da INR (Taxa Internacional Normalizada). Uma vez que o metabolismo da R-varfarina não foi afetado, estes resultados indicam que a capecitabina faz a retro-regulação da isoenzima 2C9, mas não tem efeito nas isoenzimas 1A2 e 3A4. Os doentes em tratamento concomitante com anticoagulantes derivados da cumarina e capecitabina devem ser regularmente monitorizados quanto à ocorrência de alterações nos parâmetros da coagulação (TP ou INR) e a dose de anticoagulante ajustada em conformidade.

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Fenitoína: foi relatada a ocorrência de aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína, que em casos isolados resultou em sintomas de intoxicação pela fenitoína, durante a utilização concomitante de capecitabina e fenitoína. Os doentes a tomar concomitantemente fenitoína e capecitabina, devem ser regularmente monitorizados relativamente ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Ácido folínico/ácido fólico: um estudo da associação da capecitabina com ácido folínico indicou que o ácido folínico não tem efeito significativo na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos. No entanto, o ácido folínico tem efeito sobre a farmacodinâmica da capecitabina e a sua toxicidade pode ser aumentada pelo ácido folínico: a dose máxima tolerada (DMT) da capecitabina isolada, utilizando o regime intermitente, é de 3000 mg/m2

por dia, sendo de apenas 2000 mg/m2 por dia quando a capecitabina

foi associada ao ácido folínico (30 mg, duas vezes por dia, por via oral). O aumento da toxicidade pode ser relevante quando se muda de 5-FU/LV para um regime de capecitabina. Isto pode também ser relevante com o suplemento com ácido fólico por carência de ácido fólico devido à similaridade entre o ácido folínico e o ácido fólico. Sorivudina e seus análogos: foi descrita a ocorrência de uma interação medicamentosa, com significado clínico, entre a sorivudina e o 5-FU, resultante da inibição da dihidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Esta interação, que conduziu ao aumento da toxicidade da fluoropirimidina é potencialmente fatal. Por conseguinte, capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina nem com os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver secção 4.3). Deve ocorrer pelo menos um período de 4 semanas de espera entre o fim do tratamento com sorivudina ou com os seus análogos quimicamente relacionados, tais como a brivudina, e o início da terapêutica com capecitabina. Antiácidos: investigou-se o efeito de um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na farmacocinética da capecitabina. Verificou-se um pequeno aumento das concentrações plasmáticas da capecitabina e de um metabolito (5’-DFCR); não se verificou qualquer efeito nos 3 principais metabolitos (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Alopurinol: observaram-se interacções do alopurinol com o 5-FU, com uma possível diminuição da eficácia do 5-FU. A utilização concomitante de alopurinol e capecitabina deve ser evitada. Interferão alfa: a DMT de capecitabina foi de 2000 mg/m2 por dia quando combinado com interferão alfa-2a (3 MUI/m2 por dia), comparativamente com 3000 mg/m2 por dia quando a capecitabina foi utilizado isoladamente. Radioterapia: a DMT da capecitabina em monoterapia, usando um regime intermitente, foi de 3000 mg/m2

por dia. Enquanto que, quando em associação com radioterapia para o cancro do reto, utilizando um regime contínuo ou a administração diária, em regime de segunda-feira a sexta-feira, durante um ciclo de radioterapia de 6 semanas, a DMT da capecitabina foi de 2000 mg/m2

por dia. Oxaliplatina: quando capecitabina foi administrada em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab, não ocorreram diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabolitos, platina livre ou platina total. Bevacizumab: o bevacizumab não teve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos da capecitabina ou seus metabolitos, na presença de oxaliplatina. Interação com os alimentos Em todos os ensaios clínicos, os doentes foram advertidos de que deveriam tomar capecitabina nos 30 minutos que se seguem a uma refeição. Uma vez que os dados atuais de segurança e eficácia se baseiam na administração com alimentos, recomenda-se que a capecitabina seja administrada com

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alimentos. A administração com alimentos diminui a velocidade de absorção da capecitabina (ver secção 5.2). 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres As mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas de que não devem engravidar durante o tratamento com capecitabina. Se a doente engravidar durante o tratamento com capecitabina, deverá ser-lhe explicado o risco potencial para o feto. Deve utilizar-se um método de contraceção efetivo durante o tratamento. Gravidez Não há estudos realizados com a capecitabina na mulher grávida; no entanto, deve considerar-se que a capecitabina pode provocar danos fetais se for administrado à mulher grávida. Nos estudos de toxicidade reprodutiva no animal, a administração de capecitabina provocou quer efeitos teratogénicos quer efeitos letais no embrião. Estes resultados constituem efeitos esperados dos derivados da fluoropirimidina. A capecitabina está contraindicada durante a gravidez. Amamentação Não se sabe se a capecitabina é ou não excretada no leite humano. No ratinho em lactação, encontraram-se quantidades consideráveis de capecitabina e dos seus metabolitos no leite. A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina. Fertilidade Não existem dados sobre o impacto da capecitabina na fertilidade. Os estudos principais da capecitabina incluíram mulheres com capacidade de engravidar e homens, apenas na condição de concordarem com a utilização de um método contracetivo aceitável para evitar uma gravidez, durante o estudo e durante um período subsequente razoável. Foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais (ver. secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A capecitabina tem influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A capecitabina pode provocar tonturas, fadiga e náuseas. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança O perfil global de segurança da capecitabina tem por base os dados de mais de 3000 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Os perfis de segurança de capecitabina em monoterapia nas populações de cancro da mama metastático, cancro colorectal metastático e cancro do cólon adjuvante, são comparáveis. Ver secção 5.1 para informações detalhadas sobre os estudos principais, incluindo os desenhos dos estudos e os principais resultados de eficácia. As reações adversas medicamentosas (RAMs) notificadas mais frequentemente e/ou clinicamente relevantes relacionadas com o tratamento, foram doenças gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite), síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar), fadiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidade, agravamento da disfunção renal em doentes com compromisso pré-existente da função renal, e trombose/embolia. Resumo em tabela das reações adversas

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As RAMs consideradas pelo investigador como possíveis, prováveis ou remotamente relacionadas com a administração da capecitabina, são apresentadas na tabela 4 para a capecitabina administrada em monoterapia, e na tabela 5 para capecitabina administrada em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Utilizam-se os seguintes títulos para classificar as RAMs por frequência: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), pouco frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raro (<1/10.000). As RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Capecitabina em monoterapia A tabela 4 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização da capecitabina em monoterapia, com base na análise agrupada dos dados de segurança de 3 estudos principais que incluiram mais de 1900 doentes (estudos M66001, SO14695 e SO14796). As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado, de acordo com a incidência global da análise agrupada. Tabela 4 Resumo das RAMs relacionadas com o tratamento, notificadas relativamente a doentes

tratados com capecitabina em monoterapia Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes Infeções e infestações - Infeção por vírus

herpes, Nasofaringite, Infeção das vias respiratórias inferiores

Septicemia, Infeção do trato urinário, Celulite, Tonsilite, Faringite, Candidíase oral, Gripe, Gastroenterite, Infeção fúngica, Infeção, Abcesso dentário

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

- - Lipoma

Doenças do sangue e do sistema linfático

- Neutropenia, Anemia Neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, Relação Normalizada Internacional (INR) aumentada/Tempo de protrombina prolongado

Doenças do sistema imunitário

- - Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Anorexia Desidratação, Diminuição do peso

Diabetes, Hipocaliemia, Alteração do apetite, Má nutrição, Hipertrigliceridemia

Perturbações do foro psiquiátrico

- Insónia, Depressão Estado de confusão, Ataques de pânico, Humor depressivo, Libido

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes diminuída

Doenças do sistema nervoso

- Cefaleias, Letargia, Tonturas, Parastesias, Disgeusia

Afasia, Alterações na memória, Ataxia, Síncope, Perturbação do equilíbrio, Alteração sensorial, Neuropatia periférica

Afeções oculares - Hipersecreção lacrimal, Conjuntivite, Irritação ocular

Acuidade visual diminuída, Diplopia

Afeções do ouvido e do labirinto

- - Vertigens, Dor de ouvidos

Cardiopatias - - Angina instável, Angina de peito, Isquémia do miocárdio, Fibrilhação auricular, Arritmia, Taquicardia, Taquicardia sinusal, Palpitações

Vasculopatias - Tromboflebite Trombose venosa profunda, Hipertensão, Petéquias, Hipotensão, Rubor, Algidez periférica

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

- Dispneia, Epistaxis, Tosse, Rinorreia

Embolia pulmonar, Pneumotórax, Hemoptise, Asma, Dispneia de esforço

Doenças gastrointestinais

Diarreia, Vómitos, Náuseas, Estomatite, Dor abdominal

Hemorragia gastrointestinal Obstipação, Dor abdominal alta, Dispepsia, Flatulência, Boca seca

Obstrução intestinal, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, Dor abdominal baixa, Esofagite, Desconforto abdominal, Afeção de refluxo gastroesofágico, Colite, Sangue nas fezes

Afeções hepatobiliares

- Hiperbilirubinemia, Alteração das provas de função hepática

Icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

Erupções cutâneas, Alopécia, Eritema, Pele seca, Prurido, Hiperpigmentação cutânea, Erupção macular, Descamação da pele, Dermatite,

Bolha, Úlcera cutânea, Erupção cutânea, Urticária, Reação de fotossensibilidade, Eritema palmar, Cara inchada, Púrpura, Síndrome de

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus

Pouco frequente

Graves e/ou potencialmente fatais

(grau 3-4) ou consideradas

medicamente relevantes Alterações da pigmentação, Alteração das unhas

radiorreactivação

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

- Dor nas extremidades, Dor lombar, Artralgia

Tumefação articular, Dor óssea, Dor facial, Rigidez musculosquelética, Fraqueza muscular

Doenças renais e urinárias

- - Hidronefrose, Incontinência urinária, Hematúria, Nictúria, Creatinemia aumentada

Doenças dos órgãos genitais e da mama

- - Hemorragia vaginal

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Fatiga, Astenia Pirexia, Edema periférico, Mal-estar geral, Dor torácica

Edema, Arrepios, Estado gripal, Arrepios, Aumento da temperatura corporal

Tratamento com capecitabina em associação A tabela 5 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização de capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações, com base nos dados de segurança de mais de 3000 doentes. As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado (Muito frequente ou Frequente), de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais, sendo apenas incluídas quando foram observadas adicionalmente às observadas com capecitabina em monoterapia, ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com a capecitabina em monoterapia (ver tabela 4). As RAMs pouco frequentes notificadas para a capecitabina em terapêutica de associação são consistentes com as RAMs notificadas relativamente a capecitabina em monoterapia ou notificadas relativamente ao medicamento da associação quando em monoterapia (na literatura e/ou no Resumo das Características do Medicamento respetivo). Algumas das RAMs são reações frequentemente observadas com o medicamento da associação (p. ex. neuropatia periférica sensorial observada com docetaxel ou oxaliplatina, hipertensão arterial observada com bevacizumab); no entanto, não se pode excluir exacerbação pelo tratamento com a capecitabina. Tabela 5 Resumo das RAMs relacionadas, notificadas relativamente a doentes tratados com

capecitabina em associação, adicionais às observadas com capecitabina em monoterapia ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com capecitabina em monoterapia

Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus Infeções e infestações - Herpes zóster, Infeção do

aparelho urinário, Candidíase oral, Infeção das vias respiratórias superiores, Rinite, Gripe, +Infeção, Herpes oral

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus Doenças do sangue e do sistema linfático

+Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Febre neutropénica, Trombocitopenia

Depressão da medula óssea, +Neutropenia febril

Doenças do sistema imunitário

- Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite Hipocaliemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

- Perturbação do sono, Ansiedade

Doenças do sistema nervoso Parestesia, Disestesia, Neuropatia periférica, Neuropatia sensitiva periférica, Disgeusia, Cefaleia

Neurotoxicidade, Tremor, Nevralgia, Reação de hipersensibilidade, Hipostesia

Afeções oculares Aumento do lacrimejo Perturbação visual, Secura ocular, Dor ocular, Insuficiência visual, Visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

- Acufenos, Hipoacusia

Cardiopatias - Fibrilhação auricular, Isquemia/enfarte cardíaco

Vasculopatias Edema dos membros inferiores, Hipertensão arterial, +Embolia e trombose

Rubor, Hipotensão, Crise hipertensiva, Afrontamento, Flebite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Faringite, Disestesia da faringe Soluços, Dor faringolaríngea, Disfonia

Doenças gastrointestinais Obstipação, Dispepsia Hemorragia gastrointestinal alta, Ulceração da boca, Gastrite, Distensão abdominal, Doença de refluxo gastroesofágico, Dor na boca, Disfagia, Rectorragia, Dor abdominal baixa, Disestesia oral, Parestesia oral, Hipoestesia oral, Mal-estar abdominal

Afeções hepatobiliares - Função hepática anormal Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Alopécia, Alterações ungueais Hiperidrose, Exantema eritematoso, Urticária, Suores noturnos

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Mialgia, Artralgia, Dores nas extremidades

Dor no maxilar inferior, Espasmos musculares, Trismo, Fraqueza muscular

Doenças renais e urinárias - Hematúria, Proteinúria, Clearance renal da creatina diminuída, Disúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pirexia, Fraqueza, +Letargia, Intolerância a temperatura

Inflamação da mucosa, Dor nos membros, Dor, Arrepios, Dor torácica, Estado gripal, +Febre, Reação associada à perfusão, Reação no local de injeção, Dor

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Sistema corporal Muito frequente

Todos os graus

Frequente

Todos os graus no local da perfusão, Dor no local de injeção

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

- Contusão

+ Para cada termo, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de todos os graus. Para os termos assinalados com “+”, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de grau 3-4. As RAMs são incluídas de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios de associação principais. Experiência Após a Comercialização Durante a experiência após a comercialização, foram identificadas as seguintes reações adversas graves, adicionais: Tabela 6 Resumo dos acontecimentos notificados em relação a capecitabina no contexto pós-

comercialização Sistema corporal Raro Muito raro Afeções oculares Estenose do canal lacrimal,

alterações da córnea, queratite, queratite pontuada

Cardiopatias Fibrilhação ventricular QT prolongado, torsade de pointes, bradicardia, vasospasmo

Afeções hepatobiliares Insuficiência hepática, hepatite colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Lupus eritematoso cutâneo Reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica (ver secção 4.4).

Doenças renais e urinárias Insuficiência renal aguda secundária a desidratação

Descrição de reações adversas selecionadas Síndrome da mão-pé (ver secção 4.4) Nos ensaios de capecitabina em monoterapia (englobando estudos de tratamento adjuvante do cancro do cólon, tratamento do cancro colorectal metastático e tratamento do cancro da mama), com doses de capecitabina de 1250 mg/m2 duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 53% a 60% de síndrome da mão-pé de todos os graus, e no tratamento do cancro da mama metastático, no braço capecitabina/docetaxel foi observada uma frequência de 63%. Nos ensaios de tratamento com capecitabina em associação, com doses de capecitabina de 1000 mg/m2

duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 22% a 30% de síndrome da mão-pé de todos os graus. Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro colorectal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que o síndrome da mão-pé (todos os graus) ocorreu em 2066 (43%) doentes após um tempo mediano de

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239 [IC de 95% 201, 288] dias após o início do tratamento com capecitabina. Em todos os estudos combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), diminuição da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg), aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas, aumento da duração do tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos), sexo feminino e bom performance status ECOG inicial (0 versus ≥1). Diarreia (ver secção 4.4) A capecitabina pode induzir a ocorrência de diarreia, que foi observada em até 50% dos doentes. Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), aumento da duração do tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos) e sexo feminino. As seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco diminuído de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg) e aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas. Cardiotoxicidade (ver secção 4.4) Adicionalmente às RAMs descritas nas tabelas 4 e 5, as RAMs seguintes, com incidência inferior a 0,1%, foram relacionadas com a utilização da capecitabina em monoterapia, com base numa análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos incluindo 949 doentes (2 ensaios clínicos de fase III e 5 ensaios clínicos de fase II no cancro colorectal metastático e no cancro da mama metastático): cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, morte súbita e extrassístoles ventriculares. Encefalopatia Adicionalmente às RAMs descritas nas tabelas 4 e 5, e com base na análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos descrita acima, a encefalopatia foi também relacionada com a utilização de capecitabina em monoterapia, com uma incidência inferior a 0,1% Populações especiais Doentes idosos (ver secção 4.2) Uma análise dos dados de segurança obtidos em doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina em monoterapia e uma análise de doentes tratados com a associação de capecitabina e docetaxel, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4 e de reações adversas graves, relacionadas com o tratamento, comparativamente com as ocorridas em doentes com idade < 60 anos. Os doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina e docetaxel também apresentaram um maior número de abandonos precoces do tratamento devido à ocorrência de reações adversas, comparativamente com os doentes com idade < 60 anos. Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o aumento da idade (em incrementos de 10 anos) foi associado de forma estatisticamente significativa a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuído de desenvolvimento de neutropenia. Sexo Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o sexo feminino foi associado de forma estatisticamente significativa, a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuído de desenvolvimento de neutropenia.

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Doentes com compromisso renal (ver secção 4.2, 4.4 e 5.2) Uma análise dos dados de segurança em doentes tratados com capecitabina em monoterapia (no cancro colorectal) com compromisso renal antes do início do tratamento, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4, relacionadas com o tratamento, comparativamente com doentes com função renal normal (36% em doentes sem compromisso renal, n=268 versus 41% no compromisso ligeiro n=257 e 54% no compromisso moderado n=59, respetivamente) (ver secção 5.2). Os doentes com compromisso moderado da função renal demonstraram um aumento da taxa da redução da dose (44%) versus 33% e 32% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro, e um aumento no número de abandonos precoces do tratamento (21% dos abandonos durante os dois primeiros ciclos) versus 5% e 8% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*. 4.9 Sobredosagem As manifestações de sobredosagem aguda incluem náuseas, vómitos, diarreia, mucosite, irritação e hemorragia gastrointestinal e depressão da medula óssea. O controlo da sobredosagem deverá incluir as intervenções médicas de suporte e terapêuticas habituais, destinadas a corrigir as manifestações clínicas e a prevenir as suas possíveis complicações. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da pirimidina, Código ATC: L01BC06 A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina não-citotóxico, de administração oral, que atua como um precursor da fração citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). A capecitabina é ativada via várias etapas enzimáticas (ver secção 5.2). A enzima envolvida na conversão final em 5-FU, a timidina fosforilase (ThyPase), encontra-se nos tecidos tumorais, e também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. Em modelos de xenotransplante de cancro humano, a capecitabina revelou um efeito sinérgico em associação com o docetaxel, que pode estar relacionado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel. Há indícios de que o metabolismo do 5-FU na via anabólica bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo deste modo com a síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação do 5-FU conduz também à inibição do ARN e da síntese proteica. Uma vez que o ADN e o ARN são essenciais para a divisão e crescimento das células, o efeito do 5-FU pode ser o de originar uma deficiência em timidina que provoque um crescimento desequilibrado e a morte celular. Os efeitos da privação em ADN e ARN são mais marcados nas células de proliferação mais rápida e que metabolizam o 5-FU mais rapidamente. Cancro do cólon e colorectal Capecitabina em monoterapia no cancro do cólon adjuvante

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Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina no tratamento adjuvante dos doentes com cancro do cólon (Estudo X-ACT; M66001). Neste ensaio 1987 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas, durante 24 semanas) ou para receber 5-FU e leucovorina (Regime da Clínica Mayo: 20 mg/m2

de leucovorina IV, seguido de 425 mg/m2

de 5-FU IV em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias, durante 24 semanas). Na população do protocolo, a sobrevivência livre de doença com capecitabina foi pelo menos equivalente à obtida com 5-FU/LV IV (taxa de risco 0,92; IC de 95%; 0,80-1,06). Na população aleatorizada total, a taxa de risco dos testes em relação à diferença de capecitabina vs 5-FU/LV na sobrevivência livre de doença e na sobrevivência global, foi de 0,88 (IC de 95%; 0,77 - 1,01; p = 0,068) e 0,86 (IC de 95%; 0,74 - 1,01; p = 0,060), respetivamente. No momento da análise, o tempo de seguimento mediano foi de 6,9 anos. Numa análise de Cox multivariada, pré-planeada, foi demonstrada a superioridade de capecitabina em comparação com 5-FU/LV em bólus. No plano da análise estatística, foram pré-especificados os seguintes fatores para inclusão no modelo: idade, tempo desde a cirurgia até a aleatorização, sexo, níveis de CEA no nível basal, gânglios linfáticos no nível basal, e país. No total da população aleatorizada, a capecitabina demonstrou ser superior a 5-FU/LV em termos de sobrevivência livre de doença (taxa de risco 0,849; IC de 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), e em termos de sobrevivência global (taxa de risco 0,828; IC de 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203). Tratamento em associação do cancro do cólon adjuvante Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina (XELOX) no tratamento adjuvante dos doentes com cancro do cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 doentes foram aleatorizados para ciclos de 3 semanas com capecitabina, durante 24 semanas (1000 mg/m2

duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana), em associação com oxaliplatina (perfusão intravenosa de 130 mg/m2, durante 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas); 942 doentes foram aleatorizados para 5-FU em bólus e leucovorina. Na análise primária da sobrevivência livre de doença na população com intenção de tratar, XELOX demonstrou ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, IC de 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). A taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise do objetivo secundário, sobrevivência livre de recidiva, suporta estes resultados com um hazard ratio (HR) (taxa de risco) de 0,78 (IC de 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) para XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX demonstrou uma tendência para uma sobrevivência global superior, com um HR de 0,87 (IC de 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486), o que se traduz numa redução de 13% do risco de morte. A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5FU/LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo de observação mediano de 59 meses para a sobrevivência global e de 57 meses para a sobrevivência livre de doença. Na população com intenção de tratar, a taxa de descontinuação devido a acontecimentos adversos foi superior no braço do tratamento em associação XELOX (21%) em comparação com o braço de monoterapia 5-FU/LV (9%). Capecitabina em monoterapia no cancro colorectal metastático Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase III, de desenho idêntico, multicêntricos, aleatorizados, controlados (SO14695; SO14796), apoiam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. Nestes ensaios, 603 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas). 604 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com 5-FU e leucovorina (regime Mayo: 20 mg/m2

de leucovorina IV, seguido de 425 mg/m2

de 5-FU IV em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 140 dias (capecitabina) versus 144 dias (regime Mayo). O tempo mediano de sobrevivência foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (regime Mayo). Atualmente, não estão disponíveis dados relativos

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à comparação de capecitabina administrada em monoterapia no cancro colorectal versus capecitabina em regimes combinados de 1ª linha. Tratamento em associação de primeira linha do cancro colorectal metastizado. Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16966), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab no tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastático. O estudo conteve duas partes: uma parte inicial com 2 braços, na qual 634 doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 subsequente, na qual 1401 doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 mais placebo, XELOX mais bevacizumab e FOLFOX-4 mais bevacizumab. Ver os regimes de tratamento na tabela 7. Tabela 7 Regimes de tratamento no estudo NO16966 (CRCm)

Tratamento Dose Inicial Esquema FOLFOX-4

ou FOLFOX-4 + Bevacizumab

Oxaliplatina Leucovorina 5-Fluorouracilo

85 mg/m2 IV 2 h

200 mg/m2 IV 2 h 400 mg/m2 IV bólus, seguido de 600 mg/m2

IV 22 h

Oxaliplatina no Dia 1, de 2 em 2 semanas Leucovorina nos Dias 1 e 2, de 2 em 2 semanas 5-fluorouracilo IV bólus/perfusão, nos Dias 1 e 2, de 2 em 2 semanas

Placebo ou Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 mins

Dia 1, anteriormente a FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas

XELOX ou

XELOX + Bevacizumab

Oxaliplatina Capecitabina

130 mg/m2IV 2 h 1000 mg/m2

oral, duas vezes por dia

Oxaliplatina no Dia 1, de 3 em 3 semanas Capecitabina oral, duas vezes por dia, durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento)

Placebo ou Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 mins

Dia 1, anteriormente a XELOX, de 3 em 3 semanas

5-Fluorouracilo: Injeção IV em bólus imediatamente após leucovorina Na comparação global, foi demonstrada a não-inferioridade, em termos de sobrevivência livre de progressão, na população de doentes elegíveis e na população com intenção de tratar, dos braços que contêm XELOX em comparação com os braços que contêm FOLFOX-4 (ver tabela 8). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver tabela 8). A comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab constituiu uma análise exploratória pré-especificada. Neste sub-grupo de tratamento, XELOX mais bevacizumab, comparativamente a FOLFOX-4 mais bevacizumab, foi semelhante em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 1,01; IC de 97,5% 0,84 - 1,22). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar foi de 1,5 anos; os resultados de análises após um ano adicional de seguimento encontram-se também incluidos na tabela 8. No entanto, a análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento não confirmou os resultados da análise geral da sobrevivência livre de progressão e da sobrevivência global: a taxa de risco de XELOX versus FOLFOX-4 foi 1,24 com IC de 97,5% 1,07 - 1,44. Apesar da análise de sensibilidade demonstrar que diferenças nos esquemas posológicos e nos momentos das avaliações dos tumores têm impacto na análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado.

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Tabela 8 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do estudo NO16966 ANÁLISE PRIMÁRIA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR (IC de 97,5%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão EPP ITT

241 244

259 259

1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT

577 581

549 553

0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

1 ANO ADICIONAL DE SEGUIMENTO População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR

(IC de 97,5%) Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

EPP ITT

242 244

259 259

1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)

Parâmetro: Sobrevivência Global EPP ITT

600 602

594 596

1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=população de doentes elegíveis (eligible patient population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population) O efeito da utilização de capecitabina numa dose inicial de 1000 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastizado foi estudado num estudo de fase III, aleatorizado e controlado (CAIRO). 820 doentes foram aleatorizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento em associação (n=410). O tratamento sequencial consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1250 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias), irinotecano em segunda linha (350 mg/m2 no dia 1) e capecitabina em terceira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). O tratamento em associação consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com irinotecano (250 mg/m2 no dia 1) (XELIRI) e capecitabina em segunda linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados com intervalos de 3 semanas. No tratamento em primeira linha, a mediana da sobrevivência livre de progressão na população com intenção de tratar foi de 5,8 meses (IC95% 5,1-6,2 meses) para capecitabina em monoterapia e 7,8 meses (IC95% 7,0-8,3 meses; p=0,0002) para XELIRI. No entanto, observou-se uma incidência aumentada de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento com XELIRI em primeira linha (26% e 11% para XELIRI e capecitabina em primeira linha, respetivamente). O regime XELIRI foi comparado com 5-FU + irinotecano (FOLFIRI) em três estudos aleatorizados em doentes com cancro colorectal metastizado. Os regimes XELIRI incluiram capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas em associação com irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. No maior estudo (BICC-C Study), os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=144), 5-FU em bólus (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e foram adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou placebo. A mediana da PFS foi de 7,6 meses com FOLFIRI, 5,9 meses com mIFL (p=0,004 para a comparação com FOLFIRI) e 5,8 meses com XELIRI (p=0,015). A mediana da OS foi de 23,1 meses com FOLFIRI, 17,6 meses com mIFL (p=0,09), e 18,9 meses com XELIRI (p=0,27). Os doentes tratados com XELIRI desenvolveram toxicidade gastrointestinal excessiva comparativamente com os que foram tratados com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI, respetivamente). No estudo EORTC, os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=41) ou XELIRI (n=44) e adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou

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placebo. A duração mediana da PFS e da sobrevivência global (OS) foi inferior com XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 meses e OS 14,8 versus 19,9 meses), tendo sido adicionalmente notificadas taxas excessivas de diarreia nos doentes tratados com o regime XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). No estudo publicado por Skof et al, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI ou XELIRI. A taxa de resposta global foi de 49% no braço de XELIRI e 48% no de FOLFIRI (p=0,76). No final do tratamento, 37% dos doentes no braço de XELIRI e 26% dos doentes no braço de FOLFIRI não apresentavam evidência da doença (p=0,56). A toxicidade foi semelhante entre os tratamentos, com exepção da neutropenia que foi notificada mais frequentemente nos doentes tratados com FOLFIRI. Monatgnani et al utilizaram os resultados dos três estudos acima para realizar uma análise global dos estudos aleatorizados que comparam os regimes de tratamento FOLFIRI e XELIRI no tratamento do CRCm. Foi associada uma redução significativa do risco de progressão a FOLFIRI (HR 0,76; IC95% 0,62-0,95; p<0,01), um resultado parcialmente devido à fraca tolerabilidade dos regimes XELIRI utilizados. Os dados de um estudo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparou FOLFIRI + bevacizumab com XELIRI + bevacizumab, demonstraram não haver diferenças significativas na PFS ou OS entre os tratamentos. Os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI mais bevacizumab (Braço-A, n=167) ou XELIRI mais bevacizumab (Braço-B, n=166). Para o Braço B, o regime XELIRI incluiu capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias + irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. A mediana da sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 10,0 e 8,9 meses; p=0,64, a sobrevivência global foi de 25,7 e 27,5 meses; p=0,55 e as taxas de resposta foram de 45,5 e 39,8%; p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respetivamente. Os doentes tratados com XELIRI + bevacizumab registaram uma incidência significativamente maior de diarreia, neutropenia febril e reações cutâneas mão-pé que os doentes tratados com FOLFIRI + bevacizumab, com atrasos no tratamento, reduções de dose e descontinuações do tratamento significativamente maiores. Os dados de um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado e controlado (AIO KRK 0604) suportam a utilização de capecitabina numa dose inicial de 800 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano e bevacizumab, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorectal metastizado. 120 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com um regime XELIRI modificado contendo capecitabina 800 mg/m2 duas vezes por dia durante duas semanas, seguido de um período de descanso de 7 dias, irinotecano (200 mg/m2 sob a forma de uma perfusão de 30 minutos no dia 1, a cada 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas); 127 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg/m2 sob a forma uma perfusão de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de seguimento para a população do estudo de 26,2 meses, as respostas ao tratamento foram como descrito abaixo:

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Tabela 9 Resultados chave de eficácia do estudo AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

XELIRI modificado + bevacizumab

(ITT: N= 120)

Hazard ratio IC 95%

Valor de p Sobrevivência livre de progressão após 6 meses ITT IC95%

76% 69 - 84%

84% 77 - 90% -

Mediana da sobrevivência livre de progressão ITT IC95%

10,4 meses 9,0 – 12,0

12,1 meses 10,8 – 13,2

0,93 0,82 – 1,07

p=0,30 Mediana da sobrevivência global ITT IC 95%

24,4 meses 19,3 – 30,7

25,5 meses 21,0 – 31,0

0,90 0,68 – 1,19

p=0,45 Tratamento em associação no tratamento de segunda linha do cancro colorectal metastizado Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16967), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina, no tratamento de segunda linha do cancro colorectal metastizado. Neste ensaio, 627 doentes com carcinoma colorectal metastizado, que receberam tratamento anterior com irinotecano em associação com um regime de fluoropirimidina como tratamento de primeira linha, foram aleatorizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Ver o esquema posológico de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumab) na tabela 7. Na população definida pelo protocolo e na população com intenção de tratar, foi demonstrado que XELOX é não-inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência livre de progressão (ver tabela 10). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver tabela 10). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar, foi de 2,1 anos; os resultados de análises após 6 meses adicionais de seguimento encontram-se também incluidos na tabela 10. Tabela 10 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do estudo NO16967

ANÁLISE PRIMÁRIA XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR

(IC de 95%) Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

PPP ITT

154 144

168 146

1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT

388 363

401 382

1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

População Tempo Mediano para o Evento (Dias) HR (IC de 95%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão PPP ITT

154 143

166 146

1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global PPP ITT

393 363

402 382

1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP= população definida pelo protocolo (per-protocol population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population) Cancro gástrico avançado Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro

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gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 doentes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias) e cisplatina (80 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, de 3 em 3 semanas). Um total de 156 doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, perfusão contínua nos dias 1 a 5, de 3 em 3 semanas) e cisplatina (80 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas). Na análise definida pelo protocolo, capecitabina em associação com cisplatina foi não inferior a 5-FU em associação com cisplatina, em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,81; IC de 95%; 0,63-1,04). A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 5,6 meses (capecitabina + cisplatina) versus 5,0 meses (5-FU + cisplatina). A taxa de risco da duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à taxa de risco da sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,85; IC de 95%; 0,64-1,13). A duração mediana da sobrevivência foi de 10,5 meses (capecitabina + cisplatina) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatina). Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico e aleatorizado, que compara capecitabina a 5-FU e oxaliplatina a cisplatina, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio clínico, 1002 doentes foram aleatorizados num desenho fatorial 2x2, para um dos 4 braços seguintes: - ECF: epirrubicina (50 mg/m2

em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob a

forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2

por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central). - ECX: epirrubicina (50 mg/m2

em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia, continuamente).

- EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central).

- EOX: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 sob

a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2

duas vezes por dia, continuamente). As análises de eficácia primária na população do protocolo demonstraram não inferioridade na sobrevivência global para a capecitabina- vs os regimes baseados em 5-FU (taxa de risco 0,86; IC de 95% 0,8 - 0,99) e para a oxaliplatina- vs os regimes baseados em cisplatina (taxa de risco 0,92; IC de 95% 0,80 - 1,1). A mediana da sobrevivência global foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e de 9,6 meses nos regimes baseados em 5-FU. A mediana da sobrevivência global foi de 10,0 meses nos regimes baseados em cisplatina e de 10,4 meses nos regimes baseados em oxaliplatina. A capecitabina tem sido também utilizada em associação com oxaliplatina no tratamento do cancro gástrico avançado. Os estudos de capecitabina em monoterapia indicam que a capecitabina possui atividade no cancro gástrico avançado. Cancro do cólon, cancro colorectal e cancro gástrico avançado: meta-análise Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) suporta a substituição de 5-FU por capecitabina no tratamento em monoterapia e em associação do cancro gastrointestinal. A análise agrupada inclui 3097 doentes tratados com regimes contendo capecitabina e 3074 doentes tratados com regimes contendo 5-FU. O tempo de sobrevivência global mediano foi de 703 dias (IC de 95%: 671; 745) em doentes tratados com regimes contendo capecitabina e de 683 dias (IC de 95%: 646; 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A taxa de risco para a sobrevivência global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), indicando que os regimes contendo capecitabina são não inferiore aos regimes contendo 5-FU). Cancro da mama:

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Capecitabina em associação com docetaxel no tratamento do cancro da mama localmente avançado ou metastático Os dados provenientes de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de capecitabina em associação com docetaxel, no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado, ou metastático, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2

duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana e 75 mg/m2 de docetaxel sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2

sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com capecitabina + docetaxel (p=0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação capecitabina + docetaxel (p<0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (apenas docetaxel). Capecitabina em monoterapia após falência de taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos doentes em que não está indicada a terapêutica com antraciclina Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase II, multicêntrico, apoiam a utilização de capecitabina como agente único para tratamento de doentes após falência do tratamento com taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos quais não está indicada a continuação da terapêutica com antraciclinas. Nestes ensaios, um total de 236 doentes foram tratados com capecitabina (1250 mg/m2, duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). As taxas de resposta objetiva globais (avaliação do investigador) foram de 20% (primeiro ensaio) e 25% (segundo ensaio). O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 93 e 98 dias. O tempo mediano de sobrevivência foi de 384 e 373 dias. Todas as indicações Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro colorectal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que os doentes a tomar capecitabina que desenvolveram síndrome da mão-pé tiveram uma sobrevivência global maior, em comparação com os doentes que não desenvolveram síndrome da mão-pé: sobrevivência global mediana de 1100 dias (IC de 95% 1007;1200) vs 691 dias (IC de 95% 638;754), com uma taxa de risco de 0,61 (IC de 95% 0,56; 0,66). População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo capecitabina em todos os subgrupos da população pediátrica no adenocarcinoma do cólon e reto, adenocarcinoma gástrico e carcinoma da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética da capecitabina foi avaliada no intervalo de doses de 502-3514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, da 5’-desoxi5-fluorocitidina (5'-DFCR) e da 5'-desoxi5-fluorouridina (5’-DFUR), medidos nos dias 1 e 14 foram semelhantes. A AUC do 5-FU foi 30%-35% superior no dia 14. A redução da dose de capecitabina diminui a exposição sistémica ao 5-FU, mais do que proporcionalmente à dose, devido à farmacocinética não-linear do metabolito ativo. Absorção

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Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguindo-se uma ampla conversão nos seus metabolitos, 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a velocidade da absorção da capecitabina, mas tem apenas um ligeiro efeito na AUC do 5'-DFUR, bem como na AUC do metabolito seguinte, o 5-FU. No dia 14, a administração de uma dose de 1250 mg/m2, após a ingestão de alimentos, originou concentrações plasmáticas máximas (Cmax

em μg/ml) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL de 4,67 , 3,05 , 12,1 , 0,95 e 5,46 , respetivamente. O tempo decorrido até se alcançarem as concentrações plasmáticas máximas (Tmax

em horas) foi de 1,50 , 2,00 , 2,00 , 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-∞

em μg.h/ml foram de 7,75 , 7,24 , 24,6 , 2,03 e 36,3. Distribuição Os estudos in vitro com plasma humano determinaram que a capecitabina, o 5'-DFCR, o 5'-DFUR e 5-FU se ligam em 54%, 10%, 62% e 10%, às proteínas, principalmente à albumina. Biotransformação A capecitabina é inicialmente metabolizada pela carboxilesterase hepática em 5'-DFCR, que é posteriormente convertida em 5'-DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e tecidos tumorais. A ativação catalítica do 5'-DFUR ocorre posteriormente pela timidina fosforilase (ThyPase). As enzimas envolvidas na ativação catalítica encontram-se principalmente nos tecidos tumorais, encontrando-se também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina em 5-FU, origina concentrações mais elevadas nas células tumorais. No caso dos tumores colorectais, o aparecimento de 5-FU parece localizar-se, em grande parte, nas células do estroma tumoral. Após a administração oral da capecitabina a doentes com cancro colorectal, o quociente “concentração de 5-FU nos tumores colorectais”/”concentração de 5-FU no tecidos adjacentes” foi de 3,2 (variou de 0,9 a 8,0). O quociente “concentração de 5-FU no tumor”/”concentração de 5-FU no plasma” foi de 21,4 (variou de 3,9 a 59,9; n=8), enquanto que o quociente da concentração nos tecidos saudáveis/plasma foi de 8,9 (variou de 3,0 a 25,8; n=8). A atividade da timidina fosforilase foi determinada, verificando-se ser 4 vezes superior no tumor colorectal primário relativamente ao tecido normal adjacente. De acordo com estudos imuno-histoquímicos, uma grande parte da timidina fosforilase parece localizar-se nas células do estroma do tumor. O 5-FU é posteriormente catabolizado em dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), muito menos tóxico, pela enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD). A dihidropirimidase quebra o anel pirimidinico originando o ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente a β-ureido-propionase cliva o FUPA em α-fluoro-β-alanina (FBAL), que é excretado na urina. A atividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a etapa limitante da velocidade. A deficiência em DPD pode conduzir ao aumento da toxicidade da capecitabina (ver secção 4.3 e 4.4). Eliminação A semivida de eliminação (t1/2 em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foi de 0,85 , 1,11 , 0,66 , 0,76 e 3,23, respetivamente. A capecitabina e os seus metabolitos são principalmente excretados na urina. 95,5% da dose administrada de capecitabina foi recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada na urina sob a forma de capecitabina inalterado. Terapêutica combinada Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos quer do docetaxel quer do paclitaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel nem do paclitaxel (Cmax

e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nem do paclitaxel nos parâmetros farmacocinéticos do 5’-DFUR. Farmacocinética em populações especiais

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Procedeu-se a uma análise da farmacocinética populacional após tratamento de 505 doentes com cancro colorectal, com doses de capecitabina de 1250 mg/m2, duas vezes por dia. O sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas no início do estudo, o índice de Karnofsky, a bilirrubina total, a albumina sérica, ASAT e ALAT não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Doentes com compromisso hepático devido a metástases hepáticas De acordo com um estudo farmacocinético realizado em doentes neoplásicos com compromisso hepático ligeiro a moderado, devido a metástases hepáticas, a biodisponibilidade da capecitabina e a exposição ao 5-FU podem aumentar relativamente a doentes sem compromisso hepático. Não existem dados de farmacocinética relativos a doentes com compromisso hepático grave. Doentes com compromisso renal: Com base num estudo de farmacocinética realizado em doentes neoplásicos com compromisso renal ligeiro a grave, não há evidência da existência de efeito da depuração da creatinina na farmacocinética do fármaco inalterado e do 5-FU. Verificou-se que a depuração da creatinina influenciou a exposição sistémica ao 5'-DFUR (aumento de 35% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%) e ao FBAL (aumento de 114% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%). O FBAL é um metabolito sem atividade antiproliferativa. Idosos: Com base na análise da farmacocinética populacional, que incluiu doentes com uma ampla gama de idades (27 a 86 anos) e incluiu 234 doentes (46%) com idade igual ou superior a 65 anos, verificou-se que a idade não influencia a farmacocinética do 5'-DFUR e do 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (aumento de 20% na idade origina um aumento de 15% na AUC do FBAL). Este aumento deve-se provavelmente a uma alteração na função renal. Fatores étnicos: Em doentes Japoneses (n=18) a Cmax

da capecitabina foi cerca de 36% inferior e a AUC 24% inferior às observadas em doentes caucasianos (n=22), após a administração oral de 825 mg/m2

de capecitabina, duas vezes por dia, durante 14 dias. Nos doentes Japoneses a Cmax de FBAL foi também cerca de 25% inferior e AUC de FBAL 34% inferior às observadas nos doentes caucasianos. A relevância clínica destas diferenças é desconhecida. Não ocorreram diferenças significativas na exposição aos outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos estudos de toxicidade por dose repetida, a administração oral diária da capecitabina no macaco cynomolgus e no ratinho, originou efeitos tóxicos no sistema gastrointestinal, linfóide e hematopoiético, típicos das fluoropirimidinas. Estes efeitos tóxicos foram reversíveis. Observou-se toxicidade cutânea, caracterizada por alterações degenerativas/regressivas com a capecitabina. A capecitabina revelou ser desprovida de toxicidade hepática e de toxicidade no SNC. Foi possível detetar toxicidade cardiovascular no macaco cynomolgus (por exemplo o prolongamento dos intervalos PR e QT) após administração intravenosa (100 mg/kg) mas isso não aconteceu após administração oral repetida (1379 mg/m2/dia). Um estudo de carcinogenicidade, com duração de dois anos, realizado no ratinho, não evidenciou qualquer indício de carcinogenicidade pela capecitabina. No decurso dos estudos padronizados de fertilidade observou-se diminuição da fertilidade no ratinho fêmea tratado com capecitabina. No entanto, este efeito foi reversível após um período sem administração de fármaco. Além disso, durante um estudo com duração de 13 semanas, ocorreram alterações atróficas e degenerativas nos órgãos reprodutores, no ratinho macho. No entanto, estes efeitos foram reversíveis após um período sem administração de fármaco (ver secção 4.6).

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Nos estudos de embriotoxicidade e teratogenicidade no ratinho observou-se um aumento da incidência da reabsorção fetal e da teratogenicidade, relacionado com a dose. No macaco, observou-se embrioletalidade e aborto com doses elevadas, embora sem evidência de teratogenicidade. A capecitabina não revelou ser mutagénica in vitro em bactérias (teste de Ames) ou em células de mamíferos (teste de mutação genética em células V79/HPRT do hamster Chinês). No entanto, à semelhança do que acontece com outros análogos dos nucleósidos (i.e., 5-FU), a capecitabina foi clastogénica nos linfócitos humanos (in vitro) e observou-se uma tendência positiva nos testes no micronúcleo de células da medula óssea do ratinho (in vivo). 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: talco (E553b) lactose anidra croscarmelose sódica (E468) hipromelose (E464) celulose microcristalina (E460) estearato de magnésio (E572) Revestimento do comprimido: hipromelose (E464) dióxido de titânio (E171) lactose monohidratada macrogol óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25°C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister Alu/Alu contendo 10 comprimidos revestidos por película. Cada embalagem contém 120 comprimidos revestidos por película (12 blisters de 10 comprimidos). 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

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7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos 8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/13/831/002 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 21 junho 2013 10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento nao sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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ANEXO II A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E

EFICAZ DO MEDICAMENTO

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A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2) C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Relatórios Periódicos de Segurança Atualizados No momento da concessão da Autorização de Introdução no Mercado, não é requerida a apresentação de relatórios periódicos de segurança atualizados para este medicamento. Não obstante, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de segurança atualizados para este medicamento caso o medicamento esteja incluído na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos. D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO

MEDICAMENTO Plano de Gestão do Risco (PGR) Não aplicável.

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR 1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 150 mg comprimidos revestidos por película capecitabina 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de capecitabina. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém adicionalmente lactose anidra. Para mais informação consulte o folheto informativo. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA

DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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Não conservar acima de 25°C. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/13/831/001 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Capecitabina SUN 150 mg comprimidos revestidos por película

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS BLISTER 1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 150 mg comprimidos revestidos por película capecitabina 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. 3. PRAZO DE VALIDADE VAL. 4. NÚMERO DO LOTE Lote 5. OUTRAS

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR 1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 500 mg comprimidos revestidos por película capecitabina 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA(S) Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de capecitabina. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém adicionalmente lactose anidra. Para mais informação consulte o folheto informativo. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 120 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral Consultar o folheto informativo antes de utilizar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA

DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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Não conservar acima de 25°C. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/13/831/002 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Capecitabina SUN 500 mg comprimidos revestidos por película

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS BLISTER 1. NOME DO MEDICAMENTO Capecitabina SUN 500 mg comprimidos revestidos por película capecitabina 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. 3. PRAZO DE VALIDADE VAL. 4. NÚMERO DO LOTE Lote 5. OUTRAS

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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Folheto informativo: Informação para o utilizador

Capecitabina SUN 150 mg comprimidos revestidos por película capecitabina

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém informação importante para si. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-

lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. - Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4. O que contém este folheto: 1. O que é Capecitabina SUN e para que é utilizado 2. O que precisa de saber antes de utilizar Capecitabina SUN 3. Como utilizar Capecitabina SUN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Capecitabina SUN 6. Conteúdo da embalagem e outras informações 1. O que é Capecitabina SUN e para que é utilizado Capecitabina SUN pertence ao grupo de fármacos designados “agentes citostáticos”, que impedem o crescimento de células cancerígenas. Capecitabina SUN contém capecitabina, que não é um agente citostático em si. Só depois de ser absorvida pelo organismo é que se transforma num agente anticancerígeno ativo (mais no tecido tumoral do que no tecido normal). Capecitabina SUN é utilizado no tratamento dos cancros do cólon, do reto, do estômago ou da mama. Capecitabina SUN pode também ser utilizado para prevenir o reaparecimento do cancro do cólon, após a remoção completa do tumor por cirurgia. Capecitabina SUN pode ser utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos. 2. O que precisa de saber antes de utilizar Capecitabina SUN Não utilize Capecitabina SUN: - se tem alergia à capecitabina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na

secção 6). Deve informar o seu médico se souber que tem uma alergia ou uma reação exagerada à capecitabina

- se previamente tiver tido reações graves a a medicamentos denominados “fluoropirimidinas”, (um grupo de medicamentos antineoplásicos, tais como fluorouracilo)

- se estiver grávida ou a amamentar - se tiver níveis gravemente baixos de células brancas ou plaquetas no sangue (leucopenia,

neutropenia ou trombocitopenia) - se tiver doenças graves de fígado ou problemas de rins

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- se tiver deficiência conhecida da enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) envolvido no metabolismo do uracilo e timina, ou

- se estiver a ser tratado atualmente, ou se tiver sido tratado nas últimas 4 semanas, com brivudina, sorivudina ou classes de substâncias semelhantes, como parte do tratamento de herpes zóster (varicela ou zóster).

Advertências e precauções Fale com o seu médico antes de utilizar Capecitabina SUN, se - tem doenças do fígado ou dos rins - tem ou teve problemas de coração (por exemplo, batimento irregular do coração, dor no peito,

maxilares ou costas causado por esforço físico e devido a problemas com o fluxo sanguíneo para o coração)

- tem doenças cerebrais (por exemplo, cancro que se espalhou para o cérebro, ou lesão no nervo (neuropatia))

- tem desiquilíbrio de cálcio (observado nos testes sanguíneos) - tem diabetes - não conseguir manter os alimentos ou a água no seu organismo devido a náuseas e vómitos graves - tem diarreia - está desidratado ou a ficar desidratado - tem desiquilibrio de iões no seu sangue (desiquilíbrio eletrolítico, observado nos testes) - tem história de problemas nos olhos poderá necesitar de monitorização extra dos olhos - tem uma reação grave na pele. Deficiência da DPD: A deficiência da DPD é uma doença rara presente no nascimento, que normalmente não está associada a problemas de saúde, exceto se tomar certos medicamentos. Se tiver uma deficiência não conhecida da DPD e tomar Capecitabina SUN, pode sentir formas graves dos efeitos secundários listados na secção 4. Efeitos secundários possíveis. Fale imediatamente com o seu médico se estiver preocupado com qualquer um dos efeitos secundários mencionados acima ou se sentir algum efeito secundário adicional que não esteja listado neste folheto informativo (ver secção 4 Efeitos secundários possíveis). Crianças e adolescentes Capecitabina SUN não é indicado em crianças e adolescentes. Não dê Capecitabina SUN a crianças ou adolescentes. Outros medicamentos e Capecitabina SUN Antes de iniciar o tratamento, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Este facto é de extrema importância, uma vez que tomar mais do que um medicamento ao mesmo tempo pode intensificar ou reduzir o efeito dos medicamentos. Deve ser particularmente cuidadoso se estiver a tomar qualquer um dos seguintes: - medicamentos para tratar a gota (alopurinol) - medicamentos para tornar o sangue mais fluído (cumarina, varfarina) - determinados medicamentos antivíricos (sorivudina ou brivudina) - medicamentos para tratar as convulsões ou os tremores (fenitoína) - um medicamento para tratar o cancro (interferão alfa) - radioterapia e certos medicamentos utilizados para o tratamento do cancro (ácido folínico,

oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotecano) - medicamentos usados para tratar a carência de ácido fólico. Capecitabina SUN com alimentos e bebidas Deve tomar Capecitabina SUN nos 30 minutos que se seguem à refeição.

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Gravidez e amamentação Antes de iniciar o tratamento, deve informar o seu médico se está grávida, se pensa que está grávida ou se pretende engravidar. Não deve tomar Capecitabina SUN se estiver grávida ou se pensar que está grávida. A utilização de métodos contraceptivos eficazes deve ser adoptada pelos doentes, que estejam a tomar Capecitabina SUN. Não deve amamentar se estiver a tomar Capecitabina SUN. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Capecitabina SUN pode fazê-lo sentir tonturas, enjoado ou cansado. Por conseguinte, é possível que Capecitabina SUN possa afetar a sua capacidade de conduzir o carro ou utilizar máquinas. Não conduza se se sentir tonto, nauseado ou cansado após tomar este medicamento. Capecitabina SUN contém lactose anidra Este medicamento contém lactose como excipiente. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar Capecitabina SUN. 3. Como utilizar Capecitabina SUN Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Capecitabina só deverá ser prescrito por um médico experiente no uso de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos de Capecitabina SUN devem ser engolidos inteiros com água e nos 30 minutos que se seguem à refeição. O seu médico prescrever-lhe-á a dose e o regime terapêutico adequados ao seu caso. A dose de Capecitabina SUN é baseada na área da superfície corporal, que é calculada tendo em conta o peso e a altura do doente. Nos adultos, a dose habitual é de 1250 mg/m2 de superfície corporal, administrada duas vezes por dia (de manhã e à noite). Descrevem-se de seguida dois exemplos: A área de superfície corporal de um doente com 64 kg de peso e 1,64 m de altura, é de 1,7 m2, pelo que este deverá tomar 4 comprimidos de 500 mg mais 1 comprimido de 150 mg, duas vezes por dia. A área de superfície corporal de um doente com 80 kg de peso e 1,80 m de altura, é de 2,00 m2, pelo que este deverá tomar 5 comprimidos de 500 mg, duas vezes por dia. Os comprimidos de Capecitabina SUN são normalmente tomados durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias (no qual os comprimidos não são tomados). Este período de 21 dias constitui um ciclo de tratamento. Em associação com outros medicamentos, a dose habitual para adultos pode ser inferior a 1250 mg/m2 de superfície corporal, e poderá ter que tomar os comprimidos durante um período de tempo diferente (p.ex. todos os dias, sem período de descanso). O seu médico dir-lhe-á que dose precisa de tomar, quando a tomar e por quanto tempo precisa de a tomar. O seu médico pode querer que tome uma associação de comprimidos de 150 mg e de comprimidos de 500 mg numa mesma toma. - Tome os comprimidos, na associação que lhe foi prescrita pelo médico, de manhã e à noite. - Tome os comprimidos nos 30 minutos após o final da refeição (pequeno-almoço e jantar). - É importante que tome o medicamento exatamente como o seu médico lhe prescreveu. Se tomar mais Capecitabina SUN do que deveria Contacte o seu médico, logo que possível, antes de tomar a dose seguinte.

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Pode ter os seguintes efeitos secundários se tomar muito mais capecitabina do que deveria, sentir-se enjoado ou vomitar, diarreia, inflamação, ou ulceração (ferimento) do intestino ou boca, dor ou hemorragia do intestino ou estômago ou depressão da medula óssea (redução de certos tipos de células sanguíneas). Informe o seu médico imediatamente se tiver algum destes sintomas. Caso se tenha esquecido de tomar Capecitabina SUN Não tome a dose esquecida nem tome a dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. O que deve fazer é continuar o esquema posológico habitual, confirmando-o com o seu médico. Se parar de tomar Capecitabina SUN Não há efeitos secundários causados pela interrupção do tratamento com Capecitabina SUN. No caso de estar a tomar anticoagulantes derivados da cumarina (contendo, por exemplo, fenprocoumon), a paragem do tratamento com Capecitabina SUN pode exigir que o seu médico ajuste a dose do anticoagulante. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 4. Efeitos secundários possíveis Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. PARE imediatamente de tomar Capecitabina SUN e contacte o seu médico se aparecer algum destes sintomas: - Diarreia: se tiver um aumento de 4 ou mais dejeções, em comparação com o seu número normal de

dejeções por dia, ou se tiver algum episódio de diarreia durante a noite. - Vómitos: se vomitar mais do que uma vez num período de 24 horas. - Náuseas: se perder o apetite e a quantidade de comida que comer por dia for muito inferior ao

habitual. - Inflamação da boca: se tiver dor, vermelhidão, inchaço ou feridas na boca e/ou garganta. - Inflamação da pele das mãos e dos pés: se tiver dor, inchaço, vermelhidão ou formigueiro nas

mãos e/ou pés. - Febre: se tiver temperatura igual ou superior a 38ºC. - Infeção: se tiver sinais de infeção causada por bactérias ou vírus ou outros organismos. - Dor no tórax: se tiver dor localizada no centro do tórax, especialmente se esta ocorrer durante o

exercício físico. - Síndrome Steven-Johnson: se tiver erupção na pele dolorosa vermelha ou arroxeada que se espalha

e bolhas e/ou outras lesões começam a aparecer na membrana mucosa (por exemplo, boca e lábios), em particular se anteriormente teve sensibilidade à luz, infeções do sistema respiratório (por exemplo bronquite) e/ou febre.

Se identificados numa fase inicial, estes efeitos secundários geralmente melhoram nos 2 a 3 dias após a interrupção do tratamento. No entanto, se estes efeitos secundários persistirem contacte imediatamente o seu médico. O seu médico pode dizer-lhe para recomeçar o tratamento com uma dose mais baixa. Em adição ao descrito acima, quando Capecitabina SUN é utilizado sozinho, os efeitos secundários muito frequentes, que poderão afetar mais de 1 pessoa em 10, são: - dor abdominal - erupção ou secura ou comichão na pele - cansaço - perda de apetite (anorexia).

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Estes efeitos secundários podem tornar-se graves. Assim, é importante que fale sempre imediatamente com o seu médico quando começar a sentir um efeito secundário. O seu médico pode pedir-lhe para diminuir a dose e/ou interromper temporariamente o tratamento com o Capecitabina SUN, uma vez que isso diminuirá a probabilidade de esse efeito persistir ou se tornar grave. Outros efeitos secundários são: Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem: - diminuição do número de glóbulos brancos ou dos glóbulos vermelhos (observado em análises) - desidratação, perda de peso - dificuldade em dormir (insónia), depressão - dor de cabeça, sonolência, tonturas, sensação anormal na pele (sensação de dormência ou

formigueiro), alterações do paladar - irritação nos olhos, aumento das lágrimas, vermedilhão nos olhos (conjuntivite) - inflamação das veias (tromboflebite) - dificuldades em respirar, sangramento nasal, tosse, nariz a pingar - feridas herpéticas ou outras infeções herpéticas - infeções nos pulmões ou no sistema respiratório (p. ex., pneumonia ou bronquite) - sangramento do intestino, prisão de ventre, dor no abdómen superior, indigestão, excesso de gases,

boca seca - erupção na pele, queda de cabelo (alopécia), vermelhidão na pele, pele seca, comichão (prurido),

alteração da cor da pele, queda de pele, inflamação da pele, alteração das unhas - dor nas articulações ou nos membros (extremidades), no tórax ou nas costas - febre, inchaço dos membros, sensação de doença - problemas com o funcionamento do rim (observado em análises sanguíneas) e aumento da

bilirrubina no sangue (segregada pelo fígado). Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) incluem: - infeção do sangue, infeção do trato urinário, infeção da pele, infeções do nariz e garganta, infeções

fúngicas (incluindo na boca), gripe, gastroenterite, abcesso dentário - nódulos debaixo da pele (lipoma) - diminuição das células do sangue, incluindo plaquetas, diluição do sangue (observada em análises) - alergia - diabetes, diminuição do potássio no sangue, má nutrição, aumento dos triglicéridos no sangue - estado de confusão, ataques de pânico, humor depressivo, diminuição da líbido - dificuldade em falar, alteração da memória, perda de coordenação dos movimentos, perturbação do

equilíbrio, desmaio, lesão dos nervos (neuropatia) e problemas de sensibilidade - visão turva ou dupla - vertigem, dor de ouvidos - batimentos cardíacos irregulares e palpitações (arritmias), dor no tórax e ataque cardíaco (enfarte) - coágulos sanguíneos nas veias profundas, pressão sanguínea alta ou baixa, afrontamentos, membros

frios (extremidades), manchas púrpuras na pele - coágulos sanguíneos nas veias dos pulmões (embolia pulmonar), colapso pulmonar, tosse com

sangue, asma, falta de ar por esforço - obstrução do intestino, acumulação de líquido no abdómen, inflamação do intestino delgado ou

grosso, do estômago ou do esófago, dor no abdómen inferior, desconforto abdominal, azia (refluxo da comida do estômago), sangue nas fezes

- icterícia (coloração amarela da pele e olhos) - úlceras e bolhas na pele, reação da pele à luz solar, vermelhidão das palmas das mãos, inchaço ou

dor da face - inchaço ou rigidez das articulações, dor nos ossos, fraqueza ou rigidez dos músculos - acumulação de líquido nos rins, aumento da frequência de micções durante a noite, incontinência,

sangue na urina, aumento da creatinina no sangue (sinal de problemas no rim)

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- sangramento anormal da vagina - inchaço (edema), arrepios e tremores. Alguns destes efeitos secundários são mais frequentes quando a capecitabina é utilizada com outros medicamentos para tratamento do cancro. Outros efeitos secundários observados neste contexto são: Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem: - diminuição do sódio, do magnésio ou do cálcio no sangue, aumento do açúcar no sangue - dor nos nervos - campaínhas ou zumbidos nos ouvidos (acufenos), perda de audição - inflamação das veias - soluços, alteração da voz - dor ou sensação alterada/anormal na boca, dor no maxilar - suores, suores noturnos - espasmos musculares - dificuldade em urinar, sangue ou proteínas na urina - contusão ou reação no local da injeção (causada por medicamentos administrados simultaneamente

através de injeção). Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) incluem: - estreitamento ou bloqueio do ducto das lágrimas (estenose do ducto lacrimal) - falência hepática - inflamação que origina alteração ou obstrução da secreção da bilis (hepatite colestática) - alterações específicas no eletrocardiograma (prolongamento QT) - certos tipos de arritmia (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia) - inflamação do olho que causa dor no olho e eventuais problemas de visão - inflamação da pele que causa placas vermelhas e escamosas devido a uma doença do sistema

imunitário. Efeitos secundários muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas) incluem: - reação grave na pele, tal como erupção na pele, ulceração e formação de bolhas, que pode envolver

úlceras na boca, nariz, genitais, mãos, pés e olhos (olhos vermelhos e inchados). Comunicação de efeitos secundários Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento. 5. Como conservar Capecitabina SUN Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior ou blister, após VAL. Não conservar acima de 25°C. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

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6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Capecitabina SUN - A substância ativa é capecitabina. Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de

capecitabina. - Os outros componentes são:

- Núcleo do comprimido: talco (E553b), lactose anidra, croscarmelose sódica (E468), hipromelose (E464), celulose microcristalina (E460), estearato de magnésio (E572).

- Revestimento do comprimido: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), lactose monohidratada, macrogol e óxido de ferro amarelo e vermelho (E172).

Qual o aspeto de Capecitabina SUN e conteúdo da embalagem Capecitabina SUN 150 mg são comprimidos revestidos por película, cor de pêssego claro, de forma biconvexa e oval com a gravação “150” numa das faces e liso na outra face. Cada embalagem contém 60 comprimidos revestidos por película (6 blister de 10 comprimidos). Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/ Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/ România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/ Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/ Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501 Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Kandelstrasse 7 79199 Kirchzarten Deutschland tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0 España Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U. C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13 Mataro, 08302

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Barcelona España tel. +34 93 798 02 85 France Sun Pharmaceuticals France 34, Rue Jean Mermoz 78600 Maisons Laffitte France tel. +33 1 39 62 10 24 Italia Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L. Via Luigi Rizzo, 8 I-20151 – Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93 United Kingdom Sun Pharmaceuticals UK Limited 4100 Park Approach Thorpe Park Leeds LS15 8GB United Kingdom tel. +44 (0) 113 397 08 70 Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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Folheto informativo: Informação para o utilizador

Capecitabina SUN 500 mg comprimidos revestidos por película capecitabina

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém informação importante para si. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-

lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. - Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4. O que contém este folheto: 1. O que é Capecitabina SUN e para que é utilizado 2. O que precisa de saber antes de utilizar Capecitabina SUN 3. Como utilizar Capecitabina SUN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Capecitabina SUN 6. Conteúdo da embalagem e outras informações 1. O que é Capecitabina SUN e para que é utilizado Capecitabina SUN pertence ao grupo de fármacos designados “agentes citostáticos”, que impedem o crescimento de células cancerígenas. Capecitabina SUN contém capecitabina, que não é um agente citostático em si. Só depois de ser absorvida pelo organismo é que se transforma num agente anticancerígeno ativo (mais no tecido tumoral do que no tecido normal). Capecitabina SUN é utilizado no tratamento dos cancros do cólon, do reto, do estômago ou da mama. Capecitabina SUN pode também ser utilizado para prevenir o reaparecimento do cancro do cólon, após a remoção completa do tumor por cirurgia. Capecitabina SUN pode ser utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos. 2. O que precisa de saber antes de utilizar Capecitabina SUN Não utilize Capecitabina SUN: - se tem alergia à capecitabina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na

secção 6). Deve informar o seu médico se souber que tem uma alergia ou uma reação exagerada à capecitabina

- se previamente tiver tido reações graves a a medicamentos denominados “fluoropirimidinas”, (um grupo de medicamentos antineoplásicos, tais como fluorouracilo)

- se estiver grávida ou a amamentar - se tiver níveis gravemente baixos de células brancas ou plaquetas no sangue (leucopenia,

neutropenia ou trombocitopenia) - se tiver doenças graves de fígado ou problemas de rins

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- se tiver deficiência conhecida da enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) envolvido no metabolismo do uracilo e timina, ou

- se estiver a ser tratado atualmente, ou se tiver sido tratado nas últimas 4 semanas, com brivudina, sorivudina ou classes de substâncias semelhantes, como parte do tratamento de herpes zóster (varicela ou zóster).

Advertências e precauções Fale com o seu médico antes de utilizar Capecitabina SUN, se - tem doenças do fígado ou dos rins - tem ou teve problemas de coração (por exemplo, batimento irregular do coração, dor no peito,

maxilares ou costas causado por esforço físico e devido a problemas com o fluxo sanguíneo para o coração)

- tem doenças cerebrais (por exemplo, cancro que se espalhou para o cérebro, ou lesão no nervo (neuropatia))

- desiquilíbrio de cálcio (observado nos testes sanguíneos) - tem diabetes - não conseguir manter os alimentos ou a água no seu organismo devido a náuseas e vómitos graves - tem diarreia - está desidratado ou a ficar desidratado - tem dores, dormência, inchaço ou erupção cutanea nas mãos ou pés - tem desiquilíbrio de iões no seu sangue (desiquilíbrio eletrolítico, observado nos testes) - tem história de problemas nos olhos poderá necesitar de monitorização extra dos olhos - tem uma reação grave na pele. Deficiência da DPD: A deficiência da DPD é uma doença rara presente no nascimento, que normalmente não está associada a problemas de saúde, exceto se tomar certos medicamentos. Se tiver uma deficiência não conhecida da DPD e tomar Capecitabina SUN, pode sentir formas graves dos efeitos secundários listados na secção 4. Efeitos secundários possíveis. Fale imediatamente com o seu médico se estiver preocupado com qualquer um dos efeitos secundários mencionados acima ou se sentir algum efeito secundário adicional que não esteja listado neste folheto informativo (ver secção 4 Efeitos secundários possíveis). Crianças e adolescentes Capecitabina SUN não é indicado em crianças e adolescentes. Não dê Capecitabina SUN a crianças ou adolescentes. Outros medicamentos e Capecitabina SUN Antes de iniciar o tratamento, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Este facto é de extrema importância, uma vez que tomar mais do que um medicamento ao mesmo tempo pode intensificar ou reduzir o efeito dos medicamentos. Deve ser particularmente cuidadoso se estiver a tomar qualquer um dos seguintes: - medicamentos para tratar a gota (alopurinol) - medicamentos para tornar o sangue mais fluído (cumarina, varfarina) - determinados medicamentos antivíricos (sorivudina ou brivudina) - medicamentos para tratar as convulsões ou os tremores (fenitoína) - um medicamento para tratar o cancro (interferão alfa) - radioterapia e certos medicamentos utilizados para o tratamento do cancro (ácido folínico,

oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotecano) - medicamentos usados para tratar a carência de ácido fólico. Capecitabina SUN com alimentos e bebidas Deve tomar Capecitabina SUN nos 30 minutos que se seguem à refeição. Gravidez e amamentação

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Antes de iniciar o tratamento, deve informar o seu médico se está grávida, se pensa que está grávida ou se pretende engravidar. Não deve tomar Capecitabina SUN se estiver grávida ou se pensar que está grávida. A utilização de métodos contraceptivos eficazes deve ser adoptada pelos doentes, que estejam a tomar Capecitabina SUN. Não deve amamentar se estiver a tomar Capecitabina SUN. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Capecitabina SUN pode fazê-lo sentir tonturas, enjoado ou cansado. Por conseguinte, é possível que Capecitabina SUN possa afetar a sua capacidade de conduzir o carro ou utilizar máquinas. Não conduza se se sentir tonto, nauseado ou cansado após tomar este medicamento. Capecitabina SUN contém lactose anidra Este medicamento contém lactose como excipiente. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar Capecitabina SUN. 3. Como utilizar Capecitabina SUN Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Capecitabina só deverá ser prescrito por um médico experiente no uso de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos de Capecitabina SUN devem ser engolidos inteiros com água e nos 30 minutos que se seguem à refeição. O seu médico prescrever-lhe-á a dose e o regime terapêutico adequados ao seu caso. A dose de Capecitabina SUN é baseada na área da superfície corporal, que é calculada tendo em conta o peso e a altura do doente. Nos adultos, a dose habitual é de 1250 mg/m2 de superfície corporal, administrada duas vezes por dia (de manhã e à noite). Descrevem-se de seguida dois exemplos: A área de superfície corporal de um doente com 64 kg de peso e 1,64 m de altura, é de 1,7 m2, pelo que este deverá tomar 4 comprimidos de 500 mg mais 1 comprimido de 150 mg, duas vezes por dia. A área de superfície corporal de um doente com 80 kg de peso e 1,80 m de altura, é de 2,00 m2, pelo que este deverá tomar 5 comprimidos de 500 mg, duas vezes por dia. Os comprimidos de Capecitabina SUN são normalmente tomados durante 14 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias (no qual os comprimidos não são tomados). Este período de 21 dias constitui um ciclo de tratamento. Em associação com outros medicamentos, a dose habitual para adultos pode ser inferior a 1250 mg/m2 de superfície corporal, e poderá ter que tomar os comprimidos durante um período de tempo diferente (p.ex. todos os dias, sem período de descanso). O seu médico dir-lhe-á que dose precisa de tomar, quando a tomar e por quanto tempo precisa de a tomar. O seu médico pode querer que tome uma associação de comprimidos de 150 mg e de comprimidos de 500 mg numa mesma toma. - Tome os comprimidos, na associação que lhe foi prescrita pelo médico, de manhã e à noite. - Tome os comprimidos nos 30 minutos após o final da refeição (pequeno-almoço e jantar). - É importante que tome o medicamento exatamente como o seu médico lhe prescreveu.

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Se tomar mais Capecitabina SUN do que deveria Contacte o seu médico, logo que possível, antes de tomar a dose seguinte. Pode ter os seguintes efeitos secundários se tomar muito mais capecitabina do que deveria, sentir-se enjoado ou vomitar, diarreia, inflamação, ou ulceração (ferimento) do intestino ou boca, dor ou hemorragia do intestino ou estômago ou depressão da medula óssea (redução de certos tipos de células sanguíneas). Informe o seu médico imediatamente se tiver algum destes sintomas. Caso se tenha esquecido de tomar Capecitabina SUN Não tome a dose esquecida nem tome a dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. O que deve fazer é continuar o esquema posológico habitual, confirmando-o com o seu médico. Se parar de tomar Capecitabina SUN Não há efeitos secundários causados pela interrupção do tratamento com Capecitabina SUN. No caso de estar a tomar anticoagulantes derivados da cumarina (contendo, por exemplo, fenprocoumon), a paragem do tratamento com Capecitabina SUN pode exigir que o seu médico ajuste a dose do anticoagulante. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 4. Efeitos secundários possíveis Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. PARE imediatamente de tomar Capecitabina SUN e contacte o seu médico se aparecer algum destes sintomas: - Diarreia: se tiver um aumento de 4 ou mais dejeções, em comparação com o seu número normal de

dejeções por dia, ou se tiver algum episódio de diarreia durante a noite. - Vómitos: se vomitar mais do que uma vez num período de 24 horas. - Náuseas: se perder o apetite e a quantidade de comida que comer por dia for muito inferior ao

habitual. - Inflamação da boca: se tiver dor, vermelhidão, inchaço ou feridas na boca e/ou garganta. - Inflamação da pele das mãos e dos pés: se tiver dor, inchaço, vermelhidão ou formigueiro nas

mãos e/ou pés. - Febre: se tiver temperatura igual ou superior a 38ºC. - Infeção: se tiver sinais de infeção causada por bactérias ou vírus ou outros organismos. - Dor no tórax: se tiver dor localizada no centro do tórax, especialmente se esta ocorrer durante o

exercício físico. - Síndrome Steven-Johnson: se tiver erupção na pele dolorosa vermelha ou arroxeada que se espalha

e bolhas e/ou outras lesões começam a aparecer na membrana mucosa (por exemplo, boca e lábios), em particular se anteriormente teve sensibilidade à luz, infeções do sistema respiratório (por exemplo bronquite) e/ou febre.

Se identificados numa fase inicial, estes efeitos secundários geralmente melhoram nos 2 a 3 dias após a interrupção do tratamento. No entanto, se estes efeitos secundários persistirem contacte imediatamente o seu médico. O seu médico pode dizer-lhe para recomeçar o tratamento com uma dose mais baixa. Em adição ao descrito acima, quando Capecitabina SUN é utilizado sozinho, os efeitos secundários muito frequentes, que poderão afetar mais de 1 pessoa em 10, são: - dor abdominal - erupção ou secura ou comichão na pele - cansaço - perda de apetite (anorexia).

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Estes efeitos secundários podem tornar-se graves. Assim, é importante que fale sempre imediatamente com o seu médico quando começar a sentir um efeito secundário. O seu médico pode pedir-lhe para diminuir a dose e/ou interromper temporariamente o tratamento com o Capecitabina SUN, uma vez que isso diminuirá a probabilidade de esse efeito persistir ou se tornar grave. Outros efeitos secundários são: Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem: - diminuição do número de glóbulos brancos ou dos glóbulos vermelhos (observado em análises) - desidratação, perda de peso - dificuldade em dormir (insónia), depressão - dor de cabeça, sonolência, tonturas, sensação anormal na pele (sensação de dormência ou

formigueiro), alterações do paladar - irritação nos olhos, aumento das lágrimas, vermedilhão nos olhos (conjuntivite) - inflamação das veias (tromboflebite) - dificuldades em respirar, sangramento nasal, tosse, nariz a pingar - feridas herpéticas ou outras infeções herpéticas - infeções nos pulmões ou no sistema respiratório (p. ex., pneumonia ou bronquite) - sangramento do intestino, prisão de ventre, dor no abdómen superior, indigestão, excesso de gases,

boca seca - erupção na pele, queda de cabelo (alopécia), vermelhidão na pele, pele seca, comichão (prurido),

alteração da cor da pele, queda de pele, inflamação da pele, alteração das unhas - dor nas articulações ou nos membros (extremidades), no tórax ou nas costas - febre, inchaço dos membros, sensação de doença - problemas com o funcionamento do rim (observado em análises sanguíneas) e aumento da

bilirrubina no sangue (segregada pelo fígado). Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) incluem: - infeção do sangue, infeção do trato urinário, infeção da pele, infeções do nariz e garganta, infeções

fúngicas (incluindo na boca), gripe, gastroenterite, abcesso dentário - nódulos debaixo da pele (lipoma) - diminuição das células do sangue, incluindo plaquetas, diluição do sangue (observada em análises) - alergia - diabetes, diminuição do potássio no sangue, má nutrição, aumento dos triglicéridos no sangue - estado de confusão, ataques de pânico, humor depressivo, diminuição da líbido - dificuldade em falar, alteração da memória, perda de coordenação dos movimentos, perturbação do

equilíbrio, desmaio, lesão dos nervos (neuropatia) e problemas de sensibilidade - visão turva ou dupla - vertigem, dor de ouvidos - batimentos cardíacos irregulares e palpitações (arritmias), dor no tórax e ataque cardíaco (enfarte) - coágulos sanguíneos nas veias profundas, pressão sanguínea alta ou baixa, afrontamentos, membros

frios (extremidades), manchas púrpuras na pele - coágulos sanguíneos nas veias dos pulmões (embolia pulmonar), colapso pulmonar, tosse com

sangue, asma, falta de ar por esforço - obstrução do intestino, acumulação de líquido no abdómen, inflamação do intestino delgado ou

grosso, do estômago ou do esófago, dor no abdómen inferior, desconforto abdominal, azia (refluxo da comida do estômago), sangue nas fezes

- icterícia (coloração amarela da pele e olhos) - úlceras e bolhas na pele, reação da pele à luz solar, vermelhidão das palmas das mãos, inchaço ou

dor da face - inchaço ou rigidez das articulações, dor nos ossos, fraqueza ou rigidez dos músculos

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- acumulação de líquido nos rins, aumento da frequência de micções durante a noite, incontinência, sangue na urina, aumento da creatinina no sangue (sinal de problemas no rim)

- sangramento anormal da vagina - inchaço (edema), arrepios e tremores. Alguns destes efeitos secundários são mais frequentes quando a capecitabina é utilizada com outros medicamentos para tratamento do cancro. Outros efeitos secundários observados neste contexto são: Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem: - diminuição do sódio, do magnésio ou do cálcio no sangue, aumento do açúcar no sangue - dor nos nervos - campainhas ou zumbidos nos ouvidos (acufenos), perda de audição - inflamação das veias - soluços, alteração da voz - dor ou sensação alterada/anormal na boca, dor no maxilar - suores, suores noturnos - espasmos musculares - dificuldade em urinar, sangue ou proteínas na urina - contusão ou reação no local da injeção (causada por medicamentos administrados simultaneamente

através de injeção). Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) incluem: - estreitamento ou bloqueio do ducto das lágrimas (estenose do ducto lacrimal) - falência hepática - inflamação que origina alteração ou obstrução da secreção da bilis (hepatite colestática) - alterações específicas no eletrocardiograma (prolongamento QT) - certos tipos de arritmia (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia) - inflamação do olho que causa dor no olho e eventuais problemas de visão - inflamação da pele que causa placas vermelhas e escamosas devido a uma doença do sistema

imunitário. Efeitos secundários muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas) incluem: - reação grave na pele, tal como erupção na pele, ulceração e formação de bolhas, que pode envolver

úlceras na boca, nariz, genitais, mãos, pés e olhos (olhos vermelhos e inchados). Comunicação de efeitos secundários Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento. 5. Como conservar Capecitabina SUN Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior ou blister, após VAL. Não conservar acima de 25°C.

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Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Capecitabina SUN - A substância ativa é capecitabina. Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de

capecitabina. - Os outros componentes são:

- Núcleo do comprimido: talco (E553b), lactose anidra, croscarmelose sódica (E468), hipromelose (E464), celulose microcristalina (E460), estearato de magnésio (E572).

- Revestimento do comprimido: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), lactose monohidratada, macrogol e óxido de ferro amarelo e vermelho (E172).

Qual o aspeto de Capecitabina SUN e conteúdo da embalagem Capecitabina SUN 500 mg são comprimidos revestidos por película, cor de pêssego claro, de forma biconvexa e oval com a gravação “500” numa das faces e liso na outra face. Cada embalagem pêssego 120 comprimidos revestidos por película (12 blister de 10 comprimidos). Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Baixos Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/ Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/ România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/ Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/ Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501 Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Kandelstrasse 7 79199 Kirchzarten Deutschland tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0 España

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Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U. C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13 Mataro, 08302 Barcelona España tel. +34 93 798 02 85 France Sun Pharmaceuticals France 34, Rue Jean Mermoz 78600 Maisons Laffitte France tel. +33 1 39 62 10 24 Italia Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L. Via Luigi Rizzo, 8 I-20151 – Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93 United Kingdom Sun Pharmaceuticals UK Limited 4100 Park Approach Thorpe Park Leeds LS15 8GB United Kingdom tel. +44 (0) 113 397 08 70 Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.