ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · genética derivadas de uma linhagem celular do ovário do hamster chinês

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ReFacto 250 UI, Pó e solvente para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 250 UI moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) por frasco. O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém aproximadamente 62,5 UI/ml moroctocog alfa. A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contém factor VIII de coagulação recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são semelhantes às de molécula derivada do plasma. O factor de coagulação recombinante VIII é uma glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO). ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes animais ou humanos adicionados à sua fórmula final. Para excipientes, ver 6.1 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos. A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ou hepáticas não foi incluída nos ensaios clínicos. Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII porkg de peso

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corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl por UI/kg administradas. A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios hemorrágicos e durante a cirurgia:

Tipo de hemorragia

Nível de factor VIII Necessário (%)

Frequência das doses (h)/ Duração da terapêutica (d)

Minor Hemartrose precoce, hemorragias musculares superficiais ou dos tecidos moles e hemorragias orais

20-40

Repetir cada 12a 24 horas conforme necessário até resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante a gravidade da hemorragia.

Moderada Hemorragias intramusculares. Traumatismo craniano ligeiro. Pequenas cirurgias incluindo extracção dentária. Hemorragias na cavidade oral.

30-60

Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante 3 - 4 dias, ou até à cicatrização adequada da lesão. Para extracção dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.

Major Hemorragia gastrointestinal. Hemorragias intracranianas, intra-abdominais ou intratorácicas. Fracturas. Grandes cirurgias.

60-100

Repetir a perfusão cada 8 - 24 horas até o risco ter sido resolvido ou até à cicatrização adequada, no caso de cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos mais 7 dias.

Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica. O medicamento é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis

sanguíneos de factor VIII devem ser determinados utilizando a análise cromogénica. A análise de uma só fase pode ser utilizada caso a análise cromogénica não for possível, porém deve ter-se em conta que a análise de uma só fase produz resultados que são inferiores aos valores obtidos com a análise cromogénica.

Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia musculo-esquelética espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por kg de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores. Método de administração O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento de hemofilia A.

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ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo de 3 horas. ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas, bem como a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tal como alcontece com qualquer medicamento intravenoso de origem proteica, são possíveis reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de hipersensibilidade,incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peito, pieira, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafiláticas, deve suspender-se de imediato a administração de ReFacto e instituir medidas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para o choque. Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com mdicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os vaolores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada, devem efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados, devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas. 4.5. Interacções com outros produtos medicinais e outras formas de interacção Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as vantagens se sobrepuserem aos riscos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispnéia, complicações no acceso venoso e no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase, aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinasedo centro do músculo (CK-MB) e fraqueza muscular.

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A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com hemofilia A. Vinte e nove em 101 ( 29%) doentes previamente não tratados (DPNTs) desenvolveram inibidores: 10 em 101 (10%) com um título elevado (> 10 U.B.) e 19 em 101 (19%) com um título baixo (< 10 U.B.). Um de entre 112 (0,8%) doentes previamente tratados (DPTs) desenvolveu um inibidor após 93 dias de exposição ao ReFacto. Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta do doente. 4.9 Sobredosagem Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue; Código ATC : B02BD02 ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante , é uma glucoproteína com uma massa molecular aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e 26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico (Humano) derivado do plasma, Hemofil®M, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas (variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma, mostraram que a análise de uma só fase apresentarou resultados aproximadamente 50 % inferiores aos obtidos com a análise cromogénica. Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados (DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de 10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de 7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem no caso dos DPTs nem no dos DPNTs. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais.

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Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese, efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Pó: Sacarose Cloreto de cálcio L-Histidina Polissorbato 80 Cloreto de sódio Solvente: Cloreto de sódio 6.2 Incompatibilidades ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções perfusão. 6.3 Prazo de validade 2 anos A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 2 °C - 8 °C. Não congelar. No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (i.e, não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro tipo-I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar. Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão e seringa descartável). 6.6 Instruções para utilização, manipulação e eliminação Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo. Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que todo o pó esteja dissolvido.

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Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria visíveis ou se for observada qualquer descoloração. Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas. Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ReFacto 500 UI, Pó e solvente para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 500 UI moroctocog alfa (factor de coagulaçao recombinante VIII) por frasco. O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém aproximadamente 125 UI/ml moroctocog alfa. A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contém factor de coagulaçao recombinante VIII (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são semelhantes às da molécula derivada do plasma. O factor de coagulação recombinante VIII é uma glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO). ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes animais ou humanos adicionados à sua fórmula final. Para excipientes, ver 6.1 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos. A posolgia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi incluída nos ensaios clínicos. Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso

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corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl por UI/kg administradas. A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios hemorrágicos e durante a cirurgia:

Tipo de hemorragia

Nível de factor VIII necessário (%)



20-40

Repetir cada 12 a 24 horas conforme necessário até resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante a gravidade da hemorragia.

Moderada Hemorragiasintramusculares. Traumatismo craniano ligeiro. Pequenas cirurgias incluindo extracção dentária. Hemorragias na cavidade oral.

30-60

Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante3 - 4 dias, ou até à cicatrização adequada da lesão. Para extracção dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.


60-100

Repetir a perfusão cada 8 - 24 horas até o risco ter sido resolvido ou até à cicatrização adequada, no caso de cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos mais 7 dias.

Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica. O produto é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis


Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia musculo-esquelética espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por quilograma de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens- e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores. Método de administração O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento de hemofilia A.

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ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo de 3 horas. ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas, bem como a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tal como acontece com qualquer medicamento intravenosode origem proteica, são possíveis reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de hipersensibilidade,incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peito, pieira, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafiláticas, deve suspender-se de imediato a administração de ReFacto e instituir medidas terapêuticas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para o choque. Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com medicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os valores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada, devem efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas. 4.5. Interacções com outros produtos medicinais e outras formas de interacção Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as vantagens se sobrepuserem aos riscos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispnéia, complicações no acceso venoso e no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase, aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinase do centro do músculo (CK-MB) e fraqueza muscular.

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A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com hemofilia A. Vinte e nove em 101 (29%) doentes previamente não tratados (DPNTs) desenvolveram inibidores: 10 em 101 (10%) com um título elevado (> 10 U.B.) e 19 em 101 (19%) com um título baixo (< 10U.B.). Um de entre 112 (0,8%) doentes previamente tratados (DPTs) desenvolveu um inibidor após 93 dias de exposição ao ReFacto. Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta do doente. 4.9 Sobredosagem Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue; Código ATC : B02BD02 ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante, é uma glucoproteína com uma massa molecular aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e 26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico (Humano) derivado do plasma, Hemofil®M, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas (variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma, mostraram que a análise de uma só fase apresentarou resultados aproximadamente 50 % inferiores aos obtidos com a análise cromogénica. Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados (DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de 10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de 7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem no caso dos DPTs nem no dos DPNTs. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais.

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Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese, efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Pó: Sacarose Cloreto de cálcio L-Histidina Polissorbato 80 Cloreto de sódio Solvente: Cloreto de sódio 6.2 Incompatibilidades ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções para perfusão. 6.3 Prazo de validade 2 anos A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 2 °C - 8 °C. Não congelar. No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (i.e, não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongadado frasco de ReFacto à luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco de para injectáveis de 10 ml , de vidro tipo-I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar. Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão e seringa descartável). 6.6 Instruções para utilização, manipulação e eliminação Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo. Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que todo o pó esteja dissolvido.

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Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria visíveis ou se for observada qualquer descoloração. Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas. Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO



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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ReFacto 1000 UI, Pó e solvente para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto é preparado como um pó liofilizado para solução injectável, contendo nominalmente 1000 UI moroctocog alfa (factor VIII de coagulaçao recombinante) por frasco. O medicamento reconstituído com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v contém aproximadamente 250 UI/ml moroctocog alfa. A potência (UI) é determinada utilizando a análise cromogénica da Farmacopeia Europeia comparada com a norma internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS). A actividade específica do ReFacto é aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contém factor VIII de coagulaçao recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa é uma proteína purificada que possui 1438 aminoácidos. Possui uma sequência de aminoácidos que é comparável à forma do factor VIII 90 + 80 kDa (i.e. apagado o domínio B), e modificações pós-translacionais que são semelhantes às de molécula derivada do plasma. O factor VIII de coagulação recombinante é uma glucoproteína segregada por células de mamíferos obtidas por engenharia genética derivadas de uma linhagem celular do ovário do hamster chinês (CHO). ReFacto não é produzido a partir de sangue humano, não contém conservantes nem tem componentes animais ou humanos adicionados à sua fórmula final. Para excipientes, ver 6.1 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O ReFacto está indicado no controlo e prevenção de episódios hemorrágicos e na profilaxia cirúrgica e de rotina em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). ReFacto não contém o factor von Willebrand, não estando por isso indicado na doença de von Willebrand. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia ReFacto é aconselhado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos. A posologia e a duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e da profusão da hemorragia bem como do estado clínico do doente. As doses que se administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. Na presença de um inibidor podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado. O ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ou hepáticas não foi incluída nos ensaios clínicos. Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso

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corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl administradas por UI/kg. A dose necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg O quadro que se segue pode ser utilizado para servir de orientação para a dose a administrar em episódios hemorrágicos e durante a cirurgia:

Tipo de hemorragia

Nível de factor VIII necessário (%)



20-40

Repetir cada 12 a 24 horas conforme necessário até resolver a situação clínica. Pelo menos 1 dia, consoante a gravidade da hemorragia.

Moderada Hemorragias intramusculares. Traumatismo craniano ligeiro. Pequenas cirurgias incluindo extracção dentária. Hemorragias na cavidade oral.

30-60

Repetir a perfusão cada 12 a 24 horas durante 3 - 4 dias, ou até a à cicatrização adequada da lesão. Para extracção dentária, pode ser suficiente uma única perfusão além de terapêutica antifibrinolítica no prazo de 1 hora.


60-100

Repetir a perfusão cada 8 a 24 horas até o risco ter sido resolvido ou até à cicatrização adequada,no caso de cirurgia, seguida de terapêutica durante pelo menos mais 7 dias.

Recomenda-se que se faça uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através de análise da coagulação (actividade do factor VIII no plasma), particularmente no caso de intervenção cirúrgica. O produto é rotulado com base na análise cromogénica e, se for clinicamente indicado, os níveis


Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia musculo-esquelética espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por kg de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens- e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Os doentes que utilizam ReFacto devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem inibidores do factor VIII. Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar-se uma análise para determinar a presença de um inibidor do factor VIII. Se o inibidor estiver presente a níveis inferiores a 10 Unidades Bethesda (B.U.) por ml, a administração de maior quantidade de factor anti-hemofílico pode neutralizar o inibidor. Títulos de inibidor acima das 10 Unidades Bethesda por ml podem inviabilizar o controlo da hemostase com o factor anti-hemofílico, por requererem doses muito elevadas. Deve se administrar-se tratamento específico apropriado com anti-inibidores. Método de administração O tratamento com o ReFacto deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento de hemofilia A.

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ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado injectável com a solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v (fornecida). A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo de 3 horas. ReFacto deve ser injectado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade de administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a outras proteínas de rato, hamster, ou bovinas, bem como a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tal como acontece com qualquer medicamento intravenoso de origem proteica, são possíveis reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de hipersensibilidade,incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto no peitopieira, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram reacções alérgicas ou anafiláticas, deve suspender-se de imediato a administração de ReFacto e instituir medidas terapêuticas adequadas, que podem inclusive passar pelo tratamento para o choque. Foram detectados anticorpos (inibidores) de neutralização da actividade em doentes tratados com medicamentos contendo factor VIII de coagulação. Se os níveis de AHF plasmático não atingirem os valores esperados ou se a hemorragia não for controlada após a administração de uma dose adequada, devem- efectuar-se testes laboratoriais apropriados para detectar a presença de inibidores. Tal como acontece com todos os medicamentos de factor VIII de coagulação, os doentes previamente não tratados, devem ser monitorizados para detectar o desenvolvimento de inibidores que devem ser titulados em Unidades Bethesda utilizando análises biológicas apropriadas. 4.5. Interacções com outros produtos medicinais e outras formas de interacção Não foram efectuados quaisquer estudos formais de interacção medicamentosa com o ReFacto. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento Não foram efectuados quaisquer estudos de reprodução e aleitamento em animais com o ReFacto. Não se sabe se ReFacto pode afectar a função reprodutora ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. ReFacto só deve ser administrado a mulheres grávidas ou em fase de aleitamento se as vantagens se sobrepuserem aos riscos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer medicamento de origem proteica, os seguintes efeitos indesejáveis poderão ser observados após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia ou manifestações de reacções alérgicas. Durante os estudos clínicos com ReFacto, foram referidos 72 efeitos indesejáveis provável ou possivelmente relacionados com a terapêutica em 32013 perfusões (0,2%). Estas foram: náuseas, dispnéia, complicações no acceso venoso e no cateter, cefaleia, parestesia, aumentos das transaminases, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, fadiga, transpiração, dores, anafilaxia, acne, prurido, erupção cutânea, visão desfocada, anorexia, gastrite, gastroenterite, taquicardia, tosse, traumatismo, monilíase, aumento da bilirrubina, aumento ligeiro do isotipo da creatina fosfoquinasedo centro do músculo (CK-MB) e fraqueza muscular.

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A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) é bem conhecida no tratamento de doentes com hemofilia A. Vinte e nove em 101 (29%) doentes previamente não tratados (DPNTs) desenvolveram inibidores: 10 em 101 (10%) com um título elevado (> 10 U.B.) e 19 em 101 (19%) com um título baixo (< 10 U.B.). Um de entre 112 (0,8%) doentes previamente tratados (DPTs) desenvolveu um inibidor após 93 dias de exposição ao ReFacto. Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto, a velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta do doente. 4.9 Sobredosagem Não foi notificado nenhum caso de sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Factor VIII anti-hemorrágico de coagulação do sangue; Código ATC : B02BD02 ReFacto, factor VIII de coagulação recombinante, é uma glucoproteína com uma massa molecular aproximada de 170000 Da, composta por 1438 aminoácidos. O ReFacto é uma substância com base no ADN recombinante que possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno. O factor VIII activado actua como co-factor para o factor IX activado acelerando a conversão do factor X em factor X activado. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte então o fibrinogénio em fibrina e dá-se a formação de um coágulo. A actividade do factor VIII é muito reduzida em doentes com hemofilia A sendo por isso necessária a terapêutica de substituição. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Num estudo farmacocinético cruzado em dezoito (18) doentes tratados anteriormente pelo método cromogénico, a semi-vida média na circulação para o ReFacto foi de 14,1 ± 4,5 horas (variação entre 8,3 e 26,3), o que não foi significativamente diferente em termos estatísticos do Factor Anti-hemofílico (Humano) derivado do plasma, Hemofil® M, cuja semi-vida média de circulação foi de 13,1 ± 3,5 horas (variação entre 8,3 e 22,3). A recuperação média in vivo de ReFacto no plasma foi de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,2 e 3,9). Este valor foi comparável à recuperação média observada no plasma para o FAHdp que foi de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 2,0 e 3,5). Resultados obtidos deste estudo farmacocinético controlado, que utilizou um laboratório central para a análise das amostras de plasma, mostraram que a análise de uma só fase apresentarou resultados aproximadamente 50 % inferiores aos obtidos com a análise cromogénica. Em estudos clínicos adicionais, parâmetros farmacocinéticos avaliados pelo método cromogénico foram determinados para os doentes previamente tratados (DPTs) e para os doentes previamente não tratados (DPNTs). Nos DPTs (n=87), ReFacto teve uma recuperação de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (variação entre 1,2 e 3,9). Nos DPNTs (n=46), ReFacto teve uma recuperação média de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (variação entre 0,3 e 3,2). A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPTs (n=70) é de 10,5 ± 2,6 horas. A semi-vida média modificada de eliminação de ReFacto nos DPNTs (n=11), é de 7,6 ± 2,7 horas. A recuperação e a semi-vida média não se alteraram ao longo do tempo (12 meses) nem no caso dos DPTs nem no dos DPNTs. 5.3 Dados de segurança pré-clínica

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Nos estudos pré-clínicos, o ReFacto foi utilizado para repor a hemostase com segurança e eficácia. O ReFacto e o factor VIII derivado do plasma demonstraram perfis toxicológicos semelhantes quando testados em estudos toxicológicos de dose repetida em animais. Demonstrou-se no ensaio do micronúcleo do rato que ReFacto não revela propriedades genotóxicas. Não foram efectuados quaisquer outros estudos de mutagenicidade nem investigações sobre a carcinogénese, efeitos nocivos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento fetal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Pó: Sacarose Cloreto de cálcio L-Histidina Polissorbato 80 Cloreto de sódio Solvente: Cloreto de sódio 6.2 Incompatibilidades ReFacto não deve ser misturado com outros medicamentos. Apenas se devem utilizar os acessórios fornecidos para injecção. ReFacto não deve ser misturado com outras soluções para perfusão. 6.3 Prazo de validade 2 anos A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no prazo de 3 horas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 2 °C - 8 °C. Não congelar. No caso de utilização no ambulatório, o medicamento pode ser retirado do frigorífico durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (i.e, não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente O sistema de fecho do recipiente do ReFacto é constituído por um frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro tipo-1 I, uma tampa de borracha de bromobutil e um selo de amolgar. Cada frasco de ReFacto é fornecido com um frasco de 8 ml contendo 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v, e com os acessórios necessários para reconstituição e administração (agulha de duas extremidades, compressas com álcool, agulha com filtro, sistema para perfusão e seringa descartável). 6.6 Instruções para utilização, manipulação e eliminação Não utilizar depois de terminado o prazo de validade indicado no rótulo.

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Reconstituir o pó liofilizado ReFacto para injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v fornecida utilizando a agulha esterilizada de duas extremidades. Rodar suavemente o frasco até que todo o pó esteja dissolvido. Após a reconstituição, a solução é extraída através da agulha com filtro esterilizada (fornecida) para dentro da seringa descartável esterilizada. A solução deve ser eliminada se apresentar partículas de matéria visíveis ou se for observada qualquer descoloração. Após reconstituição, o medicamento deve ser usado imediatamente ou no prazo de 3 horas. Qualquer porção de medicamento não usada ou resíduos, devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO



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ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DO PRINCÍPIO ACTIVO DE ORIGEM BIOLÓGICA

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE E FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA

Nome e endereço do fabricante da substância activa de origem biológica Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suécia Autorização de fabrico, emitida em 05 de Dezembro de 1997 por ”Läkemedelsverket”, Husargaten 8, Box 26, SE-751 03 Uppsala, Suécia. Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suécia Autorização de fabrico emitida em 05 de Dezembro de 1997 por Läkemedelsverket ”, Medical Products Agency Husargaten 8, Box 26, SE-751 03 Uppsala, Suécia. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2.).

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ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NA EMBALAGEM EXTERIOR DE REFACTO EMBALAGEM DO PRODUTO ReFacto 250 UI - Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Conteúdo: Um frasco com pó para solução injectável contém nominalmente 250 UI de moroctocog alfa e sacarose, L-histidina, cloreto de cálcio, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Um frasco de 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0.9% p/v. Uma agulha de duas extremidades. Uma agulha com filtro. Um conjunto de perfusão. Uma seringa descartável de 10 ml para administração. Duas compressas com álcool. Folheto informativo com instruções sobre a utilização. Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Não congelar. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. O ReFacto pode ser guardado à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25 ºC), por um único período, máximo de 3 meses. O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Data em que foi retirado do frigorífico: __________ Reconstituir o pó antes da utilização ver folheto informativo com instruções para utilização Eliminar qualquer solução reconstituída que tenha sobrado. Não utilizar depois de terminado o prazo de validade. Medicamento sujeito a receita médica restrita. Manter fora do alcance e da vista das crianças. O medicamento reconstituído contém nominalmente 62,5 UI/ml de moroctocog alfa, sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio após reconstituição com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v . Utilizar imediatamente ou dentro de um prazo de 3 horas após a reconstituição. Apenas para administração intravenosa de dose única. EU/1/99/103/001 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Lote XXXXXXXX Data de validade mm/aaaa Potência xxx UI

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NO ROTULO DO FRASCO DE REFACTO (NA PROPRIA EMBALAGEM) ReFacto 250 UI, pó para solução injectável. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Cada frasco para solução injectável contém nominalmente 62,5 UI/ml de moroctocog alfa após reconstituição . Para injecção intravenosa de dose única Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Proteger contra luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Data de validade (Exp.), Potência (Pot.): Ver a parte frontal do rótulo.

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INFORMAÇÕES AFIXADAS NO FRASCO DO SOLVENTE Solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v Frasco de 4 ml para uma única utilização. Utilizar todo o conteúdo. Não utilizar a menos que esteja límpido. Não congelar. Não armazenar a temperaturas superiores a 25°C. Esterilizado, não-pirogénico. Para reconstituição de ReFacto, pó para solução injectável, que o acompanha, conforme indicação médica. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Data de validade (Exp.): Ver a parte frontal do rótulo.

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NA EMBALAGEM EXTERIOR DE REFACTO EMBALAGEM DO PRODUTO ReFacto 500 UI - Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Conteúdo: Um frasco com pó para solução injectável contém nominalmente 500 UI de moroctocog alfa e sacarose, L-histidina, cloreto de cálcio, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Um frasco de 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0.9% p/v. Uma agulha de duas extremidades. Uma agulha com filtro. Um conjunto de perfusão. Uma seringa descartável de 10 ml para administração. Duas compressas com álcool. Folheto informativo, com instruções sobre a utilização. Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Não congelar. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. O ReFacto pode ser guardado à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25 ºC), por um único período, máximo de 3 meses. O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Data em que foi retirado do frigorífico: __________ Reconstituir o pó antes da utilização ver folheto informativo com instruções para utilização Eliminar qualquer solução reconstituída que tenha sobrado. Não utilizar depois de terminado o prazo de validade. Medicamento sujeito a receita médica restrita. Manter fora do alcance e da vista das crianças. O medicamento reconstituído contém nominalmente 125 UI/ml de moroctocog alfa, sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio após reconstituição com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v . Utilizar imediatamente ou dentro de um prazo de 3 horas após a reconstituição. Apenas para administração intravenosa de dose única. EU/1/99/103/002 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Lote XXXXXXXX Data de validade mm/aaaa Potência xxx UI

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NO ROTULO DO FRASCO DE REFACTO (NA PROPRIA EMBALAGEM) ReFacto 500 UI, pó para solução injectável. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Cada frasco para solução injectável contém nominalmente 125 UI/ml de moroctocog alfa após reconstituição. Para injecção intravenosa de dose única Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Proteger contra luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Data de validade (Exp.), Potência (Pot.): Ver a parte frontal do rótulo.

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NA EMBALAGEM EXTERIOR DE REFACTO EMBALAGEM DO PRODUTO ReFacto 1000 UI - Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Conteúdo: Um frasco com pó para solução injectável contém nominalmente 1000 UI de moroctocog alfa e sacarose, L-histidina, cloreto de cálcio, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Um frasco de 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0.9% p/v. Uma agulha de duas extremidades. Uma agulha com filtro. Um conjunto de perfusão. Uma seringa descartável de 10 ml para administração. Duas compressas com álcool. Folheto informativo com instruções sobre a utilização. Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Não congelar. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. O ReFacto pode ser guardado à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25 ºC), por um único período, máximo de 3 meses. O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado à temperatura ambiente. Data em que foi retirado do frigorífico: __________ Reconstituir o pó antes da utilização ver folheto informativo com instruções para utilização Eliminar qualquer solução reconstituída que tenha sobrado. Não utilizar depois de terminado o prazo de validade. Medicamento sujeito a receita médica restrita. Manter fora do alcance e da vista das crianças. O medicamento reconstituído contém nominalmente 250 UI/ml de moroctocog alfa, sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio após reconstituição com 4 ml de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v . Utilizar imediatamente ou dentro de um prazo de 3 horas após a reconstituição. Apenas para administração intravenosa de dose única. EU/1/99/103/003 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Lote XXXXXXXX Data de validade mm/aaaa Potência xxx UI

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INFORMAÇÕES PARA CONSTAR NO ROTULO DO FRASCO DE REFACTO (NA PROPRIA EMBALAGEM) ReFacto 1000 UI, pó para solução injectável. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Cada frasco para solução injectável contém nominalmente 250 UI/ml de moroctocog alfa após reconstituição. Para injecção intravenosa de dose única Conservar entre 2 °C e 8 ºC. Proteger contra luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Data de validade (Exp.), Potência (Pot.): Ver a parte frontal do rótulo.

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO ReFacto 250 UI, Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Informação importante sobre o medicamento que o seu médico lhe receitou. Por favor leia com atenção. Qual a composição do seu medicamento? ReFacto contém as seguintes substâncias: Substância activa: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) Outras substâncias: Sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Solvente: solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v Cada frasco de ReFacto contém 250 UI de moroctocog alfa. Depois de reconstituída com o solvente fornecido, 1 ml da solução injectável preparada contém 62,5

UI de moroctocog alfa. Este medicamento foi receitado para si pessoalmente. Quem é responsável pelo ReFacto? Titular da autorização de mercado Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suécia Como se encontra embalado o ReFacto? A embalagem de ReFacto contém: Um frasco com pó branco para solução injectável

Um frasco de solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v que acompanha o produto para reconstituição

Uma agulha de duas extremidades Uma agulha com filtro Um sistema de perfusão Uma seringa esterilizada descartável de 10 ml para administração Duas compressas com álcool Como actua o ReFacto? O ReFacto é um produto altamente purificado produzido sinteticamente do factor VIII de coagulação humano.

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Os doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénito ou hemofilia clássica) têm défice de factor VIII de coagulação. O ReFacto actua substituindo o factor VIII nos doentes com hemofilia A, a fim de permitir que o seu sangue coagule. Quem deve usar ReFacto? O ReFacto está indicado no controlo e tratamento da hemorragia bem como na rotina e na profilaxia cirúrgica (prevenção de hemorragia) em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). O ReFacto é apropriado para o uso em adultos e crianças de todas idades, inclusive recém-nascidos. O ReFacto não contém o factor von Willebrand e não está indicado na doença de von Willebrand. Quando não se deve usar ReFacto? O ReFacto não deve ser administrado a doentes com antecedentes conhecidos de hipersensibilidade grave à substância activa no ReFacto, proteínas bovinas, do rato ou do hamster, bem como a outros constituintes da preparação. Que precauções devem ser observadas durante o uso de ReFacto? Consulte imediatamente o seu médico se a hemorragia não parar como seria de esperar. Se a hemorragia não for controlada com a dose habitual, o doente deverá ser monitorizado para determinar se está presente um inibidor do factor VIII. Se sentir reacções alérgicas como, por exemplo, aperto no peito, respiração ruidosa, tonturas ou erupções cutâneas, prurido, hipotensão, anafilaxia, suspenda a perfusão imediatamente e contacte o seu médico. Pode-se utilizar ReFacto durante a gravidez ou a amamentação? Se estiver grávida ou a amamentar só deve tomar ReFacto de acordo com instruções específicas do seu médico. Desconhece-se se ReFacto pode afectar a capacidade reprodutiva ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. O seu médico poderá aconselhá-la a interromper o tratamento com ReFacto se estiver a amamentar ou se engravidar durante o tratamento. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. O que deve ter em atenção se estiver a tomar qualquer outro medicamento Deve consultar o seu médico antes de tomar quaisquer outros medicamentos em simultâneo com o ReFacto. Por favor informe o seu médico ou farmacêutico se está a tomar ou se tomou recentemente quaisquer outros medicamento, mesmo os não receitados. Como é usado o ReFacto? Dose A dose e duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e duração da hemorragia e das condições clínicas do doente. As doses administradas devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. No caso de presença de um inibidor, poderm ser

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necessárias doses maiores ou tratamento específico apropriado.O ajuste da dose em doentes com insuficiencia renal ou hepatica não foram estudadas nos ensaios clinicos. Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl administradas por UI/kg. A dose inicial necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia nas articulações e músculos espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por quilograma de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Cabe ao seu médico decidir qual a dose de ReFacto que lhe irá ser administrada. Esta dose e a duração da sua administração dependerão das suas necessidades individuais de terapêutica de substituição do factor VIII. O seu médico poderá decidir alterar a dose de ReFacto que lhe vai ser administrada durante o tratamento. Reconstituição e administração O ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado para injecção com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v (solvente) fornecido. ReFacto nunca deverá ser misturado com outras soluções de perfusão. Lave sempre as mãos antes de efectuar os seguintes procedimentos de reconstituição e administração. Dever-se-á utilizar uma técnica asséptica (limpa e isenta de micróbios) durante o processo de reconstituição. Reconstituição 1. Esperar até que os frascos de pó liofilizado de ReFacto e o solvente atinjam a temperatura

ambiente. 2. Retirar as tampas do frasco de ReFacto e do frasco de solvente, a fim de expor a parte central dos

tampões de borracha. 3. Limpar a parte de cima dos dois frascos com a compressa embebida em álcool que é fornecida, ou

utilizar outra solução antisséptica, e deixar secar. 4. Retirar a tampa protectora de uma das extremidades da agulha esterilizada de duas extremidades,

e introduzir essa extremidade da agulha no centro do tampão do frasco que contém o solvente. 5. Retirar a tampa protectora da outra extremidade da agulha esterilizada de duas extremidades e

introduzir essa extremidade da agulha no centro do tampão do frasco de ReFacto. 6. Inverter completamente o frasco de solvente para a posição vertical e deixar o solvente correr

completamente para dentro do frasco de ReFacto. 7. Uma vez concluída a transferência, retirar a agulha de duas extremidades do frasco de ReFacto,

voltar a colocar a tampa e eliminar correctamente a agulha juntamente com o frasco de solvente. Nota: Se o solvente não for completamente transferido para o frasco de ReFacto, NÃO UTILIZAR o conteúdo do frasco. Tenha em conta que é aceitável que uma pequena quantidade de líquido permaneça no frasco do solvente após a transferência.

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8. Rode suavemente o frasco para dissolver o pó. 9. Antes da administração, a solução final deve ser inspeccionada visualmente para detectar se

existem partículas. A solução deve ter um aspecto transparente e incolor. ReFacto deve ser utilizado imediatamente ou no prazo de 3 horas após reconstituição. A solução reconstituída pode ser guardada à temperatura ambiente antes de ser administrada. Administração (Injecção intravenosa) ReFacto deve ser administrado utilizando uma única seringa descartável de plástico esterilizada. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco utilizando-se para o efeito a agulha com filtro esterilizada. 1. Utilizando uma técnica asséptica, colocar a agulha de filtro esterilizada na seringa descartável

esterilizada. Puxar o êmbolo da seringa para trás até à marca de 5 ml. 2. Introduzir a extremidade da agulha com filtro no tampão do frasco de ReFacto. Empurrar o

êmbolo da seringa no sentido contrário para injectar ar no frasco. 3. Inverter o frasco e retirar a solução reconstituída para dentro da seringa. 4. Retirar e eliminar a agulha com filtro. Nota: Se utilizar mais de um frasco de ReFacto, o conteúdo de vários frascos pode ser retirado para dentro da mesma seringa através de outra agulha com filtro que ainda não tenha sido utilizada. 5. Introduzir a seringa na extremidade adaptadora Luer do sistema de perfusão e efectuar uma

venipunctura conforme indicado pelo seu médico. Após reconstituição, ReFacto deve ser administrado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade a que se faz a administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. Eliminar todos os restos de solução que não foram utilizados, frascos vazios, agulhas e seringas que possam ser prejudiciais para terceiros se não forem tratados com precaução, para um recipiente apropriado para resíduos perigosos. Qual o efeito que pode resultar de uma dose excessiva de ReFacto? Não se encontra disponível qualquer informação sobre os sintomas de sobredosagem. Existem alguns efeitos secundários associados ao uso de ReFacto? Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer produto proteico, as seguintes reacções poderão ser observadas após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia, desconforto no local da injecção ou outras manifestações de reacções alérgicas. As reacções adversas observadas nos ensaios clínicos que estiveram provável ou possivelmente relacionadas com a terapêutica foram: náuseas, falta de ar, complicações venosas do cateter de acesso, cefaleia, adormecimentos, aumento das enzimas do fígado, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, cansaço, suor, dores, reacção alérgica grave, acne, comichão, urticária, visão desfocada, falta de apetite, dor de estômago, gastroenterite, palpitações, tosse, traumatismo, infecção por fungos, elevação ligeira das enzimas cardíacas, aumento da bilirrubina e fraqueza nos músculos. Caso considere necessário aumentar a sua utilização de ReFacto de forma a controlar uma hemorragia, queira por favor contactar imediatamente o seu médico: o seu sangue deve ser submetido a pesquisa de inibidores da actividade do factor VIII.

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Se sentir quaisquer outros efeitos secundários graves ou outros efeitos secundários que não se encontrem mencionados aqui queira, por favor, informar o seu médico ou farmacêutico. Como se deve armazenar o ReFacto? Manter todos os medicamentos e agulhas fora do alcance e vista das crianças. Armazenar no frigorífico à 2 °C - 8 °C. O medicamento pode ser retirado destas condições de conservação numa única ocasião durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado a temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. Utilizar esta solução reconstituída imediatamente ou no prazo de 3 horas. Para reconstituição e administração utilizar apenas os acessórios fornecidos na embalagem. A fim de evitar danos no frasco de solvente, NÃO congelar. Utilizar apenas soluções que se apresentem transparentes e incolores. O prazo de validade é indicado na embalagem exterior e nos rótulos dos frascos. Não utilizar o medicamento após essa data. Última revisão

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Para obter informações adicionais sobre este medicamento queira, por favor, contactar qualquer dos seguintes representantes do detentor da autorização de introdução no mercado: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque - Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastian de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. : +44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique Tel. : +32-(0)10- 494711

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FOLHETO INFORMATIVO ReFacto 500 UI, Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Informação importante sobre o medicamento que o seu médico lhe receitou. Por favor leia com atenção. Qual a composição do seu medicamento? ReFacto contém as seguintes substâncias: Substância activa: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante) Outras substâncias: Sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Solvente: solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v Cada frasco de ReFacto contém 500 UI de moroctocog alfa. Depois de reconstituída com o solvente fornecido, 1 ml da solução injectável preparada contém 125

UI de moroctocog alfa. Este medicamento foi receitado para si pessoalmente. Quem é responsável pelo ReFacto? Titular da autorização de mercado Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suécia Como se encontra embalado o ReFacto? A embalagem de ReFacto contém: Um frasco com pó branco para solução para injectável


Uma agulha de duas extremidades Uma agulha com filtro Um sistema de perfusão Uma seringa esterilizada descartável de 10 ml para administração Duas compressas com álcool Como actua o ReFacto? O ReFacto é um produto altamente purificado produzido sinteticamente do factor VIII de coagulação humano. Os doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénito ou hemofilia clássica) têm défice de factor VIII de coagulação. O ReFacto actua substituindo o factor VIII nos doentes com hemofilia A, a fim de permitir que o seu sangue coagule.

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Quem deve usar ReFacto? O ReFacto está indicado no controlo e tratamento da hemorragia bem como na rotina e na profilaxia cirúrgica (prevenção de hemorragia) em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). O ReFacto é apropriado para o uso em adultos e crianças de todas idades, inclusive recém-nascidos. O ReFacto não contém o factor von Willebrand e não está indicado na doença de von Willebrand. Quando não se deve usar ReFacto? O ReFacto não deve ser administrado a doentes com antecedentes conhecidos de hipersensibilidade grave à substância activa no ReFacto, proteínas bovinas, do rato ou do hamster, bem como a outros constituintes da preparação. Que precauções devem ser observadas durante o uso de ReFacto? Consulte imediatamente o seu médico se a hemorragia não parar como seria de esperar. Se a hemorragia não for controlada com a dose habitual, o doente deverá ser monitorizado para determinar se está presente um inibidor do factor VIII. Se sentir reacções alérgicas como, por exemplo, aperto no peito, respiração ruidosa, tonturas ou erupções cutâneas, prurido, hipotensão, anafilaxia, suspenda a perfusão imediatamente e contacte o seu médico. Pode-se utilizar ReFacto durante a gravidez ou a amamentação? Se estiver grávida ou a amamentar só deve tomar ReFacto de acordo com instruções específicas do seu médico. Desconhece-se se ReFacto pode afectar a capacidade reprodutiva ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. O seu médico poderá aconselhá-la a interromper o tratamento com ReFacto se estiver a amamentar ou se engravidar durante o tratamento. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. O que deve ter em atenção se estiver a tomar qualquer outro medicamento Deve consultar o seu médico antes de tomar quaisquer outros medicamentos em simultâneo com o ReFacto . Por favor informe o seu médico ou farmacêutico se está a tomar ou se tomou recentemente quaisquer outros medicamento, mesmo os não receitados. Como é usado o ReFacto? Dose A dose e duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e duração da hemorragia e das condições clínicas do doente. As doses admisnistradas devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. No caso de presença de um inibidor, podem ser necessárias doses maiores ou tratamento específico apropriado. O ajuste da dose em doentes com insuficiencia renal ou hepatica não foram estudadas nos ensaios clinicos.

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Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl administradas por UI/kg. A dose inicial necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia nas articulações e músculos espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por quilograma de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Cabe ao seu médico decidir qual a dose de ReFacto que lhe irá ser administrada. Esta dose e a duração da sua administração dependerão das suas necessidades individuais de terapêutica de substituição do factor VIII. O seu médico poderá decidir alterar a dose de ReFacto que lhe vai ser administrada durante o tratamento. Reconstituição e administração O ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado para injecção com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v (solvente) fornecido. ReFacto nunca deverá ser misturado com outras soluções de perfusão. Lave sempre as mãos antes de efectuar os seguintes procedimentos de reconstituição e administração. Dever-se-á utilizar uma técnica asséptica (limpa e isenta de micróbios) durante o processo de reconstituição. Reconstituição 1. Esperar até que os frascos de pó liofilizado de ReFacto e o solvente atinjam a temperatura







voltar a colocar a tampa e eliminar correctamente a agulha juntamente com o frasco de solvente. Nota: Se o solvente não for completamente transferido para o frasco de ReFacto, NÃO UTILIZAR o conteúdo do frasco. Tenha em conta que é aceitável que uma pequena quantidade de líquido permaneça no frasco do solvente após a transferência. 8. Rode suavemente o frasco para dissolver o pó. 9. Antes da administração, a solução final deve ser inspeccionada visualmente para detectar se

existem partículas. A solução deve ter um aspecto transparente e incolor.

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ReFacto deve ser utilizado imediatamente ou no prazo de 3 horas após reconstituição. A solução reconstituída pode ser guardada à temperatura ambiente antes de ser administrada. Administração (Injecção intravenosa) ReFacto deve ser administrado utilizando uma única seringa descartável de plástico esterilizada. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco utilizando-se para o efeito a agulha com filtro esterilizada. 1. Utilizando uma técnica asséptica, colocar a agulha com filtro esterilizada na seringa descartável



venipunctura conforme indicado pelo seu médico. Após reconstituição, ReFacto deve ser administrado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade a que se faz a administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. Eliminar todos os restos de solução que não foram utilizados, frascos vazios, agulhas e seringas que possam ser prejudiciais para terceiros se não forem tratados com precaução, para um recipiente apropriado para resíduos perigosos. Qual o efeito que pode resultar de uma dose excessiva de ReFacto? Não se encontra disponível qualquer informação sobre os sintomas de sobredosagem. Existem alguns efeitos secundários associados ao uso de ReFacto? Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer produto proteico, as seguintes reacções poderão ser observadas após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia, desconforto no local da injecção ou outras manifestações de reacções alérgicas. As reacções adversas observadas nos ensaios clínicos que estiveram provável ou possivelmente relacionadas com a terapêutica foram: náuseas, falta de ar, complicações venosas do cateter de acesso, cefaleia, adormecimentos, aumento das enzimas do fígado, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, cansaço, suor, dores, reacção alérgica grave, acne, comichão, urticária, visão desfocada, falta de apetite, dor de estômago, gastroenterite, palpitações, tosse, traumatismo, infecção por fungos, elevação ligeira das enzimas cardíacas, aumento da bilirrubina e fraqueza nos músculos. Caso considere necessário aumentar a sua utilização de ReFacto de forma a controlar uma hemorragia, queira por favor contactar imediatamente o seu médico: o seu sangue deve ser submetido a pesquisa de inibidores da actividade do factor VIII. Se sentir quaisquer outros efeitos secundários graves ou outros efeitos secundários que não se encontrem mencionados aqui queira, por favor, informar o seu médico ou farmacêutico. Como se deve armazenar o ReFacto?

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Manter todos os medicamentos e agulhas fora do alcance e vista das crianças. Armazenar no frigorífico à 2 °C - 8 °C. O medicamento pode ser retirado destas condições de conservação numa única ocasião durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado a temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. Utilizar esta solução reconstituída imediatamente ou no prazo de 3 horas. Para reconstituição e administração utilizar apenas os acessórios fornecidos na embalagem. A fim de evitar danos no frasco de solvente, NÃO congelar. Utilizar apenas soluções que se apresentem transparentes e incolores. O prazo de validade é indicado na embalagem exterior e nos rótulos dos frascos. Não utilizar o medicamento após essa data. Última revisão

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Para obter informações adicionais sobre este medicamento queira, por favor, contactar qualquer dos seguintes representantes do detentor da autorização de introdução no mercado: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque - Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastián de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. : +44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tel. : +32-(0)10- 494711

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FOLHETO INFORMATIVO ReFacto 1000 UI, Pó e solvente para solução injectável Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulação recombinante) Informação importante sobre o medicamento que o seu médico lhe receitou. Por favor leia com atenção. Qual a composição do seu medicamento? ReFacto contém as seguintes substâncias: Substância activa: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulação recombinante ) Outras substâncias: Sacarose, cloreto de cálcio, L-histidina, polissorbato 80 e cloreto de sódio. Solvente: Solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v Cada frasco de ReFacto contém 1000 UI de moroctocog alfa. Depois de reconstituída com o solvente fornecido, 1 ml da solução injectável preparada contém 250

UI de moroctocog alfa. Este medicamento foi receitado para si pessoalmente. Quem é responsável pelo ReFacto? Titular da autorização de mercado Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemanha Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suécia Como se encontra embalado o ReFacto? A embalagem de ReFacto contém: Um frasco com pó branco para solução para injectável


Uma agulha de duas extremidades Uma agulha com filtro Um sistema de perfusão Uma seringa esterilizada descartável de 10 ml para administração Duas compressas com álcool Como actua o ReFacto? O ReFacto é um medicamento altamente purificado produzido sinteticamente do factor VIII de coagulação humano.

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Os doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénito ou hemofilia clássica) têm défice de factor VIII de coagulação. O ReFacto actua substituindo o factor VIII nos doentes com hemofilia A, a fim de permitir que o seu sangue coagule. Quem deve usar ReFacto? O ReFacto está indicado no controlo e tratamento da hemorragia bem como na rotina e na profilaxia cirúrgica (prevenção de hemorragia) em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita ou hemofilia clássica). O ReFacto é apropriado para o uso em adultos e crianças de todas idades, inclusive recém-nascidos. O ReFacto não contém o factor von Willebrand e não está indicado na doença de von Willebrand. Quando não se deve usar ReFacto? O ReFacto não deve ser administrado a doentes com antecedentes conhecidos de hipersensibilidade grave à substância activa no ReFacto, proteínas bovinas, do rato ou do hamster, bem como a outros constituintes da preparação. Que precauções devem ser observadas durante o uso de ReFacto? Consulte imediatamente o seu médico se a hemorragia não parar como seria de esperar. Se a hemorragia não for controlada com a dose habitual, o doente deverá ser monitorizado para determinar se está presente um inibidor do factor VIII. Se sentir reacções alérgicas como, por exemplo, aperto no peito, respiração ruidosa, tonturas ou erupções cutâneas, prurido, hipotensão, anafilaxia, suspenda a perfusão imediatamente e contacte o seu médico. Pode-se utilizar ReFacto durante a gravidez ou a amamentação? Se estiver grávida ou a amamentar só deve tomar ReFacto de acordo com instruções específicas do seu médico. Desconhece-se se ReFacto pode afectar a capacidade reprodutiva ou causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida. O seu médico poderá aconselhá-la a interromper o tratamento com ReFacto se estiver a amamentar ou se engravidar durante o tratamento. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. O que deve ter em atenção se estiver a tomar qualquer outro medicamento Deve consultar o seu médico antes de tomar quaisquer outros medicamentos em simultâneo com o ReFacto . Por favor informe o seu médico ou farmacêutico se está a tomar ou se tomou recentemente quaisquer outros medicamento, mesmo os não receitados. Como é usado o ReFacto? Dose A dose e duração do tratamento depende da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e duração da hemorragia e das condições clínicas do doente. As doses administradas devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente. No caso de presença de um inibidor, podem ser

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necessárias doses maiores ou tratamento específico apropriado.O ajuste da dose em doentes com insuficiencia renal ou hepatica não foram estudadas nos ensaios clinicos. Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII corresponde aproximadamente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/dl administradas por UI/kg. A dose inicial necessária é determinada utilizando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (%) x 0,5 UI/kg Para uma profilaxia de rotina para impedir a hemorragia nas articulações e músculos espontânea em doentes com hemofilia A, devem ser administradas doses de 10 a 50 UI do factor VIII por quilograma de peso corporal, pelo menos duas vezes por semana. Nos jovens e nas crianças, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas. Cabe ao seu médico decidir qual a dose de ReFacto que lhe irá ser administrada. Esta dose e a duração da sua administração dependerão das suas necessidades individuais de terapêutica de substituição do factor VIII. O seu médico poderá decidir alterar a dose de ReFacto que lhe vai ser administrada durante o tratamento. Reconstituição e administração O ReFacto é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado para injecção com a solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% p/v (solvente) fornecido. ReFacto nunca deverá ser misturado com outras soluções de perfusão. Lave sempre as mãos antes de efectuar os seguintes procedimentos de reconstituição e administração. Dever-se-á utilizar uma técnica asséptica (limpa e isenta de micróbios) durante o processo de reconstituição. Reconstituição 1. Esperar até que os frascos de pó liofilizado de ReFacto e o solvente atinjam a temperatura







voltar a colocar a tampa e eliminar correctamente a agulha juntamente com o frasco de solvente. Nota: Se o solvente não for completamente transferido para o frasco de ReFacto, NÃO UTILIZAR o conteúdo do frasco. Tenha em conta que é aceitável que uma pequena quantidade de líquido permaneça no frasco do solvente após a transferência. 8. Rode suavemente o frasco para dissolver o pó.

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9. Antes da administração, a solução final deve ser inspeccionada visualmente para detectar se

existem partículas . A solução deve ter um aspecto transparente e incolor. ReFacto deve ser utilizado imediatamente ou no prazo de 3 horas após reconstituição. A solução reconstituída pode ser guardada à temperatura ambiente antes de ser administrada. Administração (Injecção intravenosa) ReFacto deve ser administrado utilizando uma única seringa descartável de plástico esterilizada. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco utilizando-se para o efeito a agulha com filtro esterilizada. 1. Utilizando uma técnica asséptica, colocar a agulha com filtro esterilizada na seringa descartável



venipunctura conforme indicado pelo seu médico. Após reconstituição, ReFacto deve ser administrado por via intravenosa ao longo de vários minutos. A velocidade a que se faz a administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente. Eliminar todos os restos de solução que não foram utilizados, frascos vazios, agulhas e seringas que possam ser prejudiciais para terceiros se não forem tratados com precaução, para um recipiente apropriado para resíduos perigosos. Qual o efeito que pode resultar de uma dose excessiva de ReFacto? Não se encontra disponível qualquer informação sobre os sintomas de sobredosagem. Existem alguns efeitos secundários associados ao uso de ReFacto? Tal como acontece com a administração intravenosa de qualquer produto proteico, as seguintes reacções poderão ser observadas após a administração:cefaleias, febre, arrepios, rubor, náuseas, vómitos, letargia, desconforto no local da injecção ou outras manifestações de reacções alérgicas. As reacções adversas observadas nos ensaios clínicos que estiveram provável ou possivelmente relacionadas com a terapêutica foram: náuseas, falta de ar, complicações venosas do cateter de acesso, cefaleia, adormecimentos, aumento das enzimas do fígado, alteração do paladar, febre, tonturas, arrepios, reacção no local da injecção, sonolência, cansaço, suor, dores, reacção alérgica grave, acne, comichão, urticária, visão desfocada, falta de apetite, dor de estômago, gastroenterite, palpitações, tosse, traumatismo, infecção por fungos, elevação ligeira das enzimas cardíacas, aumento da bilirrubina e fraqueza nos músculos. Caso considere necessário aumentar a sua utilização de ReFacto de forma a controlar uma hemorragia, queira por favor contactar imediatamente o seu médico: o seu sangue deve ser submetido a pesquisa de inibidores da actividade do factor VIII. Se sentir quaisquer outros efeitos secundários graves ou outros efeitos secundários que não se encontrem mencionados aqui queira, por favor, informar o seu médico ou farmacêutico.

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Como se deve armazenar o ReFacto? Manter todos os medicamentos e agulhas fora do alcance e vista das crianças. Armazenar no frigorífico à 2 °C - 8 °C. O medicamento pode ser retirado destas condições de conservação numa única ocasião durante um único período máximo de 3 meses à temperatura ambiente (não armazenar a temperaturas superiores a 25°C). O medicamento não pode voltar a ser refrigerado após ter sido armazenado a temperatura ambiente. Durante o armazenamento, evitar exposição prolongada do frasco de ReFacto à luz. Utilizar esta solução reconstituída imediatamente ou no prazo de 3 horas. Para reconstituição e administração utilizar apenas os acessórios fornecidos na embalagem. A fim de evitar danos no frasco de solvente, NÃO congelar. Utilizar apenas soluções que se apresentem transparentes e incolores. O prazo de validade é indicado na embalagem exterior e nos rótulos dos frascos. Não utilizar o medicamento após essa data. Última revisão

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Para obter informações adicionais sobre este medicamento queira, por favor, contactar qualquer dos seguintes representantes do detentor da autorização de introdução no mercado: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque - Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastian de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. : +44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique Tel. : +32-(0)10- 494711

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ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTOec.europa.eu/health/documents/community-register/... · genética derivadas de uma linhagem celular do ovário do hamster chinês