Anomaliasesquelé.casedoençasmetabólicas

JoanaRosmaninhoSalgadoInternaGené5caMédicaOrientador:SérgioSousa

1.  Osteocondrodisplasias–avaliaçãoclínica,radiológicaemolecular

2.  Doençashereditáriasdometabolismoósseo/fosfo-cálcio

3.  Manifestaçõesesquelé5casprimáriasemdoençashereditáriasdometabolismo“clássicas”

Anomaliasesquelé.casedoençasmetabólicas

1.  Osteocondrodisplasias–avaliaçãoclínica,radiológicaemolecular

2.  Doençashereditáriasdometabolismoósseo/fosfo-cálcico

3.  Manifestaçõesesquelé5casprimáriasemdoençashereditáriasdometabolismo“clássicas”

Anomaliasesquelé.casedoençasmetabólicas

OsteocondrodisplasiasIndividualmenteraras>400ImportânciaclínicacomogrupoFrequência→1/4.000>225000pessoasnaUE20%comletalidadeperinatal60%comΔapósoperíodoneo-natalHereditaridademendeliana

AvaliaçãoClínica

AvaliaçãoRadiológica

AvaliaçãoMolecular

AvaliaçãoBioquimica,Enzimá5cae/ou

Anatomo-Patológica

Diagnós5co

Osteocondrodisplasias

Baixaestatura

VariantesdonormalBaixaestaturafamiliarAtrasocons5tucionaldo

crescimento

Patogénico

Proporcionada NãoProporcionada

Pré-Natal Pós-Natal

Nemtodasasdisplasiasesquelé5castêmbaixaestatura!

Diagnósticos diferenciais Osteocondrodisplasias

Osteocondrodisplasias

AvaliaçãoClínica

AvaliaçãoRadiológica

AvaliaçãoMolecular

Diagnós5co

AvaliaçãoBioquimica,Enzimá5cae/ou

Anatomo-Patológica

Avaliaçãoclínica

OExame=sicopodenãopermi.rumdiagnós.coespecífico,maspodeauxiliarnodiagnós.codiferencial.ü Esqueleto:Proporções,posiçãoeformadosmembros,mobilidadear5cular

ü Dismorfismos:Examinarbemascaracterís5cascraniofaciais

ü Examegeral:Cardiopa5acongénita,etc

ü Presençadeoutrascaracterís5casdis5ntas

Exame físico

Envergadura Altura sentada

AvaliaçãoclínicaMedidas antopométricas

Segmento inferior

Razão seg. superior / seg. inferior (U/L)

Baixa estatura proporcionada

Baixa estatura desproporcionada

VS

AvaliaçãoclínicaMedidas antopométricas

• Encurtamentodotórax(↓U/L)

• Encurtamentodosmembros(↑U/L)§ Rizomélico§ Mesomélico§ Acromélico

AvaliaçãoclínicaMedidas antopométricas

AvaliaçãoclínicaMedidas antopométricas

Encurtamentodotronco(↓U/L)

Encurtamentodosmembros(↑U/L)

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: crâneo

•  Pectus excavatum •  Pectus carinatum • ...

•  Cifose •  Escoliose •  Lordose • ...

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: tórax e coluna vertebral

Polidac5lapré-axial

Polidac5lapós-axialOligo/Adac5lia

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: membros

Clinodac5lia Camptodac5lia

Braquidac5lia+Sindac5lia

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: membros

Encurtamentometacarpos

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: membros

Artrogripose

AvaliaçãoclínicaDismorfologia: membros

Osteocondrodisplasias

AvaliaçãoClínica

AvaliaçãoRadiológica

AvaliaçãoMolecular

Diagnós5co

AvaliaçãoBioquimica,Enzimá5cae/ou

Anatomo-Patológica

AvaliaçãoradiológicaInformações a procurar

•  Quaisosossos/partedoesqueletoenvolvida•  Quepartesdoosso•  Qualidadedasalterações•  Formadoosso•  Densidadedoosso•  Estruturaematuridade/“idadeóssea”

Avaliaçãoradiológica“Rx do esqueleto standart”

•  CrânioA/Pelateral•  Colunacervicallateral•  Colunatoraco-lombarA/Pelateral

•  PelvisA/P•  PernasA/Poujoelhos(rótula)•  AmbasasmãosepésA/P

•  Bilateral->seassimetria

AvaliaçãoradiológicaEnvolvimento

•  Esqueletoaxial– Crânio– Vertebras(espondilo-...)– Tóraxecostelas

•  Membros:Acro/meso/rizomelia•  Ossoslongos

– Epifises– Metafises– Diafises

AvaliaçãoradiológicaEnvolvimento

AvaliaçãoradiológicaA 4ª dimensão: o tempo

•  Muitosachadossão“age-dependent”

•  Algunsachadosaparecemadeterminadaidade,edepoisdesaparecem

•  Umdiagnós5coespecíficonumadultoédimcil

(pedirRXinfância/pré-pubertários)

AvaliaçãoradiológicaA 4ª dimensão: o tempo

33yo man with skeletal dysplasia

33yo man with skeletal dysplasia

Síndromes genéticos com Baixa Estatura Diagnósticos diferenciais Osteocondrodisplasias

•  “Cons5tu5onal(orIntrinsic)DisordersofBone”[1970;1971a;1971b;1971c;1971d;McKusickandScot1971].

•  “Nomenclature”/“Nosology”Revisions1977,1983,1992,1997,2001,2006,2010,2015,…

Doençasgené.casdoesqueteto

2006 2010

2015

Númerodediagnós5cosclínicos 372 456 436

Nºdegruposdepatologias 37 40 42

Nºdecondiçõesassociadasaumgene“causa5vo

215 316 ?

Nºdegenesiden5ficados 140 224 364

Nomenclatura Doençasgené.casdoesqueleto

- Nãotrabalharsozinho!!

- Pedirajudaaosdiferentesníveis:

- avaliaçãoclinico-radiógica- estudosgené5cos- seguimento- inves5gação- ensaiosclinicos

- Integrarredesnacional>internacional

•  Estudodirigidogeneespecífico–sehotspotougenepequenoediagnós5coclinico-radiológicomuitosuges5vo(hotspotsFGFR3;SHOX;…)

•  PainelNGSde“todos”deosgenesassociadosadisplasiasesquelé5casoufamílias/gruposseleccionados

•  Whole-exome/genomesequencing•  Priori55zarsempreequipas/laboratóriosespecializadosem

displasiasesquelé5cas–  Vãosurgirmuitasvariantesdesignificadoincerto….

Estudos genéticos - perspectivas Doençasgené.casdoesqueleto

A)Doençasmetabolismoósseo/fosfo-cálcico

B)Doençasmetabólicascommanifestaçãoóssea

•  Disrup.onofboneforma.onandboneresorp.on

Doençashereditáriasdometabolismo&anomaliasesquelé.cas

1.  Osteocondrodisplasias–avaliaçãoclínica,radiológicaemolecular

2.   Doençashereditáriasdometabolismoósseo/fosfo-cálcio

3.  Manifestaçõesesquelé5casprimáriasemdoençashereditáriasdometabolismo“clássicas”

Anomaliasesquelé.casedoençasmetabólicas

q Matrixextracelularq 40%orgânico

q Colagénio5po1(forçadetensão)q Proteoglicanos(forçadecompressão)q Osteocalcina/osteonec5na(formaçãodoosso)q Fatoresdecrescimento/citocinas

q 60%inorgânicoq Hidroxiapa5tedecálcio

q Célulasq Osteoclastos/osteoblastos/osteócitos/célulasprogenitoras

A)Doençasmetabolismoósseo/fosfo-cálcio

Composição do osso

q Formaçãodenovotecidoósseo

•  ENDOCONDRAL•  Acar5lageméremovidaesubs5tuídaporosteóide

•  INTRAMEMBRANOSO•  Célulasmesenquimatosasdiferenciam-seemcélulasósseas

q Remodelaçãoóssea

A)Doençasmetabolismoósseo/fosfo-cálcio

“Turnover” ósseo

Ocorreformaçãoedestruiçãodetecidoósseoemrespostaafatoreshormonaisemecânicos

•  ABSORÇÃO:formaçãodeumanovamatrixóssea

•  REABSORÇÃO:destruiçãoósseacomalibertaçãodecálcioparaacorrentesanguínea(quandoaconcentraçãodecálcioplasmá5caébaixa)

Emsituaçõesnormais:absorção=reabsorção

A)Doençasmetabolismoósseo/fosfo-cálcio

Remodelação óssea

Mecanismosderespostaa:

1.   Níveisdecálcionacorrente

sanguínea

v Ometabolismofosfo-cálcio•  Cálcio•  Fósforo•  Paratormona(PTH)•  VitaminaD•  Rim/Intes5no/Ossos•  Hormonas

A)Doençasmetabolismoósseo/fosfo-cálcio

Remodelação óssea