Introdução

Antibióticos são substâncias químicas, naturais ou sintéticas, que têm a capacidade

de impedir a multiplicação de bactérias ou de destruí-las, sem ter efeitos tóxicos para o

homem ou animal. As principais fontes de antibióticos usados hoje em clínica são produtos

naturais: fungos (Penicillium produtor de Penicilina) ou bactérias. No entanto, já há alguns

anos, existem antibióticos totalmente sintéticos (como as sulfamidas). Os antibióticos são

totalmente ineficazes contra os vírus. Antimicrobiano é um termo genérico que pretende

englobar todas as substâncias químicas com atividade sobre os diferentes microrganismos:

antibióticos ou antibacterianos (quando atuam em bactérias); antivirais - quando atuam em

vírus; antifúngicos (quando atuam em fungos) e antiparasitários (quando atuam em

parasitas).

Os antibióticos poderão ter uma atividade “bactericida” se matam as bactérias ou

uma atividade “bacteriostática” se apenas inibem a multiplicação e o crescimento bacteriano.

Neste último caso, o hospedeiro infectado tem tempo para ativar a sua resposta imunitária e

eliminar o agente infeccioso, enquanto que em casos de doentes com sistemas imunitários

debilitados e incapazes de destruir o agente bacteriano são preferencialmente utilizados os

antibióticos com ação bactericida. Em qualquer dos casos, os antibióticos atuam atacando a

parede bacteriana, a membrana celular ou outros constituintes bacterianos necessários para

a vida e reprodução bacteriana.

Neste trabalho irei abordar os antibióticos e antiparasitários, suas classes uso clínicos e

mecanismos de ação.

ANTIBACTERIANO

Substância produzida por várias espécies de microrganismos (bactérias, fungos,

actinomicetes) que impedem o crescimento de outros microrganismos. Exceção: sintéticos,

sulfonamidas e quinolonas.

Muitos dos microrganismos são classificados como Gram-positivos ou Gram-

negativos. Esta classificação baseia-se na coloração ou não dos microrganismos pelo

método de Gram, porém o seu significado ultrapassa de longe o conceito de uma simples

reação de coloração empírica. Os microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos diferem

em vários aspectos, e não apenas na estrutura da parede celular, que possui implicações na

ação dos antibióticos.

A parede celular dos microrganismos Gram-positivos é uma estrutura relativamente

Simples, de 15-50nm de espessura. Consiste em cerca de 50% de peptidoglicanos em

cerca de 40-45% de polímeros ácidos (que resultam da elevada polaridade da superfície

celular e que apresentam carga negativa) e em cerca de 5-10% de proteínas e

polissacarídeos. A camada de polímeros fortemente polares influencia a penetração de

moléculas ionizadas e favorece a entrada de compostos com carga positiva, como a

estreptomicina, na célula. A parede celular dos microrganismos Gram-negativos é muito

mais complexa. A partir da membrana plasmática, de dentro para fora, consiste nos

seguintes componentes:

• Um espaço periplasmático, que contém enzimas e outros componentes;

• Uma camada de peptidoglicanos de 2nm de espessura, que forma 5% da massa da

parede celular, frequentemente ligada a moléculas de lipoproteína que se projetam

para fora;

• Uma membrana externa, que consiste numa dupla camada de lipídios, semelhante,

em alguns aspectos, à membrana plasmática; contém moléculas de proteína e, em

sua face interna, apresenta lipoproteínas ligadas ao peptideoglicano;

• Polissacarídeos complexos, que representam importantes componentes da

superfície externa; esses polissacarídeos diferem nas diferentes cepas de bactérias

e constituem os principais determinantes da antigenicidade do microrganismo. Os

polissacarídeos complexos constituem as endotoxinas que, in vivo, desencadeiam

vários aspectos da reação inflamatória, ativando o complemento, causando febre etc.

Além disso, existem proteínas na membrana externa, que formam canais

transmembrana repletos de água, denominados "porinas”, através dos quais os

antibióticos hidrofílicos podem deslocar-se livremente. A dificuldade em penetrar

nessa complexa camada externa constitui, provavelmente, a razão pela qual alguns

antibióticos são menos ativos contra bactérias Gram-negativas do que contra

bactérias Gram-positivas. Esta é a base da extraordinária falta de suscetibilidade de

Pseudomonas aeruginosa à maioria dos antibióticos - um patógeno que pode causar

infecções potencialmente fatais em pacientes neutropênicos e em pacientes com

queimaduras e feridas. O lipopolissacarídeo da parede celular também atua como

importante barreira contra a penetração. Os antibióticos que têm problemas de

penetração incluem a benzilpenicilina (penicilina G), a meticilina, os macrolídios, a

rifampicina, o ácido fusídico, a vancomina, a bacitracina e a novobiocina.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE OU

NA AÇÃO DO FOLATO SULFONAMIDAS

Na década de 1930, Domagk foi o primeiro a demonstrar que um agente

quimioterápico era capaz de influenciar a evolução de uma infecção bacteriana. A

substância utilizada era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pró-fármaco inativo

in vitro, exigindo o seu metabolismo in vivo para produzir o produto ativo - a sulfanilamida.

Desde então, foram desenvolvidas numerosas sulfonamidas, que continuam sendo úteis.

Dentre os exemplos de sulfonamidas de uso clínico, destacam-se a sulfadiazina a

sulfadimidina, o sulfametoxazol (de ação curta), a sulfametopirazina (de ação longa), a

sulfassalazina (pouco absorvida pelo trato gastrintestinal), e o sulfametoxazol (administrado

com trimetoprima, sendo a combinação conhecida como co-trimoxazol).

Usos clínicos das sulfonamidas:

• Combinadas com trimetoprima (co-trimoxazol) para Pneumocystis carinii.

• Combinadas com pirimetamina para a malária resistente a fármacos (Tabela e

para a toxoplasmose).

• Na doença intestinal inflamatória e como agente antiinflamatório - utiliza-se a

sulfassalazina (combinação de sulfapiridina-aminossalicilato).

• Para queimaduras infectadas (sulfadiazina de prata administrada topicamente).

• Para algumas infecções sexualmente transmitidas(por exemplo, tracoma,

clamídia, cancroide).

• Para infecções respiratórias; na atualidade, este uso limita-se a um pequeno

número de condições especiais (por exemplo, infecção por Nocárdia).

• Para a infecção aguda do trato urinário (raramente utilizadas hoje em dia).

Mecanismo de ação

A ação das sulfonamidas consiste em inibir o crescimento das bactérias, e não em

matá-las, isto é, trata-se de uma ação bacteriostática, e não bactericida. A ação é anulada

pela presença de pus e produtos de degradação tecidual, visto que contêm timidina e

purinas, que são utilizadas pelas bactérias para escapar da necessidade de ácido fólico. A

resistência, que é comum, é mediada por plasmídeos e resulta da síntese de uma enzima

insensível ao fármaco.

TRIMETOPRIMA

A trimetoprima assemelha-se, na sua estrutura, ao componente pteridina do folato. A

semelhança é estreita o suficiente para confundir a enzima bacteriana relevante. A

trimetoprima está quimicamente relacionada ao agente antimalárico, a pirimetamina. Ambos

os agentes são antagonistas do folato. A diidrofolato redutase bacteriana é muitas vezes

mais sensível à trimetoprima do que enzima equivalente no ser humano. A trimetoprima

mostra-se ativa contra a maioria dos patógenos bacterianos comuns, sendo também

bacteriostática. Algumas vezes, é administrada na forma de mistura com o sulfametoxazol,

numa combinação denominada co-trimoxazol. Como as sulfonamidas afetam um estágio

mais inicial na mesma via metabólica das bactérias, isto é, a síntese de folato pode

potencializar a ação da trimetoprima.

Usos clínicos da trimetoprima/co-trimoxazol Ká

• Para infecções do trato urinário e das vias respiratórias; em geral, prefere-se a

trimetoprima isoladamente.

• Para a infecção por Pneumocystis carinii, que provoca pneumonia em pacientes com

AIDS; o co-trimoxazol é utilizado em altas doses.

Antibióticos -lactâmicos

Antibióticos beta-lactâmicos (apresenta o anel beta-lactâmico fundido com o anel

tiazolidínico): correspondentes aos subgrupos das penicilinas, cefalosporinas,

carbapanêmicos, monobactâmicos. As penicilinas e as cefalosporinas possuem estruturas

similares.

Mecanismos de ação

Todos os antibióticos p-lactâmicos interfere na síntese do peptideoglicano da parede

celular bacteriana. Após a sua fixação a sítios de ligação na bactéria (denominados

proteínas de ligação da penicilina, das quais pode haver sete ou mais tipos em diferentes

microrganismos), os antibióticos (3-lactâmicos inibem a enzima de transpeptidação que

forma ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptideoglicano).

O evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na

parede celular, levando à lise da bactéria. Alguns microrganismos possuem enzimas

autolíticas defeituosas e são inibidos, mas não lisados - descritos como "tolerantes".

PENICILINAS

As penicilinas obtidas de culturas dos fungos Penicillium notatum e Penicillium

chrysogenum, possuem em sua composição um ácido penicilínico, e, tendo como núcleo o

ácido penicilânico (derivadas do ácido 6-aminopenicilânico).

São consideradas penicilinas naturais: Benzilpenicilina ou penicilina G; penicilina G

procaína; penicilina G benzatina; penicilina V ou Fenoximetilpenicilina. A benzilpenicilina é

usada nas formas livre, de sais sódicos ou potássicos. Todos os produtos naturais, após

sofrerem transformações químicas, originaram os derivados semissintéticos. As principais

indicações da penicilina são: Infecções cutâneas, articulares, ósseas, vias urinárias, sendo

também frequentemente utilizada em casos de faringite, laringite, meningite, bronquite,

sífilis, gonorreia, endocardite.

Constituindo a primeira escolha para muitas infecções, algumas vezes o tratamento

com penicilinas é iniciado de modo empírico quando se acredita que o microrganismo é

sensível à penicilina, enquanto são aguardados os resultados dos exames laboratoriais

necessários para a identificação do microrganismo responsável pela infecção, e, a

respectiva sensibilidade a antibióticos. A oxacilina, a nafcilina, a cloxacilina e a dicloxacilina

são consideradas penicilinas antiestafilocócicas porque são resistentes as penicilinases. A

ampicilina e a amoxicilina são eficazes contra bactérias gram-negativas sendo denominadas

penicilinas de espectro ampliado. A amoxicilina é menos afetada pela presença do alimento

no trato gastrointestinal do que a ampicilina.

A amoxicilina possui boa atividade contra a Salmonela, enquanto a ampicilina

apresenta boa atividade contra a Shigella. Raramente são utilizadas as penicilinas no

tratamento da meningite em função da incapacidade de atravessar a barreira

hematoencefálica. A carbenicilina, a ticarcilina, e, a piperacilina são denominadas penicilinas

antipseudomonas porque tem ação contra Pseudomonas aeruginosa. A benzilpenicilina não

atravessa a barreira hematoencefálica quando não há inflamação no SNC porque a

penicilina circula ligada a albumina do plasma, mas, em caso de inflamação do SNC, como

meningite, a barreira hematoencefálica fica comprometida tornando as aberturas (da

barreira) grandes o suficiente que viabilizam a passagem da penicilina. A ampicilina e a

amoxicilina são consideradas aminopenicilinas, sendo que a amoxicilina é menos afetada

pela presença do alimento no trato gastrointestinal do que a ampicilina. A amoxicilina possui

boa atividade contra a Salmonella, enquanto a ampicilina apresenta boa atividade contra a

Shigella.

Raramente são utilizadas as penicilinas no tratamento da meningite em função da

incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. A penicilina G é ineficaz na terapia

das infecções causadas por organismos produtores de penicilinase como estafilococos,

bacilos, E. coli, P. aeruginosa e M. tuberculosis. Pois, a penicilinase provoca a hidrólise do

anel beta-lactâmico da penicilina G originando o ácido penicilóico inativo. O uso das

penicilinas resistentes à penicilinase deve ser reservado para as infecções causadas por

estafilococos produtores de penicilinase. A oxacilina (Staficilin-N) é específica para bactérias

gram-positivas. Oxacilina, cloxacilina, nafcilina e dicloxacilina são resistentes à penicilinase

(produzida pelos microrganismos), sendo eficazes contra os estafilococos, principais

produtores da penicilinase.

Usos clínicos das penicilinas

• As penicilinas são administradas por via oral ou, nas infecções mais graves, por via

intravenosa, e frequentemente em combinação com outros antibióticos.

• Os usos incluem:

- meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina, altas doses por via intravenosa;

- infecções ósseas e articulares (por exemplo, por Staphylococcus aureus):

flucloxacilina;

- infecções cutâneas e dos tecidos moles (por exemplo, causadas por Streptococcus

pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina;

- picadas de animais: co-amoxiclav;

- faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina;

- otite média (os microrganismos comumente envolvidos incluem S. pyogenes,

Haemophilus influenzae): amoxicilina;

- bronquite (infecções mistas comuns): amoxicilina;

- pneumonia: amoxicilina;

- infecções do trato urinário (por exemplo, por Escherichia coli): amoxicilina;

- gonorreia: amoxicilina (mais probenecida)

- sífilis: benzilpenicilina procaína;

- endocardite (por exemplo, causada por Streptococcus viridans ou Enterococcus

faecalis);

- infecções graves por Pseudomonas aeruginosa: piperacilina.

Esta lista não é exaustiva. Algumas vezes, o tratamento com penicilinas é iniciado

empiricamente quando se acredita ser o possível microrganismo etiológico sensível à

penicilina, enquanto se aguardam os resultados dos testes laboratoriais para identificar o

microrganismo e estabelecer a sua sensibilidade a antibióticos.

CEFALOSPORINAS

As cefalosporinas apresentam maior atividade em geral contra bactérias gram-

negativas em comparação com os compostos do tipo da penicilina G, sendo consideradas

como segunda escolha para muitas infecções. As cefalosporinas possuem um ácido

cefalosporínico, e, são obtidas por Cephalosporium acremonium e Streptomyces

lactamdurans. As principais indicações clínicas das cefalosporinas são: Pneumonia

(causada por microrganismos sensíveis; infecções das vias urinárias, principalmente na

gravidez ou em pacientes que não respondem a outros antibióticos); sinusite (como

exemplo, o cefadroxil por via oral); infecção do trato biliar; meningite, como a ceftriaxona

(Rocefin) (Triaxin), e, a cefotaxima (Claforan); septicemia, por exemplo, a cefuroxima

(Zinnat) (Zinacef).A cefazolina (Kefazol) (Cefamezin) é o antibiótico mais utilizado como

profilático na maioria das cirurgias.

Usos clínicos das cefalosporinas:

• Septicemia (por exemplo, cefuroxima, cefotaxima).

• Pneumonia causada por microrganismos sensíveis.

• Meningite (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxima).

• Infecção do trato biliar.

• Infecção do trato urinário (particularmente durante a gravidez ou em pacientes que

não respondem a outros fármacos).

• Sinusite (por exemplo, cefadroxil).

Outros antibióticos p-Lactâmicos

CARBAPENENS E MONOBACTÂMICOS

Os Carbapenens e os monobactâmicos foram desenvolvidos para tratamento das

infecções por microrganismos Gram-negativos produtores de p-lactamases, resistentes às

penicilinas.

CARBAPENENS

O imipenem, um exemplo de carbapenen, atua da mesma forma que os outros p-

lactâmicos. Apresenta espectro de atividade antimicrobiana muito amplo, sendo ativo contra

numerosos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, tanto aeróbicos quanto

anaeróbicos. Todavia, muitos dos estafilococos "resistentes à meticilina" são menos

sensíveis, e surgiram cepas resistentes de P. aeruginosa durante a terapia. O imipenem era

originalmente resistente a todas as P-lactamases, porém alguns microrganismos

apresentam, hoje em dia, genes cromossômicos que codificam p-lactamases capazes de

hidrolisar o imipenem. Os efeitos indesejáveis assemelham-se aos observados com outros

P-lactâmicos, sendo a náusea e os vômitos mais frequentemente registrados. Pode ocorrer

neurotoxicidade com concentrações plasmáticas elevadas.

MONOBACTÂMICOS

O principal monobactâmico é o aztreonam, um P-lactâmico monocíclico simples com

complexo substituinte em R3 que é resistente à maioria das p-lactamases. Este fármaco

apresenta espectro incomum- mostra-se ativo apenas contra bastonetes aeróbicos Gram-

negativos, incluindo pseudomonas, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae; não

exerce nenhuma ação contra microrganismos Gram-positivos ou anaeróbicos.

É administrado por via parenteral e apresenta meiavida plasmática de 2 horas. Em

geral, os efeitos indesejáveis assemelham-se aos de outros antibióticos P-lactâmicos;

todavia, o aztreonam não apresenta necessariamente reação cruzada imunológica com a

penicilina e seus produtos e habitualmente não provoca reações alérgicas em indivíduos

sensíveis à penicilina.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SÍNTESE DE

PROTEÍNAS BACTERIANAS

TETRACICLINAS

As tetraciclinas são antibióticos de amplo espectro. O grupo inclui a tetraciclina, a

oxitetraciclina, a doxiciclina e a minociclina.

Mecanismo de ação

As tetraciclinas atuam ao inibir a síntese de proteínas após a sua captação nos

microrganismos sensíveis por transporte ativo.

Espectro antibacteriano

O espectro de atividade antimicrobiana das tetraciclinas é muito amplo e inclui

bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp.,

espiroquetas e alguns protozoários (por exemplo, amebas). A minociclina também é eficaz

contra N. meningitidis e tem sido utilizada para erradicar esse microrganismo da nasofaringe

dos portadores. Entretanto, muitas cepas de microrganismos tornaram-se resistentes a

esses agentes, diminuindo a sua utilidade. A resistência é transmitida principalmente por

plasmídeos, e, visto que os genes que controlam a resistência às tetraciclinas estão

estreitamente associados aos genes para a resistência de outros antibióticos, os

microrganismos podem tornar-se simultaneamente resistentes a muitos fármacos.

Usos clínicos das tetraciclinas:

• Antibióticos de primeira escolha para riquetsioses, infecções por micoplasma e

clamídias, brucelose, cólera, peste e doença de Lyme.

• Segunda escolha para infecções por vários microrganismos diferentes.

• Mostram-se úteis nas infecções mistas das vias respiratórias e na acne.

• Uma indicação da demeclociclina distinta de sua ação antimicrobiana consiste na

hiponatremia crônica causada por secreção inapropriada de hormônio antidiurético

(por exemplo, por alguns tumores pulmonares malignos), visto que o fármaco inibe a

ação deste hormônio.

CLORANFENICOL

O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de Streptomyces. O mecanismo

de ação consiste em inibição da síntese proteica. O cloranfenicol liga-se à subunidade 5. OS

do ribossomo bacteriano, no mesmo local que a eritromicina e clindamicina.

Espectro antibacteriano

O cloranfenicol possui amplo espectro de atividade antimicrobiana, incluindo

microrganismos Gram-negativos e Gram-positivos, bem como riquétsias. E bacteriostático

para a maioria dos microrganismos, porém bactericida para H. influenzae. A resistência, que

é mediada por plasmídeos, é causada pela produção de cloranfenicol acetiltransferase.

Usos clínicos do cloranfenicol:

• O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves nas quais o

benefício do fármaco é superior ao risco de toxicidade incluindo:

- infecções causadas por Haemophilus influenzae resistente a outros fármacos;

- meningite em pacientes que não podem utilizar penicilina.

• E também seguro e eficaz na conjuntivite bacteriana (administração tópica).

• Mostra-se eficaz na febre tifoide; todavia, a ciprofloxacina ou a amoxicilina e o co-

trimoxazol possuem eficácia semelhante e são menos tóxicos. O cloranfenicol deve

ser utilizado com muita cautela em recém-nascidos, visto que a inativação e a

excreção inadequadas do fármaco podem levar ao desenvolvimento da "síndrome do

bebê cinzento" - vômitos, diarreia, flacidez, baixa temperatura e pigmentação

acinzentada, que está associada a uma taxa de mortalidade de 40%. Se a sua

administração for essencial, é preciso determinar as concentrações plasmáticas,

devendo-se ajustar a dose de acordo cornos níveis alcançados. Podem ocorrer

reações de hipersensibilidade, bem como distúrbios gastrintestinais e outras

sequelas da alteração da microbiota intestinal.

AMINOGLICOSÍDIOS

Os aminoglicosídios formam um grupo de antibióticos de complexa estrutura

química, que se assemelham entre si na sua atividade antimicrobiana, características

farmacocinéticas e toxicidade. Os principais agentes incluem:

Gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina, netilmicina e neomicina.

Mecanismo de ação

Os aminoglicosídios inibem a síntese de proteínas bacterianas. Sua penetração

através da membrana celular através da bactéria depende, em parte, do transporte ativo

oxigênio dependente por um sistema transportador poliamínico.

Os aminoglicosídios possuem ação mínima contra microrganismos anaeróbicos. O

cloranfenicol bloqueia esse sistema de transporte. O efeito dos aminoglicosídios é

bactericida, sendo potencializado por agentes que interferem na síntese da parede celular.

MACROLÍDIOS

Durante 40 anos, a eritromicina foi o único antibiótico macrolídio de uso clínico geral.

(O termo "macrolídio" está relacionado à estrutura desses fármacos - um anel de lactona de

vários membros ao qual estão fixados um ou mais desoxiaçúcares.) Na atualidade, dispõe-

se de vários antibióticos macrolídios e antibióticos relacionados, dentre os quais os dois

mais importantes são a claritromicina e a azitromicina.

Mecanismo de ação

Os macrolídios inibem a síntese de proteínas bacterianas através de um efeito sobre

a translocação. Sua ação pode ser bactericida ou bacteriostática, dependendo, o efeito, da

concentração alcançada e do tipo de microrganismo. Os fármacos ligam-se à subunidade

50S do ribossomo bacteriano, e o sítio de ligação é o mesmo que o do cloranfenicol e da

clindamicina, de modo que os três tipos de agentes podem competir se forem administrados

concomitantemente.

LINCOSAMIDAS

A clindamicina mostra-se ativa contra cocos Gram-positivos, incluindo muitos

estafilococos resistentes à penicilina e muitas bactérias anaeróbicas, como espécies de

Bacteroides. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese de proteínas,

semelhante ao dos macrolídios e do cloranfenicol. A clindamicina pode ser administrada por

via oral ou por via parenteral. Distribuem-se amplamente pelos tecidos (incluindo o osso) e

líquidos corporais, porém não atravessa a barreira hematoencefálica. Ocorre captação ativa

do fármaco nos leucócitos. A meia-vida é de 21 horas. Parte do fármaco é metabolizada no

fígado, e os metabólitos, que são ativos, são excretados na bile e na urina.

ÁCIDO FUSIDICO

O ácido fusídico é um antibiótico esteroide de espectro estreito, principalmente ativo

contra bactérias Gram-positivas. Atua ao inibir a síntese de proteínas. O fusidato de sódio é

bem absorvido pelo intestino e distribui-se amplamente pelos tecidos. Parte do fármaco é

excretada na bile, enquanto certa quantidade é metabolizada.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE II

FLUOROQUINOLONAS

As fluoroquinolonas incluem os agentes de amplo espectrociprofloxacina,

levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina, bem como os fármacos

de espectro mais estreito utilizados nas infecções do trato urinário, a cinoxacina e o ácido

nalidíxico. (Este último, que foi a primeira quinolona, não é fluorado, esses agentes inibem a

topoisomerase II (uma DNA girase), a enzima que produz uma superespiral negativa no

DNA, permitindo, assim, a transcrição ou replicação).

Espectro antibacteriano e uso clínico

A ciprofloxacina é a fluoroquinolona mais comumente utilizada, que será descrita

como protótipo. Trata-se de um antibiótico de amplo espectro, eficaz contra microrganismos

tanto Gram-positivos quanto Gram-negativos. Exibe excelente atividade contra as

Enterobacteriaceae (os bacilos Gram-negativos entéricos), incluindo muitos microrganismos

resistentes às penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídios, sendo também eficaz contra H.

influenzae, N. gonorrhoeae produtora de penicilinase, espécies de Campylobacter e

Pseudomonas.

Entre os microrganismos Gram-positivos, os estreptococos pneumococos são

apenas fracamente inibidos, e observa-se uma elevada incidência de resistência

estafilocócica. A ciprofloxacina deve ser evitada nas infecções por estafilococos resistentes

à meticilina. Do ponto de vista clínico, as fluoroquinolonas são mais bem utilizadas para

infecções por bastonetes e cocos Gram-negativos, facultativos e aeróbicos.

Usos clínicos das fluoroquinolonas:

• Infecções complicadas do trato urinário (norfloxacina, ofloxacina).

• Infecções respiratórias causadas por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com

fibrose cística.

• Otite externa invasiva causada por R aeruginosa.

• Osteomielite bacilar Gram-negativa crônica.

• Erradicação de Salmonella typhi em portadores.

• Gonorreia (norfloxacina, ofloxacina).

• Prostatite bacteriana (norfloxacina).

• Cervicite (ofloxacina).

• Antrax.

Agentes antibacterianos diversos

Antibióticos glicopeptídicos, como, por exemplo, vancomicina. A vancomicina é

bactericida e atua ao inibir a síntese da parede celular. E utilizada por via intravenosa para

infecções estafilocócicas resistentes a múltiplos fármacos e por v ia oral no tratamento da

colite pseudomembranosa. Os efeitos indesejáveis consistem em ototoxicidade e

nefrotoxicidade.

• Polimixinas, como, por exemplo, colistina. São bactericidas e atuam ao desagregar

as membranas celulares bacterianas. Produzem grave neurotoxicidade e

nefrotoxicidade e são apenas utilizadas topicamente.

Fármacos tuberculostáticos

Para evitar o aparecimento de microrganismos resistentes, utiliza-se a terapia

combinada, por exemplo, três fármacos no início e dois fármacos posteriormente.

Fármacos de primeira linha

• A isoniazida mata as micobactérias em crescimento ativo no interior das células do

hospedeiro; o mecanismo de ação envolvido permanece desconhecido. Quando

administrada por via oral, penetra nas lesões necróticas, bem como no líquido

cefalorraquidiano (LCR). Os "acetiladores lentos" (geneticamente determinados)

respondem de modo satisfatório. A isoniazida possui baixa toxicidade. A deficiência

de piridoxina aumenta o risco de neurotoxicidade. Não ocorre resistência cruzada

com outros agentes.

• A rifampicina é um poderoso agente ativo por via oral, que inibe a RNA-polimerase

das micobactérias. Penetra no LCR. Os efeitos indesejáveis são infrequentes

(embora tenha ocorrido grave lesão hepática). A rifampicina induz as enzimas

hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos. Pode-se verificar o rápido

desenvolvimento de resistência.

• O etambutol inibe o crescimento das micobactérias através de um mecanismo

desconhecido. E administrado por via oral e pode penetrar no LCR. Os efeitos

indesejáveis são incomuns; pode ocorrer neurite óptica. Pode-se verificar o rápido

aparecimento de resistência.

• A pirazinamida é um agente tuberculostático contra micobactérias intracelulares, que

atua através de um mecanismo desconhecido. Quando administrada por via oral,

penetra no LCR. Pode-se verificar o rápido desenvolvimento de resistência. Efeitos

indesejáveis: aumento dos níveis plasmáticos de urato, hepatotoxicidade com altas

doses.

Fármacos de segunda linha

• A capreomicina é administrada por via intramuscular. Os efeitos indesejáveis

consistem em lesão renal e do nervo craniano VIII.

• A ciclosserina possui amplo espectro. Inibe uma fase inicial da síntese de

peptideoglicano. Quando administrada por via oral, penetra no LCR. Os efeitos

indesejáveis afetam principalmente o SNC.

• A estreptomicina, um antibiótico aminoglicosídico, atua ao inibir a síntese de

proteínas bacterianas. E administrada por via intramuscular. Os efeitos indesejáveis

consistem em ototoxicidade (principalmente vestibular) e nefrotoxicidade. Hoje em

dia, é raramente utilizada.

Fármacos antiprotozoários

Os principais protozoários que produzem doenças em seres humanos são os que

causam malária, amebíase, leishmaniose, tripanossomíase e tricomoníase.

Terapia antimalárica e ciclo de vida do parasita

• Os fármacos utilizados no tratamento de ataque agudo de malária (isto é, para cura

clínica ou supressiva) atuam sobre os parasitas do sangue; podem curar infecções

por parasitas (por exemplo, P. falciparum) e não apresentam estágio exoeritrocitário.

• Os fármacos utilizados para quimioprofilaxia (profiláticos causais) (isto é, para

prevenção dos ataques de malária numa área da doença) atuam sobre os

merozoítas que emergem das células hepáticas.

• Os fármacos utilizados para cura radical mostram-se ativos contra os parasitas no

fígado.

• Alguns fármacos atuam sobre os gametócitos e impedem a transmissão pelo

mosquito.

Agentes antimaláricos

• A cloroquina é um esquizonticida sanguíneo, que atua ao inibir a hemepolimerase - a

enzima que torna inócuo a heme livre tóxico (derivado da digestão da hemoglobina).

Em geral, é administrada por via oral (meia-vida de 50 horas) e concentra-se no

parasita. Os efeitos indesejáveis consistem em distúrbios gastrintestinais, tonteira e

urticaria; as injeções intravenosas na forma de bolo podem causar arritmias.

• A quinina é um esquizonticida sanguíneo. E administrada por via oral (meia-vida de

10horas), mas pode ser administrada por infusão IV, se necessário. Os efeitos

indesejáveis consistem em desconforto do trato gastrintestinal, zumbido, visão turva

e, em altas doses, arritmias e distúrbios do SNC. Em certas ocasiões, a sua

administração está associada à ocorrência de "febre hemoglobinúrica". Em geral, é

administrada em terapia de combinação com:- pirimetamina, um antagonista do

folato, que atua como esquizonticida sanguíneo lento, administrada por via oral

(meia-vida de 4 dias); e- dapsona, uma sulfona, administrada por via oral(meia-vida

de 24 – 48 horas); ou- sulfadoxina, uma sulfonamida de ação longa(meia-vida de 7-9

dias).

• O proguanil, um antagonista do folato, é um esquizonticida sanguíneo lento, com

alguma ação sobre as formas hepáticas primárias de P. vivax. É administrado por via

oral (meia-vida de 16 horas).

• A mefloquina é um agente esquizonticida sanguíneo ativo contra P. falciparum e P.

vivax. É administrada por via oral e atua ao inibir a heme polimerase do parasita. O

início de ação é lento, e a meia-vida é de 30 dias.

• A primaquina mostra-se eficaz contra os hipnozoítas hepáticos e também ativa

contra os gametócitos. E administrada por v ia oral, com meia-vida de 36 horas.

• Os derivados da artemisinina são amplamente utilizados na Ásia e na África, porém

ainda não foram aprovados na Europa ou Estados Unidos. Trata-se de agentes

esquizonticidas sanguíneos de ação rápida, eficazes contra o P falciparum e o P.

vivax.

• A atovaquona (em combinação com proguanil) é utilizada no tratamento da malária

aguda e não complicada por P. falciparum. A combinação é eficaz por via oral.

Amebíase e agentes amebicidas.

A amebíase é uma infecção por Entamoeba histolytica, produzida pela ingestão de

cistos deste microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em trofozoítas, que

aderem às células epiteliais do cólon através de uma lectina na membrana do parasita, que

exibe semelhança com as proteínas de aderência do hospedeiro. A seguir, o trofozoíta

provoca lise da célula do hospedeiro (daí o termo histolytica) e invade a submucosa, onde

pode secretar um fator que inibe os macrófagos ativados pelo IFNy que, de outro modo, o

matariam. Esses processos podem resultar em disenteria, embora, em muitos indivíduos,

possa ocorrer infecção intestinal crônica na ausência de disenteria.

O parasita pode invadir o fígado, levando ao desenvolvimento de abscessos

hepáticos, e, em alguns indivíduos, verifica-se o desenvolvimento de granuloma amebiano

(ameboma) na parede intestinal. Alguns indivíduos são "portadores" - abrigam o parasita

sem desenvolver doença manifesta; entretanto, os cistos aparecem nas fezes e podem

infectar outros indivíduos. Os cistos podem sobreviver fora do corpo durante pelo menos

uma semana em ambiente úmido e frio. Os principais fármacos utilizados atualmente

incluem: o metronidazol, o tinidazol e a diloxanida.

Esses agentes podem ser utilizados em combinação. Os fármacos de escolha para

as diversas formas de amebíase são os seguintes:

• Na amebíase intestinal invasiva aguda, resultando em grave disenteria amebiana

aguda: metronidazol (ou tinidazol) seguido de diloxanida;

• Na amebíase intestinal crônica: diloxanida;

• Na amebíase hepática: metronidazol seguido de diloxanida;

• No estado de portador: diloxanida.

Metronidazol

O metronidazol mata os trofozoítas de E. histolytica, porém não exerce nenhum

efeito sobre os cistos. Trata-se do fármaco mais eficaz disponível para a amebíase invasiva

afetando o intestino ou fígado, embora seja menos eficaz contra microrganismos presentes

na luz do intestino. Acredita-se que o metronidazol atue através da lesão do DNA do

trofozoíto por produtos tóxicos de oxigênio formados pelo parasita a partir do fármaco.

Leishmaniose e agentes leishmanicidas.

O parasita ocorre em duas formas - uma forma flagelada, encontrada no mosquito-

pólvora (o inseto vetor) que se alimenta em animais de sangue quente, e uma forma Os

principais fármacos utilizados no tratamento da leishmaniose visceral incluem compostos de

antimônio pentavalente, estibogliconato de sódio e antimoniato de meglumina. Todavia, a

resistência a esses agentes está aumentando. Outros fármacos utilizados na leishmaniose

incluem a anfotericina incorporada a lipossomas e o metronidazol que é eficaz contra as

lesões cutâneas.

Tricomoníase e agentes Tricomonicidas

O principal microrganismo do gênero Trichomonas que produz doença no ser

humano é T. vaginalis. As cepas virulentas provocam inflamação da vagina nas mulheres e,

algumas vezes, da uretra nos homens. O principal fármaco utilizado na terapia é o

metronidazol, embora esteja havendo aumento da resistência ao metronidazol. O tinidazol

em altas doses também é eficaz, com poucos efeitos colaterais.

Toxoplasmose e agentes toxiplamóticos.

O T. gondii é um protozoário que infecta gatos e outros animais. Os oocistos nas

fezes do animal infectado podem infectar o ser humano, dando origem a esporozoítas e, em

seguida, a trofozoítas e, por fim, a cistos nos tecidos. Em muitos indivíduos, a toxoplasmose

é autolimitada ou até mesmo assintomática, porém a infecção pelo protozoário durante a

gravidez pode causar doença grave no feto. Os indivíduos imunocomprometidos (por

exemplo, pacientes com AIDS) também são muito suscetíveis. O tratamento de escolha

consiste em pirimetaminasulfadiazina (cujo uso deve ser evitado em gestantes); são

também utilizadas a trimetoprima-sulfametoxazol o pentamidina por via parenteral, e, mais

recentemente, a azitromicina mostrou-se promissora.

Fármacos anti-helmínticos

Os seres humanos constituem os hospedeiros primários (definitivos) na maioria das

infecções helmínticas; em outras palavras, os helmintos, em sua maioria, têm a sua

reprodução sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos ou larvas que são eliminados

do corpo e infectam o hospedeiro secundário (intermediário).Existem dois tipos clinicamente

importantes de infecções helmínticas - as infecções em que o verme vive no tubo digestivo

do hospedeiro e aquelas em que o verme estabelece residência em outros tecidos do

hospedeiro.

Para ser eficaz, um fármaco anti-helmíntico precisa ser capaz de penetrar na cutícula

do verme ou ter acesso a seu trato alimentar. Essa exigência por si só representa uma

dificuldade no desenvolvimento de fármacos anti-helmínticos eficazes, visto que alguns

vermes são exclusivamente hematófagos (isto é, alimentam-se de sangue), enquanto outros

são descritos como vermes que se "nutrem de tecidos". Por conseguinte, a via de

administração e a dose dos anti-helmínticos são importantes e devem ser escolhidas

cuidadosamente, visto que, não se pode esperar um consumo de quantidades suficientes do

fármaco pelos vermes parasitas para ser eficaz (para uma revisão deste problema e de

outros problemas associados ao uso de fármacos anti-helmínticos). O anti-helmíntico pode

atuar ao produzir paralisia do verme ou ao lesar sua cutícula, resultando em digestão parcial

ou rejeição do parasita por mecanismos imunológicos. Os fármacos anti-helmínticos

também podem interferir no metabolismo do verme, e, como as necessidades metabólicas

desses parasitas variam enormemente de uma espécie para outra, os fármacos altamente

eficazes contra determinado tipo de verme podem ser ineficazes contra outros tipos.

Benzimidazóis

Os anti-helmínticos benzimidazóis incluem o mebendazol, o tiabendazol e o

albendazol. Esses compostos são agentes de amplo espectro, constituindo um dos

principais grupos de anti-helmínticos utilizados clinicamente. Ligam-se à (J-tubulina livre,

inibindo a sua polimerização e interferindo, assim, na captação de glicose dependente de

microtúbulos pelo verme). Possuem ação inibitória seletiva sobre a função microtubular dos

helmintos, sendo 250-400 vezes mais potentes nos helmintos do que no tecido dos

mamíferos. O efeito leva tempo para se manifestar, e os vermes podem ser expelidos

apenas depois de vários dias.

Praziquantel

O praziquantel é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro. Trata-se do fármaco

de escolha para o tratamento de todas as espécies de esquistossomos, sendo eficaz na

cisticercose, que antigamente não tinha tratamento eficaz. Atua ao aumentar a

permeabilidade do nematódeo ao Ca2+, causando contração da musculatura e, por fim,

paralisia e morte do verme. O praziquantel também modifica o parasita de modo a torná-lo

suscetível às respostas imunes normais do hospedeiro. O fármaco afeta não apenas os

esquistossomos adultos, mas também as formas imaturas e as cercarias – a forma do

parasita que infecta os seres humanos ao penetrar na pele.

Piperazina

A piperazina pode ser utilizada no tratamento de infecções por áscaris (A.

lumbricoides) e por oxiúros (E. vermicularis). Inibe reversivelmente a transmissão

neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o ácido gama-aminobutírico

(GABA), o neurotransmissor inibitório dos canais de cloreto regulados por G A B A no

músculo do nematódeo. Os vermes paralisados são expelidos vivos.

Pirantel

O Pirantel é um derivado da tetraidropirimidina, que se acredita atue ao despolarizar

a junção neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia. Possui também

alguma atividade anticolinesterásica. Ocorre pouca absorção pelo trato gastrintestinal após

a sua administração oral - mais de 5 0% do fármaco são eliminados nas fezes

Oxamniquina

A Oxamniquina é ativa contra S. mansoni, afetando as formas tanto maduras quanto

imaturas, embora tenha sido hoje em dia substituída, em grande parte, pelo praziquantel. O

mecanismo de ação pode envolver intercalação no DNA, e sua ação seletiva pode estar

relacionada à capacidade do parasita de concentrar o fármaco. Verificou-se o

desenvolvimento de resistência em algumas áreas geográficas.

Dietilcarbamazina

A dietilcarbamazina é um derivado da piperazina, que é ativa contra filaríases

causadas por W. bancrofti e L . loa. A dietilcarbamazina remove rapidamente as microfilarias

da circulação sanguínea e possui efeito limitado sobre os vermes adultos nos linfáticos,

enquanto exerce pouca ação sobre as microfilarias in vitro. Foi sugerido que o fármaco

modifica o parasita, tornando-o suscetível às respostas imunes normais do hospedeiro.

Além disso, pode interferir no metabolismo do araquidonato do hospedeiro.

Conclusão

Em linhas gerais, após esta pesquisa, concluí que há centenas de antibióticos,

alguns dos quais são apenas utilizados a nível hospitalar, estando a maior parte incluídos

em oito grandes grupos. São classificados de acordo com a sua estrutura química de base.

Os constituintes de cada grupo de antibióticos surgem da adição ou substituição de radicais

à estrutura base, com o objetivo de aperfeiçoar as suas propriedades antibacterianas e

farmacológicas. Há bactérias que são naturalmente resistentes aos antibióticos, pois se

adaptaram para sobreviver na sua presença, desenvolvendo os mecanismos necessários

para tal.

Os mecanismos de resistência são hereditários, isto é, uma bactéria transmite à sua

descendência a resistência aos antibióticos; mas pode ainda transmiti-lo às bactérias

circundantes que coabitam com a bactéria resistente. É desta forma que as bactérias que

vivem no corpo humano sem nos causar problemas (comensais) se tornam resistentes. Um

problema que existe é que os antibióticos não diferenciam entre as bactérias que coabitam

conosco (comensais) e as bactérias agressivas (as patogenias, que causam as infecções).

As bactérias patogenias podem já ser resistentes aos antibióticos quando entram no nosso

organismo. Como as bactérias comensais não podem defender-se, quando tomamos

inutilmente um antibiótico este pode eliminá-las, embora sejam necessárias ao nosso

organismo.

Referências Bibliográficas

E. Stitzil Robert, R.CRAIG, Charles. FARMACOLOGIA MODERNA COM APLICAÇÃO

CLÍNICA: 6ºEd.

H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore FARMACOLOGIA: tradução da 5º Edição

Americana.