Antiinflamatorios

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAISESTEROIDAIS

CARLOS DARCY A. BERSOTMÉDICO ANESTESIOLOGISTA

Fisiopatologia do processo inflamatórioFisiopatologia do processo inflamatório

Estímulo lesivoEstímulo lesivo(físico,químico ou biológico)(físico,químico ou biológico)

Liberação:Liberação:HistaminaHistaminaCininasCininasProstaglandinasProstaglandinasLeucotrienosLeucotrienos

Ativação do SistemaAtivação do SistemaComplementoComplemento

Lesão celularLesão celulare liberação e liberação de enzimasde enzimas

intracelularesintracelulares

Reação Inflamatória AgudaReação Inflamatória Aguda(alterações vasculares e exsudativas)(alterações vasculares e exsudativas)

Fisiopatologia do processo inflamatórioFisiopatologia do processo inflamatório

Reação Inflamatória AgudaReação Inflamatória Aguda(alterações vasculares e exsudativas)(alterações vasculares e exsudativas)

EritemaEritemaCalor Calor

Edema Edema DorDor

Perda da funçãoPerda da função

Ácido AraquidônicoÁcido Araquidônico

COX-1COX-1 COX-2COX-2 Constitutiva Indutível por estímulo Constitutiva Indutível por estímulo

inflamatórioinflamatório

ProstaglandinasProstaglandinas ProstaglandinasProstaglandinas

Citoproteção GICitoproteção GIAgregação plaquetáriaAgregação plaquetáriaFunção renalFunção renal

InflamaçãoInflamaçãoDorDorfebrefebre

ácidoaraquidonico Membrana

celular

IsoleucinaArginina Arginina

Valina523

120523

120

COX-1 COX-2

AINESAINESClássicoClássico

Citoplasma

Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2

PropriedadesPropriedades COX-1COX-1 COX-2COX-2

RegulaçãoRegulação Constitutiva Constitutiva InduzidaInduzidaExpressãoExpressão Pode aumentar Pode aumentar Pode aumentarPode aumentar

2 a 4 vezes 2 a 4 vezes 10 a 80 vezes10 a 80 vezes

ExpressãoExpressão Plaquetas, células Plaquetas, células Maioria dos tecidos, mas Maioria dos tecidos, mas tecidualtecidual endoteliais, estômago, endoteliais, estômago, necessita de estimulação necessita de estimulação

rim, músculo liso rim, músculo liso de fatores de crescimento de fatores de crescimento citocinas e hormônioscitocinas e hormônios

Efeitos dos Efeitos dos Pouco ou nenhum Pouco ou nenhum Inibe a expressãoInibe a expressãoglicocorticoidesglicocorticoides

ExpressãoExpressão Gene constitutivo Gene constitutivo Gene resposta Gene resposta gênicagênica inflamatoria inflamatoria

CitocinasCitocinasFatores de crescimento/endotoxinasFatores de crescimento/endotoxinas

COX-2 induzívelCOX-2 induzível GlucocorticóidesGlucocorticóides

PatológiaPatológia Inibidores de COX-2Inibidores de COX-2Prostaglandina Prostaglandina Inflamação articularInflamação articular

Local da InflamaçãoLocal da Inflamação

PGsPGs

Adelta / CAdelta / C

KK++

BKBK

DORDOR

Lesão tecidualLesão tecidual

Efeito analgésico dos AINESEfeito analgésico dos AINES

Ativação PrimáriaAtivação Primária

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

REAÇÃO INFAMATÓRIAREAÇÃO INFAMATÓRIA

MACRÓFAGOSMACRÓFAGOS

IL -1IL -1

HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO PGEPGE22

ELEVAÇÃO DA TEMPERATURA

PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINES Efeitos dos AINES

PGEPGE22 Sensibilização das terminações Sensibilização das terminações

PGIPGI22 nervosas das fibras nociceptoras nervosas das fibras nociceptoras

(A(A e C) e C)

PGEPGE22 Centro termo-regulador febre Centro termo-regulador febre

PGs Mediad. do processo inflamatorioPGs Mediad. do processo inflamatorio

TXA2 potente agregante plaquetárioTXA2 potente agregante plaquetário

AnalgésicoAnalgésico(dor leve a moderada)(dor leve a moderada)

AntipiréticoAntipirético

Anti-inflamatórioAnti-inflamatório

Anti-agreganteAnti-agregante plaquetárioplaquetário

Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINESFuncões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES

PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINES Efeitos dos AINES

PGEPGE22 Mucosa gátricaMucosa gátrica citoprotetor citoprotetor

PGIPGI2 2 Secre. HCl e Secr. MucoSecre. HCl e Secr. Muco

PGEPGE22 Renal:Renal: Vasodilatação Vasodilatação

FSR FGFSR FG

PGE2 PGE2 Útero gravídeo:Útero gravídeo: contrações contraçõesPGF2PGF2 Útero não - grávido:Útero não - grávido:

DismenorréiaDismenorréia

Epigastralgia, náuseasEpigastralgia, náuseasgastrite, Sangram. GIgastrite, Sangram. GIúlcera pépticasúlcera pépticas

Retenção de Na/fluídosRetenção de Na/fluídos(edema)(edema)

Prolongamento daProlongamento dagestaçãogestação

Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINESFuncões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES

• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas• 1919: marca pasaa domínio público• 1994: consumo de 50 mil toneladas

Antiinflamatorios não hormonaisAntiinflamatorios não hormonais

SalicilatosSalicilatosAspirinaAspirinaSalicilatos não-acetilados: Salicilatos não-acetilados: Salicilato de sódioSalicilato de sódio

Derivados de PirazolonaDerivados de PirazolonaFenibutazonaFenibutazonaOxifenbutazonaOxifenbutazona

Ácidos arilpropiônicosÁcidos arilpropiônicosNaproxenoNaproxenoIbuprofenoIbuprofenoCetoprofenoCetoprofeno

Ácidos antranílicosÁcidos antranílicosÁcido mefenâmicoÁcido mefenâmicoÁcido meclofenâmicoÁcido meclofenâmico

Antiinflamatorios não esteroidalAntiinflamatorios não esteroidal

Ácidos indolacéticosÁcidos indolacéticosIndometacinaIndometacina

Ácidos heteroarilacéticosÁcidos heteroarilacéticos

DiclofenacoDiclofenacoAceclofenacoAceclofenaco


Ácidos enólicosÁcidos enólicosPiroxicamPiroxicamTenoxicamTenoxicamMeloxicamMeloxicam

OutrosOutrosNimesulidaNimesulida


Inibidores seletivos da COX-2Inibidores seletivos da COX-2

CelecoxibCelecoxib

RofecoxibRofecoxib

ValdecoxibValdecoxib

NimesulideNimesulide

MeloxicamMeloxicam

FlosulideFlosulide


Celecoxcibe (Celebra)Celecoxcibe (Celebra)

Valdecoxibe(Bextra)Valdecoxibe(Bextra)

Vantagens:Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatório PGs envolvida no processo inflamatórioSem interferir com as funções fisiológicas dasSem interferir com as funções fisiológicas das

menor incidência de efeitos colaterais menor incidência de efeitos colaterais

AnalgésicoAnalgésico Anti-térmicoAnti-térmico Antiinflamat.Antiinflamat.DROGADROGA

SALICILATOSSALICILATOSASPIRINAASPIRINA ++ + + ++DIFLUNISALDIFLUNISAL ++ + + ++++

Á. PROPIÔNICOÁ. PROPIÔNICONAPROXENONAPROXENO ++ + + ++++IBUPROFENOIBUPROFENO ++ + + ++FLURBIPROFENOFLURBIPROFENO ++ + + ++FENOPROFENOFENOPROFENO ++ + + ++CETOPROFENOCETOPROFENO ++ + + ++Á FENÂMICOÁ FENÂMICOÁ MEFENÂMICOÁ MEFENÂMICO ++ - - +/-+/-

AnalgésicoAnalgésico Anti-térmicoAnti-térmico Antiinflamat.Antiinflamat.DROGADROGA

FENAZONAFENAZONADIPIRONADIPIRONA ++ + + ++

Á. ACÉTICOÁ. ACÉTICODICLOFENACODICLOFENACO ++ + + ++++INDOMETACINAINDOMETACINA ++ + + ++++++KETORALACKETORALAC ++ + + ++Á ENÓLINICOÁ ENÓLINICOPIROXICAMPIROXICAM ++ + + ++++TENOXICAMTENOXICAMFENIBUTAZONAFENIBUTAZONA +/-+/- - - +/-+/-ALCANOMASALCANOMASNABUMETONANABUMETONA ++ + + ++


EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOSEFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS

FORTEFORTEINDOMETACINAINDOMETACINAPIROXICAMPIROXICAM

MODERADOMODERADO NAPROXENONAPROXENOIBUPROFENOIBUPROFENONABUMETONANABUMETONA


CICLOXIGENASECICLOXIGENASE COX-1COX-1

INDOMETACINAINDOMETACINASULINDACOSULINDACOASPIRINAASPIRINA

PIROXICAMPIROXICAMIBUPROFENOIBUPROFENOFLURBIPROFENOFLURBIPROFENOÁ. MEFENÂMICOÁ. MEFENÂMICO

SELETIVOSSELETIVOS

MENOSMENOSSELECTIVOSSELECTIVOS

SELETIVIDADE PARA A COX - 2

Pressão IntrapiélicaPressão Intrapiélica

Síntese de Síntese de Prostaglandina EProstaglandina E22

Vasodilatação capilarVasodilatação capilarglomerularglomerular

Fluxo sanguíneo renalFluxo sanguíneo renal

Pressão IntrapiélicaPressão Intrapiélica

- Inibição H. Antidiurética- Inibição H. Antidiurética

CÓLICA RENALCÓLICA RENAL

Secreção de MucoSecreção de Muco

Secreção de ácido Secreção de ácido gástricogástrico

Secreção de Secreção de bicarbonatobicarbonato

Vasodilatação Vasodilatação da mucosada mucosa

PGEPGE22

A AA A

COX1COX1

Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezesAspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeito(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeitoantiagregante plaquetário)antiagregante plaquetário)


RISCO DO SANGRAMENTORISCO DO SANGRAMENTOGÁSTRICOGÁSTRICO

MAIOR

MENORMENOR

PIROXICAM PIROXICAM

NAPROXENONAPROXENOIBUPROFENOIBUPROFENODICLOFENACODICLOFENACO

PGEPGE11

PGEPGE22

BroncodilataçãoBroncodilatação BroncoconstriçãoBroncoconstrição

PGFPGF11

PGFPGF22LTLT

AINESAINESAsmaAsma

LeucotrienesLeucotrienesCOX2COX2

Fluxo sangüíneo renal Fluxo sangüíneo renal PGEPGE2 2 PGIPGI22

Taxa de filtração Taxa de filtração glomerular: glomerular: PGEPGE2 2 PGIPGI22

Natrurético: Natrurético: PGEPGE2 2 PGIPGI2 2 PGDPGD22

Reabsorção de água:Reabsorção de água:((diurético PGEdiurético PGE22 ))

Renina:Renina:PGEPGE2 2 PGIPGI2 2 PGDPGD22

(COX1)(COX1)

(COX1)(COX1)

(COX1 e COX2 ?)(COX1 e COX2 ?)

(COX1 e COX2?)(COX1 e COX2?)

(COX2?)(COX2?)

COX2:Podócitos glomerulares, COX2:Podócitos glomerulares, vasculatura renal e mácula densavasculatura renal e mácula densa

Complicações agudas eComplicações agudas ecrônicas* do Uso AINEcrônicas* do Uso AINE

- Insuficiência renal aguda- Insuficiência renal aguda

- Retenção de sódio, potássio- Retenção de sódio, potássio e água livree água livre

- Nefrite intersticial- Nefrite intersticial

- Glomerulonefrite por- Glomerulonefrite por lesões mínimaslesões mínimas

-Necrose papilar*-Necrose papilar*- Insuficiência renal crônica*- Insuficiência renal crônica*

Inibidores seletivos COX2:Inibidores seletivos COX2:efeitos colaterais de menorefeitos colaterais de menorintesidadeintesidade

Rim: Prostaglandinas e AINESRim: Prostaglandinas e AINES

Derivados do ácido salicílicoDerivados do ácido salicílico

Ácido SalicílicoÁcido SalicílicoAcetil -Salicílico (aspirina) Acetil -Salicílico (aspirina)

Inibição irreversível da COXInibição irreversível da COX

Usos terapêuticosUsos terapêuticos

Antiplaquetario:Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenças Tratamento e profilaxia de doenças tromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/diatromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/diaAntipirético:Antipirético: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g)Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g)Analgésico:Analgésico: dor leve / moderada dor leve / moderadaAnti-inflamatorio:Anti-inflamatorio: Doenças reumáticas (4g/d) Doenças reumáticas (4g/d)

AspirinaAspirina

Ácido orgânico fracoÁcido orgânico fraco

Inibidor irreversível da ciclooxigenase Inibidor irreversível da ciclooxigenase (COX1-COX2)(COX1-COX2)

Efeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticosEfeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos e antiagregante plaquetário e antiagregante plaquetário

Outros Usos:Outros Usos: Profilaxia do Câncer de cólonProfilaxia do Câncer de cólon

PGIPGI22

NONOTXATXA22

Angiotensina IIAngiotensina II

VasolilataçãoVasolilatação VasoconstriçãoVasoconstrição

PGIPGI22

NONOTXATXA22

Angiotensina IIAngiotensina II

PreeclampsiaPreeclampsiaPAPA

absorção : estômagoabsorção : estômago e duodenoe duodeno

Aspirina Aspirina (oral)(oral)

80-90%80-90%Ác salicílicoÁc salicílico

Conjugação comConjugação comGlicina (ác. Saliciúrico)Glicina (ác. Saliciúrico)ou Ác Glucurónico.ou Ác Glucurónico.Ou oxidado (ac gentísico)Ou oxidado (ac gentísico)

T1/2~4hT1/2~4h

Ác salicílico (10%)Ác salicílico (10%)Á Saliciúrico (75%)Á Saliciúrico (75%)Glicuronídeos salicílato (15%)Glicuronídeos salicílato (15%)Ácido gentísico (<1%)Ácido gentísico (<1%)Influência do pH da urinaInfluência do pH da urina

Aspirina: farmacocinéticaAspirina: farmacocinética

Analgesésico , antipirético, antiagrganteAnalgesésico , antipirético, antiagrgante

AntiinflamatórioAntiinflamatório

Tinito, hiperventilação central Tinito, hiperventilação central ModeradaModerada

SeveraSevera

LetalLetal

Febre, desidratação acidose metabólicaFebre, desidratação acidose metabólica

Colapso vasomotor,coma, convulsãoColapso vasomotor,coma, convulsão

Insuficiência renal e respiratoriaInsuficiência renal e respiratoria

Co

nc

entr

aç

ão p

las

má

tic

a d

e s

alic

ilato

(m

g/d

l)C

on

cen

tra

ção

pla

sm

áti

ca

de

sa

licila

to (

mg

/dl)

Efeitos dose-dependentes da aspirinaEfeitos dose-dependentes da aspirina


EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS

A)A) INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

B)B) IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL

C)C) ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL INCLUINDO :INCLUINDO : VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, CONVULSÕES E COMACONVULSÕES E COMA



D)D) SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI-PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI- CÁRIACÁRIA

E)E) PIORA DE ASMA BRÔNQUICA PIORA DE ASMA BRÔNQUICA

F)F) DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR

G)G) EDEMA EDEMA



H)H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO TRABALHO DE PARTO PROLONGADO

J)J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO ARTERIOSOARTERIOSO

K)K) HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL

I)I) HIPOGLICEMIA HIPOGLICEMIA

M)M) PERDA DA VISÃO A CORES PERDA DA VISÃO A CORES

Localização das duas isoformas de ciclooxigenaseLocalização das duas isoformas de ciclooxigenase(COX)(COX)

EstímuloEstímuloEstímuloEstímulo

fisiológicofisiológicoinflamatórioinflamatório

COX-1COX-1 Macrófagos e Macrófagos e outras célulasoutras células

(constitucional)(constitucional) COX-2 COX-2

(induzida)(induzida)

TXATXA22 PGI PGI22 PGE PGE22 Proteases PGS Proteases PGS

OutrosOutros(Plaquetas) (endotelio (rim etc)(Plaquetas) (endotelio (rim etc)

mediadoresmediadores mucosas etc)mucosas etc)

InflamaçãoInflamação

CelecoxibCelecoxib

RofecoxibRofecoxib

NimesulideNimesulide

MeloxicamMeloxicam

FlosulideFlosulide

COX2COX2

COX2COX2

COX1COX1 DoseDose

Não inibe COX1 nas doses terapêuticasNão inibe COX1 nas doses terapêuticas

inibiçãoinibição

inibiçãoinibição


375 vezes375 vezes

>800 Vezes>800 Vezes

seletividadeseletividade

ParacetamolParacetamol

Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-aminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetinaaminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetina

Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com fracos efeitos antiinflamatóriosfracos efeitos antiinflamatórios

Absorção:Absorção: Rápida e completa trato gastrointestinal Rápida e completa trato gastrointestinalníveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutosníveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutosMedia vida é de cerca de 2 horas Media vida é de cerca de 2 horas

Metabolismo e excreção:Metabolismo e excreção: 80-90% são conjugados com 80-90% são conjugados com ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela urina, 3% são excretados de modo inalterado.urina, 3% são excretados de modo inalterado.Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona (hepatotoxicidade)(hepatotoxicidade)

Paracetamol: efeitos adversosParacetamol: efeitos adversosDose terapêuticas:Dose terapêuticas:- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia)- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia)- Discrasias sangüíneas (raros casos)- Discrasias sangüíneas (raros casos)- Necrose tubular renal e insuficiência renal- Necrose tubular renal e insuficiência renal- Coma Hipoglicêmico- Coma HipoglicêmicoSuperdosagemSuperdosagem15 g no adulto e cerca de 4 g na criança15 g no adulto e cerca de 4 g na criançaHepatotoxicidade grave:Hepatotoxicidade grave:Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de funçãofazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de funçãomista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se formista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se forinativada por conjugação com glutation, reage com proteínas inativada por conjugação com glutation, reage com proteínas celulares e mata a célula.celulares e mata a célula.Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni-Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni-na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados precocementeprecocemente

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