08/07/2013

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ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS NA SÍNTESE DE FÁRMACOS

SELETIVIDADE EM SÍNTESE ORGÂNICA

QUIMIOSSELETIVIDADE

REGIOSSELETIVIDADE

ESTEREOSSELETIVIDADE

SELETIVIDADE EM SÍNTESE ORGÂNICA

QUIMIOSSELETIVIDADE REGIOSSELETIVIDADE

SELETIVIDADE EM SÍNTESE ORGÂNICA

OH

OHOH

OCH3

O

OH

Cl

OH

OOH

OCH3

O

OH

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ESTEREOSSELETIVIDADE

SELETIVIDADE EM SÍNTESE ORGÂNICA RELEMBRANDO...

ESTEREOQUÍMICA

RELEMBRANDO... RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

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3

RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

OH OH

O

NH

CF3

O

NH

CF3

RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

OH

N

triexifenidil (Artane®): mistura racêmica

Eutômero do triexifenidil: N

OH

(RS)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-(1-piperidyl)propan-1-ol

RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

(2R,3S)-2-bromo-3-clorobutano

(2S,3R)-2-bromo-3-clorobutano

(2R,3R)-2-bromo-3-clorobutano

(2S,3S)-2-bromo-3-clorobutano

No máximo de isômeros possíveis: 2n

onde n = no de carbonos assimétricos

RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

No máximo de isômeros possíveis: 2n

onde n = no de carbonos assimétricos

composto meso

enatiômeros

composto meso

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RELEMBRANDO...

NOMENCLATURA R,S

IMPORTÂNCIA DA ESTEREOQUÍMICA NA AÇÃO DE FÁRMACOS

IMPORTÂNCIA DA ESTEREOQUÍMICA NA AÇÃO DE FÁRMACOS

SEDATIVO DE BOA EFICIÊNCIA CAUSADOR DE DEFORMAÇÕES FETAIS

IMPORTÂNCIA DA ESTEREOQUÍMICA NA AÇÃO DE FÁRMACOS

Vantagens do uso de enantiômeros puros:

- Eliminação de efeitos indesejáveis relacionados a um dos enantiômeros - O paciente é submetido a uma dose menor, portanto é reduzido o sobrecarregamento metabólico/renal/hepático - Diminuição da interação medicamentosa - Mais fácil monitoramento da eficácia e toxicidade - Bioinversão

“CHIRAL SWITCH”

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DEXIBUPROFENO

Eutômero: S-(+)-IBUPROFENO

- O distômero R é praticamente inativo.

- Significativa bioinversão do distômero R para o eutômero S (~60%). - A administração do eutômero S isolado proporcionou melhora significativa em relação ao racemato para artrite reumatoide.

- Eutômero S isolado leva efeitos adversos reduzidos.

BIOINVERSÃO DO (R)-IBUPROFENO PARA (S)-IBUPROFENO Obs: A forma S não sofre bioinversão

DEXCETOPROFENO

Eutômero: S-(+)-CETOPROFENO

- O distômero R é praticamente inativo.

- Pequena bioinversão do distômero R para o eutômero S (~10%).

- Dose reduzida em comparação com o racemato.

- Potencial para a ulceração gástrica reduzida

ESOMEPRAZOL

Eutômero: S-(+)-OMEPRAZOL

- Despertou imensa controvérsia quanto a sua eficácia melhorada em relação à mistura racêmica (acusações de “evergreening”).

- Tanto o isômero R quanto o S transformam-se no mesmo metabólito ativo.

- Vantagens apontadas pela detentora da patente: diminuição do metabolismo de primeira passagem, diminuição do “clearence” renal, redução das variações intrapacientes.

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ESCITALOPRAM

Eutômero: S-(+)-CITALOPRAM

- Também despertou imensa controvérsia quanto a sua eficácia melhorada em relação à mistura racêmica (acusações de “evergreening”).

- Vantagens apontadas pela detentora da patente: diminuição da dose (de 40 mg para 10 mg).

LEVOCETIRIZINA

Eutômero: R-(-)-CETIRIZINA

- Devido ao isômero S ser inativo, 2,5 mg do R equivale a 5,0 mg do racemato.

EXEMPLOS DE FÁRMACOS ORIGINALMENTE ENANTIOPUROS

Etambutol:

(S,S)-2-[2-(1-hidroxibutan-2-ilamino) etilamino]butan-1-ol

(+)-(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoic acido propanóico

Naproxeno:

FÁRMACOS ORIGINALMENTE ENANTIOPUROS

Paroxetina:

(3S,4R)-3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina

(1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-1-amino

Sertralina:

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SÍNTESE ASSIMÉTRICA

Substâncias enantiopuras podem ser obtidas por :

(a) Resolução quiral.

(b) Síntese assimétrica

Métodos que proporcionam a separação de uma mistura de enantiômeros

Síntese que inclui etapas que introduz(em) centro(s) quiral(ais) na molécula alvo, enquanto os dois enantiômeros (ou diastereoisômeros) são produzidos em quantidades desiguais.

Resolução quiral entre o (S)-amlodipino e o (R)-amlodipino com auxílio do (R,R) ácido tartárico

(a) Resolução quiral: - Podem envolver derivatizações: transformação de enatiômeros em diasteroisômeros.

- Uso de aditivos (agente de resolução) para posterior utilização de cristalização

- Cromatografia Quiral.

(b) Síntese Assimétrica: Ferramentas utilizadas na síntese assimétrica: - Utilização do “pool” quiral

- Utilização de auxiliares quirais

- Utilização de catálise assimétrica

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“Pool” quiral: corresponde aos materiais iniciais obtidos de fontes naturais, sendo que os mesmos já apresentam-se enantiomericamente puros. Ex: aminoácidos, carboidratos.

D-glucose

Síntese do captopril

L-prolina

Auxiliares quirais: São grupos introduzidos durante a síntese para influenciar na geração de um novo centro quiral (a partir de grupamento proquiral). Estes grupos são posteriormente removidos a fim de se obter o composto desejado.

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Catálise assimétrica: Utilização de catalisadores que participam do mecanismo de reação, influenciando em seu percurso, ocasionando a formação preferencial de um dos estereoisômeros possíveis.

O

NaBH4

OH

+

OH

50% 50%

Reações estereoespecíficas: são aquelas em que a estereoquímica do produto é definida pelo mecanismo geral da reação, não havendo formas de alterar o resultado. Ex: reações do tipo SN2

(R)-2-bromopentano (S)-2-pentanol

Terminologia:

Terminologia:

Reações estereoespecíficas:

Ativação de alcoóis: ester sulfonato X haleto de alquila

Qual é a estereoquímica esperada?

Terminologia:

Reações estereoseletivas: são aquelas em que um dos estereoisômeros é formado preferencialmente em relação a outro.

Reação diasterosseletiva:

Reação enantiosseletiva:

Catálise assimétrica

O grupo quiral presente no reagente influencia na proporçao entre produtos possíveis

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Reações diasterosseletivas:

Modelo de Felkin-Anh:

Reações diasterosseletivas:

Reações diasterosseletivas:

Controle por quelação:

Reações enantiosseletivas: catálise assimétrica

Redução assimétrica com CBS:

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Reações enantiosseletivas: catálise assimétrica

Redução assimétrica com CBS: Mecanismo

EXEMPLOS DE SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DA FLUOXETINA

Cloroformato de etila

DETERMINAÇÃO DA COMPOSIÇÃO ENANTIOMÉRICA

Determinação da pureza enantiomérica:

Ferramentas analíticas: - Polarimetria

- Cromatografia quiral analítica

- Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN de 1H)

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- Polarimetria Determinação da rotação óptica específica de: - solução contendo a mistura de enantiômeros (amostra) - solução contendo um dos enantiômeros (padrão)

[α] = rotação óptica específica T = temperatura em oC = comprimento de onda α = rotação óptica observada l = comprimeto da cubeta c = concentração em g/L

- Polarimetria

Pureza óptica =

Rotação óptica específica da mistura

Rotação óptica específica do enantiômero puro

Ex:

[α] = + 23,1

Mistura de isômeros

[α] = + 9,2

Pureza óptica =

Rotação óptica específica da mistura

Rotação óptica específica do enantiômero puro

Excesso enantiômérico (ee) Significa que:

40% ee: 40% do enantiômero S + 60% de mistura racêmica

40%

ou

70% do enântiômero S e 30% do enantiomero R

- Cromatografia quiral

Integração das áreas dos picos cromatográfico correspondentes aos enatiômeros

O

OH

NH2

O

OH

NH2

(S)-fenilalanina (R)-fenilalanina

(R)-fenilalanina = 4,14 mg/mL

(S)-fenilalanina = 13, 85 mg/mL

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13

77% 23%

- Cromatografia quiral

Integração das áreas dos picos cromatográfico correspondentes aos enatiômeros

O

OH

NH2

O

OH

NH2

(S) - fenilalanina (R) - fenilalanina

Com as percentagens:

ou ee% = S% – R%

- Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN de 1H)

Integração das áreas de sinais correspondentes a deslocamentos químicos particulares de cada enatiômero.

N

HNH

N

HNH

(R)-(+)-Desbromoarborescidina

(S)-()-Desbromoarborescidina

racemato produto de reação estereosseletiva

Considerando que não foi realizado qualquer procedimento de resolução quiral durante a síntese delineada acima, calcule os rendimentos globais para (R)-fluoxetina.HCl, (S)-fluoxetina.HCl e (R,S)-fluoxetina.HCl.

90%, 93%ee