aula 04 - solubilidade dos fármacos PB

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Profa. Dra. Kátia Solange Cardoso Rodrigues dos Santos

FAR 0005 - PRINCÍPIOS DE BIOFARMÁCIA E FARMACOCINÉTICA

AULA 04

Centro de Ciências da Saúde CCS Departamento de Farmácia DFAR

Classificação Biofarmacêutica de Fármacos

solubilidade

per

mea

bili

dad

e

S+

S+

S-

S-

P+ P+

P- P-

Classe IClasse II

Classe III Classe IV

�� alta permeabilidade (P+)

quando a extensão da absorção,

em humanos, é maior que 90%

da dose administrada.

�� alta solubilidade (S+)

quando a maior dose é solúvel

em 250 mL ou menos de meio

aquoso, na faixa de pH de 1 a 8.

RevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisão

PERMEABILIDADElimitada pelo grau de ionização e

coeficiente de partição do fármaco

SOLUBILIDADElimitada pelo grau de ionização e

polaridade do fármaco

2

IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução

Lipossolubilidade Lipossolubilidade Passagem pelas membranas celulares na absorção por difusão passiva

Hidrossolubilidade Hidrossolubilidade Velocidade de dissolução nos fluidos aquosos corporais

Interferência da Solubilidade do Fármaco na sua Absorção Oral

CoeficienteCoeficientede partiçãode partição

HidrossolubilidadeHidrossolubilidade

LipossolubilidadeLipossolubilidade

HidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadeHidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidade

A solubilidade dos fármacos depende:

- polaridade (grupos orgânicos presentes na estrutura);

- grau de ionização (formação de sais e relação pH/pKa);

- fluidos corporais (natureza aquosa);

- membranas biológicas (natureza lipídica);

características químicas da molécula do fármaco:

composição do meio que o fármaco se encontra:

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Polaridade de grupamentos orgânicos

POLARIDADEPOLARIDADE == distorção eletrica, provocada por átomos eletronegativos,

que dá origem aos dipolos (+) e (-)

R R

O....

R R

O....

. . -

+

R R

NR..

R R

NR..

. .

+

-

R R

O

δ

δ

+

-

R R

NR

δ

δ

+

-

híbrido de ressonância

POLAR APOLAR

n

SEMELHANTEDISSOLVE

SEMELHANTEH

OH

.. ..δ-

δ+ δ+ n

água hidrocarboneto

HIDROSSOLUBILIDADEHIDROSSOLUBILIDADE LIPOSSOLUBILIDADELIPOSSOLUBILIDADE

solvente polar solvente apolar


grupos fracamente polares: grupos fracamente polares: possuem características polares, mas não melhoram significativamente a solubilidade em água;

R—O—R

éter

R

O

H

aldeídoR

O

R

cetona éster

R

O

OR


POLARIDADE

HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade

grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água;

R

O

NH2

amida

R

O

OH

ácidocarboxílico

SR

OH

O

O

ácidosulfônico

PR

OH

OH

O

fosfato

R—OH

álcool

R—NH2

amina

POLARIDADE

4

OH

H

:

:

OH H

grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

OH H

OH H

:

: O

H

H

N

H

H

:

amina

O

O

H

ácidocarboxílico

amina primária 1 2

Número potencial deligação de hidrogênio

Potencial de formação de ligação de hidrogênio Potencial de formação de ligação de hidrogênio dos grupos funcionais orgânicos mais comunsdos grupos funcionais orgânicos mais comuns

Grupo funcionalorgânico

poraceptação

pordoação

R NH2

amina secundária 1 1R N

R´

H

R N

R´

R´´ amina terciária 1 0

R OH álcool 2 1


ácido carboxílico 4 1R OH

O


grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

Aceptação de ligação de hidrogênio

Depende do número de pares de

elétrons livres presentes no átomo

eletronegativo;

Doação de ligação de hidrogênio

Depende do número de hidrogênios

livres que constituem o grupo

funcional.


amina primária 1 2

Número potencial deligação de hidrogênio

Potencial de formação de ligação de hidrogênio Potencial de formação de ligação de hidrogênio dos grupos funcionais orgânicos mais comunsdos grupos funcionais orgânicos mais comuns

Grupo funcionalorgânico

poraceptação

pordoação

R NH2

amina secundária 1 1R N

R´

H

R N

R´

R´´ amina terciária 1 0

R OH álcool 2 1

ácido carboxílico 4 1R OH

O


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grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO ÍON-DIPOLO

OH H

amina ácido carboxílico

OH H

δ -δ+ δ+

OH H

OH H

δ -δ+ δ +

O

OHN

H

H


Relação pH/Relação pH/pKapKaRelação pH/Relação pH/pKapKa

N

H

HH

+

+ H+ (aceptação de hidrogênios ácidos)fármaco com característica básica

-

O

O

- H+ (doação de hidrogênios ácidos)fármaco com característica ácida


grupos fortemente apolares:grupos fortemente apolares: melhoram a solubilidade em lipídeos.

grupos fracamente apolares:grupos fracamente apolares: podem produzir algum incremento na solubilidadeem lipídeos;

haleto dealquila

RX

haleto dearila

X

X = halogênio(F, Cl, Br, I)

n

cadeias hidrocarbônicas Sistemas de anéis

R—CH3

metila


LipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidade

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Exemplo

Analisando as estruturas químicas abaixo,

qual fármaco seria mais solúvel em solvente aquoso?

N

NO

OH

O

Cl

O

CH3

N

CH3

Cl

hidroxizina clemastina


Sais

NH

ClCl

OHO

NH

ClCl

OO Na+

diclofenaco diclofenaco de sódio

R COOH NaOH H2O+ +ácido

R COO-Na

+

sal de sódio

Fármacos ácidos Fármacos básicos

HCl+R NH2 R NH3

+

base sal de cloridrato

Cl-

O

NHCH

3

CF3

O

NH2+

CH3

CF3

Cl

fluoxetina cloridrato de fluoxetina

ligações de hidrogênio ligações de hidrogênio+

ligação íon-dipolo

ligações de hidrogênio ligações de hidrogênio+

ligação íon-dipolo

Forças de interação com o solvente polar Forças de interação com o solvente polar


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Sais

Solubilidade aquosa = 1g/130mL

CH3

NH

O

O

N

N

CH3

CH3

CH3

CH3

NH

O

O

N

N

CH3

CH3

CH3

H

SO4

-2+

2

fisostigmina(base)


CH3

NH

O

O

N

N

CH3

CH3

CH3

H+

OO

OH

-

salicilato de fisostigmina(sal “orgânico”)

sulfato de fisostigmina(sal “inorgânico”)



Solubilidade aquosa = ? Solubilidade aquosa = 1g/40mL

N

S CH3

CH3

OO

O

NH

O

Na+

N

S CH3

CH3

OOH

O

NH

O

penicilina G (base) penicilina G sódica

Sais


N

S CH3

CH3

OO

O

NH

O

-

N

CH3

CH3

H

O

O

NH2

+

penicilina G procaína


8

CoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartiçãoCoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartição

Definição

COEFICIENTECOEFICIENTE DEDE PARTIÇÃOPARTIÇÃO (P)(P) == é a razão entre a concentração do fármaco na fase

orgânica e na fase aquosa, medida em um sistema

de dois compartimentos, sob condições de equilíbrio

P = _________________[ ]fármaco na fase orgânica

fármaco na fase aquosa[ ]

FASE ORGÂNICA

FASE AQUOSA

n-octanol

tampão fosfato pH = 7,4

K1

K2

Determinação pelo método “shake flask”

lipofilicidade

hidrofilicidade

P

Quanto maior o valor numérico de P, maiora lipofilicidade e menor a hidrofilicidade.

CoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartiçãoCoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartição

Exemplo

Fármaco

digitoxinadigoxina

Coeficiente de partiçãoP [CHCl3:MeOH:H2O (8:8:84)]

96,581,5

Absorçãogastrintestinal (%)

10070 - 85

Tempo de meia-vidat ½ (h)

14438

R

HOH

folhas deDigitalis purpurea

digitoxina

folhas deDigitalis lanata

digitoxina e digoxina

O

O

OO

H

CH3

R

OH

CH3

O O

CH3

OH

O

CH3

O

OHCH

3

OH

OH

fármacos cardiotônicos

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