Aula 3 - Bioquimica Dos Eicosanoides

7/21/2019 Aula 3 - Bioquimica Dos Eicosanoides

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EICOSANÓIDES





Aspirin + Ibuprofen blockenzyme

Eicosanoides





Ácido Linoléico

Ácido Araquidônico

Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,

fosfatidiletanolamina e PIP2

ori!ina

é arma"enado como

# $cido araquidônico é o principal precursor doseicosan%ides&

Precursores dos Eicosanóides



Fosfatidilcolina

PLA2

Ácido Araquidônico '

Lisofosfocolina

Fosfolipase A2

→

$cido araquidônico

Liberação do Ácido Araquidônico doFosfolipídio



PIP2

IP

)A*Fosfolipase C → fosfatidilinositol4, di!fosfato "P#P$% → &A' e #P(

&A' → lipases → )cido

araquidônico*

LipasesÁcido

Araquidônico

Liberação do Ácido Araquidônico doFosfolipídio



Aspirin acetilaa enzima

Inibe a enzimapor inibiçãocompetitiva



A nomenclatura dasprosta!landinasP'F+

+ipo de anel(família

-mero de li!a./es duplas

na cadeia linear(série

Posi.0o de#1 em3

íntese de Prosta-landinas, Prostaciclinas e.ro/bo0anas



# $cido eicosatrien%ico, deri4ado do $cido linoléico(5672ω89, ori!inar$ os compostos da série 5 (aqueles

que possuem uma li!a dupla na cadeia lateral&

1ol2culas Precursoras

íntese de Prosta-landinas, Prostaciclinas e.ro/bo0anas



# $cido araquidônico, outro deri4ado do $cido linoléico(5672ω89, ori!inar$ os compostos da série 2 (aqueles que

possuem duas li!as duplas na cadeia lateral&



# $cido eicosapentan%ico, deri4ado do $cidoα−linol:nico (18:3ω8, ori!inar$ os compostos da série (aqueles que possuem tr:s li!as duplas na cadeia

lateral&



Isoformas7

C3!+ ou P'!+5

; Forma constituti4a<; =ncontrada na mucosa !$strica, plaquetas,endotélio 4ascular e, rins&

C3!$ ou P'!$5

; Forma indu"ida, !erada em resposta > in?ama.0o<; Presente → macr%fa!os, mon%citos, m-sculo liso,

endotélio, epitélio e neurônios<

A en"ima ciclo@i!enase (# → membrana do retículoendoplasm$tico e na membrana nuclear



MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo isiol!gico

CO"#$!co%stituti&a%

Estímulo i%lamat!rio

CO"#'!i%(u)i(a%

P*E'

INFLAMAÇÃO

T"A'

P*I'

P*E'

Pla+uetasE%(ot,lio

Rim

Est-mago

P*I'

Macr!agos

E%(ot,lio

Mast!citos

P*D'



Trom.o/a%o si%tase

0ero/i(ase

Prostacicli%a#si%tase

Isomerases

LTA#si%tase

LTA#1i(rolaseLTC2#si%tase

EICOSANOIDESFosoli0í(eos (a mem.ra%a celular

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

Origem celular

3ci(o ara+ui(-%icoCiclo/ige%ase 4CO"56#Li0o/ige%ase

6#7PETE

LTA2

LTC2

LTD2

LTE2

LT82

P**'

P*7'P*I'

T"A'

P*E' P*D' P*F'

Fosoli0ase A'

T"8'LTF2

6#7ETE



Fosoli0í(eos (a mem.ra%a celular

Origem celular

3ci(o ara+ui(-%ico

Ciclo/ige%ase 4CO"5

P**'

P*7'P*I'

T"A'

P*E' P*D' P*F'

Fosoli0ase A'

Trom.o/a%o si%tase

0ero/i(ase

T"8'


Isomerases



Para a forma.0o da P''$ a # adiciona B $tomos de

o@i!:nio ao $cido araquidônico

Forma.0o das Prosta!landinas da Cérie 2



A P**2 se con4erte em P'6$ a partir da [email protected] deduas !lutationas (*C1, de4ido > a.0o de

Didropero@idase da #

F 0 d P t l di d Cé i 2 d



A P*12 ori!inar$outrasprosta!landinas da

série 2 ou aprostaciclina P*I2 pela a.0o desintases

especíEcas,dependendo dotipo de célula outecido&

Forma.0o das Prosta!landinas da Cérie 2 e deProstaciclinas

=ndotélio 4ascularora.0o

imGa.oora.0o

imGa.o=ndotélio 4ascularora.0o

í t d . b



+rombo@ana

sintase est$presente nasplaquetas epulm0o&#GC&7 A +G2 é um

metab%lito da +A2 sem a.0obiol%!ica&

íntese de .ro/bo0anas



Fosoli0í(eos (a mem.ra%a celular

Origem celular

3ci(o ara+ui(-%ico6#Li0o/ige%ase

6#7PETE

LTA2

LTC2

LTD2

LTE2

LT82

Fosoli0ase A'

LTA#si%tase

LTA#1i(rolaseTC2#si%tase

LTF2

6#7ETE



; 5H8lipo@i!enase7 reticul%citos, eosin%Elos, linf%citos8+ ecéllulas do epitélio traqueal

; 528lipo@i!enase7 plaqueta, pncreas, musculatura lisa

4ascular, células !lomerulares

; H8lipo@i!enase7 bas%Elos, leuc%citos polimorfonucleares,macr%fa!os, e qualquer %r!0o que responde >

in?ama.0o&

Isoformas da

Lipo@i!enase

íntese de Leucotrienos

A !lipo0i-enase est) li-ada 7 /e/brana* As de/ais lipo0i-enasesestão sol89eis no citosol*



A maior partedos leucotrienosé produ"ida pela4ia H8lipo@i!enase

Cíntese de Leucotrienos, 1=+=s e Lipo@inas



# leucotrieno L+B dar$

ori!em aosleucotrienos L+)B e

L+=B



Principais Funç:es dosEicosanóidesProstaglandinas

• Controle da pressão arterial;• Estimulo da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;

Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;

Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.



Tromboxanas A2 (TXA2)

– rodu!ido primariamente pela laqueta;

– "iminui a formação de #$c– $obili!a o cálcio intracelular

– romo%e agregação plaquetária

– &asoconstricção

– Contração do $'sculo (iso

Prostaglandinas (PGE2)

– rodu!ida pela maioria dos tecidos)

especialmente o rim;– *ela+amento da musculatura lisa;– &asodilatação;– ,sada para indu!ir o trabal-o de parto;



Prostaglandina F2α (PGF2α)

– rodu!ida pela maioria dos tecidos;

– Estimula as contraçes uterinas– &asoconstricção

– Contração do $'sculo (iso

– Importante papel – -orm/nio luteol0tico

Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina

– rodu!ida primariamente pelo endotélio dos

%asos– Inibe a agregação plaquetária;– &asodilatação;– #umenta a formação de #$c.



Leucotrieno A (LTA)

–rodu!ido1

– (eucócitos;– laquetas;

– $astócitos;

– 2ecidos do coração e do pulmão.

Leucotrieno ! (LT!)

– (iberação das en!imas lisoss/micas;– #desão dos (eucócitos;

– #umenta a quimiota+ia dos leucócitospolimorfonucleares.





AÇ9ES INFLAMATÓRIAS DOS EICOSANOIDES

AÇÃO META8ÓLITO

:asoco%stric;<o

:aso(ilata;<o

Permea.ili(a(e &ascular

=uimiota/ia

T"A'> LT ? C2> D2> E2 @

P*I'> P* ? E$> E'> D' @

LT ? C2> D2> E2 @

LT82> 7ETE



I%i.i;<o (a sí%tese (e PROSTA*LANDINAS

3ci(o ara+ui(-%ico

CO"FLA'

P**'

P*7'P*I'

T"A'

P*E' P*D' P*F'

Trom.o/a%o si%tase

0ero/i(ase

T"8'


Isomerases

AINES Fosoli0í(eos (a mem.ra%a celular

INI8IÇÃO DA CO"

I%ati&a;<o irre&ersí&el

I%i.i;<o com0etiti&are&ersí&el

I%i.i;<o %<o com0etiti&are&ersí&el rB0i(a



EFEITO ANTIPIRTICOI%i.i;<o (a 0ro(u;<o (e 0rostagla%(i%as %o 1i0otBlamo

I%ec;<o

Macr!agos

EFEITO ANTIPIRTICO

7i0otBlamoP*Es

0o%to (e auste (a tem0eratura cor0oral

CO"

AINES

E%(ot,lio

IL#$IL#TNF

IFN# IL#



AÇ9ES FARMACOLÓ*ICAS DOS AINES

EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

CO"7istami%aLeucotrie%os

8ra(ici%i%aCom0leme%to

:aso(ilata;<o

Permea.ili(a(e&ascular

P*s-AINES



EFEITOS INDESEGADOS COMHNS

EFEITOS COLATERAIS

*astroi%testi%aisDis0e0sia> %Buseas e &-mitos

Diarr,iaco%sti0a;<o

Doe%;a ulcerati&a 4usuBrios cr-%icos5ErosJes e 0et,+uias

DistKr.ios gastroi%testi%ais7emorragia gra&e0erura;Jes

Ra)JesEeito irrita%te (ireto so.re a mucosaEeito armacol!gico



EFEITOS COLATERAIS

Rea;Jes cut%easEru0;Jes le&esHrticBriaRea;Jes (e otosse%si.ili(a(e

Eeitos re%ais a(&ersosI%suici%cia re%al agu(a

Nero0atia a%alg,sicaNerite cr-%icaNecrose 0a0ilar re%al



• Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase .2

!/cido ara$uid'nico n#o disponível%;

• .nti+inflamatórios n#o – esteróidais impedem a síntesede 112 e 12( por)m n#o afetam a síntese de

3eucotrienos;• 4steróides – inibem a produ"#o total de eicosanóides;

• ..S – inibe somente a via da cicloxigenase !em doses

mínimas inibe 56.2 e n#o 172%, 7mpede a forma"#ode coágulo

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