Eicosanoides [Final]

Família de substâncias endógenas de biossíntese comum, a

partir de

ácidos graxos essenciais, com importante perfil farmacológico.

Englobam as prostaglandinas (e prostaciclinas), tromboxanos e

leucotrienos.

Eicosanóides

• Iníco do séc XX - VON EULER - principio ativo = substância lipossolúvel de

propriedades ácidas = prostaglandina (biossintetizada pela próstata)

• Características Gerais dos eicosanóides:

– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos

essenciais;

– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de respostas

fisiológicas;

– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias (ação local);

– Meia-vida muito curta

Eicosanóides

Prostaglandinas

(PG)Tromboxanos

(Tx)

Leucotrienos(Lt)

Lipoxinas(Lx)

Hormônios locais, envolvidos dentre outras coisas:Função reprodutivaInflamaçãoDor e febreFormação de coágulosRegulação da pressão sanguineaSecreção de ácido gástrico

Ácido Linoléico

Ácido Araquidônico

Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,

fosfatidiletanolamina e PIP2)

origina

é armazenado como

O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.

Precursores dos eicosanóides

Fosfatidilcolina

PLA2

Ácido Araquidônico +

Lisofosfocolina

A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol.

Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio

+Cálcio

PIP2

IP3

DAG

o

A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a

ação de lipases que liberam o ácido araquidônico.

LipasesÁcido

Araquidônico

Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio


cicloxigenaselipoxigenase

Citocromo P450

PGG2HPETE* Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE**

Lipoxinas

diHETE

HETE

O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.

Destinos do Ácido Araquidônico

Prostaciclinas

*HPETE - hidroxiperoxieicosatetraenoato

**HETE - hidroxieicosatetraenoato



Citocromo P450

PGG2HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Prostaciclinas

Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.


A nomenclatura das prostaglandinas

PGF1a

Tipo de anel(família)

Número de ligas duplas na cadeia linear

(série)

Posição de - OH em C9


Estrutura das principais prostaglandinas


O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia

lateral).

Moléculas Precursoras


O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia

lateral).



O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas

na cadeia lateral).



A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear

REL

EnvoltórioNuclear


A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:

Isoformas de Cicloxigenase

COX-1 ou PGS-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.

COX-2 ou PGS-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios;• Inibida por corticóides.


Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico

Formação das Prostaglandinas da Série 2


A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX

Formação das Prostaglandinas da Série 2


A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2

pela ação de sintases específicas, dependendo

do tipo de célula ou tecido.

Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas

Endotélio vascularCoração

RimBaçoCoração

RimBaçoEndotélio vascularCoração


Formação de Tromboxanas

A PGH2 originará, também, tromboxana (TXA2)

através da tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica.




Citocromo P450

PGG2*HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

**HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Prostaciclinas

*hidroperoxieicosatetraenoato

**hidroxieicosatetraenoato

O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos

hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular.

5-lipoxigenase 15-lipoxigenase

12-lipoxigenase

Formação de LeucotrienosSíntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol.

Membrana

Citosol

Formação de Leucotrienos

Síntese de Leucotrienos e Lipoxinas


• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal

• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células•glomerulares)

• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.

Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase



A maior parte dos leucotrienos é

produzida pela via 5-lipoxigenase(presente nos

basófilos, leucócitos polimorfonucleares,

macrófagos e mastócitos).


O leucotrieno LtC4 dará origem aos leucotrienos

LtD4 e LtE4



Formação de Lipoxinas

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

15-lipoxigenase

5-lipoxigenase

Reduções

Lipoxina A4 (LXA4)

As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a

PKC




Citocromo P450

PGG2HPETE Epóxidos

Prostaglandinas

Tromboxanas

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

diHETE

HETE

Síntese de Epóxidos

Prostaciclinas

A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da

musculatura lisa vascular.

Síntese de Epóxidos

EICOSANÓIDES

• Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides

Meioextracelular

Receptor

São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-

alvo, próximas do local de sua síntese.

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula sinalizadora

Receptor

Receptor

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Receptor

Meioextracelular

Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .


Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA.


O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.


Receptor

Proteína Gq PLC

Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da

PKC.

EICOSANÓIDES• Corticóides – inibem a atividade da

fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível);

• Anti-inflamatório não – esteroidal impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de leucotrienos;

• Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;

• Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo

ProstaglandinasTromboxanas

NSAIDs:Aspirina

AcetaminofenIbuprofen

MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona


Leucotrienos

Fosfatidilcolina

PLA2

Corticosteróides(hidrocortisona,

prednisona, betametasona)

Inibição da Síntese de Eicosanóides

-

-

COX-2COX-1

-


Glicocorticóides(como a dexametasona)

Síntese de lipocortinas ou macrocortinas

PLA2

Leucotrienos

Resposta inflamatória

+

-

Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As

demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à enzima.

TXA2

Ácidos Graxos

w-3


TXA3

•Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose


-

Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandinas

• Controle da pressão arterial;• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;

Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;

Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.

Principais Funções dos EicosanóidesTromboxano A2 (TXA2)

– Produzido primariamente pela Plaqueta;– Diminui a formação de AMPc– Mobiliza o cálcio intracelular– Promove agregação plaquetária– Vasoconstricção– Contração do Músculo Liso

Prostaglandinas (PGE2)– Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;– Relaxa a musculatura lisa;– vasodilatação;– Usada ara induzir o trabalho de parto;

Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandina F2α (PGF2α)

– Produzida pela maioria dos tecidos;– Estimula as contrações uterinas– Vasoconstricção– Contração do Músculo Liso

Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina– Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos– Inibe a agregação plaquetária;– Vasodilatação;– Aumenta a formação de AMPc.

Principais Funções dos EicosanóidesLeucotrieno A4 (LTA4)

– Produzido:– Leucócitos;– Plaquetas;– Mastócitos;– Tecidos do coração e do pulmão.

Leucotrieno B4 (LTB4)– Liberação das enzimas lisossômicas;– Adesão dos Leucócitos;– Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.

Documents

Eicosanoides [Final]