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Lipídios
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Lipídeos V: as lipoproteínas 31AU
LA
objetivos Esperamos que, após o estudo do conteúdo desta aula, você seja capaz de:
• Conhecer os princípios da digestão de lipídeos.
• Conhecer as principais classes de lipoproteínas e sua constituição.
• Compreender o papel das lipoproteínas no transporte e na distribuição de lipídeos para os tecidos.
• Conhecer alguns exemplos de alterações no metabolismo das lipoproteínas e suas conseqüências para a saúde do indivíduo.
Pré-requisitos
• Principais classes de lipídeos.• Ação enzimática.
• Estrutura de proteínas.
Até agora falamos dos diferentes grupos de lipídeos e da importância
deles para várias atividades celulares. Já falamos anteriormente dos
problemas de saúde resultantes da ingestão inadequada de lipídeos na
dieta.
Na aula 30, discutimos obesidade, consumo de colesterol e
triacilgliceróis e a relação de LDL e HDL com as doenças cardiovasculares
entre outras. Retomaremos agora este tema. Discutiremos o sistema de
transporte de lipídeos e como o desequilíbrio neste sistema pode afetar
sua saúde. Seja paciente. Antes de conversarmos sobre aterosclerose,
doenças cardiovasculares e outros males relacionados às lipoproteínas,
você precisa ter uma boa idéia de como o sistema funciona, para depois
ser capaz de entender e avaliar comentários e informações que ouvimos
e lemos no nosso dia a dia.
PRINCÍPIOS DA DIGESTÃO DE LIPÍDEOS: O PRIMEIRO DESAFIO
Grande parte dos lipídeos necessários para nossas atividades
celulares é obtida a partir da dieta. Outros são ainda sintetizados pelo
próprio organismo, principalmente no fígado. Os lipídeos presentes
na alimentação devem ser absorvidos e transportados pelo sangue até
atingirem os diferentes tecidos, onde serão armazenados ou utilizados para
obtenção de energia, formação de membranas, síntese de hormônios...
Pela lógica da nossa própria fi siologia, vamos começar pela digestão dos
lipídeos e entender o caminho que eles percorrem desde o alimento até
as células do nosso organismo.
A maior parte dos lipídeos da nossa dieta está na forma
de triacilgliceróis. Estes e outros lipídeos, assim como as outras
macromoléculas, são quebrados em seus constituintes mais simples,
durante o processo digestivo. Os produtos deste processo são, então,
absorvidos. Isto acontece principalmente no intestino delgado de
humanos. Ali, enzimas específicas atuam quebrando os diferentes
lipídeos da dieta.
As enzimas que quebram lipídeos recebem o nome genérico de
LIPASES. Para que as lipases possam atuar, é preciso tornar os lipídeos
solúveis no ambiente aquoso do intestino. Isso é feito por meio dos sais
biliares, sintetizados no fígado a partir do colesterol e estocados na
vesícula biliar. Dali, os sais biliares só são secretados após a ingestão de
INTRODUÇÃO
Figura 31.1: Desenho esquemático de uma lipoproteína.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
gorduras. Esta solubilização, também chamada emulsifi cação, é uma
etapa fundamental para a ação das lipases. Essas enzimas, por sua vez,
são secretadas pelo pâncreas e produzem uma grande variedade de
lipídeos menores a partir dos lipídeos da dieta.
No caso dos triacilgliceróis, uma lipase catalisa a quebra desta
molécula em uma mistura de mono e diacilglicerois e ácidos graxos
(fi gura 31.2).
Um fosfolipídeo é quebrado pela ação de uma fosfolipase (enzima
que catalisa a quebra de um fosfolipídeo), geralmente uma fosfolipase
A2. Os produtos da quebra de um fosfolipídeo são um lisofosfolipídeo e
um ácido graxo (fi gura 31.3), repare na estrutura de um lisofosfolipídeo.
Este é novo!
Figura 31.3: Um fos-folipídeo é quebrado enzimaticamente por uma fosfolipase. Os produtos da ação da fosfolipase são um lisofosfolipídeo e um ácido graxo. Note que aqui o grupo substitu-inte do fosfolipídeo está representado por R3 e os dois ácidos graxos por R1 e R2. O lisofosfolipídeo man-tém o grupo substi-tuinte e um dos dois ácidos graxos.
Figura 31.2: Os tri-acilgliceróis da dieta são quebrados enzima-ticamente originandou-ma molécula de monoa-cilglicerol e duas molécu-las de ácido graxo.
Após a remoção de
um ácido graxo do
triacilglicerol forma-
se um diacilglicerol.
A remoção de outro
ácido graxo produz
um monoacilglicerol.
Tente reproduzir a
reação por etapas.
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O TRANSPORTE DE LIPÍDEOS PELO SANGUE: O SEGUNDO DESAFIO
Após ultrapassarem a primeira barreira, a absorção no intestino,
os triacilgliceróis e o colesterol da dieta (e também os lipídeos sintetizados
pelo fígado) têm um novo problema: o segundo desafi o é passar pela
barreira aquosa que é o sangue. Tal etapa é fundamental para que essas
moléculas hidrofóbicas possam atingir os diferentes tecidos onde serão
utilizados.
Para resolver este problema os lipídeos associam-se com outras
moléculas formando um complexo solúvel em água. Neste complexo,
lipídeos apolares, lipídeos polares e proteínas, formam uma partícula
hidrofílica, chamada LIPOPROTEÍNA.
A porção protéica desta partícula, chamada APOLIPROTEÍNA, pode
constituir de 1% a 60% do complexo, dependendo da lipoproteína,
e não está covalentemente ligada à partícula. As lipoproteínas atuam
como sítios de ligação (de lipídeos e superfície celular) e como cofatores
enzimáticos no metabolismo de várias destas partículas.
As apolipoproteínas são as cadeias polipeptídicas do complexo,
sintetizadas principalmente no fígado (20% são produzidas na mucosa
do epitélio intestinal).
Os ésteres de colesterol (repare na estrutura mostrada na
fi gura 31.4) sofrem a ação de uma lipase para formar colesterol livre e
um ácido graxo.
Figura 31.4: Ésteres de colesterol sofrem ação de uma lipase e geram colesterol e ácido graxo.
Compare a estrutura
do éster de colesterol
com a estrutura
do colesterol na
fi gura 31.4. A
diferença entre as
duas moléculas está
na presença de um
radical R unido,
por uma ligação
éster, à estrutura do
colesterol formando
o éster de colesterol,
certo? Agora,
baseado nos produtos
da reação de quebra
do éster de colesterol,
conclua quem é o
radical R?
Como são moléculas
insolúveis em água e o
plasma sangüíneo é um
ambiente aquoso, o
transporte de lipídeos
torna-se difícil, pois
existe um problema de
incompatibilidade, o
mesmo que acontece
com o óleo e a água
que não se misturam.
LI P O P RO T E Í N A S
podem ser chamadas
ainda de:
• Proteínas
transportadoras de
lipídeos;
• Lipoproteínas
plasmáticas;
• Complexo
lipoprotéico;
• Partícula
lipoprotéica.
Os produtos das lipases pancreáticas difundem-se para dentro
das células do epitélio intestinal onde são utilizados para resintetizar
triacilgliceróis.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
AS DIFERENTES CLASSES DE LIPOPROTEÍNAS
As diferentes lipoproteínas divergem quanto:
1. à relação lipídeo/proteína nas diferentes partículas;
2. ao tipo de lipídeo encontrado em cada partícula;
3. ao tipo de apoproteína (cadeias polipeptídicas) que esses complexos
apresentam.
Estas três características determinam o tamanho e a densidade
da lipoproteína.
As diferentes classes de lipoproteínas recebem uma denominação
que se refere à sua DENSIDADE. Como a do lipídeos têm uma densidade
menor que as proteínas, o conteúdo lipídico de uma lipoproteína é
inversamente proporcional à sua densidade. Desta forma, lipoproteínas
com alto conteúdo de lipídeos têm uma baixa densidade e, portanto são
lipoproteínas de baixa densidade.
Se o conteúdo lipídico é proporcionalmente menor, a lipoproteína
é de alta densidade. Com base neste princípio, temos diferentes famílias
de lipoproteínas:
• VLDL (do inglês very low density lipoprotein): lipoproteína de
baixíssima densidade;
• IDL (do inglês intermediate density lipoprotein): lipoproteína
de densidade intermediária;
• LDL (do inglês low density lipoprotein): lipoproteína de baixa
densidade;
• HDL (do inglês high density lipoprotein): lipoproteína de alta
densidade.
Além destas lipoproteínas, classifi cadas por suas diferentes
densidades, existem ainda duas outras classes de lipoproteínas chamadas
quilomícrom e albumina.
As lipoproteínas conhecidas como quilomícrons são responsáveis
pelo transporte dos lipídeos absorvidos pelas células do epitélio intestinal
(lipídeos exógenos) para o resto do corpo. Os lipídeos predominantes são
triacilgliceróis e por seu alto conteúdo lipídico e baixo conteúdo protéico
apresentam uma densidade ainda mais baixa que as VLDLs.
DE N S I D A D E
(expressa em gramas por mililitro)
está diretamente relacionada à razão
lipídeo/proteína na partícula lipoprotéica.
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As albuminas são proteínas que transportam ácidos graxos do tecido adiposo para os outros tecidos do corpo. A albumina é a mais abundante proteína no plasma sangüíneo (aproximadamente 50% do total de proteínas no plasma de humanos). A cada molécula de albumina podem se ligar 10 moléculas de ácidos graxos, ou seja, cada molécula de albumina apresenta até 10 moléculas de ácidos graxos ligadas à sua estrutura. Entretanto seu conteúdo protéico é alto e por este motivo ela apresenta uma altíssima densidade. Esta é uma lipoproteína com características particulares, pois, além do seu papel no transporte de lipídeos, ela desempenha outras funções no organismo.
Quilomícrons e albumina são lipoproteínas nos dois ex-tremos da escala de densidade, a menos densa e a mais densa, respectivamente.
A seguir, apresentamos a tabela 31.1. Nela você vai en-contrar as principais famílias de lipoproteínas, de onde elas se originam, a densidade (g/ml), a porcentagem de proteína e de diferentes lipídeos em cada uma delas.
Figura 31.5: Relação entre conteúdo protéico (Prot), fosfolipídeos(PL), triacilgliceróis (TG) e colesterol (Colest) em diferentes lipoproteínas.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
Complexo Fonte* Densidade(g/ml)
Proteína(%)
TG(%)
FL(%)
CE(%)
C(%)
FFA(%)
Quilomícron Intestino <0.95 1 - 2 85 - 88 8 3 1 0
VLDL Fígado 0.95 - 1.006 7 - 10 50 - 55 18 - 20
12 - 15
8 - 10
1
IDL VLDL 1.006 - 1.019 10 - 12 25 - 30 25 - 27
32 - 35
8 - 10
1
LDL VLDL 1.019 - 1.063 20 - 22 10 - 15 20 - 28
37 - 48
8 - 10
1
• HDL2 Intestino, fígado
1.063 - 1.125 33 - 35 5 - 15 32 - 43
20 - 30
5 - 10
0
• HDL3 Intestino, fígado uilomícron e VLDLs)
1.125 - 1.21 55 - 57 3 - 13 26 - 46
15 - 30
2 - 6 6
Albumina-FFA Tecido adiposo
>1.281 99 0 0 0 0 100
TG - triacilglicerol; PL - fosfolipídeos; CE - ésteres de colesterol; C - colesterol; FFA - ácidos graxos livres.• HDL2 e HDL3 - são lipoproteínas que resultam da incorporação de ésteres de colesterol na HDL.* Fonte signifi ca a origem das diferentes lipoproteínas. Algumas são sintetizadas em tecidos específi cos, outras são resultado de alterações em outras classes de lipoproteínas.
Uma comparação entre as diferentes classes de lipoproteínas
pode ser vista na fi gura 31.6. Quilomícrons e VLDL são as maiores
lipoproteínas.
AS APOLIPOPROTEÍNAS
Agora você já conhece as principais classes de lipoproteínas e
como elas diferem umas das outras. Não é preciso mostrar o que são
os diferentes lipídeos que formam cada lipoproteína. Você viu cada um
deles nas aulas anteriores. Mas as apolipoproteínas você ainda não
conhece. Não só o conteúdo de proteínas (apoproteínas) muda de uma
classe para outra, como também o tipo de cadeia polipeptídica presente
no complexo.
Quilomícron e VLDL30 nm
LDL20 - 22 nm
HDL9 - 15 nm
Figura 31.6: Comparação do tamanho das classes de lipoproteínas. As maiores partículas são VLDL e quilomícron, com tamanho maior que 30 nm. A partícula de HDL apresenta um tamanho que oscila de 9 a 15 nm. A LDL tem um tamanho intermediário, entre 20-22 nm
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Você já sabe que as cadeias polipeptídicas podem diferir quanto
à composição e seqüência de aminoácidos. Você já sabe também que
o tamanho das cadeias polipeptídicas – ou sua massa molecular – é
expresso em daltons (Da). Na tabela a seguir (tabela 31.2), mostramos
as principais apolipoproteínas, suas massas moleculares, a classe de
lipoproteínas da qual elas fazem parte, e alguns comentários sobre cada
uma delas. Note que uma mesma lipoproteína pode apresentar mais de
uma cadeia polipeptídica (apolipoproteína).
Apolipoproteína MW (Da) Lipoproteína Funções e comentários
apoA-I - 29,016 quilomícron e HDL Principal proteína da HDL
apoA-II - 17,400 quilomícron e HDL Primariamente na HDL, aumenta a atividade de lipases hepáticas
apoA-IV - 46,000 quilomícron e HDL Presente em lipoproteínas ricas em triacilgliceróis
apoB-48 - 241,000 quilomícron Derivada do gene da apoB-100 por edição do RNA no epitélio intestinal
apoB-100 - 513,000 VLDL, IDL e LDL Principal proteína da LDL
apoC-I - 7,600 quilomícron, LDL, IDL e HDL —
apoC-II - 8,916 quilomícron, VLDL, IDL e HDL Ativa lipoproteínas e lipases
apoC-III - 8,750 quilomícron, VLDL, IDL e HDL Inibe lipoproteínas e lipases
apoD - 33,000 HDL —
CETP (cholesterol ester transfer protein - proteína transferidora de éster de colesterol)
HDL Associado exclusivamente com HDL
apoE - 34,000 (no mínimo 3 alelos [E2, E3, E4] cada um com múltiplas isoformas)
quilomícron, VLDL, IDL e HDL A amplifi cação do alelo 4 da apoEe-4 está associado com o mal de Alzheimer
apoH - 50,000 (também conhecida como b-2 glicoproteína I)
quilomícron Metabolismo de triacilglicerol
apo(a) - no mínimo 19 diferentes alelos; tamanho da proteína varia de 300,000 a 800,000
LDL ApoB-100 se liga à LDL por uma ponte dissulfeto e passa a ser identifi cada como lipoproteína-a; alto risco de associação com doenças coronarianas prematuras
Tabela 31.2: Classifi cação da apolipoproteínas
Apolipoproteínaslocalizam-se na super-fície, dando esta-bilidade à partícula e permitindo sua interação com o meio aquoso. Além disso, as apolipoproteínas permitem a interação entre a lipoproteína e os tecidos específi cos.
Fosfolipídeos e colesterolsão encontrados na superfície da partícula em virtude do seu caráter polar.
Triacilgliceróis e ésters de colesterolformam um centro hidrofóbico.
Figura 31.7: Estrutura básica de uma LipoproteínaAdaptado de Murphy, H. C.; Burns, S. P.; White, J. J.; Bell, J. D.; Iles, R. A. Investigation of human low-density lipoprotein by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy: mobility of phosphatidylcholine and sphingomyelin headgroups characterizes the surface layer. Biochemistry, v.39, p.9763-9770, 2000.
COMO OS LIPÍDEOS SÃO TRANSPORTADOS: PAPEL DAS LIPOPROTEÍNAS
Quilomícrons
As principais classes de lipídeos disponíveis para transporte pelo
sangue nas células do epitélio intestinal são colesterol e triacilgliceróis.
Os quilomícrons são as lipoproteínas responsáveis pelo transporte desses
lipídeos (lipídeos da dieta ou lipídeos exógenos) para o resto do corpo.
Como você já viu na tabela 31.1, os principais lipídeos nos quilomícrons
são os triacilgliceróis. Antes de deixar o intestino, os quilomícrons
apresentam as apolipoproteínas apo B-48, apo A-I, apo A-II e apo A-IV.
A apo B-48 é exclusiva de quilomícrons. O quilomícron deixa o intestino
em direção ao sistema linfático e depois passa para o sistema circulatório.
No sangue, os quilomícrons ganham mais duas apolipoproteínas, a apo
C-II e a apo E. Estas são transferidas das HDLs plasmáticas (que já
se encontram no sangue) para os quilomícrons (quando estes caem na
circulação).
Nos CAPILARES do tecido adiposo e dos músculos, uma lipoproteína
lipase (LPL) remove os ácidos graxos dos triacilgliceróis associados ao
quilomícron. A LPL é formada na superfície das células endoteliais
dos capilares. A apo C-II do quilomícron é capaz de ativar a lipase na
presença de fosfolipídeos. Em outras palavras, a enzima encontra-se na
sua forma inativa e sua atividade aumenta na presença de fosfolipídeos e
após sua associação com a apo CII. Isso resulta em uma maior remoção
dos ácidos graxos. Os ácidos graxos são, então, absorvidos pelos tecidos
e o glicerol utilizado pelo fígado e rins.
Durante a remoção dos ácidos graxos uma parte substancial
de fosfolipídeos, apo C e apo A são transferidos do quilomícron para
outra lipoproteína, a HDL. Essa perda da apo C-II impede que a LPL
continue degradando os quilomícrons remanescentes. Os quilomícrons
remanescentes contêm ainda colesterol, apo E e apo B-48. Estes
quilomícrons serão direcionados ao fígado cujas células apresentam
receptores específi cos para essas lipoproteínas. O reconhecimento do
quilomícron pelo seu receptor, na superfície das células hepáticas, requer
a presença da apo E.
CA P I L A RE S
são vasos sangüíneos de pequeno calibre que interagem intimamente com os diferentes tecidos levando gases e nutrientes. Suas paredes são formadas por células endoteliais. O endotélio é o tecido que reveste a parede não só de capilares, mas de todos os vasos sangüíneos.
Na Bioquímica
II, você verá o
que acontece com
o glicerol nestes
tecidos. Se você
não agüentar
a curiosidade
pergunte ao tutor ou
consulte o site http:
//web.indstate.edu/
theme/mwking/
gluconeogenesis.html
#substratesResumindo
Os quilomícrons têm, portanto, a função de transferir
triacilgliceróis para o tecido adiposo e músculos em um primeiro
momento. Quilomícrons fornecem também colesterol obtido da dieta
para as células hepáticas (células do fígado).
Figura 31.8: Resumo do metabolismo do quilomícrom
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
VLDL LIPOPROTEÍNAS DE MUITO BAIXA DENSIDADE
A ingestão de carboidratos e gorduras em excesso leva à sua
conversão em triacilgliceróis no fígado. Os triacilgliceróis gerados no
fígado associam-se às VLDLs, que liberadas na circulação levam esses
triacilgliceróis para outros tecidos do corpo (principalmente músculo
e tecido adiposo), onde serão utilizados para estoque ou obtenção de
energia. Lembre-se... O QUILOMÍCRON também transporta triacilgliceróis,
mas o caminho percorrido é outro.
Resumindo
VLDLs são, portanto, lipoproteínas especializadas no
transporte de triacilgliceróis endógenos (do próprio organismo) para
tecidos extra-hepáticos.
VLDLs também têm um pouco de colesterol e de ésteres de
colesterol. Além disso, apresentam as apolipoproteínas apo B-100, apo
C-I, apo C-II, apo C-III e apo E. Da mesma forma como acontece com
os quilomícrons, as VLDLs, após serem liberadas pelo fígado, ganham
as apoproteínas apo C e apo E das HDLs circulantes.
Figura 31.9: Resumo do metabolismo da VLDL
VLDLS
transportam triacilgliceróis do
fígado para músculo e tecido adiposo.
QU I L O M Í C RO N S
transportam triacilgliceróis do
intestino para tecido adiposo e músculos e colesterol para o
fígado.
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Os ácidos graxos são liberados dos triacilgliceróis por ação de
uma lipoproteína lipase como acontecia com os quilomícrons. A ação
da LPL acoplada à perda de apo C converte VLDL em uma lipoproteína
de densidade intermediária (IDL), que também é chamada VLDL
remanescente (consulte o dicionário). A apo C perdida pela VLDL é
transferida para a HDL. Nas IDLs, as apolipoproteínas predominantes
são apo B-100 e apo E. Posteriormente, a perda de triacilgliceróis leva
à conversão da VLDL em LDL.
IDL - LIPOPROTEÍNA DE DENSIDADE INTERMEDIÁRIA
IDLs são formadas quando triacilgliceróis são removidos das
VLDLs. Se mais triacilgliceróis são removidos das IDLs, estas são
convertidas em LDLs.
Figura 31.10: A remoção parcial de triacilgliceróis da VLDL resulta na formação da IDL. Se mais triacilgliceróis são removidos, a lipoproteína resultante é uma LDL.
A internalização de IDLs pelas células hepáticas ocorre após
interação desta lipoproteína com o receptor de LDL presente na superfície
daquelas células. Após a interação da IDL com o receptor, forma-se
um complexo (IDL-receptor) que é ENDOCITADO pela célula. Para que o
receptor reconheça a IDL, é necessária a presença de apo B - 100 e apo
E. O processo de internalização de IDL permite que a célula utilize o
colesterol associado a estas lipoproteínas.
EN D O C I T O S E
É um dos processos pelos quais proteínas e outras moléculas entram em uma célula. A endocitose mediada por receptor é bastante específi ca, pois o receptor seleciona a molécula a ser internalizada. Receptor é uma proteína presente na membrana das células. Este receptor liga especifi camente uma molécula que está no meio extracelular e a transfere para o meio intracelular. No caso apresentado, o receptor presente na superfície das células hepáticas liga a IDL. Após a ligação, a IDL e o receptor são internalizados.
´
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
LDL - LIPOPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE
Você sabe que o colesterol é essencial para a formação de
membranas celulares em vários organismos. Além disso, o colesterol
é também precursor de outros esteróides; alguns deles atuam, por
exemplo, como hormônios. Todos estes requerimentos celulares podem
ser satisfeitos por dois caminhos: através da síntese de novo (a própria
célula sintetiza o colesterol que necessita) ou através de um suprimento
externo. No último caso, fontes externas levam o colesterol da dieta ou
sintetizado por outros tecidos até a célula que necessita do colesterol.
Como dissemos anteriormente, o colesterol da dieta, associado
inicialmente ao quilomícron, é transferido para o fígado. Por outro lado,
o colesterol sintetizado pelo próprio fígado ou ali armazenado pode se
redirecionado para outros tecidos através das VLDLs. Na circulação, as
VLDLs podem ser convertidas em LDLs por ação de lipoproteínas lipases
que removem preferencialmente triacilgliceróis. As LDLs são então as
lipoproteínas responsáveis pelo transporte (carreadoras primárias) de
colesterol para os diferentes tecidos extra-hepáticos.
A apolipoproteína exclusiva das LDLs é a apo B-100. LDLs são
internalizadas pelas células dos diferentes tecidos através de seu receptor
A importância da apo E na internalização e utilização do colesterol
pelas células do fígado tem sido demonstrada com ratos transgênicos
que não apresentam o gene que codifi ca a apoproteína E, portanto,
não são capazes de sintetizar esta apoproteína. Nestes ratos, o
aumento de colesterol no sangue leva ao aparecimento de graves
lesões relacionadas à aterosclerose, após 10 semanas de vida.
Em Biologia Celular
você vai estudar com
maior profundidade
os diferentes tipos de
endocitose. Se você quer saber
mais sobre endocitose consulte
http://cellbio.utmb.edu/cellbio/recend.htm
e http://www.ultranet.com/
~jkimball/biologyPages/E/
Endocytosis.html
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A endocitose de LDL ocorre predominantemente no fígado (75%),
tecido adiposo e adrenal. Como no caso das IDLs, a interação com o
receptor requer a presença da apo B-100. O complexo LDL-receptor
é internalizado e o endossoma resultante funde-se com lisossomas
presentes no citoplasma celular. As enzimas presentes no interior dos
lisossomas degradam a LDL, gerando colesterol livre. O colesterol
é então incorporado às membranas celulares quando necessário
(fi gura 31.11).
Figura 31.11: Internalização da LDL pelos hepatócitos. Apo B-100 atua como sítio de reconhecimento da partícula por seu receptor. A internalização do complexo resulta na formação de uma estrutura chamada endossoma. Os receptores são reciclados e retornam à superfície celular. A vesícula contendo LDL funde-se com os lisossomas. O resultado é uma estrutura conhecida como lisossoma secundário onde ocorrerá a digestão enzimática da LDL. O colesterol é então liberado para utilização pela célula.
O excesso de colesterol dentro da célula é esterifi cado novamente
pela enzima ACAT (acil-CoA-colesterol-aciltransferase) para estoque. A
atividade desta enzima é aumentada na presença de colesterol intracelular.
Ao mesmo tempo, a atividade de síntese de colesterol nestas células é
inibida.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
Resumindo
LDLs (lipoproteínas de 25 - 30 nm) são formadas a partir das
IDLs. Em células normais as LDLs são internalizadas, os ésteres de
colesterol hidrolizados e apoproteínas são quebradas nos lissosomas.
A síntese de colesterol de novo é inibida. O número de receptores na
superfície celular é regulado pela necessidade de colesterol. A maior
parte das LDLs é metabolizada no fígado.
Figura 31.12: Resumo do metabolismo da LDL.
Dois hormônios, a insulina e o T3 (tri-iodotironina), estimulam a
ligação da LDL ao seu receptor na superfície dos hepatócitos. Hormônios
glicocorticóides têm efeito oposto. O mecanismo pelo qual ocorre esta
regulação não é completamente conhecido até o momento, mas parece
que a regulação é mediada pela degradação da apoproteína B-100.
O efeito da insulina e do T3 pode explicar a hipercolesterolemia
e o aumento do risco de aterosclerose em pacientes diabéticos (insulina)
ou com hipertiroidismo (T3).
Uma forma anormal de LDL, conhecida como Lipoproteína-X
(Lp-X), predomina na circulação de pacientes que sofrem de defi ciência
de LCAT (lecitina-colesterol acil transferase – ver a discussão abaixo
sobre HDL para entender a função da LCAT) ou de doença do fígado
colestático. Nos dois casos, existe uma elevação dos níveis de colesterol
livre e de fosfolipídeos na circulação.
Pessoas que
apresentam dois
genes defeituosos
(mutantes) para
o receptor de
LDL apresentam
receptores que
funcionam mal ou
não funcionam.
Isto acarreta altos
níveis de colesterol
livre na circulação
e predispõe
essas pessoas a
aterosclerose e
ataques cardíacos.
Este defeito
hereditário
é chamado
hipercolesterolemia
familiar.Mutações no
gene que codifi ca a apo B-100
também resulta em hipercolesterolemia
familiar.
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O que é hipercolesterolemia familiar?
Uma falha na internalização de LDL causa uma superprodução de
colesterol pelo retículo endoplasmático das células do endotélio vascular.
Essa falha é resultado de defeitos no receptor de LDL ou na apo B-100.
Os três defeitos possíveis são:
• Não há expressão do receptor de LDL.
• O receptor é expresso, mas é incapaz de ligar a LDL.
• Há mutações em genes que codifi cam proteínas envolvidas no
processo de endocitose, e o complexo LDL receptor não é internalizado
efi cientemente.
O resultado dessas falhas é que o colesterol não internalizado é
acumulado nos vasos sangüíneos levando a ATEROSCLEROSE.
Para saber mais sobre o sistema circulatório ver http://
www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/C/Circulation.html#athero
sclerosis
HDL - Lipoproteínas de alta densidade
O fígado e o intestino delgado sintetizam e secretam as menores
e mais hidrossolúveis lipoproteínas, as HDLs. Elas são, inicialmente,
pobres em colesterol e ésteres de colesterol. Apresentam as apoproteínas
apo A-I, apo C-I, apo C-II e apo E. Na verdade uma das principais funções
das HDLs é servir de estoque de apo C-I, apo C- II e apo E, que podem
ser transferidas para outras lipoproteínas circulantes, como você deve
ter percebido nos tópicos anteriores.
HDLs são convertidas em partículas lipoprotéicas esféricas pelo
acúmulo de ésteres de colesterol. Este acúmulo converte a HDL em HDL2
e HDL3. Qualquer colesterol livre presente no quilomícron remanescente
ou na VLDL remanescente (IDL) pode ser esterifi cado pela ação de uma
enzima associada à HDL, a lecitina-colesterol acil transferase (LCAT). A
LCAT é sintetizada no fígado e recebe este nome porque transfere ácidos
graxos da posição C2 da lecitina para a posição C-3 OH do colesterol,
gerando um éster de colesterol e um lisolecitina (um lisofosfolipídeo). A
atividade da LCAT requer sua interação com apo A-I, que é encontrada
na superfície das HDLs.
AT E RO S C L E RO S E
depósitos de gordura chamados placas podem se acumular no interior das artérias. Isto é particularmente comum em pessoas que apresentam um alto nível de colesterol no sangue. Tais depósitos reduzem o calibre desses vasos sangüíneos e, conseqüentemente, diminuem a quantidade de sangue que eles podem carregar. Os depósitos podem acarretar trombose coronária que impede o fl uxo de sangue até o coração ou parte dele que, privado de oxigênio, morre rapidamente. É o ataque cardíaco.
AR T E R I O S C L E RO S E
artérias podem suportar um máximo de pressão sangüínea. Com o tempo essas artérias perdem a elasticidade, o que limita a quantidade de sangue que pode ser bombeada através delas e que limita a quantidade de oxigênio para o coração. Essa privação de oxigênio leva à dor conhecida como angina.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
Para saber mais sobre a Apolipoproteína A-I ver http://www.rpi.edu/
dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/21-lipoprot.ppt
HDLs ricas em colesterol retornam ao fígado onde são endocitadas.
Esse processo é chamado transporte reverso de colesterol e é mediado
por um receptor específi co através de sua interação com a apo A-I. Além
do fígado, macrófagos (células do sistema imune) também apresentam
esse tipo de receptor e podem internalizar as HDLs. Nos macrófagos, as
HDLs adquirem mais colesterol e apo E. As HDLs agora enriquecidas
de colesterol são secretadas pelos macrófagos. A apo E, agora em maior
quantidade, leva a um aumento da captação e do metabolismo das HDLs
pelo fígado.
HDLs também podem conseguir colesterol extraindo-o das
membranas da superfície celular. Este processo tem o efeito de reduzir o
nível de colesterol intracelular, porque o colesterol estocado nas células
como ésteres de colesterol será mobilizado para recolocar o colesterol
removido das membranas.
Os ésteres de colesterol das HDLs podem também ser transferidos
para as VLDLs e LDLs pela ação de uma enzima, a proteína transferidora
de ésteres de colesterol (CETP - do inglês: cholesterol ester transfer
protein). Esta enzima tem um efeito adicional de permitir ao excesso de
colesterol celular retornar ao fígado tanto pelo caminho do receptor da
LDL como do receptor de HDL.
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Figura 31.13: Resumo do Metabolismo de HDL.
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Resumindo
O fígado e o intestino sintetizam e secretam as HDLs, as
menores (7.5 a 10 nm) e mais solúveis lipoproteínas. Elas contêm,
inicialmente, muito pouco colesterol e ésteres de colesterol. Seu papel
é transportar colesterol e ésteres de colesterol dos tecidos periféricos
ou extra-hepáticos para o fígado (transporte reverso de colesterol).
A ação de remover o colesterol dos tecidos periféricos previne o
acúmulo de lipídeos nas paredes das artérias. Assim, a concentração
de HDLs no plasma é inversamente proporcional à incidência de
doenças coronarianas.
Figura 31.14: Resumo do metabolismo das diversas lipoproteínas.
O COLESTEROL PODE SER UM PROBLEMA
Você já conhece o colesterol e sabe de sua importância para o
organismo. O corpo humano contém um total de 100 g de colesterol
aproximadamente. A maior parte desse colesterol está nas membranas.
A bainha de mielina que envolve os axônios das células nervosas também
é particularmente rica em colesterol. O colesterol é usado também para
sintetizar diversos hormônios, incluindo os hormônios sexuais, estrogênio
e testosterona, bem como hormônios corticosteróides, como a cortisona.
Isso só para que você lembre algumas das funções do colesterol que já
discutimos.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
Mas o colesterol também pode ser um gerador de problemas para
sua saúde. Quando em excesso, ele pode cristalizar-se na bile e formar
pedras que bloqueiam os dutos da vesícula biliar. O colesterol também
é acusado de promover aterosclerose: depósitos de gordura nas paredes
dos vasos sangüíneos, que predispõem a um ataque cardíaco. Neste
caso, o principal culpado parece ser o nível de LDL, em excesso para as
necessidades do corpo.
O nível de colesterol no sangue é medido em miligramas por
decilitro (mg/dl), que equivale a uma parte por 100.000. Os níveis
variam de menos de 50 mg/dl em crianças a 215 mg/dl em adultos (em
média). No caso de adultos que sofrem de hipercolesterolemia familiar,
esses níveis podem chegar a 1.200 ou mais. Em indivíduos normais,
aproximadamente 2/3 do colesterol é transportado por LDLs. O restante
é transportado principalmente pelas HDLs.
Por conta de sua relação com doenças cardiovasculares, a análise
de lipídeos no sangue tem se tornado uma importante medida de saúde.
A tabela 31.3 mostra valores típicos bem como valores ideais da taxa de
colesterol associado a diferentes lipoproteínas. Acima (ou abaixo) desses
níveis existe o risco de desenvolver arteriosclerose. A partir desta tabela,
podemos calcular o risco de um ataque cardíaco (um risco maior que 7
é considerado perigoso):
Risco = colesterol total / HDL-colesterol
Lipídeo Valores típicos(mg/dl)
Valores ideais(mg/dl)
Colesterol (total)1 170 - 210 <200
LDL colesterol 60 - 40 <130
HDL colesterol 35 - 85 >40
Triacilgliceróis 40 - 150 <1351Colesterol total é a soma do colesterol associado à LDL, do colesterol associado à HDL e 20% do valor de triacilgliceróis.
Tabela 31.3: Níveis típicos e ideais de colesterol
Note que na coluna de valores ideais que altos níveis de LDL são ruins
e altos valores de HDL são bons. Outra forma de se avaliar o risco de ataque
cardíaco é a relação LDL/HDL. Uma relação de 3,2 para mulheres e 3,5 para
homens signifi ca um risco médio de sofrer um ataque cardíaco. Razões de 1 e
1,5 signifi cam a redução do risco de ataque cardíaco pela metade.
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Uma cuidadosa atenção à dieta, na maior parte das vezes, é
suficiente para reduzir os níveis de colesterol sangüíneo. Estudos
mostram que homens com níveis de colesterol maiores que 265 mg/dl
foram capazes de reduzir esses níveis para menos de 3,5%, ou seja 10
mg/dl, apenas modifi cando a dieta. Entretanto, diabéticos, fumantes,
obesos, sedentários e pessoas com pressão alta apresentam um maior
risco de desenvolver ataque cardíaco.
Alguns indivíduos apresentam erros genéticos que levam à expressão
de proteínas defeituosas ou à não expressão de algumas proteínas. Se
tais mutações ocorrem em genes que expressam apolipoproteínas ou
receptores envolvidos no transporte ou na utilização de lipídeos pelas
células, o resultado pode ser desastroso. Neste caso, temos doenças
hereditárias conhecidas como hiperlipidemia ou hipolipidemia. Nas
tabelas 31.4 e 31.5, a seguir, mostramos algumas dessas desordens
genéticas do metabolismo de lipoproteínas. Felizmente essas doenças
são raras. Entretanto, algumas das defi ciências apresentadas podem
aparecer como um resultado de efeitos secundários de diabetes melitus,
hipotiroidismo e doenças renais. Por exemplo, a síntese da lipoproteína
lipase (LPL) é regulada por insulina. O diabético, que não secreta insulina,
pode desenvolver hiperlipoproteinemia do tipo I, que tem como principal
característica a ausência de LPL.
Desordem Defeito Comentários
Tipo I (defi ciência familiar de LPL e hiperquilomícronemia)
(a) defi ciência de LPL(b) produção de LPL anormal(c) defi ciência de apoC-II
Lenta retirada dos quilomícrons; níveis de LDL e HDL reduzidos; nenhum risco de doenças coronarianas.
Tipo II (hipercolesterolemia familiar)
4 classes de defeitos no receptor de LDL
Lenta retirada de LDL leva a hipercolesterolemia, resultando em aterosclerose e doenças coronarianas.
Tipo III (disbetalipoproteinemia familiar, defi ciência de apolipoproteína E)
Anormalidade da apoE; pacientes expressam somente a isoforma de apoE2 que interage fracamente com o receptor
Causa xantomas (depósitos de macrófagos carregados de lipídeos sobre a pele e nos tendões); hipercolesterolemia e aterosclerose devido a elevados níveis de quilomícrons e VLDLs.
Tipo IV (hipertriacilglicerolemia familiar)
Elevada produção de VLDL associada com intolerância à glicose e hiperinsulinemia
Associada freqüentemente com diabetes melitus do tipo -II insulino-independente, obesidade, alcoolismo ou administração de hormônios progestacionais; colesterol elevado como resultado do aumento de VLDLs.
Tabela 31.4: Hiperlipoproteinemias.
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
Tipo V familiar Nível de quilomícrons e VLDLs elevado devido à causa desconhecida
Hipertriacilglicerolemia e hipercolesterolemia com diminuição de LDLs e HDLs.
Hiperalfalipoproteinemia familiar Níveis de HDLs elevados Uma condição rara que é benéfi ca para a saúde e longevidade.
Defi ciência familiar na LCAT Ausência de LCAT leva à inabilidade das HDLs transportarem colesterol (transporte reverso de colesterol)
Níveis diminuídos de ésteres de colesterol e lisolecitina; LDLs e VLDLs anormais (Lp-X).
Sites em inglês:
http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipoproteins.html
http://www.lipoproteins.net/
http://www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/C/
Cholesterol.html #hypercholesterolemia
Desordem Defeito Comentários
Abetalipoproteinemia (acantocitose, Sindrome de Bassen-Kornzweig)
Ausência de quilomícrons, VLDLs e LDLs devido a um defeito na expressão de apo-B.
Defeito raro; acúmulo de lipídeos no intestino e fígado, má-absorção de gorduras, retinite pigmentosa, doença neuropática, eritrócitos com aparência espinhosa.
Familiar hipobetalipoproteinemia No mínimo 20 diferentes mutações genéticas identifi cadas no gene da apoB, concentração de LDL 10-20% da normal, níveis de VLDL levemente mais baixos, HDL normal.
Mudanças brandas ou nenhuma mudança patológica.
Defi ciência familiar de alpha-lipoproteina (Doença de Tangier, doença Fish-eye disease, defi ciências de apoA-I e -C-III)
Todas estas síndromes relacionadas apresentam redução da concentração de HDL, mas nenhum efeito na produção de quilomícrons e VLDLs.
Tendência a hipertriacilglicerolemia; alguma elevação no nível de VLDLs; Fish-eye disease caracteriza-se por severa opacidade da córnea.
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Para saber mais sobre radicais livres de oxigênio veja:
http://www.zool.canterbury.ac.nz/freeradicals.htm
http://www.mc.vanderbilt.edu/health/annual/free_radicals.html
http://www.sfrr.org/Archives_frame.htm
Em português:
http://www.cardiol.br/publicacao/consenso/6702/01.asp
http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/colesterol.html
Os lipídeos presentes no nosso organismo podem ter duas origens distintas: podem
ser obtidos diretamente da alimentação, ou podem ser sintetizados pelo próprio
organismo. Os lipídeos da dieta são principalmente o triacilglicerol e o colesterol.
Durante a digestão, esses lipídeos sofrem a ação de enzimas chamadas lipases. As
lipases catalisam as reações de quebra desses lipídeos em moléculas mais simples
para posterior absorção. Esta etapa é fundamental para a absorção dos produtos
pelas células do epitélio intestinal. A distribuição de lipídeos da dieta para os
outros tecidos do corpo só é possível pela sua associação com apoproteínas,
formando complexos lipoprotéicos, solúveis no ambiente aquoso do sangue.
Os quilomícrons são as lipoproteínas que transportam os lipídeos exógenos,
principalmente triacilgliceróis para o tecido adiposo e músculos e colesterol para
o fígado. Triacilgliceróis sintetizados pelo fígado (endógenos) são transportados
por outra lipoproteína, a VLDL, para tecidos extra-hepáticos. Quando triacilgliceróis
são removidos da VLDL, sua densidade aumenta, e ela é convertida a IDL. As IDLs
podem ser internalizadas pelo fígado, onde seus componentes serão utilizados
para a síntese de outras moléculas e estruturas celulares. IDLs podem ainda ser
convertidas em LDL por ação de lipases. LDLs podem também ser internalizadas
e fornecem ésteres de colesterol para as células hepáticas. HDLs são lipoproteínas
de alta densidade e apresentam muito pouco colesterol. Seu papel é transportar o
colesterol (e ésteres de colesterol) dos tecidos periféricos para o fígado (transporte
reverso). Esta ação previne o acúmulo de colesterol nas paredes das artérias.
R E S U M O
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Bioquímica I | Lipídeos V: as lipoproteínas
EXERCÍCIOS I
1. O que são lipases?
2. Qual o papel dos sais biliares na digestão e absorção de lipídeos?
3. Quais os principais grupos de lipoproteínas envolvidos no transporte de lipídeos
no plasma?
4. Que lipoproteína é responsável pelo transporte inicial dos lipídeos obtidos a
partir da dieta?
5. Qual a apolipoproteína exclusiva desta categoria de partícula lipoprotéica?
6. O que é transporte reverso de colesterol?
7. Qual a diferença entre LDL e HDL no que se refere ao seu papel no transporte
de colesterol?
EXERCÍCIOS II
As respostas às questões a seguir não podem ser encontradas no texto da aula,
de forma direta. Estamos propondo um exercício de utilização das informações
contidas nesta aula em novas situações. Não use o senso comum ou idéias pré-
concebidas para respondê-las. Refl ita acerca das informações contidas nesta aula
e chegue às suas próprias conclusões.
1. Levando em consideração o que você aprendeu nesta aula, por que você acha
que a LDL é chamada colesterol ruim e a HDL de colesterol bom? Você concorda
com essa denominação? Por que?
2. Você sabe que o metabolismo das lipoproteínas depende da presença de
diferentes apolipoproteínas e de receptores específi cos nas células. No caso de
um defeito genético no receptor da LDL, que conseqüências podemos esperar?
3. Espécies reativas de oxigênio, também conhecidas como radicais livres de
oxigênio, atuam nas lipoproteínas, oxidando os lipídeos (e as apoproteínas). Este
processo é semelhante àquele que ocorre quando a manteiga fi ca rançosa. O
ataque dos radicais livres, portanto, afetam a estrutura das lipoproteínas. Você
pode imaginar algumas conseqüências disso?
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