ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR

Ideal do químico-farmacêutico

Compostos com farmacocinética e farmacodinâmica “ IDEAIS”

Métodos de otimização

Latenciação QSAR

1. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

morfina fentanila

2. CONJUNÇÃO OU ASSOCIAÇÃO MOLECULAR

O

OCCH3

O

O

NHCOCH3

AAS paracetamol benorilato

+

OUTROS…

1. Mudanças de flexibilidade e dimensões

2. Alterações nas propriedades físico-químicas

Bioisosterismo: substituição isostérica para a otimizaçãodas propriedades do fármaco. Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisóstero, o congênere produzido a partir da substituição isostérica deve possuir a mesma ação biológica que o fármaco protótipo

Isósteros Não-Clássicos: substituintes que garantem configuração eletrônica e estereoquímica similar ao fármaco congênere

1. Isósteros Clássicos

*LATENCIAÇÃO

F

T

F

T

F

T

F

eliminação

Liberação química ou enzimática

BARREIRA

1 - Melhorar as taxas de absorção do fármaco

2 - Retardar o metabolismo

3 - Otimizar a seletividade em relação ao sítio ativo

4 - Reduzir a toxicidade

5 - Aumentar a estabilidade

6 – Melhorias farmacotécnicas

Atividade in vitro vs Atividade in vivo

* PLANEJAMENTO RACIONAL

* CLASSIFICAÇÃO

1 - PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS

1.1 - ALTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA

OH

OH SN

O

OH

O

O O

17-beta estradiol O-sacarinilmetil-17-betaestradiol

C H

N H 2

C O N H

N

S

C O O RO

C H 2 O C C(C H 3)3

O

C H OO C H2 C H 3

C H3

R = H

R =

R =

am picilina

p ivam picilina

bacam picilina

Geração de ésteres lipofílicos da ampicilina

Esterificação do 17-ββββ-estradiol

Éster fosfato de clindamicina

N H

H

CH3CH2 NH

O O

CH3

HCl

H

OH

H

H

OPO3

SCH3H

OH H

-2fosfato de clindamicinaCH3

NHN

OOCH3

O

hexobarbitona

N-metilação

CHCH2NHCH3(CH3)3CCO

(CH3)3CCO

O

O

OH

Dipivefrina

Esterificação

Sulfas de ação intestinal

SHOCCH2CH2CNH NH

O

S

N

OO O

succinilsulfatiazol

ftalilsulfatiazol

SCNH NH

O

S

N

OO O

HOC

1.2 - ALTERAÇÕES NA FARMACOTÉCNICA

CHO2N

OH

CH

NH

CH2OC(CH2)14CH3

CCHCl2O

O

Éster palmitato de cloranfenicol

Etissul - pró-fármacoda etilmercaptana

SO

SO

1.3 - AUMENTO DA SELETIVIDADE E DIMINUIÇÃO DA TOXICIDADE

OH

OH

HNH2

CO2HOH

OH

NH2

dopamina levodopa

L-dopa - pró-fármaco da dopamina

NH

O

NH

O

OH

O

NO

SO 2NH

NH2

N O

SO 2NH

N-acetil-L-γγγγ -glutanilsulfam etoxazol

Acilase

acetato + L-γγγγ -g lutam ilsulfametoxazol

γγγγ -glutamiltranspeptidase

+ L-glutam ato

Sulfam etoxazol

Antibacteriano de ação renal

OR

COOH

R = COCH3 (aspirina)

R = H (ácido salicílico)

OCCH3

O

O

OC(CH2)8CH3

OC(CH2)8CH3

O

O

O

NN

N

N

hexam ina

-Antibacteriano inativo em pH>5

-Alta seletividade

OP

NH

O

N

Cl

Cl

Cl

Cl

N

PO

NH2

OH

Agentes alquilantes: ciclofosfamida

2 - PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS

N N OH

COOHN

NHSO2

Sulfassalazina

NH2

NNHSO2 OHNH2

COOH

+

Sulfapiridina 5-ASA

N NOH OH

COOHHOOC

Olsalazina

BENORILATO - AAS e paracetamol

O

OCCH3

O

O

NHCOCH3

SULTAMICILINA - ampicilina e sulbactam

N

S

O

O O

N

S

O OO

NH2

NH

OO

sultamicilina

N

SRCONH

OX

COOH

N

SRCONH

OX

COOHO

enzima

N

SRCONH

OCOOH

O

enzima

enzima-OH

+ HX

As cefalosporinas…

3 - BIOPRECURSORES

NO

X

C l

NN

N N

X

C l

NN

N

X = H a lp razo la m

X = C l tria zo la m

Sofrem bioativação oxidativa ou redutiva

4 - FÁRMACOS DIRIGIDOS

ADEPT - Antibody-Directed Enzime Prodrug Therapy

OH

N

S

O OH

agente alquilanteO

NH

R

O

N

S

O OH

NH

R

OObeta-lactamaseanticorpo monoclonal

agente alquilante+

Cefalosporina - mostarda de fenilenodiamina

N

S

NH

O

OO NH

OCOOH

N

Cl

Cl

Cefalosporina - desacetil-vimblastina

N

NH

O H

H

O O

N

NH

O H

HO

N H

OO

S N

SO

O

O H

OO

NH

O

+

Concluindo…

A latenciação é um método de otimização de alta aplicabilidade devido a sua simplicidade sintética e aos baixos custos envolvidos no processo, além de

apresentar também, grandes perspectivas de sucesso