Autoria: Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH)

Participantes: Ozelo M, de Paula E, Villaca P, Bernardo WM.

Elaboração final: 01 de agosto de 2017.

Sumário TROMBOCITOPENIA IMUNE (PTI) - ADULTOS ......................................................................... 1 Método de coleta de evidências: ....................................................................................................... 4 Grau de recomendação e força de evidência: .............................................................................. 5 Objetivo: ...................................................................................................................................................... 5 Conflito de interesse: ............................................................................................................................. 6 EXTRAÇÃO DOS RESULTADOS .......................................................................................................... 7 REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................133 ANEXO I ..................................................................................................................................................166

Método de coleta de evidências: Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidências baseada no movimento da Medicina Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica.

Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde aos pacientes com plaquetopenia ou trombocitopenia imune e O de desfechos diagnóstico, classificação, tratamento, prognóstico.

Através da elaboração de questões clínicas relevantes e relacionadas com a temática proposta, a partir da pergunta estruturada identificamos os descritores que constituíram a base da busca da evidência nas bases de dados: Medline-Pubmed, Embase Cochrane Library, destes, assim os estudos tiveram seus resumos revisados e após os critérios de elegibilidade (inclusão e exclusão), 155 trabalhos foram selecionados para responder às dúvidas clínicas (Anexo I).

Grau de recomendação e força de evidência: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos / estudos não controlados.

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Objetivo: Identificar a melhor evidência disponível na atualidade, relacionada ao diagnóstico, classificação, tratamento e prognóstico de pacientes portadores de trombocitopenia imune.

Conflito de interesse: Não há nenhum conflito de interesse relacionado a esta revisão a ser declarado por nenhum dos autores.

EXTRAÇÃO DOS RESULTADOS

1. Quando se deve considerar o diagnóstico de trombocitopenia imune (PTI) em pacientes com plaquetopenia? A partir de que contagem plaquetária a PTI deve ser investigada?

O nível de contagem de plaquetas que define a suspeita diagnóstica de

PTI é inferior a 100 x 109/L. A trombocitopenia leve, com intervalo entre 100 x

109/L e 150 x 109/L, pode fazer parte de valores dentro da normalidade em

determinadas populações1-3(D). Este valor de corte foi escolhido com base em

um estudo prospectivo, onde indivíduos aparentemente saudáveis com

contagens plaquetárias entre 100 x 109/L e 150 x 109/L foram monitorados a

longo prazo e em 64% dos casos houve normalização espontânea ou

estabilização da contagem plaquetária. A probabilidade em 10 anos de

desenvolver plaquetopenia mais severa (persistentemente inferior a 100 x 109/L

plaquetas) foi de 6,9%4(B).

Há a proposta de que além do nível de contagem de plaquetas inferior a

100 x 109/L para o diagnóstico de PTI, haja seguimento de período entre 2 a 6

meses, ou duas mensurações plaquetárias em nível baixo5,6(D). Além da

avaliação da lâmina de sangue periférico, com o cuidado de descartar

pseudoplaquetopenia e alterações morfológicas associadas às trombopatias

hereditárias7(D).

Recomendação:

O nível de suspeita diagnóstica de PTI é contagem inferior a 100 x 109/L

plaquetas. Entretanto o nível baixo deverá ser constatado em duas novas

medidas ou em seguimento de 2 a 6 meses.

2. Há evidências da necessidade de coleta de mielograma para confirmação diagnóstica de PTI? Quando está indicado a realização de mielograma e/ou biópsia de medula óssea no paciente com plaquetopenia?

Em pacientes adultos com diagnóstico inicial de PTI, o seguimento de 2

anos não modificou o diagnóstico laboratorial firmado, e o mielograma

realizado nesses pacientes não contribuiu com o diagnóstico8(C).

Em dois anos de seguimento de pacientes adultos, com plaquetas em

número inferior a 38 x 109/L, o diagnóstico inicial de PTI confirmou-se em 98%

dos casos, independente do mielograma normal9(C).

A realização de avaliação da medula em pacientes adultos com suspeita

de PTI apresentou resultado normal em 92% dos casos10(C).

Recomendação:

Não há evidências consistentes que justifiquem a avaliação da medula óssea

no diagnóstico de PTI, nos casos de plaquetopenia isolada.

3. Quais os fatores etiológicos envolvidos na PTI secundária? Quais os exames devem fazer parte da investigação de PTI?

Em pacientes adultos com investigação para trombocitopenia imune,

14% têm etiologia secundária, sendo as principais causas: doenças infecciosas

(HIV, HCV, CMV e H. pylori), doenças autoimunes e doenças

neoplásicas11,12(C).

Em 14% de pacientes adultos HIV positivos com trombocitopenia (67%

com menos de 100 x 109/L), a biópsia de medula confirmou tratar-se de

PTI13(C).

A incidência de PTI em pacientes com infecção por HCV é cerca de

duas vezes maior que na população não infectada14(B). Em pacientes com PTI

a associação ao HCV confere algumas diferenças laboratoriais de

apresentação da doença: menor risco de plaquetopenia grave (inferior a 10 x

109/L); redução na presença de sintomas; presença de crioglobulinas

séricas15(B).

A presença de CMV associado a trombocitopenia imune pode

determinar refratariedade ao tratamento, mas o uso de antivirais favorece a

resposta16(C).

A associação entre PTI e H. pylori parece estar associada ao perfil

epidemiológico de cada população12(C),17(D),18(B). No estudo realizado na

Universidade Federal de Minas Gerais com 95 pacientes com PTI crônica

(plaquetas < 100 x 109/L persistente por > 12 meses e sem evidência de outras

condições que pudessem ser causar trombocitopenia) 74 (77,9%) tiveram

resultado positivo para infecção por H. Pylori, baseado no teste respiratório

com ureia marcada com carbono-13 (13-C Ureia teste). Destes 61 pacientes

receberam o tratamento para H. pylori, que foi erradicado em 59 (96,7%). Entre

os pacientes que erradicaram o H. pylori, 17 (28,8%) atingiram a remissão da

PTI crônica entre um período de 3 a 6 meses, sendo remissão parcial em um

caso e para os demais, remissão completa19(B).

Em pacientes adultos com trombocitopenia moderada persistente (84 a

139 x 109/L plaquetas) há presença de anticorpos antifosfolipídeo em 15% dos

casos, sendo que desses, cerca de 50% está associada a anticorpos

antiplaquetários20(C). Anticorpos antifosfolipídeo (anticardiolipina e

anticoagulante lúpico) são detectados em 26% dos casos de trombocitopenia

imune, sendo que há aumento no risco de associação com lúpus eritematoso

sistêmico e síndrome antifosfolipídeo no seguimento de 30 meses. Não há

diferença na resposta terapêutica entre os pacientes com anticorpos positivo e

negativo21,22(B).

Entre as neoplasias associadas a presença de PTI, as linfoproliferativas

são as mais frequentes. A leucemia linfocítica crônica (LLC) pode apresentar

em cerca de 10% dos caso citopenias autoimunes, sendo que PTI pode estar

presente em cerca de 1 a 5% dos casos23(B),24(D). É importante lembrar que

nesses casos outras causas de trombocitopenia podem estar presentes,

incluindo: hiperesplenismo, falha medular devido infiltração neoplásica,

mielotoxicidade pela quimioterapia e mielodisplasia23(B). Na avaliação de 960

pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) acompanhados ao longo de

28 anos em um hospital em Barcelona, 70 (7%) apresentavam citopenia

autoimune, sendo 20 (2,1%) com PTI e um caso com síndrome de Evans (PTI

e anemia hemolítica autoimune associadas)25(B).

Em um outro populacional, 878.161 pacientes com diagnóstico de

alguma doença autoimune foi acompanhado por em média 9,4 anos

(seguimento máximo de 47 anos) na Suécia e destes 3096 (0,35%) evoluíram

com linfoma não Hodgkin (LNH). No entanto, entre os casos com diagnóstico

de PTI a taxa incidência padronizada foi de 7,5 (95% IC 5,9 a 9,4)26(B).

Recomendação:

Considerando a associação entre a PTI e doenças infecciosas, como HCV, HIV, CMV e H. pylori, doenças autoimunes, e doenças neoplásicas, bem como frente ao benefício de resposta ao tratamento, a investigação da presença dessas situações clínicas deve ser investigada com os métodos apropriados para cada uma delas.

O tratamento da infecção associada por CMV, HCV e H. pylori pode conferir melhor controle aos quadros de PTI.

4. Quando se deve considerar o diagnóstico de PTI em paciente gestante com plaquetopenia? Quais os diagnósticos diferenciais de plaquetopenia na gestação?

Gestantes (n=58) de 29,2 ± 4 anos, com contagem plaquetária < 100 x

109/L, com exclusão daquelas com história pregressa de plaquetopenia,

hipertensão induzida pela gravidez, coagulação intravascular disseminada,

lúpus eritematoso sistêmico, doenças hematológicas ou hepáticas,

plaquetopenia induzida por droga, ou infecção viral sistêmica, foram avaliadas

e acompanhadas por um período médio de seguimento de 105 meses (5 a

225), e receberam confirmação diagnóstica após algumas semanas do parto:

caso a contagem das plaquetas retornasse à normalidade em 12 semanas

considerou-se trombocitopenia gestacional (TG), o que aconteceu em 56,9%

dos casos, e caso não retornasse considerou-se o diagnóstico de PTI, o que

aconteceu em 43,1% dos casos27(B).

Algumas características, ainda durante a gestação, sugerem o

diagnóstico de PTI: a plaquetopenia acontece mais cedo do que a

trombocitopenia gestacional e com valores mais baixos (p<0,001). Das 8

mulheres com 28 semanas ou menos de gestação, com menos de 50 x 109/L

plaquetas, 100% foram diagnosticadas como PTI, já das 13 mulheres no

mesmo período gestacional, com mais de 50 x 109/L plaquetas, 76% foram

diagnosticadas como PTI e 24% como trombocitopenia gestacional. Das 11

mulheres com mais de 28 semanas de gestação, com 50 x 109/L plaquetas ou

menos, 54% foram diagnosticadas como PTI e 46% como trombocitopenia

gestacional, já das 26 com mais de 50 x 109/L plaquetas, 76% foram PTI e

24%, trombocitopenia gestacional 27(B).

O valor laboratorial da contagem plaquetária combinado com a idade

gestacional apresenta uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de

75,8%, com valor preditivo positivo de 96,2% e negativo de 96,2% para o

diagnóstico de PTI27(B).

Dentre os diagnósticos diferenciais de plaquetopenia na gravidez cita-se

a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a síndrome hemolítica urêmica

(SHU), mas estas evidenciam comemorativos específicos como hemólise vista

no esfregaço de sangue periférico, associado à desidrogenase lática (LDH)

elevada, sintomas neurológicos e/ou renais, e febre, sinais e sintomas não

presentes na PTI; além dos diagnósticos de síndrome HELLP, sepsis e pré-

eclampsia que devem ser excluídos28(C).

Estudo avaliando 186.602 partos realizados durante um período de 19

anos, evidenciou 104 (0,06%) em gestantes com PTI. Algumas complicações

gestacionais foram mais frequentes nas pacientes portadoras de PTI:

desordens hipertensivas (OR:1,89 IC95% 1,04 a 3,41, p=0,033), diabete

mellitus (OR:1,81 IC95% 1,00 a 3,25, p=0,048) e parto prematuro (<34

semanas) (OR:3,02 IC95% 1,40 a 6,54, p=0,005)29(B).

Recomendações:

O diagnóstico de PTI envolve a exclusão de outras causas de plaquetopenia durante a gravidez, com destaque para a trombocitopenia gestacional que geralmente tem valor de plaquetas acima de 50x109/L e se inicia após a 28ª semana de gestação; a síndrome HELLP, a pré-eclampsia, PTT/SHU e quadros infecciosos que possuem quadros clínicos específicos.

5. Quando a PTI é considerada aguda, persistente e crônica?

O termo PTI aguda deve ser evitado por ser vago e por ser uma

definição post hoc. Ao diagnóstico, sugere-se o termo “PTI recém-

diagnosticada”. PTI persistente refere-se aos pacientes que não obtiveram

remissão ou não sustentaram sua resposta após o tratamento no período entre

3 meses e 12 meses do diagnóstico da doença, e PTI crônica é a persistência

da trombocitopenia após 12 meses de doença30(D).

Recomendação:

PTI denominada recém-diagnosticada é caracterizada por trombocitopenia (<100 x 109/L). Quando não há remissão ou há resposta não sustentada em período de 3 meses a 12 meses, é denominada de PTI persistente. E na

persistência da trombocitopenia por mais de 12 meses a doença deve ser denominada de crônica.

6. Quais os critérios que devem estar presentes para a definição de PTI refratária, remissão completa e remissão parcial?

A definição de remissão ou resposta completa é a contagem de

plaquetas após o tratamento > 100 x 109/L e nenhum sangramento

clinicamente relevante; de remissão ou resposta parcial é contagem de

plaquetas entre 30 e 100 x 109/L e o dobro da contagem de base e sem

sangramento clinicamente relevante31,32(D).

Para que o conceito de resposta não seja exclusivamente baseado na

contagem de plaquetas, deve ser levado em consideração a resolução do

sangramento. A PTI deve ser considerada como refratária quando preenche

dois critérios: falha ou recaída após esplenectomia e deve apresentar presença

de sintomas hemorrágicos, ou risco hemorrágico que necessite de

tratamento31,33(D). A ideia de refratariedade está baseada no fato da

expectativa de resposta da esplenectomia em 60% dos casos, que ao não ser

atingida retrata resistência a forma extrema de tratamento32(D). Menos de 10%

dos pacientes com PTI evoluem com refratariedade34(D).

Recomendação:

A definição de remissão ou resposta completa é contagem de plaquetas > 100 x 109/L e nenhum sangramento clinicamente relevante. Remissão ou resposta

parcial é a contagem de plaquetas entre 30 e 100 x 109/L e o dobro da contagem de base sem nenhum sangramento clinicamente relevante. A definição de refratariedade está relacionada à falha da esplenectomia e presença de sintomas ou risco hemorrágico que justifique tratamento.

7. Qual a conduta em pacientes com PTI e sangramento ativo?

Em pacientes adultos com PTI crônica e contagem plaquetária inferior a

20 x 109/L, o tratamento com imunoglobulina, associado ou não a

corticosteroides, e independente da intensidade do sangramento, define

sucesso terapêutico (melhora do sangramento e/ou aumento da contagem

plaquetária) em 100% dos casos, em 48 horas. Já o uso de corticosteroides em

pacientes com escore inferior a 8 (sangramentos leves) apresentam falha

terapêutica de 24%, apesar desses pacientes permanecerem menos tempo

hospitalizados, quando comparado com o tratamento com imunoglobulina

IV35(B).

O tratamento de pacientes idosos (> 60 anos) com PTI (77% dos casos

com sangramento) utilizando-se corticosteroides (metilprednisolona),

esplenectomia, danazol, ou imunoglobulina IV produz resposta parcial ou

completa (plaquetas acima de 50 x 109/L) em 61%, 80%, 14% e 13% casos,

após 1 mês de seguimento, respectivamente. Em 6 meses de seguimento as

taxas de resposta com corticoesteroides, esplenectomia e danazol foram de

33%, 50% e 60%, respectivamente36(C).

Em pacientes com PTI crônica refratária, apresentando sangramento

grave ou com alto risco de sangramento, a transfusão de plaquetas pode

cessar o sangramento37(C). O uso combinado de imunoglobulina IV em infusão

contínua (1g/kg em 24 horas) e transfusão de plaquetas (1 unidade de aférese

a cada 8 horas) resultou em uma resposta plaquetária em 24 horas (> 50 x

109/L), com controle inicial do sangramento, em 63% dos 40 pacientes com PTI

e plaquetopenia grave (< 10 x 109/L), que apresentavam sangramento ativo, ou

necessidade de cirurgia, ou anticoagulação38(B).

Em um estudo de um centro único e seguimento de cinco anos, 75

pacientes foram admitidos na sala de emergência com sangramento e

trombocitopenia, sendo que em 57 (76%) o diagnóstico de PTI foi realizado

naquele momento e os demais já eram diagnosticados com PTI, sendo 37/75

(49%) PTI secundária. A mediana de idade foi de 43 anos (intervalo de 20 a

82) e a mediana da contagem plaquetária foi de 5 x 109/L (intervalo de 0 a 22 x

109/L). Os sintomas mais comuns foram sangramento cutâneo e petéquias

(99%), sangramento de mucosas (76%), gengivorragia (45%), sangramento

vaginal (25%) e epistaxe (17%). A maioria dos pacientes recém diagnosticados,

receberam corticoterapia, sendo 60 tratados com altas doses de dexametasona

(20–40 mg/dia por 4 dias) e 6 casos receberam metilprednisolona (0.5–2

mg/kg/ dia), com 68% de reposta completa (> 100 x 109/L) ou parcial (30-100 x

109/L), onde 45% do grupo da dexametasona atingiu resposta completa, contra

17% dos pacientes com metilprednisolona. Outros 9 pacientes receberam

imunoglobulina IV, com 55% de resposta completa ou parcial. Para os casos

que apresentaram resposta na primeira linha de tratamento, o tempo médio

para reposta foi de 4 dias (intervalo de 3 a 8 dias). Dez pacientes necessitaram

transfusão de plaqueta associada devido à gravidade do sangramento, sem

relato de caso fatal por sangramento agudo39(B).

Em um estudo caso-controle incluindo 167 pacientes com PTI, sendo 91

adultos, onde todos receberam imunoglobulina IV devido trombocitopenia

grave com ou sem sangramento, os pacientes foram divididos em 3 grupos

conforme a dose da imunoglobulina IV, sendo grupo A (0,2 g/kg/dia), grupo B

(0,3 g/kg/dia) e grupo C (0,4 g/kg/dia). Entre os pacientes adultos, foi

observado resposta parcial ou completa em 97% grupo A, com média do tempo

para atingir plaqueta > 30 x 109/L de 2,5 dias, para o grupo B foi 97,2%

resposta em 3,2 dias e para grupo C 100% em 2,9 dias40(B).

O tratamento de pacientes adultos com PTI e plaquetas em número

inferior a 30 x 109/L utilizando-se imunoglobulina anti-D comparado com o

tratamento convencional (prednisona) não demonstrou menor número de

sangramentos41(B).

Recomendação:

Pacientes com PTI, com plaquetas geralmente em número menor de 30 x 109/L e sangramento ativo, tem como opções terapêuticas iniciais, a corticoide

e imunoglobulina IV. Em situações emergenciais pode ser apropriado o uso destas terapêuticas combinadas. Os pacientes refratários podem ser submetidos a transfusão de plaquetas, sendo mais efetiva se em associação com a infusão de imunoglobulina IV. A esplenectomia emergencial é opção para pacientes não responsivos.

8. Há evidências de que o uso de metilprednisolona é mais rápido e/ou eficaz que o uso de corticoterapia oral?

Em estudo prospectivo incluindo 30 pacientes, a resposta ao tratamento

de adultos com PTI com altas doses de metilprednisolona (30mg/kg/d por via

oral por 7dias), uma contagem de plaquetas > 50 x 109/L foi alcançada em 27%

dos pacientes em 48h após o início do tratamento, e 90% dos pacientes

apresentaram aumento da contagem plaquetária acima de 50 x 109/L durante 2

a 7 dias, com pico da resposta (90%) no sétimo dia42(C). Em uma análise de

casos retrospectiva de pacientes que receberam corticoide pré esplenectomia,

as taxas de aumento na contagem de plaquetas avaliadas nos dias 3, 5 e 7

após o tratamento foram significativamente mais elevadas com o uso de alta

dose de corticoide (30mg/kg/d oral de metilprednisolona) quando comparados

com aqueles em uso de doses convencionais (1mg/kg/d metilprednisolona)

(p<0,05), embora as contagens plaquetárias tenham sido semelhantes nos dois

grupos43(C). Em um estudo aberto, o uso de altas doses de metilprednisolona

(30mg/kg/d por via oral) apresentou resposta em 80% dos pacientes adultos

com PTI, comparado a 53% observado nos pacientes tratados com doses

convencionais (1mg/kg/d de prednisolona). Além disso, o tempo necessário de

tratamento foi de 4,7 ± 1,4 dias para altas doses e de 8,4 ± 2,9 dias para doses

convencionais. No entanto, as modalidades de tratamento foram semelhantes

com respeito à taxa de remissão completa (52,6% versus 47,2%) e taxa de

remissão persistente (33% versus 25%), com recaída em menos de 6 meses

após o tratamento em 22,2% nos pacientes com alta dose de metilprednisolona

e 43,7% com uso de corticoide em dose convencional, sem diferença

significativa44(B).

Os efeitos colaterais secundários ao uso de alta dose de

metilprednisolona e de corticoide em dose convencional, como aparência

cushingoide, miopatia, sangramento gastrointestinal, complicações infecciosas,

diabetes e hipertensão são semelhantes43-45(B) sem necessidade da

descontinuação do tratamento42(C).

Recomendação:

O uso de altas doses de metilprednisolona é uma estratégia eficaz no

tratamento de adultos com PTI, podendo levar a aumento mais rápido na

contagem plaquetária, sem diferenças na manutenção da resposta.

9. O uso de dexametasona em pulsos é melhor que o uso de prednisona? Qual o esquema de dexametasona mais recomendado?

No tratamento de pacientes adultos com PTI o uso de doses

convencionais de prednisona (1mg/kg/dia por 3 semanas) levou a resposta

terapêutica em 59% dos casos46(A). Já o uso de alta dose de dexametasona

na dose de 40 mg/dia por 4 dias associou-se a respostas globais que variaram

entre 85,6 a 100% em pelo menos 4 estudos prospectivos abertos com 10, 37,

95 e 125 pacientes, respectivamente47-49(B). No entanto, apenas 50% dos

pacientes sustentam resposta com plaquetas acima de 50 x 109/L após 6

meses do início do tratamento49(B). O tratamento com alta dose de

dexametasona é bem tolerado47-49(B). Efeitos adversos são encontrados em

2,1% dos casos de PTI em adultos, sendo hipertensão transitória a mais

encontrada.

Em um estudo randomizado com 195 pacientes, o tratamento com altas

doses de dexametasona (1 ou 2 ciclos de 40 mg/d durante 4 dias) comparado

com prednisona (1 mg/kg por 4 semanas) apresentou resposta inicial (82,1% x

67,4%) e resposta completa (50,5% x 26,8% superiores, porém sem diferença

na manutenção da resposta (40% x 41,2%)50(B).

Recomendação:

Em adultos com PTI, a dexametasona na dose de 40 mg/dia por 4 dias a cada

14 ou 28 dias por 4 a 6 ciclos é eficaz e bem tolerada, com resultados

imediatos superiores ao do tratamento convencional com prednisone

1mg/kg/dia por 4 semanas, sem diferenças na manutenção da resposta.

10. Quando está indicado a realização de esplenectomia no tratamento da PTI no paciente adulto?

Pacientes adultos com diagnóstico de PTI resistente ou recorrente, que

apresentem presença de trombocitopenia, e ausência de outra causa de

trombocitopenia, podem ser submetidos a esplenectomia aberta ou

laparoscópica. A comparação entre a esplenectomia laparoscópica e a aberta,

nesses pacientes, demonstra aumento do tempo cirúrgico com a laparoscopia,

com 9% de conversão para a aberta, mas menor tempo de hospitalização. Há

aumento não significativo nas complicações e na mortalidade na técnica

aberta. A resposta completa (59%) e parcial são semelhantes na

esplenectomia laparoscópica e aberta (27% e 29%, respectivamente). A

necessidade de complementação terapêutica (corticosteroides e outros

imunossupressores) também é semelhante entre as duas formas de

tratamento51(B).

Em estudo com pacientes adultos com PTI, foi realizada uma

comparação entre o tratamento com prednisona (1 mg/kg via oral) somente,

por 6 a 8 semanas (17 pacientes), e o tratamento com esplenectomia (24

pacientes), em pacientes com trombocitopenia recorrente após o tratamento

com prednisona. A resposta ao tratamento foi avaliada por estudos de cinética

plaquetária, avaliando a vida média plaquetária e produção plaquetária. O

tratamento com prednisona e com a esplenectomia aumentam a vida média

das plaquetas e a produção plaquetária. Entretanto, somente nos pacientes

submetidos à esplenectomia houve normalização da vida média

plaquetária52(B).

Um estudo randomizado com pacientes com PTI recém-diagnosticada,

com plaquetas em número < 30 x 109/L e Rho (D) positiva, comparou a

necessidade de esplenectomia em pacientes tratados com prednisona (1

mg/kg/dia) por 14 dias, ou anti-D (3 a 5 mg/dia) associado à prednisona. A

esplenectomia foi indicada se ocorrer novo sangramento ou persistência de

plaquetopenia (< 30 x 109/L). A incidência de esplenectomia foi semelhante no

tratamento com prednisona somente (38%) e nos pacientes com associação ao

anti-D (42%)53(A).

Antes da utilização do corticosteroide, há 50 anos atrás, a esplenectomia

era considerada como tratamento primário da trombocitopenia imune, sendo

atualmente reservada para os casos que não respondem ao tratamento com

corticosteroides ou nos casos que continuam necessitando corticosteroides

para sustentar uma contagem plaquetária segura. Em pacientes submetidos à

esplenectomia, 88% obtêm resposta completa ou parcial, em seguimento de 2

anos, e de resposta completa de 64%, em seguimento de 7 anos. A recorrência

em 3 anos de seguimento é de 15%. A resposta prévia aos corticosteroides ou

às imunoglobulinas, antes da recorrência, não predizem a resposta à

esplenectomia. As complicações e mortalidade nesses pacientes são devido

sobretudo a sangramento (ocorrendo principalmente se nível de plaquetas < 20

x 109/L), eventos cardiovasculares e infecções54(B).

Em pacientes com PTI, incluindo trombocitopenia isolada, achados

normais em sangue periférico, aspirado normal de medula óssea, ausência de

esplenomegalia, tem indicação para esplenectomia por ausência de resposta

mantida a corticosteroides, com contagem plaquetária < 10 x 109/L, ou com

sangramento ativo e contagem plaquetária < 30 x 109/L. Considerando:

resposta completa pré-operatória à terapia farmacológica a contagem

plaquetária superior a 100 x 109/L por 3 meses; ausência de resposta a

corticosteroides, a contagem plaquetária < 100 x 109/L independente do

tratamento otimizado; e recorrência a ocorrência de trombocitopenia após

cessar o uso de corticosteroides, após 2 anos, a taxa de resposta completa

após a esplenectomia laparoscópica é de 64%, com refratariedade em 21%, e

há recorrência em 15%55(B).

Em pacientes adultos com PTI o tratamento com esplenectomia aberta

ou laparoscópica demonstra tempo operatório maior e tempo de hospitalização

menor na técnica laparoscópica. A contagem plaquetária obtida no seguimento

é semelhante nas duas técnicas e a recorrência em 28% e 15% dos casos,

operados por laparotomia e laparoscopia, respectivamente56(B).

Em pacientes adultos com PTI de duração de doença de 26 meses na

média, submetidos a esplenectomia, podendo estar em uso de diversos

tratamentos pré-operatórios, a definição de resposta ou falha terapêutica de

curta duração é avaliada principalmente em 4 a 8 semanas, e de falha

terapêutica de longa duração por contagem de plaquetas < 50 x 109/L. O índice

de falha terapêutica de curta e longa duração é de 8,2% e 43,6%,

respectivamente57(B).

Com a definição de PTI como trombocitopenia isolada (contagem

plaquetária inferior a 140 x 109/L) sem outra causa clínica de trombocitopenia,

em pacientes apresentando sintomas hemorrágicos (62%), já tratados com

corticosteroides (85%) somente, com uma combinação de corticosteroides e

imunoglobulina (10%), ou com pulsoterapia de dexametasona, imunoglobulina,

ou sulfato de vimblastina somente (5%), e que não responderam ou que

apresentaram reação alérgica ou sangramento importante, podem ser

submetidos à esplenectomia. Em seguimento médio de 64 meses, 92% dos

pacientes submetidos a esplenectomia apresentam resposta completa ou

parcial comparado com 30% em pacientes tratados apenas clinicamente, RRA:

62% (NNT: 2)58(B).

Em pacientes com PTI, tratados com esplenectomia, baseada nestes

critérios: (1) falha terapêutica com corticosteroides ou outras medicações; (2)

uso prolongado de altas doses de esteroides para manter a contagem

plaquetária acima de 30 x 109/L; (3) recorrência após remissão obtida com o

tratamento com esteroides; e (4) contraindicação para uso de esteroide, o

seguimento médio de 43 meses demonstra resposta (completa ou parcial) de

80% dos casos, sendo que o nível pós-operatório das plaquetas prediz a

resposta, sendo de 404 x 109/L versus 213 x 109/L, p < 0.001, nos pacientes

que respondem versus aqueles que não respondem59(B).

Em 167 pacientes adultos com PTI persistente (entre 3 a 12 meses do

diagnóstico) ou crônica (12 meses) submetidos à esplenectomia 148 (88,6%)

apresentou resposta inicial em média em 1 dia após o procedimento (intervalo

de 1 a 54 dias), sendo que 10 (6,5%) perdeu resposta em 2 meses. Após uma

mediana de seguimento de 54,3 meses (intervalo 1 a 290 meses), 115 (68,9%)

mantiveram resposta. A mediana para perda da resposta após esplectomia foi

de 8,8 meses (intervalo 1 a 108 meses)60(B).

Recomendação:

Em pacientes adultos com PTI a esplenectomia (aberta ou laparoscópica) está

indicada nos pacientes que não responderam ou que recaíram após o

tratamento farmacológico com esteroides.

11. Há evidências de benefício para pacientes com PTI do uso de rituximabe? Em que situação o uso de rituximabe está recomendado?

Em pacientes adultos com diagnóstico de PTI, sem tratamento anterior,

e uma contagem de plaquetas ≤ 20 x 109/L, o tratamento com dexametasona

com ou sem rituximabe foi avaliado. Uma dose diária de 40 mg de

dexametasona por via oral administrada a todos os pacientes, durante 4 dias

consecutivos (dias 1 a 4), foi comparada com a associação de 375 mg/m2 de

rituximabe por via intravenosa (independentemente da resposta inicial à

dexametasona) nos dias 7, 14, 21, e 28. Os resultados indicam aumento na

resposta sustentada (avaliada em 6 meses) com a associação do rituximabe

em 52% (NNT: 2): 63% vs 36%. Durante a avaliação da resposta precoce

(durante o primeiro mês do tratamento), não houve diferença significativa entre

pacientes tratados ou não com rituximab. No geral, os tratamentos foram bem

tolerados, e nenhuma toxicidade grau 5, hemorragia, ou mortes ocorreram. Os

pacientes com o uso de rituximabe apresentam uma maior incidência de

eventos adversos grau 3 a 4 (10% vs. 2%) e relacionados com a droga (4% vs.

0%), mas nenhum aumento significativo de eventos adversos graves (6% vs.

2%)61(A).

Em pacientes com diagnóstico de PTI, resistentes a um e/ou três

diferentes regimes terapêuticos, ou sem tratamento, pode-se comparar o

tratamento com dexametasona associado ou não ao rituximabe. Pacientes que

receberam 40 mg/dia de dexametasona por via oral, durante 4 dias sucessivos

(dias 1-4), e depois nos dias seguintes alterados para administração de

prednisona oral, foram comparados com pacientes recebendo rituximabe

associado, com infusão intravenosa, numa dose de 100 mg por semana

durante 4 doses consecutivas (em dias 7, 14, 21, 28). Os pacientes exibiram

diferenças não significativas nas contagens médias de plaquetas no dia 14

(205 ± 148 x 109/L no tratamento com rituximabe, e de 180 ± 111 x 109/L no

tratamento com corticoides). As taxas de resposta global, resposta completa e

parcial foram semelhantes em ambos tratamentos (rituximabe versus

corticoides) na avaliação feita no dia 28. Um total de 8,1% dos pacientes sofreu

ligeira a moderada toxicidade a curto prazo (eventos adversos relacionados

com a perfusão, incluindo calafrios, febre e angioedema; hipertensão

secundária; hiperglicemia secundária)62(A).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por

placebo, foi realizado para avaliar a eficácia e segurança do rituximab em

pacientes adultos portadores de PTI primária previamente tratados com

corticoides. Neste estudo era permitido a manutenção da corticoterapia em

ambos os grupos. As taxas de resposta global encontradas foram de 81% no

braço do rituximabe e 73% no braço do placebo, e de respostas completas de

58% e 50%, respectivamente (diferenças não significativas). As taxas de

sangramentos e infecções foram semelhantes em ambos os grupos63(A).

Em uma metanalise sobre o tratamento com rituximabe em pacientes

adultos portadores de PTI primária, não esplenectomizados, a taxa de resposta

global (contagem plaquetária > 50 x 109/L) foi de 57% (IC 95%: 48-65) em 1

ano, permanecendo estável. A taxa de resposta completa 150 (contagem

plaquetária > 150 x 109/L) foi de 36%, e de resposta completa 100 (contagem

plaquetária > 100 x 109/L) foi de 45,6%. A média de tempo para alcançar uma

resposta foi de 6,34 semanas (2,83-9,85), e a de duração do tempo de

resposta foi de 49 semanas (17-60)62(B).

O uso do rituximab em portadores de PTI inicialmente foi feito na dose

convencional de 375mg/m2, porém estudos recentes testaram o seu uso em

doses alternativas. Em estudo prospectivo incluindo 48 pacientes portadores

de PTI primária, o rituximabe foi administrado na dose fixa de 100mg,

semanalmente, por 4 semanas. Resposta completa (contagem plaquetária >

100 x 109/L) foi alcançada em 39,5% dos pacientes tratados e resposta global

(contagem plaquetária > 50 x 109/L) em 60,5% dos pacientes tratados. O

tempo médio para alcançar a resposta foi de 35 dias, variando entre 7-112

dias. A sobrevida livre de recaída em 12 e 24 meses foi de 61% e 45%,

respectivamente65(B).

Além do regime de baixas doses, o rituximabe vem sendo testado

também na dose fixa de 1000mg no D1 e D15, em esquema semelhante ao

uso na artrite reumatoide. Em estudo retrospectivo incluindo 107 pacientes

portadores de PTI primária, foi feita a comparação entre os dois regimes de uso

do rituximab: um grupo tratado com dose convencional de 375 mg/m2, 4 doses

semanais, versus um grupo tratado com a dose fixa de 1g no D1 e D15. As

taxas de resposta em 12 meses foram de 36% no regime convencional e 50%

na dose fixa (diferença não significativa). A ocorrência de efeitos colaterais foi

semelhante entre os dois grupos66(B).

Em um registro multicêntrico prospectivo 248 pacientes portadores de

PTI primária foram tratados com rituximabe na dose convencional ou na dose

fixa (1g no D1 e D15). A taxa de resposta foi de 61%, não havendo diferenças

entre os dois regimes. A resposta sustentada em 24 meses foi de 39%67(A).

Recomendação:

O uso de rituximabe em pacientes portadores de PTI primária não responsivos

a primeira linha de tratamento, pode produzir resposta completa ou parcial a

médio prazo. Existem três regimes de doses possíveis no tratamento com

rituximabe.

12. Em relação ao tratamento de segunda linha, há evidências de benefício para pacientes adultos com PTI do uso de dapsona, ou imunoglobulina G (IVIG), ou azatioprina, ou ciclosporina A, ou danazol, ou sulfato de vincristina, ou micofenolato de mofetil?

DAPSONA

A dapsona na dose de 100mg/d foi usada em 15 pacientes adultos com

PTI refratária durante um período de 1-31 meses. A taxa de resposta global

encontrada foi de 40%. As características de base pré-tratamento, como sexo,

idade, contagem de plaquetas ou a duração da PTI não são correlacionadas

com a resposta à dapsona. O efeito adverso mais frequente é relacionado com

a dose: anemia hemolítica68(C).

Pacientes portadores de PTI apresentando contagem de plaquetas <50

x 109/L foram tratados com dapsona (75-100 mg por via oral). Um total de 66

pacientes foram incluídos no estudo e 33 deles apresentaram resposta a

droga. A duração média do tratamento necessário para se obter uma resposta

foi de 21 dias (intervalo de 8-90). O uso de dapsona permaneceu em 60% dos

casos por uma média de 12,5 meses (intervalo 1-48). Em 90% dos casos que

cessaram o uso houve recorrência da trombocitopenia. Efeitos adversos

secundários determinam a cessação do tratamento em 20% dos

pacientes69(C).

Em um estudo incluindo 8 pacientes corticodependentes a dapsona foi

usada na dose de 100 mg/dia até obtenção de resposta, seguido de

abstinência da droga, no mínimo, durante quatro semanas, e depois

reexposição ao fármaco. Na fase inicial do estudo 7 dos 8 pacientes tratados

apresentaram resposta a droga, porém em um deles a resposta foi transitória.

O tempo médio para ocorrência da resposta máxima a droga foi de 5,7

semanas. A reexposição foi realizada em 5 pacientes, todos responsivos, com

valores médios da contagem de plaquetas antes e depois da reexposição, de

32,2 x 109/L e 83 x 109/L, respectivamente70(C).

Pacientes com PTI primária, com mais de 6 meses de duração e

contagem de plaquetas <50 x 109/L após falha à terapia inicial com

prednisolona, foram tratados com dapsona, na dose de 1-2 mg/kg/dia durante

pelo menos 3 meses. Um total de 55 adultos foram tratados e a taxa de

resposta encontrada nesta população foi de 61,8%. O tempo médio para

ocorrência da resposta foi 3,5 meses (intervalo de 1-9). Efeitos adversos

graves foram observados em 2% dos casos: hemólise aguda e erupção

eritematosa71(B).

Em estudo retrospectivo incluindo 52 pacientes corticorefratários ou

córtico-dependentes foi realizado tratamento com dapsona 100 mg/dia por via

oral durante pelo menos 30 dias consecutivos. Um aumento sustentado do

número de plaquetas após o início da dapsona foi observado em 44,2% dos

pacientes, enquanto os não-respondedores representaram 55,8%. A taxa de

esplenectomia ou algum tratamento adicional após a dapsona ter sido

interrompida entre os não respondedores foi de 79,3% em comparação com

0% entre os respondedores. O evento adverso mais comum foi a hemólise sub-

clínica. Em 21,16% dos casos, a hemoglobina reduziu mais de 2 g/dl nas

primeiras três ou quatro semanas de tratamento. A hemólise reverte após a

descontinuação do tratamento e/ou redução da dose72(B).

Avaliando-se o efeito de dapsona em 20 pacientes adultos consecutivos,

com PTI primária previamente tratados pelo menos com esteróides e

rituximabe, foi observada resposta (contagem plaquetária >30 x 109/L) e

resposta completa (contagem plaquetária >100 x 109/L) de 55% e 20%,

respectivamente, e o tempo médio para resposta de 1 mês. Nenhum dos

respondedores perderam a resposta durante o tratamento. Nenhum dos

pacientes interromperam o tratamento por toxicidade73(C).

IMUNOGLOBULINA G (IVIG)

Em estudo com 25 adultos portadores de PTI tratados com IVIG 0,4g/kg

por 5 dias todos os pacientes apresentaram uma resposta plaquetária, com

tempo para pico da contagem plaquetária variando entre 2-120 dias. A

resposta foi transitória em todos os casos. Não houve diferenças em taxas de

resposta comparando pacientes previamente esplenectomizados versus não

esplenectomizados74(B).

Em uma coorte de 22 pacientes, incluindo 16 crianças e 6 adultos,

tratados com IVIG na dose de 0,4g/kg por 5 dias, em ciclos repetidos conforme

necessidade clínica (queda da contagem plaquetaria para valores inferiores a

20 x 109/L), porém sempre com intervalos superiores a duas semanas entre

cada ciclo. Entre os adultos tratados, 3 se tornaram refratários (falha em

manter a contagem plaquetária > 20 x 109/L por um mínimo de 2

semanas)75(C).

AZATIOPRINA

Em séries de casos incluindo 22 pacientes portadores de PTI crônica,

idade entre 9 e 70 anos, com recorrência pós esplenectomia e/ou resposta

inadequada a corticosteróides, tratados com azatioprina (1,0 a 3,2 mg por kg

ao dia), em média por 6 meses, 75% apresentam resposta a droga76-78(C).

A azatioprina foi usada em estudo incluindo 53 adultos portadores de

PTI crônica. Todos os pacientes tinham recebido pelo menos uma forma de

terapia (incluindo esplenectomia) e tinham menos de 50 x 109/L plaquetas.

Todos os pacientes receberam inicialmente 150 mg/dia de azatioprina, com

taxa de resposta global de 64%, incluindo 45% de remissões completas. O

tempo médio para atingir a resposta foi de 4 meses. No geral, 40% dos

pacientes apresentaram respostas com duração de 1 ano ou mais e 32% com

duração de 2 anos ou mais. Eventos adversos foram: leucopenia e aumento

das transaminases79(C).

Pacientes adultos com PTI foram tratados com alcalóides da vinca

(sulfato de vincristina e sulfato de vimblastina), azatioprina e/ou danazol. A

azatioprina foi administrada numa dose diária de 150 mg por uma duração

média de 6 meses. Entre os pacientes tratados com a azatioprina a taxa de

resposta foi de 45% e de remissão (manutenção da contagem plaquetária >100

x 109/L por mais de 3 meses sem tratamento) de 9%80(C).

CICLOSPORINA A

Pacientes com PTI crônica foram tratados com ciclosporina

isoladamente (grupo 1) ou em associação com prednisona (grupo 2). Foram

incluídos 10 pacientes em cada grupo, todos corticorefratários e os do grupo 2

eram esplenectomizados. No grupo 1 a ciclosporina oral foi iniciada com a dose

de 6 mg/kg/dia (em duas doses), durante pelo menos 4 semanas. No grupo 2 a

ciclosporina foi administrada na dose de 5 mg/kg/dia (em duas doses), em

combinação com prednisona 0,4 mg/kg/dia. As taxas de resposta encontradas

foram de 50% no grupo 1 e 60% no grupo 2. Dentre os pacientes do grupo 1, 9

tiveram que ser submetidos a esplenectomia devido a falha ou intolerância ao

tratamento. O tratamento foi suspenso em 30% dos pacientes devido aos

efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais frequentes foram: hipertensão, dor

muscular severa e/ou dores de cabeça81(C).

Em 12 pacientes portadores de PTI a ciclosporina foi iniciada com uma

dose de 5 mg/kg/dia, administrada por via oral, duas vezes por dia. A dose era

ajustada depois para manter um nível sérico entre 200-400 ng/mL. A contagem

de plaquetas começava a aumentar geralmente na terceira ou quarta semana

de tratamento. A taxa de resposta a droga foi de 83,3%. Os efeitos colaterais e

outras complicações da ciclosporina são: intolerância transitória e reversível,

pequeno aumento no nível de creatinina, hipertensão moderada, fadiga,

parestesias, hiperplasia gengival, mialgias, dispepsia, hipertricose e tremor.

Estas condições geralmente foram resolvidas espontaneamente ou em

resposta a uma redução da dose de ciclosporina82(C).

Em estudo incluindo 6 pacientes com PTI refratária, foi realizado

tratamento com ciclosporina, em doses entre 200-350mg/d, com manutenção

do nível sérico entre 150-250μg/L. Em 50% dos pacientes foi alcançada uma

remissão completa, sendo o tratamento com ciclosporina gradualmente

descontinuado. Parte desses doentes tiveram recidiva depois, mas

responderam a um curso adicional de ciclosporina, atingindo uma segunda

resposta completa. O efeito secundário mais frequente foi edema doloroso nas

extremidades inferiores83(C).

DANAZOL

Os dados coletados de 22 pacientes adultos recebendo terapia com

danazol (200 mg 2-4 vezes/dia) para PTI, demonstram que a taxa de resposta

global é de 61,4%. Entre respondedores, o tempo para a resposta foi de 2,7 + /

- 3 meses. Os efeitos colaterais foram bem tolerados, sendo o mais frequente o

ganho de peso84(C).

Em 16 pacientes com PTI crônica, o danazol foi administrado em uma

dose diária de 100 mg 3 vezes ao dia. Em 50% dos casos houve aumento na

contagem de plaquetas e em 80% dos casos foi observado o desparecimento

de sintomas hemorrágicos. Os efeitos colaterais não foram importantes85(C).

O danazol (dosagem de 600 mg/dia durante 3 meses) no tratamento de

10 pacientes com PTI previamente tratados com esteróides e/ou

esplenectomizados, produziu aumento transitório do número de plaquetas em

apenas 1 paciente. Efeitos colaterais foram observados em 60% dos casos

durante o tratamento86(C).

Um estudo com 24 pacientes comparou a resposta ao uso do danazol

em dose baixa (50 mg / dia) e versus a dose convencional (400 a 800 mg/dia),

sendo que no 1º grupo a dose baixa foi iniciada 1 a 24 meses após a dose

convencional ter sido descontinuada; no 2º grupo, pacientes receberam doses

baixas imediatamente após as doses convencionais; e no 3º grupo, pacientes

foram tratados com doses baixas desde o início. No grupo 1, respostas

semelhantes para cada dose foram observadas em 70% dos pacientes. Todos

os pacientes do grupo 2 tiveram remissões com doses baixas. No grupo 3,

apenas 40% obtiveram resposta. Os efeitos colaterais foram geralmente menos

frequentes e graves com doses baixas87(C).

Pacientes com PTI crônica refratária foram tratados com danazol na

dose fixa de 600 mg por dia, iniciado após a interrupção de outros tratamentos

prévios. O estudo incluiu 57 pacientes e o tratamento foi mantido por um

período médio de 17,8 + 7,5 meses, com taxa de resposta global (completa ou

parcial) de 67%, sendo 16% dos pacientes com uma resposta completa. A

duração média da remissão foi de 119 + 45 meses (variando de 3 a 182

meses). 46% dos pacientes permaneceram em remissão na média de 70

meses. Assim, a taxa de resposta de 10 anos (resposta completa ou parcial) de

danazol terapia foi de 42%. Em 16% interrompeu-se a terapêutica com danazol

por causa de efeitos adversos graves, incluindo aumento dos níveis das

transaminases, hipertensão intracraniana, erupção cutânea generalizada e

rabdomiólise. A maioria dos pacientes tolerou bem o tratamento e 36% teve

eventos adversos leves ou moderados: aumento de peso e edema, aumento

de transaminases, amenorréia, náusea, hipertensão, diabetes mellitus,

cefaléia, flebite, erupções cutâneas e alopécia88(C).

Recentemente um estudo retrospectivo incluindo 319 pacientes

portadores de PTI crônica reportou o uso de danazol em doses de 200-

300mg/d, isoladamente ou em conjunto com prednisona. A taxa de resposta

global ao danazol foi de 65%, sendo 63,1% entre os pacientes tratados apenas

com danazol. Dentre os pacientes que receberam terapia combinada (danazol

e corticoide) 48,7% foram responsivos e puderam suspender o uso do

corticoide. Efeitos colaterais leves ou moderados foram observados em 21,1%

dos pacientes e 1,2% dos pacientes tiveram seu tratamento suspenso devido a

efeitos adversos89(B)

SULFATO DE VINCRISTINA

Em um estudo incluindo 8 pacientes portadores de PTI, foi realizado

tratamento com sulfato de vincristina EV na dose de 1 mg/semana até

completar uma dose total de 4mg. Remissão completa foi observada em 2

pacientes, com de duração de 5 e 20 meses após a terapia; 3 pacientes

apresentaram remissão parcial, sendo transitória em 2 destes. Efeitos

colaterais (dormência dos dedos e prisão de ventre) foram observados em

apenas um paciente90(C).

Pacientes adultos com PTI crônica refratária foram tratados com

infusões semanais lentas de sulfato de vincristina (0,02-0,04 mg/kg) ou sulfato

de vimblastina (0,1-0,2 mg/kg). Resposta foi observada em 60% dos pacientes

após 1-8 infusões. Essas respostas eram geralmente curtas, e duraram apenas

em 20% dos pacientes após a interrupção da terapia. A eficácia foi comparável

entre sulfato de vincristina e sulfato de vimblastina. Efeitos colaterais como

neuropatia periférica, alopécia, sintomas gastrointestinais e leucopenia

ocorreram em 90% dos pacientes, e exigiu descontinuação da terapia em 20%

dos casos91(C).

MICOFENOLATO DE MOFETIL

Em estudo incluindo 6 pacientes portadores de PTI foi reportado o uso

do micofenolato de mofetil na dose de 500mg duas vezes por dia, e aumentada

para 1g duas vezes por dia depois de 2 semanas. Houve resposta em 80% dos

casos. Os efeitos colaterais foram observados em 15% dos casos, sendo de

dor de cabeça e dor nas costas, quando na maior dose de 2g/dia, com

regressão dos sintomas na redução da dose para 1g/dia92(C).

O micofenolato de mofetil na dose de 1,5-2,0 g/dia foi usado no

tratamento de 21 pacientes portadores de PTI. A taxa de resposta global foi de

62%, incluindo 24% em resposta completa (contagem plaquetária > 100 x

109/L). As taxas de resposta para doentes com PTI não esplenectomizados e

esplenectomizado foram de 64% e 57%, respectivamente (P> 0,05). Entre os

respondedores, 39% recidivaram após a redução da dose ou supressão do

micofenolato, e 61% tiveram a resposta mantida por uma média de 24

semanas sem a droga. O micofenolato de mofetil foi bem tolerado apenas com

casos de náuseas e diarreia leves93(C).

Pacientes adultos com PTI refratária foram tratados com micofenolato na

dose de 1 g duas vezes por dia por 3 semanas. Dentre os 18 pacientes

incluídos no estudo, foi observado resposta em 40% deles, nenhuma sendo

resposta completa. Os pacientes que tiveram PTI por um menor período de

tempo (<8 anos vs> 8 anos) mostraram uma tendência não significativa para

uma melhor taxa de resposta, 55% versus 22% (P = 0,16)93(C).

Em estudo retrospectivo incluindo 46 pacientes portadores de PTI

primária ou secundária o micofenolato de mofetil foi usado na dose de 1g/d. A

taxa de resposta encontrada foi de 52% sendo 33% de respostas completas

(contagem plaquetária > 100 x 109/L). Não houve diferença entre

respondedores e não respondedores em relação a sexo, idade, tratamentos

prévios ou duração da doença. O tratamento foi suspenso em 4 pacientes

devido a efeitos adversos, sendo o mais frequente a intolerância

gastrointestinal94(B).

Recomendação:

O uso de dapsona, azatioprina, imunoglobulina, ciclosporina, danazol, sulfato

de vincristina ou micofenolato de mofetil em adultos com PTI, tem a

demonstração da resposta sustentada com eficácia variada em casuísticas

isoladas.

13. Em pacientes adultos com PTI refratária, há uma contagem plaquetária que indica tratamento mesmo no paciente assintomático (sem sangramento)?

O risco de sangramento em pacientes com PTI com contagens

plaquetárias persistentemente inferiores a 30 x 109/L foi avaliado em uma

análise de 17 séries de casos, incluindo 1817 pacientes com PTI e 49 casos de

sangramento fatal, em uma exposição estimada de 1258 a 3023 pacientes-ano.

A taxa anual de sangramento fatal ajustada pela idade foi de 0,004, 0,012 e

0,130 para os grupos com idade inferior a 40 anos, entre 40 e 60 anos, e acima

de 60 respectivamente. A mortalidade em 5 anos foi estimada em 2,2% para

pacientes abaixo de 40 anos, e em 47,8% em pacientes acima de 60

anos95(B).

Em um estudo subsequente com 152 pacientes adultos com PTI, os

riscos hemorrágicos da PTI foram avaliados em uma coorte consecutiva. Em

uma mediana de 2 anos após o diagnóstico, 4 pacientes morreram, 2 perderam

seguimento, e 12 foram classificados como plaquetopenia secundária. Dos 134

pacientes remanescentes, 85% obtiveram uma resposta de contagem de

plaquetas acima de 30 x 109/L mesmo após a suspensão dos tratamentos. Este

grupo apresentou mortalidade semelhante à da população geral. Em contraste,

os 12 pacientes (9%) com PTI refratária, definida como contagem de plaquetas

abaixo de 30 x 109/L apesar do tratamento para PTI, apresentaram mortalidade

4,2 vezes superior (IC 95% 1,7-10,0), sendo que sangramentos e infecções

contribuiram de forma semelhante. Por fim, no grupo de pacientes que

necessitaram de tratamento de manutenção, a mortalidade foi muito pouco

elevada (RR = 1,8) em relação à população normal, e bem inferior ao grupo

definido como refratário96(B).

Recomendação:

Não há uma contagem plaquetária que defina isoladamente a necessidade de

tratamento em pacientes com PTI refratária.

14. Em pacientes com PTI refratária com indicação de tratamento, há benefício de agonistas de trombopoietina (eltrombopag, romiplostim)?

ELTROMBOPAG

Em um estudo com randomizado controlado com placebo, pacientes com ao

menos 18 anos de idade, história de 6 meses de PTI, antecedente de pelo

menos um tratamento anterior, e contagem de plaquetas abaixo de 30 x 109/L

foram randomizados para tratamento com eltrombopag (nas doses de 30, 50

ou 75mg ao dia) ou placebo durante até 6 semanas. O desfecho primário, uma

contagem de plaquetas de 50 x 109/L ou mais no 43º dia, foi alcançado em

81% dos pacientes com 75 mg de eltrombopag, 70% dos pacientes com 50

mg, e 28% dos pacientes com 30 mg, e 11% dos pacientes no grupo sem

tratamento (p <0,001 para os grupos que receberam 50 mg e 75 mg de

eltrombopag). A contagem média de plaquetas em pacientes que continuaram

o tratamento foi mantida em 50 x 109/L ou mais, em cada visita subsequente,

durante o tratamento nos grupos que receberam 50 mg ou 75 mg de

eltrombopag. Entre os pacientes que tinham uma linha de base de contagem

de plaquetas de mais de 15 x 109/L, houve uma percentagem substancialmente

maior de respondedores em todos os grupos, exceto para o grupo que recebeu

30 mg de eltrombopag. Durante o tratamento com eltrombopag (50 mg ou 75

mg), a incidência de sangramento diminuiu, com uma frequência de eventos

hemorrágicos independente do grau e da causa, de 14% nos pacientes do

grupo placebo, e de 17%, 7% e 4% nos grupos que receberam 30, 50, e 75 mg

de eltrombopag, respectivamente. A incidência e gravidade das reações

adversas foram semelhantes para todos os quatro grupos: leve a moderada dor

de cabeça97(A).

Em um segundo estudo randomizado controlado por placebo

multicêntrico, pacientes com PTI com mais de 18 anos de idade, história de 6

meses de doença, pelo menos um tratamento anterior, e contagem de

plaquetas pré-tratamento inferior a 30 x 109/L plaquetas foram randomizados

para tratamento convencional da PTI associado a com placebo ou eltrombopag

50 mg uma vez por dia por até 6 semanas. A dose poderia ser elevada para

75mg em pacientes com contagem de plaqueta inferior a 50 x 109/L após 3

semanas de tratamento. O desfecho primário (contagem de plaquetas de 50 x

109/L ou mais) no 43º dia foi atingido por mais pacientes no grupo de

eltrombopag do que no grupo placebo (59 % vs 16 %, p <0,0001). A contagem

de plaquetas geralmente retornou aos valores basais dentro de 2 semanas

após o final do tratamento. A resposta ao eltrombopag não dependeu do uso

de medicamentos concomitantes, da esplenectomia, ou da contagem de

plaquetas basal. Significativamente menos pacientes no grupo de eltrombopag

apresentaram sintomas de sangramento no 43º dia (39% vs 60%; p = 0,029),

assim como em qualquer ponto no tempo, durante o curso do tratamento (61%

vs 79%; p = 0,021). As proporções de pacientes que tiveram um ou mais

efeitos adversos durante a fase de tratamento foi de 59% para o grupo de

eltrombopag e 37% para os pacientes não tratados. Náuseas e vômitos foram

os dois únicos acontecimentos adversos registados em 5% ou mais dos

pacientes no grupo de eltrombopag. A frequência de eventos adversos de grau

3-4, durante o tratamento e os efeitos adversos que conduzem à interrupção do

tratamento foram semelhantes para ambos os grupos98(A).

A eficácia e a segurança de longo prazo do eltrombopag foi avaliada em

outro estudo de fase III, controlado por placebo. Pacientes com 18 anos ou

mais de idade e PTI com duração superior a 6 meses, com plaquetas de base

inferiores a 30 x 109/L, com pelo menos um tratamento anterior para PTI foram

submetidos ao tratamento convencional associado a eltrombopag 50 mg ao dia

ou placebo durante 6 meses. O aumento da dose (até um máximo de 75 mg

uma vez por dia) foi permitido após o 22º dia para pacientes com contagem de

plaquetas inferior a 50 x 109/L. Um aumento significativo da contagem

plaquetária foi observado no grupo tratado com eltrombopag em comparação

ao placebo, com 79% de resposta em pelo menos um momento do seguimento

no grupo tratado versus 28% no grupo placebo. No grupo eltrombopag, a

frequência de sangramentofoi reduzidas em cerca de 50% a partir do 15º dia

ao longo dos 6 meses de tratamento, voltando à linha de base após a

interrupção do eltrombopag. Náuseas e vômitos foram relatados em pelo

menos 5% a mais nos pacientes que receberam eltrombopag. Três pacientes

do grupo eltrombopag (2%) apresentaram eventos tromboembólicos,

comparado com nenhum do grupo placebo. Nove (7%) e 2 (3%) dos pacientes

dos grupos eltrombopag e placebo respectivamente apresentaram elevações

leves de ALT, e cinco (4%) pacientes do grupo eltrombopag apresentaram

elevação da bilirrubina total, comparado com nenhum do grupo placebo.

Quatro (7%) dos pacientes que receberam placebo apresentaram

sangramentos graves, comparados a um (<1%) no grupo eltrombopag99(A).

ROMIPLOSTIM

A eficácia e a segurança de romiplostim foi avaliada em dois estudos

controlados em pacientes com PTI. No primeiro, 63 pacientes

esplenectomizados e 62 pacientes não esplenectomizados foram

randomizados para tratamento com injeções semanais de romiplostim ou

placebo por 24 semanas, com dose titulada para o objetivo de uma contagem

de plaquetas de 50 x 109/L. O desfecho primário do estudo foi a obtenção de

contagem acima de 50 x 109/L por pelo menos 6 das últimas 8 semanas do

estudo, e foi alcançado por 16 e 25 dos 42 e 41 pacientes esplenectomizados e

não esplenectomizados respectivamente, em comparação a apenas 1 paciente

não esplenectomizado do grupo placebo. A frequência de eventos adversos foi

semelhante nos dois grupos100(A). Além disso, foram observadas melhoras

significativas em escores de qualidade de vida nos pacientes tratados com

romiplostim101(A).

Um segundo estudo, aberto, com duração de 52 semanas, randomizou

234 pacientes adultos com PTI sem esplenectomia prévia para o tratamento

convencional ou para o tratamento com injeções semanais com romiplostim. O

desfecho primário foi falha terapêutica e necessidade de esplenectomia.

Romiplostim foi administrado semanalmente com uma dose inicial de 3 μg/kg,

aumentada para um máximo de dose de 10 μg/kg. O tratamento foi

descontinuado se a contagem de plaquetas se mantivesse abaixo de 20 ×

109/L ou menos, durante 4 semanas consecutivas na dose máxima. Entre 2 e

52 semanas, a porcentagem de pacientes com resposta (contagem de

plaquetas > 50 × 109/L) variou de 71% a 92% no romiplostim e de 26% a 51%

no grupo de cuidados convencionais. A dose romiplostim média necessária

para manter o número de plaquetas dentro do intervalo desejado (50 x 109 a

200 x 109/L) manteve-se estável ao longo do tempo, em particular após as

primeiras 12 semanas de tratamento. A média (± SE) de dose semanal foi de

3,9 ± 2,1 µg/kg. A incidência de falha do tratamento foi significativamente

menor entre os pacientes que receberam romiplostim (11%) do que entre os

que receberam o tratamento padrão (30%, p <0,001). A incidência de

esplenectomia foi significativamente menor entre os pacientes que receberam

romiplostim (9%) do que entre os que receberam o tratamento padrão (36%, p

<0,001). Mais de 90% dos pacientes nos dois grupos tiveram pelo menos um

evento adverso durante o período de tratamento, sendo dor de cabeça e fadiga

os mais comuns. Eventos adversos graves ocorreram em 23% dos pacientes

que receberam romiplostim e em 37% dos pacientes recebendo o padrão de

atendimento102(A).

Resultados semelhantes foram demonstrados em outro estudo de fase

III, randomizado e duplo-cego, que incluiu 22 pacientes japoneses com PTI,

com duração de 12 semanas. O desfecho primário, definido como o número de

semanas com resposta satisfatória (contagem de plaquetas acima de 50 x

109/L) foi significativamente maior no grupo tratado com romiplostim do que no

grupo placebo (11 x 0 semanas, p<0,0001). A dose média romiplostim

imediatamente antes da primeira resposta semanal de plaquetas foi de 3,2 (±

0,4) µg / kg, independentemente do estado da esplenectomia e do tratamento

da PTI concomitante. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante.

Os eventos adversos que ocorreram em 5% dos pacientes ou mais no grupo

tratado em relação ao controle foram: nasofaringite (41 vs 17%), cefaleia (32 vs

17%), edema periférico (18 vs 0%), dor (14 vs 0%), dor nas extremidades (14

vs 0%), nefrocalcinose (9 vs 0%), lesões de queimadura térmica (9 vs 0%),

trombocitopenia (9 vs 0%), e fadiga (9% vs.0), respectivamente103(A).

Um evento adverso de interesse especial em adultos com

trombocitopenia expostos ao romiplostim ou eltrombopag são os eventos

tromboembólicos. Em uma análise sistemática que incluiu 15 estudos e 3026

pacientes adultos com plaquetopenia a frequência estimada destes eventos foi

de 3,69% (IC 95%: 2,95-4,61%) nos pacientes tratados com um destes

agentes, e de 1,46% (IC95%: 0,89-2,40%) nos grupos controles. Estes dois

agentes foram associados a um risco relativo de tromboembolismo de 1,81

(IC95%: 1,04-3,14), representando um NNH de 48104(B).

Recente metanálise avaliou 13 estudos com inclusão de 1126 pacientes

adultos e crianças portadores de PTI persistente ou crônica com falha ou

recaída após uma ou mais terapias. Em 12 estudos, foram avaliados pacientes

com contagem plaquetária abaixo de 30 x 109/L e 1 deles aceitou pacientes

com plaquetas < 50 x 109/L. Foi observado aumento de resposta plaquetária e

de resposta duradoura em adultos com razão de risco (RR) de 3,13

(CI95%:1,96-4,99) e 7,45 (CI95%:3,25-17,08), respectivamente. Houve

redução da necessidade de terapia de resgate em comparação ao grupo

controle RR: 0,5 (CI95%:0,42-0,59) e da incidência de todos os sangramentos

RR: 0,8 (CI95%:0,67-0,95) e de sangramentos graves RR: 0,52 (CI95%:0,27-

0,99). Com relação aos eventos adversos, a taxa de qualquer evento e eventos

graves observada foi semelhante a do grupo controle (RR:1,01, CI95%:0,92-

1,10; RR:0,74, CI95%: 0,54-1,01, respectivamente). A resposta plaquetária em

pacientes esplenectomizados foi comparável a de não esplenectomizados (RR:

0,84, CI 95%:0,49-1,42), porém a duração da resposta foi menor naqueles

submetidos a cirurgia (RR: 0,72 CI95%:0,54-0,92)105(A).

Recomendação:

O uso de agonistas do receptor de trombopoietina no tratamento de PTI em

adultos a partir da segunda linha, seja eltrombopag ou romiplostim, produz

redução de sangramentos, diminui necessidade de medicação de resgate e

eleva contagem plaquetária com sustentação limitada ao período de seu uso. A

duração de resposta é maior em pacientes não esplenectomizados.

15. Em pacientes com PTI refratária com indicação de tratamento, há benefício de uso de quimioterapia combinada, ou imunossupressão contínua, ou alemtuzumab?

A combinação de quimioterapia foi utilizada para tratar 10 pacientes

adultos com trombocitopenia imune refratária à média de 7 terapias anteriores,

incluindo corticoesteróides e esplenectomia. Os pacientes receberam 3-8 ciclos

de tratamento consistindo em ciclofosfamida e prednisona, combinado com

sulfato de vincristina, ou sulfato de vincristina e procarbazina, ou etoposide.

Dos pacientes tratados 60% tiveram respostas completas (contagem de

plaquetas > 180.000 por milímetro cúbico), dos quais, 70% apresentaram

respostas que persistiram por mais de 11, 30, 54, ou 126 meses. Dos

pacientes, 20% tiveram respostas parciais (contagem de plaquetas > 50.000

por milímetro cúbico), e as contagens de plaquetas mantiveram-se estáveis

durante mais de nove meses após o fim da terapia. E 20% dos pacientes não

tiveram resposta. A resposta completa foi associada com um desaparecimento

ou diminuição acentuada do nível de plaquetas associado a auto-

anticorpos106(C).

Pacientes adolescentes com PTI refratária ao tratamento anterior,

incluindo a imunoglobulina, corticóides por via intravenosa ou IgG anti-Rh (D),

ou esplenectomia, foram tratados com combinação de terapia

imunossupressora. A terapia consistiu de doses semanais de sulfato de

vincristina 1,5 mg/m2 IV (dose máxima de 2 mg), dose semanal de

metilprednisolona 100 mg/m2 IV, e ciclosporina 5 mg / kg por via oral, duas

vezes ao dia. O sulfato de vincristina e a metilprednisolona foram dadas

semanalmente, até a contagem das plaquetas ser maior do que 50.000 / mm3,

com um mínimo de 2 doses, e com um máximo de 4 doses. A ciclosporina foi

mantida até o número de plaquetas ser normal, durante 3 a 6 meses. Dos

pacientes tratados 70% tiveram respostas completas contínuas (contagem de

plaquetas normal após a cessação da ciclosporina), em uma mediana de 13

meses desde a conclusão da terapia. 10% dos pacientes tiveram resposta

parcial (contagem de plaquetas 80-120 × 109/L sem ciclosporina por 3 meses).

Dos pacientes, 20% eram não-respondedores (contagem de plaquetas <40 ×

109/L), um dos quais teve a terapia interrompida após 2 semanas, devido a

neuropatia periférica. O tempo médio de resposta foi de 7 dias107(C).

Pacientes adultos com PTI ativa sintomática ou anemia hemolítica

autoimune, que já haviam recebido tratamento com pelo menos uma linha de

terapia, ou seguido um curso crônico recidivante, foram tratados com

Alemtuzumabe em dose fixa de 10 mg por via subcutânea nos dias 1 a 3, e

rituximabe na dose de 100 mg por via intravenosa, nos dias 4, 11, 18, e 25. As

respostas foram avaliadas a cada semana, durante 1 mês, a cada duas

semanas até aos 6 meses, e depois mensalmente. Os critérios para resposta

completa e resposta parcial em pacientes com PTI foram definidos como o

número de plaquetas > 150 x 109/L e > 50 x 109/L, respectivamente. Dos

pacientes com PTI (idade média, 26 anos, variando de 16-71 anos), a duração

média da PTI foi de 4 anos, e o número médio de tratamentos anteriores foi de

2,5. Dos pacientes tratados 50% atingiu resposta completa e 50% resposta

parcial. A duração média da resposta completa foi de 46 semanas. Febre de

grau 1 foi observada em 90% dos pacientes após a administração de

alemtuzumabe; não foram relatados eventos adversos com o rituximabe. Os

eventos adversos encontrados foram: herpes zoster, infecção urinária, e

infecção das vias aéreas superiores, sendo que todos eles tiveram um

resultado favorável após receber a terapia antiviral / antibiótico oral108(C).

A combinação de terapia imunossupressora foi oferecida a 19 pacientes

com uma contagem de plaquetas inferior a 20 x 109/L, que persistiu por pelo

menos 12 meses com uma resposta inadequada ou transitória a múltiplas

terapias. Então, adultos com PTI crônica refratária foram tratados com a

combinação de azatioprina, micofenolato de mofetil, e ciclosporina. Idade

média dos doentes tratados foi de 51 anos, e a contagem basal de plaquetas

foi de 7 x 109/L. A duração média da PTI foi de 8 anos e o número médio de

tratamentos anteriores foi de 6, incluindo a esplenectomia, prednisona,

globulina imune intravenosa, danazol, ciclofosfamida, sulfato de vincristina,

azatioprina, e ciclosporina. A maioria dos pacientes (89,5%) tiveram episódios

hemorrágicos anteriores, sendo os mais graves: a hemorragia intracerebral,

hemorragia vaginal, epistaxe, ou hemorragias mucocutâneas. A combinação de

terapia imunossupressora foi administrada por uma mediana de 36 meses e

duração de acompanhamento de 47 meses. Dos pacientes tratados, 73,7%

obtiveram uma resposta global (contagem de plaquetas acima de 30 x 109/L e

duplicação da contagem basal), que durou uma média de 24 meses. Verificou-

se um tempo para resposta de 2 meses, sendo que 68,4% obtiveram uma

contagem de plaquetas superior a 50 x 109/L e 57,9% obtiveram uma contagem

de plaquetas superior a 100 x 109/L. Entre os respondedores, a contagem

média de plaquetas no tratamento foi de 72 x 109/L. Do total de casos, 57,1%

tiveram recidiva, dos quais 70% responderam à adição de tratamentos

diferentes. Apenas 10% dos pacientes cessaram com todos os medicamentos

e permanecem em remissão após 4 e 20 meses de acompanhamento. Foram

relatados eventos adversos em 57,9%, incluindo leucopenia moderada

transitória, e infecções. Nenhum dos episódios infecciosos foram associados a

leucopenia. 20% dos pacientes tiveram toxicidades relacionadas à ciclosporina,

incluindo a hipertrofia gengival e tremores reversíveis. Os pacientes com PTI

crônica refratária representam menos de 10% dos pacientes com PTI, no

entanto, têm uma taxa de mortalidade associada de 10% a 30%, de

sangramento, ou, talvez, mais frequentemente, à toxicidade terapêutica. A

terapia imunossupressora com agente único tem sido usada em pacientes com

PTI crônica, com sucesso moderado. Há informação de que a azatioprina

resulta em pelo menos uma resposta parcial em 66% dos casos. O

micofenolato de mofetil também melhora a contagem de plaquetas acima de 50

x 109 / L em 38,9% dos pacientes refratários e em 62% dos pacientes com PTI

grave. A ciclosporina tem sido associada com uma resposta de plaquetas em

44% a 75% dos pacientes. A combinação de mofetil, azatioprina e ciclosporina

resultou em uma resposta de plaquetas em 73,7% dos pacientes com PTI

grave refratária109(C).

Estudo fase I-II foi realizado avaliando transplante autólogo de medula

óssea com depleção de linfócitos B e T. Foram avaliados 14 pacientes de 17 a

54 anos com PTI há mais de 6 meses sem resposta duradoura após uso de

imunoglobulina intravenosa, corticoide e esplenectomia. Todos receberam

antes da infusão de medula 4 dias de ciclofosfamida 50mg/Kg/dia. Oito

pacientes (57,1%) apresentaram resposta, sendo 6/14 (42,8%) completa e

parcial em 2/14 (14,3%). Os eventos adversos observados foram neutropenia

febril responsiva a antibioticoterapia, cistite hemorrágica em 1, sangramento

vaginal em 2, hemorragia pelo trato gastrointestinal em 1 e epistaxe em 1110(C)

Recomendação:

A combinação de imunossupressores deve ser reservada para os casos de PTI

crônica grave refratária em adultos.

16. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária que indica tratamento mesmo em pacientes sem sangramento ativo?

Em 58 gestantes de 29,2 ± 4 anos, acompanhadas por um período

médio de seguimento de 105 meses (5 a 225), com contagem plaquetária

menor que 100 x 109/L, com exclusão daquelas com história pregressa de

plaquetopenia, hipertensão induzida pela gravidez, coagulação intravascular

disseminada, lúpus eritematoso sistêmico, doenças hematológicas ou

hepáticas, plaquetopenia induzida por droga, ou infecção viral sistêmica,

iniciou-se prednisolona oral 1mg/kg/dia caso as plaquetas estivessem abaixo

de 30 a 40 x 109/L111(B).

Estudo retrospectivo de 119 gestações em 92 mulheres grávidas, com

média de 29 anos de idade (26 a 32 anos), diagnosticadas com púrpura

trombocitopênica imune (PTI) antes da gestação (69,7%) ou durante a

gestação (30,3%), depois de excluídas outras causas de plaquetopenia,

avaliou a necessidade de tratamento: 68,9% não necessitaram de terapia

medicamentosa, mantendo contagem plaquetária de 32 a 521 x 109/L. As

mulheres com diagnóstico prévio de PTI foram menos propensas à

necessidade de tratamento para PTI durante a gestação (24,4% vs. 42,1%,

p=0,047)112(C).

Necessitaram de intervenção médica 31,1% das mulheres para aumento

da contagem plaquetária devido ao baixo valor de plaquetas, ou à presença de

sinais e sintomas de sangramento, ou à necessidade de intervenções

invasivas; com resposta em 46% das gestantes tratadas com corticóide e/ou

imunoglobulina G endovenosa e/ou anti-D, sem diferença significativa se o

diagnóstico de PTI foi realizado antes ou durante a gestação112(C).

Recomendações:

Apesar de evidências de recomendações baixas, inicia-se tratamento para gestantes portadoras de PTI diante valores plaquetários menores de 30 a 40 x 109/L, ou na vigência de sinais e/ou sintomas de sangramentos, ou na necessidade de intervenções cirúrgicas.

17. Há evidências de modificações relevantes do risco hemorrágico ao longo de diferentes contagens plaquetárias em pacientes com PTI?

A contagem plaquetária e a adesão plaquetária estão significativamente

associadas com a gravidade do sangramento em pacientes com PTI113(B).

Pacientes com PTI com contagem média inferior a 30 x 109/L plaquetas

apresentam maior risco de sangramento114,115(B).

Em pacientes adultos com PTI a contagem plaquetária acima de 70 x

109/L demonstra menor risco de sangramento, dispensando tratamento115(B).

Existe uma correlação inversa entre a contagem plaquetária e o escore

de sangramento em pacientes com PTI, especialmente em contagens

plaquetárias inferiores a 30 x 109/L. Outros parâmetros com associação com o

escore de sangramento são a contagem absoluta da fração de plaquetas

imaturas e medidas globais da coagulação por tromboelastometria116(B).

Na avaliação do risco hemorrágico, além da contagem plaquetária

devem ser levados em consideração fatores relacionados ao paciente tais

como presença de comorbidades, atividades ocupacionais e estilo de vida, que

também podem aumentar o risco de sangramentos117,118(D). Idade avançada (>

60anos) e antecedente de evento hemorrágico prévio são considerados os dois

principais fatores de risco para ocorrência de sangramentos na PTI115,119(B).

Recomendação:

Em adultos com PTI a intensidade do sangramento é inversamente proporcional à contagem plaquetária, sendo que o nível crítico (complicações hemorrágicas maiores) sugerido é de 30 x 109/L plaquetas.

18. Há uma contagem plaquetária abaixo da qual o paciente com PTI deve ser internado para tratamento? Quais condições clínicas impõem a internação de pacientes com PTI?

Os eventos mais frequentes que levam os pacientes com PTI crônica a

procurar cuidados médicos são: para transfusão sanguínea ou de plaquetas e

eventos hemorrágicos (hemoftalmo, hematêmese, equimoses, hemoptise e

hematúria), nem sempre levando à hospitalização, que pode ter índices de

50% dos pacientes em cerca de 3 anos de seguimento, sendo responsável por

cerca de 90% dos gastos anuais com esses pacientes120(B).

As causas mais comuns de internação em pacientes com PTI são:

distúrbios de coagulação, esplenectomia, hemorragia gastrointestinal,

septicemia, hemorragia intracraniana e epistaxe, sendo que a mortalidade

desses pacientes tem seus maiores índices na septicemia e hemorragia

intracraniana121(B).

Há um risco aumentado de hospitalização por infecção no primeiro ano

de seguimento de 10,8% e de 3,5% no segundo ano, sendo a pneumonia e a

sepse as principais causas, principalmente devido ao uso de drogas

imunossupressoras. Entretanto, os índices de infecção em 5 anos não são

diferentes quanto ao nível de contagem plaquetária (> ou < 30 x 109/L)3 (B). Em

5 anos de seguimento, episódios de sangramento, com contagem plaquetária

inferior a 30 x 109/L são motivos de internação em 80% dos casos de PTI, e o

aumento do risco de sangramento é de 2,5%. Os pacientes nos quais a

contagem plaquetária é inferior a 30 x 109/L têm um índice cumulativo de

episódios de sangramento requerendo internação (diferente de sangramento

intracraniano) de 4,1% comparado com 2,1% nos pacientes com plaquetas

acima de 30 x 109/L122(B).

Quanto à hemorragia intracraniana, a contagem plaquetária menor de

30 x 109/L é parâmetro presente nesta internação e há um aumento no risco de

hemorragia em 0,8% quando comparado com população sem

trombocitopenia122(B).

Em dois anos de seguimento a maior parte (80%) das hospitalizações de

pacientes com PTI deveu-se a formas graves da doença. Os principais motivos

foram principalmente relacionados ao tratamento da trombocitopenia (70% dos

casos) e para o tratamento de infecções (10% dos casos). Pensando na

mortalidade, relativamente, quanto à forma de apresentação, a trombocitopenia

grave tem 1,5 vezes maior mortalidade, em pacientes com sintomas

hemorrágicos (1,1 vezes maior), e em pacientes sem resposta ao tratamento

(plaquetas em contagem menor do que 30 x 109/L) a mortalidade é 4,2 vezes

maior123(B).

Recomendação:

Para adultos, a presença de sangramento grave, que coloque a vida em risco, com qualquer contagem de plaquetas é um parâmetro de internação. Não há uma determinação do nível plaquetário que deva indicar uma internação, porém sangramentos graves são mais frequentes quando a contagem plaquetária é inferior a 30 x 109/L. Outras situações clínicas que podem determinar a hospitalização em adultos independente da presença de sangramento são: infecções, sepse, preparo para esplenectomia com profilaxia para infecções e sangramentos.

19. Há evidencias de critérios clínicos e/ou laboratoriais preditivos da resposta da PTI à realização de esplenectomia?

Em pacientes com PTI com indicação de esplenectomia (ausência de

resposta à dose elevada de prednisona de 60 mg/dia, efeitos adversos à

prednisona na dose de 20 a 60 mg/dia ou à combinação com outras

medicações) e contagem plaquetária média pré-operatória de 21 x 109/L, a

resposta hematológica à esplenectomia é de 71%, tendo os pacientes não

respondedores idade significativamente maior do que os respondedores, mas

a contagem plaquetária pré-operatória não é preditora de resposta à

esplenectomia124(B).

Pacientes adultos (idade >17 anos) PTI que receberam imunoglobulina

IV (dose de 2 g/kg/dia) e/ou corticosteroides (prednisona 1 mg/kg/dia VO ou

metilprednisona 15 mg/kg IV), seguida de esplenectomia, foram seguidos em

média por 42 meses. O tempo entre o diagnóstico e a esplenectomia variou

de 3 a 156 meses, sendo em 87% dos casos > 6 meses. A resposta à

imunoglobulina IV, corticosteroides e esplenectomia foi de 76%, 69% e 77%,

respectivamente. O valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo da

resposta à imunoglobulina IV pré-operatório, para a resposta pós-

esplenectomia é de 81% e 33%, respectivamente. O valor preditivo positivo e

o valor preditivo negativo da resposta ao corticoteroide pré-operatório, para a

resposta pós-esplenectomia é de 81% e 26%, respectivamente. Levando em

consideração a imunoglobulina IV e o corticosteroide os valores preditivos

positivo e negativo, de resposta pós-esplenectomia são de 86% e 35%,

respectivamente2 (B). Neste estudo não houve diferenças na taxa de resposta

a esplenectomia entre respondedores e não respondedores à imunoglobulina

IV (81% vs 67% p=0.36). Idade, tempo entre diagnóstico e esplenectomia, e

resposta a corticoides também não foram preditivos de resposta a

esplenectomia125(B).

Pacientes com PTI tratados previamente com prednisona na dose de 1

mg/kg/dia, e imunoglobulina IV na dose de 400 mg/ kg/dia, e tratamento de

segunda linha (sulfato de vincristina ou sulfato de vimblastina, danazol,

azatioprina, ciclofosfamida), com plaquetas no máximo de 40 x 109/L, foram

esplenectomizados, atingindo resposta completa em 67,7%, resposta parcial

em 10,8% e falha em 21,5%. Na primeira semana pós-esplenectomia 88%

dos pacientes apresentaram nível de plaquetas superior a 100 x 109/L, e 84%

destes obtêm resposta completa ou parcial. Dos pacientes com plaquetas em

nível inferior a 100 x 109/L na primeira semana após a esplenectomia,

somente 37% desenvolvem resposta completa ou parcial. O único fator

preditor da resposta à esplenectomia foi a resposta inicial a

corticoterapia126(B).

Após falha terapêutica com o uso de corticosteroides em pacientes

adultos com PTI crônica (plaquetas < 20 x 109/L ou sangramento importante

de mucosa), os pacientes são tratados com IgG IV pré-operatória e

sequencialmente submetidos a esplenectomia. Destes pacientes, 73%

apresentam resposta à imunoglobulina IV e 92% respondem à esplenectomia,

com resposta sustentada por 2 anos em 60% dos casos. A relação entre a

resposta à imunoglobulina IV e a resposta imediata (2 semanas) à

esplenectomia não é significativa. Entretanto há uma relação significativa

entre a resposta sustentada à esplenectomia (74%) e a resposta à

imunoglobulina IV (p = 0.001), como também em relação à ausência de

resposta à imunoglobulina IV e a resposta à esplenectomia (25%). A

sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo, e o valor preditivo

negativo da resposta à imunoglobulina IV, como preditor de resposta à

esplenectomia, são 88,6%, 52,2%, 73,8% e 75%, respectivamente. A resposta

sustentada à esplenectomia tem contagem plaquetária pós-operatória

significativamente maior em comparação aos pacientes não respondedores

(401 x 109/L vs. 200 x 109/L; p = 0,04)127(B).

Não há correlação entre a resposta ao tratamento prévio com

imunoglobulina anti-D IV e imunoglobulina IV, de pacientes adultos com PTI, e

a resposta obtida após a esplenectomia, com respostas discrepantes de

50%128(B).

A esplenectomia realizada em pacientes sem resposta à prednisolona,

produz resposta completa e parcial em 48,1% e 21,1%, respectivamente. Os

respondedores são significativamente mais jovens e tem contagem

plaquetária mínima superior no pré-operatório. Definindo um ponto de corte de

dose para prednisolona de 40 mg/dia, verifica-se que os pacientes que

necessitam de doses superiores para atingir a contagem mínima plaquetária

pré-operatória tem pior prognóstico na resposta após a esplenectomia. Por

semelhante modo, estabelecendo um ponto de corte para a contagem

plaquetária de 50 x 109/L, os pacientes que apresentam nível superior nas

primeiras 2 semanas de pós-operatório têm prognóstico mais favorável129(B).

Pacientes experimentando resposta completa ou parcial à

esplenectomia são significativamente mais jovens (idade média de: 51 versus

73 anos, p <0,001), tem maior probabilidade de responder ao corticosteroide

(resposta completa ou parcial de 91% vs. 76%, p =0,03), tem maior contagem

plaquetária no momento da esplenectomia (59 x 109/L vs. 27 x 109/L, p =

0,008), e tem contagem plaquetária superior pós-operatória (385 x 109/L

vs.135 x 109/L, p <0,001), do que pacientes que não responderam ou tiveram

resposta transitória130(B).

O diagnóstico de PTI é baseado na presença de trombocitopenia

isolada e na exclusão de outras causas de trombocitopenia, sendo que nestes

pacientes a contagem plaquetária média no diagnóstico era de 16 x 109/L.

Todos os pacientes receberam esteroides como tratamento inicial e 20%

imunoglobulina IV antes da esplenectomia. Pacientes que tiveram resposta

(completa ou parcial) à esplenectomia eram significativamente mais jovens,

não receberam tratamento prévio ou foram tratados apenas com uma

medicação, apresentavam contagem plaquetária maior na esplenectomia e no

pós-operatório imediato, quando comparados aos pacientes que não

obtiveram resposta. Os pacientes recebendo mais de um tratamento antes da

esplenectomia (< 1 vs. >2; p = 0,048), contagem plaquetária menor no

momento da esplenectomia (18 x 109/L vs. 30 x 109/L, p = 0,004) e contagem

plaquetária pós esplenectomia menor (125 x 109/L vs. 448 x 109/L, p <0,001)

foram mais refratários durante o seguimento após a esplenectomia131(B).

Em estudo com 30 pacientes com PTI, todos os pacientes foram

tratados com prednisona na dose inicial de 1 mg/kg/dia por um mês, e depois

regulados até a mínima dose para manter as plaquetas em nível > 30 x 109/L.

Aqueles pacientes refratários à terapia com esteroides, com recorrência na

redução da dose, intolerantes ao tratamento, grávidas, e com sangramento

ativo com plaquetas em nível < 30 x 109/L foram selecionados para a

esplenectomia. No seguimento médio de 24,3 meses a resposta inicial foi de

73,3% (resposta completa em 50%, e resposta parcial em 23%). A resposta

pré-operatória ao corticoide está significativamente correlacionada à resposta

após a esplenectomia, com aumento da resposta de 35,1% (NNT: 3), quando

comparado à resposta da esplenectomia nos pacientes refratários aos

esteroides. Pacientes com tempo de duração de doença > 12 meses tem

aumento na resposta pós esplenectomia de 39,4% (NNT: 3) em comparação

aos pacientes com duração < 12 meses. Testes de anticorpo antiplaquetário e

ANA não estão correlacionados à resposta pós esplenectomia132(B).

Pacientes adultos com PTI e as seguintes indicações foram submetidos

à esplenectomia: falha terapêutica após uma resposta inicial à prednisolona

oral (1 mg/kg/dia) ou após dois ou mais cursos de pulso de dexametasona

oral em altas doses e/ou imunoglobulina IV, doença dependente de esteroides

e trombocitopenia recorrente após período prolongado de remissão ao

tratamento de esteroides. Os pacientes foram divididos em três grupos de

resposta hematológica: ≤ 20 x 109/L (Grupo I), 20 x 109/L a 50 x 109/L (Grupo

II), e > 50 x 109/L (Grupo III). Fator pré-operatório significativo preditor de

refratariedade pós-operatória foi a resistência ao corticosteroide: 92% no

Grupo I, 28% no Grupo II, e 38% no Grupo III (p = 0.002)133(B).

A esplenectomia na PTI inclui pacientes com ausência de resposta aos

corticoides e que requerem corticoides na dose de 10 a 15 mg/dia para

manter contagem plaquetária acima de 30 x 109/L. Depois de período de 33

meses, o índice de remissão foi de 89,3%, com resposta completa de 74,8%.

Não responderam à cirurgia 10,7% dos pacientes (plaquetas < 50 x 109/L). Os

fatores correlacionados com a resposta à esplenectomia são: as doses de

corticoides para obter plaquetas > 50 x 109/L, o tratamento recebido

(prednisona isolada ou associada com outros tratamentos), e a duração da

doença. Na análise multivariada a contagem plaquetária pré-operatória > 20 x

109/L pode predizer resposta pós operatória134 (B).

Três variáveis têm valor prognóstico para predizer resposta completa

após a esplenectomia em pacientes com PTI: a resposta rápida, na qual a

contagem plaquetária aumenta mais de duas vezes com relação à contagem

pré-operatória, em 7 dias após a esplenectomia; a recorrência após

tratamento no pré-operatório; e a contagem plaquetária > 150 x 109/L no pós-

operatório135(B).

Um mês após a esplenectomia em pacientes com PTI, 81% dos

pacientes atingem resposta completa, 12% resposta parcial e 7% sem

resposta (plaquetas < 50 x 109/L). A média de idade no momento da

esplenectomia para os pacientes respondendores é de 30,31 anos,

comparado com 58,00 anos nos pacientes sem resposta (p < 0,01). A duração

da doença é maior nos pacientes sem resposta em comparação com os

respondedores (90,80 meses vs. 13,73 meses; p < 0,05). A duração do

tratamento com corticosteroides também foi maior entre os não

respondedores (48,00 meses vs. 8,04 meses; p < 0,05). A contagem

plaquetária pré-operatória é comparável entre os responsivos e não

responsivos. Entretanto, a contagem plaquetária, 6, 12, e 24 meses após a

cirurgia é superior nos pacientes respondedores em comparação aos

pacientes sem resposta136(B).

Entre os fatores que influenciaram a resposta à esplenectomia, em 167

pacientes adultos com PTI persistente ou crônica, com resposta sustentada em

115 (68,9%) por período mediano de 8,8 meses (intervalo 1 a 108 meses),

foram sexo femino (p=0,015), PTI corticosensível (p=0,043) e número de

plaqueta maior no momento da esplenectomia foram significativos137(B).

Recomendação:

Idade, o nível plaquetário pré-operatório, pós-operatório imediato, a resposta prévia aos corticosteróides e imunoglobulina IV pré-operatória, e o tempo entre o diagnóstico e a esplenectomia são fatores prognósticos possíveis de resposta à esplenectomia.

20. Há indicação de vacinação em pacientes que serão submetidos à esplenectomia? Quais vacinas estão indicadas?

Adultos esplenectomizados receberam a vacina pneumocócica,

contendo 23 sorotipos pneumocócicos (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A,

11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), com resposta

sorológica significativa pós-operatória, em todas as indicações de

esplenectomia, incluindo linfoma, anemia hemolítica autoimune, PTI e

trauma138(C).

Em adultos esplenectomizados (60% por linfomas, 8% de anemia

hemolítica e 30% por púrpura trombocitopênica imune), 84% foram imunizados

antes da cirurgia com vacina pneumocócica 14-valente, contendo 25 sorotipos

pneumocócicos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F,

18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F. O nível de anticorpos anti-pneumocócicos

após a esplenectomia demonstraram 28% de fracos respondedores (sem

aumento de anticorpos em 1 ano). Apesar dos demais pacientes responderem

à vacina, o nível de anticorpos reduziu em 1 ano (< 0,7 unidades) em 10% dos

respondedores, os quais foram revacinados. Os pacientes respondedores

fracos não obtiveram resposta sorológica à revacinação. Durante o

seguimento, a ocorrência de infecção pneumocócica (pneumonias) foi de 10%,

sendo todos os casos em pacientes não respondedores à vacina (risco de

3,2% em 156 pessoas-ano)139(B).

A primeira linha de tratamento para os pacientes com PTI é

medicamentosa e aqueles que não responderam aos esteroides com ou sem

imunoglobulina IV por um período de 3 meses foram submetidos a

esplenectomia. Esses pacientes adultos foram vacinados 8 dias antes da

cirurgia com vacina polissacarídea 23-valente contra Streptococcus

pneumoniae e vacina contra Haemophilus influenzae type B. A morbidade

global desses pacientes foi de 9%, com resposta de 100%, sem sangramento

ou infecção, no seguimento de 427 dias140(C).

As indicações para esplenectomia em pacientes com mais de 16 anos

foram: (1) neoplasias sólidas; (2) neoplasias hematológicas; (3) doenças

hematológicas (anemias hemolíticas e aplástica, trombocitopatias); (4) trauma.

Os pacientes foram submetidos à vacina pneumocócica valente-23. Uma

resposta foi definida como aumento nos títulos de IgG pneumococo específicas

> 395 U/ml. A proporção de pacientes com resposta foi de 70% dos casos.

Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os respondedores à

vacinação primária ou revacinação (70,6% versus 63,6%, p = 0.73). O OR de

não resposta à vacinação em pacientes imunossuprimidos comparado com não

imunossuprimidos foi 3,187 (95%IC 1,04–9,73). O OR de não resposta à

vacinação em pacientes com neoplasia hematológica comparado com

pacientes com doenças hematológicas não malignas foi de 7,37 (95%IC 1,71–

31,7)141(B).

Em indivíduos adultos esplenectomizados recebendo uma dose de

vacina conjugada meningocócica do sorogrupo C, em comparação com

pacientes não esplenectomizados vacinados, revelam títulos médios protetores

(IgG sorogrupo C específica) significativamente menores (157,8 vs. 1.448,2; p

= 0,001), com redução de 83% em comparação aos pacientes não

esplenectomizados. Entretanto, 80% dos pacientes esplenectomizados

atingiram um título protetor > 8 no seguimento. Os pacientes (20%) que não

alcançaram título > 8, receberam uma segunda dose de vacina, revelando

resposta em 61% dos casos. No total, 93% dos pacientes esplenectomizados

alcançam título protetor >8 após a vacinação contra meningococo142(B).

Em pacientes esplenectomizados por diversas indicações, há ocorrência

de infecções invasivas em 3,2% dos casos, com mortalidade global de 1,4%. O

tempo médio de seguimento foi de 6,9 anos, sendo 48,3% crianças (idade

menor de 16 anos) e 51,7% adultos. A incidência de infecção entre crianças e

adultos é semelhante, mas a mortalidade é superior nas crianças (1,7%) vs.

adultos (1,3%) (p <0.001). A incidência de infecção é maior entre os pacientes

com talassemia maior (8,2%) e anemia falciforme (7,3%) (p < 0.01). A menor

incidência de infecção ocorre em pacientes submetidos à esplenectomia por

púrpura trombocitopênica imune (2,1%) e trauma (2,3%). A maior mortalidade

foi observada entre os pacientes com talassemia maior (5,1%) e anemia

falciforme (4,8%) (p < 0.01). A menor mortalidade foi observada entre os

pacientes esplenectomizados por trauma (1,1%), PTI (1,2%), e esferocitose

(1,3%) (p < 0.00001). A incidência de sepse foi maior entre crianças com

talassemia maior (11,6%) e anemia falciforme (8,9%) (p < 0.01), e em adultos

7,4% e 6,4%, respectivamente (p < 0.01). A pneumonia estreptocócica foi

responsável pela maioria das infecções (66%) com 55,3% de mortalidade. A

maior mortalidade, entretanto, foi atribuída a bactérias gram negativas (62%), e

N. meningiditis (58,8%) (p = 0.017)143(B).

Indivíduos sem baço (crianças ou adultos) foram imunizados

previamente com vacina pneumocócica pentavalente-23 (97,3% dos casos),

um total de 82% recebeu vacina contra Haemophilus, 62% foram vacinados

contra Neisseria meningitidis. Todos os pacientes receberam vacina

pneumocócica pentavalente-7. Após a esplenectomia ocorreram 5% de

infeções pneumocócicas invasivas. Elevadas concentrações de IgG sorotipo

específica foram observadas pré vacina pneumocócica pentavalente-7, com

aumento significativo nas concentrações médias de sorotipos pneumocócicos

pentavalentes-7. Nenhum aumento significativo foi observado após a vacina

pneumocócica pentavalente-23. Indivíduos sem baço responderam bem à

vacina pentavalente-7, mas níveis de proteção suficientes foram identificados

nesses pacientes após a vacinação pneumocócica pentavalente-23144(C).

Pacientes submetidos à esplenectomia por trombocitopenia immune

(PTI), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, anemia hemolítica, ou

hipersplenismo. A vacina conjugada heptavalente pneumocócica foi usada

inicialmente e depois a pneumocócica valente-23 para imunizar esses

pacientes. A vacina da influenza é a trivalente inativada. Dos pacientes, 72%

são adultos com mais de 18 anos, e 28% crianças. O diagnóstico hematológico

mais comum foi o hipersplenismo (78% crianças, 44% adultos) seguido da PTI

(11% crianças, 23% adultos). A esplenectomia foi a indicação mais comum

realizada para a PTI (4,04 esplenectomias/1.000 pessoas anos). A imunização

contra Streptococcus pneumoniae foi realizada em 16,5% dos pacientes

esplenectomizados. A imunização para Influenza foi realizada em 53,1%

desses pacientes. Os episódios de infecção são mais frequentes nos pacientes

esplenectomizados do que nos não esplenectomizados (151 visitas/100

pessoas-anos vs. 120 visitas/100 pessoas-anos; p < 0,0001). Entre os

pacientes esplenectomizados, a imunização pneumocócica foi associada a

redução de risco de morte, quando o efeito da vacina contra Influenza não foi

considerado. Entretanto, nenhum benefício com a vacina pneumocócica foi

observado com a análise ajustada com o efeito da vacina contra influenza. O

risco de morte foi reduzido entre os pacientes esplenectomizados que

receberam uma vacina para influenza145(B).

A resposta imune, de pacientes esplenectomizados e com asplenia

congênita (adultos e crianças), à vacina conjugada para Haemophilus

influenzae tipo-b, demonstra que, antes da vacinação, a concentração média

de anticorpos era de 3,21 μg/ml, e que após a vacinação esta se eleva

significativamente para 6,78 μg/ml. Após 4,5 anos após a vacinação, a

concentração de anticorpos é semelhante à de crianças não vacinadas146(B).

Podemos comparar pacientes (crianças ou adultos) esplenectomizados

que receberam a vacina contra pneumococo e que desenvolveram infecções

pneumocócicas graves, com pacientes não esplenectomizados vacinados e

que também desenvolveram infecções pneumocócicas graves. As principais

indicações de esplenectomia foram: doença de Hodgkin; PTI; anemia

hemolítica; e trauma. Dos pacientes esplenectomizados, 50% tiveram sepse

pneumocócica, 25% meningite pneumocócica e 25% ambas. Todos os

pacientes receberam vacina contendo antígeno pneumocócico 12 ou 14. Dos

pneumococos isolados nos pacientes com infecção 70% eram dos tipos

incluídos na vacina. Os sorotipos mais comuns eram 6A, 14, 19F e 23F,

enquanto nos 30% de infecções em sorotipos não incluídos na vacina, era o

sorotipo 22F. O intervalo médio entre a vacinação e a infecção pneumocócica

foi de 10 meses para os sorotipos incluídos na vacina e de 6,7 meses para os

sorotipos não incluídos. Comparativamente, em pacientes não

esplenectomizados que receberam vacina pneumocócica prévia, 60%

apresentaram pneumonia por Streptococcus pneumoniae, 30% com sepse e

10% com meningite. Todos os pacientes haviam sido vacinados com vacina 12

ou 14 valente, sendo o pneumococo isolado do tipo vacinal em 65% dos casos

e de sorotipos não incluídos na vacina, em 35% dos casos. Os sorotipos mais

comuns relacionados à vacina isolados foram o 6A, 19F, e 23F, e os isolados

sem relação com a vacina foram o 6B e 19A. O intervalo médio da vacinação à

infecção pneumocócica foi de 7,4 meses147(B).

Dos adultos que receberam vacinação pneumocócica, em relação à

esplenectomia, 50% foi vacinado até 5 anos, e 50% entre 5 e 10 anos. Das

crianças que receberam vacinação pneumocócica, em relação à

esplenectomia, 30% foi vacinado até 5 anos, necessitando re-vacinação em

20% dos casos, e 70% entre 5 e 10 anos, necessitando re-vacinação em 63%

dos casos. Dos pacientes que receberam vacinação pneumocócica 52%

tiveram um nível protetor presumido de anticorpos. O intervalo médio entre a

esplenectomia e a vacinação pneumocócica foi de 23±8 dias quando

ministrado antes da esplenectomia e 78±3 dias quando ministrado após a

esplenectomia148(B).

Recomendação:

Devido ao risco aumentado de infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis em pacientes (crianças ou adultos) esplenectomizados, a vacinação contra estes agentes infecciosos está indicada, devendo ser realizada antes da esplenectomia. A vacinação contra Streptococcus pneumoniae não é 100% eficaz na proteção contra infecções por todos os sorotipos.

21. Há evidencias do benefício da realização de transplante de medula óssea (TMO) em pacientes adultos com PTI refratária? Em que situações o TMO pode ser considerado alternativa terapêutica para PTI refratária?

Pacientes com citopenia auto-imune refratária, receberam transplante

autólogo ou alogênico a fim de modificar o curso da doença. Os pacientes

foram seguidos durante, pelo menos, três meses após o transplante. Estes

pacientes receberam 38 transplantes, um paciente foi submetido a mobilização

para transplante autólogo sem receber um transplante, após uma resposta

completa, três pacientes foram submetidos a um segundo transplante

alogênico depois de ter falhado o autólogo. Transplantes autólogos foram para

26 e alogênico de 9 pacientes. Os pacientes tiveram como indicação várias

citopenias hematológicas autoimunes, como anemia hemolítica (autólogo: 5;

alogênico: 2), síndrome de Evans (autólogo: 2; alogênico: 5); PTI (autólogo:

12), aplasia pura de hemácias (autólogo: 4; alogênico: 1), aplasia pura de

leucócitos (autólogo: 1; alogénico: 1) e púrpura trombocitopênica trombótica

(autólogo: 3). Houve diferenças importantes entre os pacientes selecionados

para o transplante autólogo e alogênico. Os receptores de transplantes

autólogos eram mais velhos (média de idade: 31 anos, variando de 4-48 anos)

do que receptores de transplante alogênico (média: 14 anos; 2-57 anos) e tinha

a doença de maior duração 83 (3-299) meses versus 16 (2-119) meses. Todos

os pacientes foram submetidos a vários tratamentos prévios, sem resposta.

Resultados de contagens de sangue periférico foram coletados em 1, 3, 6, 12

meses após o transplante e anualmente. A remissão completa foi definida

como a normalização da contagem sanguínea [hemoglobina (Hb)> 12 g / dl,

neutrófilos> 1,5 x 109/L, plaquetas> 150 x 109/L]; remissão parcial foi uma

melhoria para níveis superiores a 8 g / dl para Hb, 50 x 109/L para plaquetas e

0,5 x 109/L para neutrófilos. Sobrevida livre de progressão foi definida como a

probabilidade de estar vivo sem progressão da doença. A mortalidade foi

definida como morte por qualquer causa. A mortalidade relacionada com o

tratamento foi definida como morte sem progressão da doença. Por causa da

dificuldade em avaliar se a morte devido a complicações hemorrágicas em

pacientes com trombocitopenia deve ser atribuída à doença subjacente ou ao

tratamento, estes eventos foram contados como mortalidade relacionada ao

tratamento. Dos receptores de transplantes autólogos, 10% morreram de

complicações relacionadas ao tratamento (pacientes com PTI morreram de

hemorragia cerebral e de septicemia). Dos pacientes mobilizados para

transplantes autólogos 30% não mostraram nenhuma evidência de resposta,

10% morreram de complicações relacionadas ao tratamento, 20% tiveram uma

resposta transitória e 35% tiveram uma resposta contínua após o transplante.

Entre os receptores de transplantes alogênicos, 50% tiveram uma resposta

contínua. Dos pacientes que não responderam ou que recidivaram após o

transplante autólogo 40% sofreram um transplante alogênico. Probabilidades

de sobrevida global em pacientes receptores de transplante autólogo foram 84

± 15%, e 78 ± 28% em receptores de alotransplante em 5 anos. Probabilidade

PFS em receptores de transplante autólogo foi de 45 ± 21%, e 78 ± 28% em

receptores de alotransplante149(C).

Estudo fase I-II foi realizado avaliando transplante autólogo de medula

óssea com depleção de linfócitos B e T. Foram avaliados 14 pacientes de 17 a

54 anos com PTI há mais de 6 meses sem resposta duradoura após uso de

imunoglobulina intravenosa, corticoide e esplenectomia. Todos receberam

antes da infusão de medula ciclofosfamida 50mg/Kg/dia por 4 dias. Oito

pacientes (57,1%) apresentaram resposta, sendo 6/14 (42,8%) completa e

parcial em 2/14 (14,3%). Os eventos adversos observados foram neutropenia

febril responsiva a antibioticoterapia em todos os pacientes, cistite hemorrágica

em 1, sangramento vaginal em 2, hemorragia pelo trato gastrointestinal em 1 e

epistaxe em 1150(C).

Recomendação:

Apesar do transplante de medula alogênico ou autólogo ter sido realizado como opção terapêutica em citopenias autoimunes, seu uso não foi devidamente estudado em populações específicas com púrpura trombocitopênica imune refratária, que permitam sua recomendação.

22. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária segura para o parto vaginal ou cesárea?

Em estudo retrospectivo foram avaliadas 119 gestações em 92 mulheres

grávidas, com média de 29 anos de idade (26 a 32 anos), diagnosticadas com

púrpura trombocitopênica imune (PTI) antes da gestação (69,7%) ou durante a

gestação (30,3%), depois de excluídas outras causas de plaquetopenia. Foram

avaliadas quanto à contagem plaquetária no momento do parto e a média das

plaquetas foi de 85 x 109/L (61 a 104 x 109/L), com 6,4% com contagem inferior

a 20 x 109/L, e 9,1% com contagem entre 20 e 49 x 109/L 151(C).

Das 119 gestações, 82,4% foram partos por via vaginal e 17,6%

cesáreas, cuja contagem média de plaquetas foi de 88 x 109/L (63 - 105x109/L)

e de 75 x 109/L (54 – 100 x 109/L), respectivamente, sem diferença

estatisticamente significante (p=0,16)151(C).

As complicações hemorrágicas foram raras e não se relacionaram com o

grau de trombocitopenia. A contagem média de plaquetas para gestantes com

diagnóstico prévio de PTI foi de 94 x 109/L em comparação com 69,5 x 109/L no

grupo sem diagnóstico prévio (p=0,003) 151(C).

Outro estudo retrospectivo avaliou o tipo de parto realizado e as

complicações do pós-operatório em 30 mulheres gestantes, com média de 28

anos de idade (18 a 41 anos), portadoras de PTI, excluída trombocitopenia

incidental ou gestacional, diagnosticadas durante a gravidez152(B).

Dos 30 partos, 37% foram vaginal, 42% foram cesáreas eletivas por

razões hematológicas e 21% foram cesáreas justificadas por razões

obstétricas, sendo que 26,3% das mulheres que realizaram parto vaginal e

27,2% das que realizaram parto cesárea, apresentaram hemorragias graves

com necessidades transfusionais, sem diferença significativa entre os grupos

de comparação152(B).

Recomendações:

Não há evidências consistentes da contagem plaquetária segura para realização de parto cesárea ou vaginal. No entanto, não há diferença significativa entre as complicações relacionadas à plaquetopenia para os dois tipos de partos.

23. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária que permita anestesia espinhal?

Gestantes com contagem plaquetária menor que 100 x 109/L, não pré-

eclâmptica, foram analisadas quanto ao número de plaquetas no dia do parto,

quanto à técnica anestésica (peridural, subaracnoidea, geral ou ausência de

anestesia) e o tipo de parto (vaginal ou cesárea)153(C).

Das 75 pacientes avaliadas, a etiologia da trombocitopenia incluiu 65,3%

de trombocitopenia imune (PTI), 26,6% de trombocitopenia gestacional (TG) e

8,1% de outras causas (cirrose hepática, hemoglobinúria paroxística noturna,

síndrome antifosfolípide ou sem diagnóstico)153(C).

Das mulheres com 80 a 99 x 109/L plaquetas, 91,9% realizaram

anestesia regional (espinhal ou epidural); as com 50 a 79 x 109/L plaquetas,

48,1% realizaram anestesia regional e nenhuma gestante com menos de 50 x

109/L plaquetas realizou este tipo de anestesia para realização do parto153(C).

Realizou parto cesárea 40% das mulheres e 60% parto vaginal. Não

houve complicações relacionadas à anestesia, como déficits neurológicos ou

paralisias. Este estudo sugere que em pacientes com PTI, sem sangramentos

ou outras coagulopatias, pode-se considerar seguro ≥ 50x109/L

plaquetas153(C).

Foram avaliadas 30 mulheres, gestantes, com contagem plaquetária no

momento do parto menor que 100 x 109/L (69 a 98x109/L), que realizaram

anestesia regional, com diagnóstico de trombocitopenia gestacional (66%), pré-

eclampsia (20%), PTI (10%) ou infecção (3,4%) e nenhuma das mulheres

apresentou complicações neurológicas154(C).

Em um coorte de 2929 mulheres grávidas, 24 (0,8%) apresentaram

contagem de plaqueta menor que 100 x 109/L, variando entre 18 a 99 x 109/L,

decorrente de pré-eclampsia, associada a aborto, trombocitopenia de origem

desconhecida, sendo que duas tiveram a plaquetopenia decorrente de PTI com

contagem de plaquetas antes do parto de 18 e 32 x 109/L. As pacientes com

PTI evoluiriam para parto vaginal e apenas uma recebeu anestesia epidural.

Considernado-se todos os diagnósticos de trombocitopenia entre as 24

pacientes, apenas 10 (42%) receberam transfusão de concentrado de

plaquetas antes do procedimento cirúrgico155(C).

Recomendações:

Não há evidências consistentes da contagem plaquetária segura para realização de anestesia espinhal, porém sugere-se que o limite seguro seja acima de 50 x 109/L plaquetas para as pacientes com contagem estável, sem eclâmpsia e sem história de sangramento.

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ANEXO I 1. Dúvidas Clínicas:

1. Quando se deve considerar o diagnóstico de trombocitopenia imune (PTI) em pacientes com plaquetopenia? A partir de que contagem plaquetária a PTI deve ser investigada?

2. Há evidências da necessidade de coleta de mielograma para confirmação diagnóstica de PTI? Quando está indicado a realização de mielograma e/ou biópsia de medula óssea no paciente com plaquetopenia?

3. Quais os fatores etiológicos envolvidos na PTI secundária? Quais os exames devem fazer parte da investigação de PTI?

4. Quando se deve considerar o diagnóstico de PTI em paciente gestante com plaquetopenia? Quais os diagnósticos diferenciais de plaquetopenia na gestação?

5. Quando a PTI é considerada aguda, persistente e crônica?

6. Quais os critérios que devem estar presentes para a definição de PTI refratária, remissão completa e remissão parcial?

7. Qual a conduta em pacientes com PTI e sangramento ativo? 8. Há evidências de que o uso de metilprednisolona é mais rápido e/ou eficaz

que o uso de corticoterapia oral? 9. O uso de dexametasona em pulsos é melhor que o uso de prednisona?

Qual o esquema de dexametasona mais recomendado? 10. Quando está indicado a realização de esplenectomia no tratamento da PTI

no paciente adulto? 11. Há evidências de benefício para pacientes com PTI do uso de rituximabe?

Em que situação o uso de rituximabe está recomendado? 12. Em relação ao tratamento de segunda linha, há evidências de benefício

para pacientes adultos com PTI do uso de dapsona, ou imunoglobulina G (IVIG), ou azatioprina, ou ciclosporina A, ou danazol, ou vincristina, ou micofenolato?

13. Em pacientes adultos com PTI refratária, há uma contagem plaquetária que indica tratamento mesmo no paciente assintomático (sem sangramento)?

14. Em pacientes com PTI refratária com indicação de tratamento, há benefício de agonistas de trombopoietina (eltrombopag, romiplostim)?

15. Em pacientes com PTI refratária com indicação de tratamento, há benefício de uso de quimioterapia combinada, ou imunossupressão contínua, ou alemtuzumab?

16. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária que indica tratamento mesmo em pacientes sem sangramento ativo?

17. Há evidências de modificações relevantes do risco hemorrágico ao longo de diferentes contagens plaquetárias em pacientes com PTI?

18. Há uma contagem plaquetária abaixo da qual o paciente com PTI deve ser internado para tratamento? Quais condições clínicas impõem a internação de pacientes com PTI?

19. Há evidencias de critérios clínicos e/ou laboratoriais preditivos da resposta da PTI à realização de esplenectomia?

20. Há indicação de vacinação em pacientes que serão submetidos à esplenectomia? Quais vacinas estão indicadas?

21. Há evidencias do benefício da realização de transplante de medula óssea (TMO) em pacientes adultos com PTI refratária? Em que situações o TMO pode ser considerado alternativa terapêutica para PTI refratária?

22. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária segura para o parto vaginal ou cesárea?

23. Em pacientes gestantes com PTI, há uma contagem plaquetária que permita anestesia espinhal?

2. Perguntas Estruturadas

1. Pergunta 1:

P: Pacientes com plaquetopenia I: Hemograma com contagem de plaquetas C: O: Critérios diagnósticos de PTI

2. Pergunta 2:

P: Pacientes adultos e pediátrico com plaquetopenia

I: Coleta de mielograma e/ou biópsia de medula óssea C: Avaliação apenas do hemograma O: Diagnóstico de PTI

3. Pergunta 3:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI I: Sorologia de HIV, Hepatite B e C, CMV, pesquisa de H. pylori, investigação doenças reumatológicas, pesquisa de síndrome antifosfolipídeo, TSH e triagem de neoplasia C: Hemograma O: Etiologia de PTI secundária e diagnóstico diferencial de PTI

4. Pergunta 4:

P: Pacientes gestantes com plaquetopenia I: Hemograma com contagem de plaquetas C: O: Critérios diagnósticos de PTI e diagnósticos diferenciais

5. Pergunta 5:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI I: Tempo decorrido desde o diagnóstico C: O: Definição de PTI aguda, persistente e crônica

6. Pergunta 6:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI I: Tipo de resposta ao tratamento C: O: Definição

7. Pergunta 7:

P: Pacientes adultos ou pediátricos com diagnóstico recente de PTI e sangramento ativo I: Imunoglobulina humana endovenosa, corticoterapia, vincristina, globulina anti-D, transfusão de concentrados de plaquetas C: O: Controle do sangramento

8. Pergunta 8: P: Pacientes com diagnóstico de PTI I: Pulsoterapia com metilprednisolona C: Corticoterapia VO (prednisona) O: Melhora da plaquetopenia

9. Pergunta 9: P: Pacientes adultos com diagnóstico de PTI I: Pulsos de dexametasona C: Prednisona O: Controle da plaquetopenia

10. Pergunta 10:

P: Pacientes adulto com diagnóstico de PTI I: Esplenectomia C: O: Controle da plaquetopenia

11. Pergunta 11:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI

I: Rituximabe (anti CD20) C: Corticóide e/ou esplenectomia O: Controle da plaquetopenia

12. Pergunta 12:

P: Pacientes adultos com diagnóstico de PTI em segunda linha de tratamento I: Dapsona, ou globulina anti-D, ou azatioprina, ou ciclosporina A, ou ciclofosfamida ou danazol, ou vincristina, ou micofenolato C: Corticóide e/ou esplenectomia, outros tratamentos medicamentosos O: Controle da plaquetopenia

13. Pergunta 13:

P: Pacientes adultos com diagnóstico de PTI refratária sem sangramento ativo I: Tratamento medicamentoso com base na contagem plaquetária C: Observação clínica O: Prevenção de eventos hemorrágicos

14. Pergunta 14:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI refratária I: Agonistas de trombopoietina (eltrombopag, romiplostim) C: Corticóide e/ou esplenectomia, outros tratamentos medicamentosos O: Prevenção de eventos hemorrágicos e controle da plaquetopenia

15. Pergunta 15:

P: Pacientes adultos com diagnóstico de PTI refratária I: Quimioterapia combinada, ou imunossupressão contínua, ou alemtuzumab C: O: Prevenção de eventos hemorrágicos e/ou controle da plaquetopenia

16. Pergunta 16: P: Gestantes com PTI sem sangramento ativo I: Tratamento medicamentoso indicado pela contagem plaquetária C: Observação clínica O: Prevenção de sagramentos na gestante e feto

17. Pergunta 17:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI I: Determinação do risco hemorrágico com base na contagem plaquetária C: O: Prevenção de eventos hemorrágicos

18. Pergunta 18: P: Pacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de PTI I: Internação hospitalar C: Seguimento ambulatorial O: Prevenção de eventos hemorrágicos

19. Pergunta 19:

P: Pacientes com diagnóstico de PTI pré-esplenectomia I: Avaliação clínica e laboratorial (resposta prévia à imunoglobulina, descartar baço acessório) C: O: Controle da plaquetopenia

20. Pergunta 20

P: Pacientes com diagnóstico de PTI pré-esplenectomia I: Vacinação (meningocócica, pneumocócica) C: O: Prevenção de infecções pós esplenectomia

21. Pergunta 21

P: Pacientes adultos com diagnóstico de PTI refratária I: transplante de medula óssea C: O: Prevenção de eventos hemorrágicos e/ou controle da plaquetopenia

22. Pergunta 22: P: Gestantes portadoras de PTI I: Via de parto indicada pela contagem plaquetária C: Via de parto por indicação obstétrica O: Evitar sangramentos durante o trabalho de parto

23. Pergunta 23:

P: Gestantes portadoras de PTI I: Anestesia peridural C: O: Prevenção de sagramentos associado à punção espinal durante parto

3. Estratégia de Busca de Evidência

3.1. Pergunta 4:

(((Pregnancy OR Prenatal Care OR Gestation OR Postnatal Care OR Infant,

Newborn))) AND (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Therapy/broad[filter] OR Diagnosis/broad[filter] OR Prognosis/broad[filter] OR

Etiology/broad[filter]) = 1173

3.2. Pergunta 8:

((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic)) AND (Prednisolone OR

Methylprednisolone OR Prednisone OR Glucocorticoids) AND (Therapy/broad[filter]

OR comparative study OR comparative studies OR Random*)

3.3. Pergunta 9:

((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic)) AND (Dexamethasone

OR Glucocorticoids) AND (Therapy/broad[filter] OR comparative study OR comparative

studies OR Random*)

3.4. Pergunta 10:

(((((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic))) AND (splenectomy)

AND (Therapy/broad[filter] OR comparative study OR comparative studies OR

random*))) NOT (((((((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic))) AND

(splenectomy)) AND ((Therapy/broad[filter] OR comparative study OR comparative

studies OR random*)) AND ((infant[MeSH] OR child[MeSH] OR adolescent[MeSH]))))

OR (((((((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic))) AND (splenectomy))

AND ((Therapy/broad[filter] OR comparative study OR comparative studies OR

random*)))) AND (Chronic Disease))) = 662

3.5. Pergunta 11:

(Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND (CD20 antibody OR

rituximab OR Mabthera) AND Random* = 33

3.6. Pergunta 12

Estratégia 1 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Sulfonyldianiline OR Diaminodiphenylsulfone OR Diaphenylsulfone OR 4,4'-

Diaminophenyl Sulfone OR DADPS OR Sulfona OR Orsade Brand of Dapsone OR

Dapson-Fatol OR Disulone OR Avlosulfone OR Dapsoderm-X OR Dapsone) AND

(Therapy/Broad [filter] OR Random* OR Comparative Study OR Comparative Studies)

= 36 Selecionados: 7

Estratégia 2 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Rho(D) Immune Globulin OR Immune Globulin, Rh OR Anti-D-Immunoglobulin OR

Anti D Immunoglobulin OR Rh Immune Globulin OR Rhophylac OR ZLB Bioplasma AG

Brand of Rho(D) OR Immune Globulin OR Rho(D) Immune Globulin Intravenous

(Human) OR RhoGAM OR Gamulin Rh OR MICRhoGAM) AND (Random*) = 23

Selecionados = 8

Estratégia 3 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Azathioprine OR Azothioprine OR Azathioprine Sulfate OR Azathioprine Sodium Salt

OR Imuran OR Immuran OR Imurel) AND (Therapy/Broad [filter] OR Random* OR

Comparative Study OR Comparative Studies) = 156 - Selecionados = 7

Estratégia 4 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Cyclosporine OR Cyclosporin OR Cyclosporine A OR Neoral OR Sandimmune OR

Sandimmun OR Restasis OR Sandimmun Neoral OR CyA-NOF OR CyA NOF OR

CsA-Neoral OR OL 27-400) AND (Therapy/Broad [filter] OR Random* OR Comparative

Study OR Comparative Studies) = 175 - Selecionados = 12

Estratégia 5 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Cyclophosphamide OR Cyclophosphane OR Procytox OR Cyclophosphamide

Monohydrate OR Sendoxan OR Cyclophosphamide, (S)-Isomer OR Cytoxan OR

Endoxan OR Neosar OR NSC-26271 OR B-518 OR Cyclophosphamide, (R)-Isomer) =

0

Estratégia 6 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Danazol OR Danazant OR Azol OR Norciden OR Danoval OR Panacrine OR

Danocrine OR Cyclomen OR Danatrol OR Danol OR Ladogal) AND (Therapy/Broad

[filter] OR Random* OR Comparative Study OR Comparative Studies) = 147

Selecionados = 11

Estratégia 7 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(Vincristine OR Leurocristine OR Citomid OR Oncovin OR Oncovine OR Onkocristin

OR Vintec OR Vincasar PFS OR Vincristin Bristol OR Vincristine Sulfate OR Vincrisul

OR cellcristin OR Vincasar OR Farmistin) AND (Therapy/Broad [filter] OR Random*

OR Comparative Study OR Comparative Studies) = 263 - Selecionados = 11

Estratégia 8 = (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR

Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND

(mycophenolate mofetil OR mycophenolic acid morpholinoethyl ester OR RS 61443

OR Mycophenolate Sodium OR Myfortic OR Cellcept OR mycophenolate mofetil

hydrochloride OR Mycophenolic Acid) AND (Therapy/Broad [filter] OR Random* OR

Comparative Study OR Comparative Studies) = 30 - Selecionados = 8

3.7. Pergunta 13:

((drug resistance OR refractory OR recurrence)) AND (((Purpura, Thrombocytopenic,

Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR

Purpura, Thrombocytopenic)) AND (platelet OR platelets)) AND (Prognosis/broad[filter]

OR Therapy/broad[filter]) = 657 - Selecionados = 49

3.8. Pergunta 14:

(((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic)) AND (eltrombopag OR romiplostim)) AND Random* = 61

3.9. Pergunta 15:

((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND (((azobisformamide OR tetrahydroxybutylimidazole OR Mercaptopurine OR aminoguanosine OR abatacept OR acteoside OR alicaforsen OR Azaserine OR Azathioprine OR basiliximab OR benzonidazole OR bestrabucil OR bredinin OR brequinar OR Busulfan OR butenolide OR Cladribine OR Coformycin OR Complement OR Cyclophosphamide OR Cyclosporine OR Cytarabine OR daclizumab OR daltroban OR deflazacort OR enisoprost OR everolimus OR fingolimod OR Fluorouracil OR gemcitabine OR glimepiride OR leflunomide OR Methotrexate OR Muromonab OR mycophenolate

mofetil OR pimecrolimus OR Sirolimus OR Tacrolimus OR Thalidomide OR Triamcinolone Immunosuppressive Agents OR Immunosuppressant* OR Immunosuppression* OR alemtuzumab) OR (Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols OR Antineoplastic Agents, Combined OR Agent, Combined Antineoplastic OR Agents, Combined Antineoplastic OR Antineoplastic Agent, Combined OR Combined Antineoplastic Agent OR Drug Combinations, Antineoplastic OR Antineoplastic Drug Combinations OR Antineoplastic Drug Combination OR Combinations, Antineoplastic Drug OR Drug Combination, Antineoplastic OR Combined Antineoplastic Agents OR Anticancer Drug Combinations OR Anticancer Drug Combination OR Drug Combination, Anticancer OR Drug Combinations, Anticancer OR Antineoplastic Combined Chemotherapy Regimens OR Antineoplastic Chemotherapy Protocols OR Antineoplastic Chemotherapy Protocol OR Chemotherapy Protocol, Antineoplastic OR Protocol, Antineoplastic Chemotherapy OR Protocols, Antineoplastic Chemotherapy OR Chemotherapy Protocols, Antineoplastic OR Cancer Chemotherapy Protocols OR Cancer Chemotherapy Protocol OR Chemotherapy Protocol, Cancer OR Chemotherapy Protocols, Cancer OR Protocol, Cancer Chemotherapy OR Protocols, Cancer Chemotherapy OR Combination Chemotherapy OR Drug Polytherapy OR Drug Polytherapies OR Polytherapies, Drug OR Polytherapy, Drug OR Therapy, Combination Drug OR Chemotherapy, Combination OR Chemotherapies, Combination OR Combination Chemotherapies OR

Combination Drug Therapy OR Combination Drug Therapies OR Drug Therapies, Combination OR Therapies, Combination Drug OR Polychemotherapy OR Polychemotherapies OR Drug Therapy, Combination OR Combined Modality Therapy OR Multimodal Treatment)) AND (Therapy/broad [filter] OR Comparative study OR Comparative studies))) = 1387 Selecionados = 13

3.10. Pergunta 16:

(Pregnancy OR Prenatal Care OR Gestation OR Postnatal Care OR Infant, Newborn)

AND (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) = 1670

3.11. Pergunta 19:

(((((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic))) AND (splenectomy)))

AND (Survival Analysis OR Prognosis OR Risk) = 694

3.12. Pergunta 20:

(((((Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic))) OR (splenectomy))) AND (vaccinations OR vaccination OR immunization, active OR active immunization OR active immunizations OR immunizations, active OR vaccination OR vaccine) = 906

3.13. Pergunta 21:

(Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) AND (bone marrow transplantation OR transplant OR transplantation) = 631 - Selecionados = 12

3.14. Pergunta 22:

(Pregnancy OR Prenatal Care OR Gestation OR Postnatal Care OR Infant, Newborn)

AND (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) = 1670

3.15. Pergunta 23:

(Pregnancy OR Prenatal Care OR Gestation OR Postnatal Care OR Infant, Newborn)

AND (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disease OR Autoimmune

Thrombocytopenic Purpura OR Purpura, Thrombocytopenic) = 1670

4. Seleção dos estudos

Inicialmente selecionados pelo título, sequencialmente pelo resumo, e por fim

através de seu texto completo.

Todos os trabalhos recuperados nas bases de informação primária e

secundária foram avaliados segundo os critérios de inclusão e exclusão, por

desenho de estudo, PICO e submetidos a avaliação crítica e extração dos

resultados relativos aos desfechos.

4.1. Idioma

Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou

espanhola.

4.2. Segundo a publicação

Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis

foram considerados para avaliação crítica.

4.3. Critérios de inclusão e exclusão

Os estudos foram incluídos segundo os componentes do PICO, idioma,

disponibilidade de texto completo e desenho de estudo.

Os desenhos de estudo incluídos variaram de acordo com a questão clínica,

sendo selecionado sempre a maior força da evidência disponível para cada

questão.

4.4. Avaliação crítica e força da evidência

Se a evidência selecionada na busca fosse definida como Ensaio Clínico

Controlado Randomizado (ECR), era submetida a um Check-list apropriado de

avaliação crítica (Tabela 1).

A avaliação crítica do ECR permite classificá-lo segundo o escore JADAD156,

considerando os Ensaios JADAD < três (3) como inconsistentes, e aqueles

com escore ≥ três (3), consistentes.

Tabela 1: Roteiro de Avaliação Crítica de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (Check-list) Dados do estudo Referência, Desenho de estudo,

JADAD, força da evidência

Cálculo da amostra Diferenças estimadas, poder, nível de

significância, total de pacientes

Seleção dos pacientes Critérios de inclusão e exclusão

Pacientes Recrutados, randomizados, diferenças

prognósticas

Randomização Descrição e alocação vendada

Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migração

Protocolo de tratamento Intervenção, controle e

Análise Intenção de tratamento, analisados intervenção

cegamento e controle

Desfechos considerados Principal, secundário, instrumento

de medida do desfecho de

interesse

Resultado Benefício ou dano em dados absolutos,

benefício ou dano em média

5. Extração dos resultados

Os resultados referentes às diferentes situações clínicas consideradas serão

expostos individualmente, através dos seguintes itens: questão clínica, número

de trabalhos selecionados (segundo os critérios de inclusão), motivos principais

de exclusão, e síntese da evidência disponível.

As referências relacionadas aos trabalhos incluídos e excluídos estarão

dispostas no item referências.

Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira

específica, sempre que possível: a população, a intervenção, os desfechos, a

presença ou ausência de benefício e/ou dano, e as controvérsias.

Na ausência de Ensaios Clínicos Randomizados consistentes selecionados, a

síntese será limitada à impossibilidade de sustentar a indicação.

Os desfechos considerados serão limitados à eficácia e segurança das

intervenções. Os resultados serão expostos preferencialmente em dados

absolutos, risco absoluto, redução do risco absoluto e número necessário para

tratar (NNT).