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Doença de Crohn – Tratamento com corticosteroides

Doença de Crohn – Tratamento com corticosteroides

Autoria: Federação Brasileira de Gastroenterologia (FBG)

Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal do Brasil (GEDIIB)

Participantes: Damião A, Silvinato A, Bernardo WM, Simoes RS, Buzzini RF.

Elaboração final: 03 de abril de 2016.

Método de coleta de evidências:

Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidencias baseada no movimento da Medicina Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica. A MBE utiliza provas científicas existentes e disponíveis no momento, com boa validade interna e externa, para a aplicação de seus resultados na prática clínica. 1,2(D)

As revisões sistemáticas são consideradas, atualmente, o nível I de evidências para qualquer questão clínica por sumariarem sistematicamente informações sobre determinado tópico através de estudos primários (ensaios clínicos, estudos de coorte, casos-controle ou estudos transversais), utilizando-se de uma metodologia reprodutível, além de integrar informações de efetividade, eficiência, eficácia e segurança.1,2(D)

Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde ao paciente ou população, I de intervenção ou indicador, C de comparação ou controle, e O de “outcome” ou desfecho. A partir da pergunta estruturada identificamos as palavras-chave ou descritores que irão constituir a base da busca da evidência nas diversas bases de dados disponíveis. 1,2(D) (Anexo I)

Dúvida Clínica:

Qual o papel (benefício e dano) dos corticosteroides no tratamento da Doença de Crohn?

Grau de recomendação e força de evidência:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos / estudos não controlados.

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Objetivo:

O objetivo desta diretriz é fornecer recomendações, que possam auxiliar na tomada de decisão, frente a pacientes com Doença de Crohn, em relação ao papel terapêutico dos corticosteroides.

Conflito de interesse:

Nenhum conflito de interesse foi declarado pelos participantes da elaboração desta diretriz.

A Doença de Crohn (DC) é doença inflamatória crônica de etiologia desconhecida e que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal de forma segmentar e assimétrica, com intensidade variável, podendo se estender para todas as camadas da parede intestinal 3(D).

Os segmentos do sistema digestório mais acometidos são íleo, cólon e região perianal. Envolve ainda grande variedade de manifestações extraintestinais como erupções cutâneas, artrite e inflamação nos olhos, bem como sintomas sistêmicos 4(D). Embora seja doença cujas manifestações clínicas se iniciem mais comumente em idade adulta jovem, nas segunda e terceira décadas de vida, pode ocorrer em qualquer faixa etária. Muitas vezes os pacientes se apresentam com diarreia persistente, dor abdominal e perda de peso. A obstruçao intestinal e uma possibilidade quando a doença induz o desenvolvimento de estenose, fi stula ou abscesso. Desta forma, a Doença de Crohn apresenta características muito heterogêneas sendo um desafio a sua classificação. Esta por sua vez pode ser conduzida por meio da avaliação da atividade da doença, utilizando-se para tanto do Crohn`s Disease Activity Index – CDAI, e também quanto a resposta terapêutica 5(D). O CDAI e a principal ferramenta utilizada para avaliação da efica cia terapêutica. Com ela, sa o realizadas determinadas ana lises em oito parâmetros sendo então possivel classificar o tipo de atividade da doença em: remissa o quando o valor se encontra abaixo dos 150; doença ligeiramente ativa para valores entre 150 a 219; doença moderadamente ativa entre 220 a 450 e doença grave, com valores acima dos 450 6(B).

Objetivando-se os melhores resultados terapêuticos, abordagem multidisciplinar é importante. A escolha do tratamento medicamentoso é influenciada por fatores tais como eficácia, necessidade de indução ou manutenção da remissão, eventos colaterais associados, riscos no longo prazo e escolha do paciente, sendo que as opções de tratamentos e medicamentos disponíveis não curam a doença. Os medicamentos anti-inflamatórios geralmente constituem o primeiro passo no tratamento da Doença de Crohn. Dentre elas citam-se a sulfassalazina, mesalamina e corticosteroides, sendo estes últimos, habitualmente utilizados para tratar pacientes com Doença de Crohn de intensidade moderada a severa. Sa o

medicamentos u teis nas crises agudas, mas na o sa o eficazes no tratamento de manutençao e nem no tratamento de fistulas. Estes medicamentos atuam inibindo a inflamação em diferentes níveis, contudo, apesar de serem efetivos na redução dos sintomas, são considerados problemas de não adesão ao tratamento os eventos colaterais associados tais como face de "lua cheia", acne grave, hirsutismo, suores noturnos, insônia e hiperatividade.

A utilização da budesonida por pacientes com Doença de Crohn ativa e escore no CDAI igual ou superior a 200 mostrou-se, em ensaios clínicos randomizados, superior ao placebo para indução da remissão 7,8(B). Além do mais, em comparação ao uso dos derivados salicílicos (mesalamina), a budesonida demonstrou-se mais eficaz, entre pacientes com doença mais severa (valores de CDAI entre 301 a 400), com taxas de remissão de 41% versus 11% respectivamente 9(B). Dois grandes estudos randomizados multicêntricos comparando a ministração da budesonida ao placebo (duas doses de ministração diárias) foram conduzidos 8,10(B). O primeiro deles e o maior, incluindo 258 indivíduos, analisou pacientes com Doença de Crohn em atividade (pontuação no CDAI ≥ 200) tratados com budesonida por oito semanas. Neste estudo, identificaram ocorrência da remissão clínica em 51% (IC95%: 39% a 63%) dos indivíduos tratados com 9,0 mg/dia de budesonida e em 43% (IC95%: 31% a 55%) daqueles que receberam 15 mg/dia, sendo estes valores significativamente maiores do que aqueles observados para remissão clínica identificada em pacientes que fizeram uso da budesonida na dose de 3,0 mg/dia e placebo (taxas de 33% e 20% respectivamente) 8(B). Pacientes tratados com 9,0 mg/dia de budesonida apresentaram redução significante nos valores do CDAI quando comparado àqueles randomizados para tratamento com 3,0 mg/dia de budesonida ou placebo (p<0,001) 8(B). Melhora significante na qualidade de vida, analisada por intermédio do Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ, foi demonstrada em pacientes randomizados para tratamento com 9,0 mg/dia ou 15 mg/dia de budesonida

quando comparado ao uso do placebo (p<0,001 e p=0,012 respectivamente) 8(B). Todavia, é importante observar que a proporção de pacientes que não completaram o estudo foi relativamente elevada (ao redor de 46%) sendo que a maioria abandonou o estudo em virtude da ausência de efeito terapêutico, principalmente entre indivíduos randomizados para tratamento com budesonida na dose de 3,0 mg/dia e placebo 8(B).

O segundo estudo, por outro lado, também analisando pacientes com diagnóstico de Doença de Crohn de leve a moderada intensidade (CDAI entre 200 e 450) randomizados para tratamento com budesonida ou placebo por oito semanas, identificou que a remissão clínica havia sido alcançada em 48%, 53% e 33% dos pacientes tratados com budesonida nas doses de 9,0 mg ministrado uma vez ao dia, 4,5 mg duas vezes ao dia e placebo, respectivamente, sendo que estas diferenças não foram significantes 10(B). Contudo, com relação a alteração média identificada no valor do CDAI em comparação a linha de base, como observado no estudo anteriormente citado, observou-se diferença significante entre os grupos que receberam a budesonida em detrimento àqueles tratados com placebo 10(B). A análise de variância, conduzida por meio do teste post hoc, revelou diferença significante no tempo médio para obtenção da remissão clínica entre o placebo (66 dias) e pacientes tratados com budesonida uma ou duas vezes ao dia (27 dias). Com relação aos eventos adversos, não houve diferença entre os grupos 10(B).

Analisando um total de 327 pacientes com Doença de Crohn em atividade, avaliou a eficácia da budesonida comparada ao placebo, uma revisão sistemática identificou-se que para a 2ª, 4ª e 8ª semanas de tratamento, a utilização da budesonida apresentou-se significativamente superior ao placebo para a indução da remissão clínica (em duas semanas o risco relativo foi de 2,97 [IC95%: 1,67 a 5,29] a favor da budesonida, na 4ª semana identificou-se RR=1,67 [IC95%: 1,12 a 2,47] e para a 8ª semanas RR=1,96 [IC95%: 1,19 a 3,23]) 11(A).

Com relação a mesalamina, ensaio clínico randomizado foi desenhado com o intuito de se analisar o seu desempenho, quando ministrada na dose de 2,0 g duas vezes ao dia frente ao uso da budesonida (9,0 mg/dia) para indução da remissão em pacientes com Doença de Crohn ativa (CDAI entre 200 a 400) 12(B). Neste estudo, à 8ª e 16ª semanas de acompanhamento, observou-se que proporção significativamente maior de pacientes randomizados para tratamento com budesonida (69% e 62% respectivamente) alcançou remissão clínica em comparação aos pacientes tratados com mesalamina (45% e 36% respectivamente), sendo esta diferença significante 12(B). Foi verificado ainda, que de acordo com período de uso da budesonida, a resposta torna-se mais favorável ao longo do tratamento demonstrando, portanto RR=1,23 para duas semanas de tratamento (IC95%: 0,85 a 1,78), RR=1,26 na 4ª semana (IC95%: 0,88 a 1,79), RR=1,63 na 8ª semana (IC95%: 1,23 a 2,16) e na 16ª semana RR=1,79 com IC95%: 1,28 a 2,50. Neste estudo, verificou-se que as taxas de remissão foram menores em indivíduos que apresentavam doença mais severa (CDAI > 300) ou naqueles com comprometimento do cólon. Com relação aos eventos adversos não se observou diferença entre os grupos 12(B).

Autores analisaram 309 pacientes com Doença de Crohn ativa de intensidade leve a moderada (CDAI entre 200 a 400), randomizados para tratamento com budesonida de liberação modificada pelo pH (9,0 mg/dia dose única diária ou 3,0 mg/três vezes ao dia) ou mesalamina (4,5 g/dia). Neste estudo, verificaram que a remissão clínica ocorreu em 69,5% dos pacientes (107 de 154 pacientes) tratados com budesonida em detrimento a 62,1% (95 de 153) randomizados para a mesalamina, não sendo esta diferença significante. Resposta ao tratamento definida como CDAI ≤ 150 e/ou redução de 70 ou mais ou 100 ou mais pontos em comparação a linha de base não diferiu entre os grupos 13(B).

Outros estudos compararam o uso da budesonida frente ao emprego dos corticoides

convencionais (prednisona, prednisolona, beclometasona) em pacientes que apresentavam Doença de Crohn ativa 14-18(B). Em ensaio clínico, 176 pacientes com diagnóstico de Doença de Crohn ativa (CDAI ≥ 200) receberam tratamento com budesonida (doses de 9,0 mg/dia por oito semanas e então reduzida para 6,0 mg/dia por mais duas semanas) e prednisolona (40 mg/dia pelas primeiras duas semanas sendo a dose reduzida gradualmente em 5,0 mg ao dia durante a última semana) 18(B). Neste estudo foi verificado que, para a 2ª semana de tratamento, 45% dos pacientes em uso da budesonida encontravam-se em remissão clínica em comparação a 56% daqueles tratados com prednisolona (RRA=0,102 com IC95%: -0,057 a 0,256) 18(B). Para a 4ª semana identificou-se remissão em 40% versus 67% dos indivíduos respectivamente sendo esta diferença significante (p<0,001). Contudo para a 8ª e 10ª semanas de tratamento, 52% e 53% dos pacientes tratados com budesonida, respectivamente apresentavam-se em remissão (CDAI ≤ 150) quando comparado a 65% e 66% daqueles randomizados para o tratamento com prednisolona (p=0,12) 18(B). Com relação aos eventos colaterais estes foram significativamente menores entre pacientes que fizeram uso da budesonida (29 versus 48 pacientes) 18(B). Neste estudo foi possível verificar que durante as dez semanas de tratamento houve redução no escore médio do CDAI de 275 para 175 para pacientes tratados com budesonida e de 279 para 136 para aqueles randomizados para tratamento com prednisolona (p=0,001) 18(B).

Analisando pacientes (n=201) com Doença de Crohn ativa de leve a moderada intensidade (escore médio no CDAI de 264 ±53) tratados com budesonida de liberação dependente do pH (dose de 3,0 mg ministrado três vezes ao dia) ou prednisona (dose de 40 mg uma vez ao dia por duas semanas passando para 30 mg ao dia na terceira semana, sendo as doses a partir da quarta semana reduzidas em 5,0 mg até o final do estudo), identificaram que naqueles indivíduos onde a doença encontrava-se localizada apenas no íleo terminal e/ou ceco e/ou

cólon ascendente, a budesonida apresentou resultados similares ao uso da prednisona no que diz respeito a taxa de remissão clínica (55,6% versus 50%, respectivamente) 16(B). Contudo, o tratamento com a budesonida apresentou-se menos eficaz quando comparado a prednisona nos casos onde a doença comprometia o cólon distal e o reto (47% versus 62,5%, respectivamente). A budesonida apresentou-se similarmente eficaz à prednisona independente da gravidade da doença, todavia, ambos os medicamentos foram menos eficazes nos casos de doença mais ativa (CDAI ≥ 300) com valores de 44,8% e 42,4%, respectivamente 16(B).

Analisando pacientes pediátricos com Doença de Crohn ativa (CDAI > 200), identificou que a remissão clínica observada na 8ª semana de tratamento com CDAI ≤ 150 ocorreu em 54,5% dos pacientes tratados com budesonida e em 65,4% daqueles que receberam a prednisolona, sendo esta diferença não significante (RRA=0,108 com IC95%: -0,202 a 0,403) 14(B). Neste estudo, os participantes foram randomizados para tratamento com 9,0 mg de budesonida ao dia durante oito semanas seguido por 6,0 mg/dia durante quatro semanas ou para tratamento com dose ajustada de prednisolona (1,0 mg/kg durante quatro semanas). A duração do tratamento foi de 12 semanas. Com relação aos eventos adversos foi possível observar que estes ocorreram em ambos os grupos sendo que aqueles relacionados ao uso de glicocorticoides, como acne, hirsutismo, estrias, alopecia, depressão apresentaram-se em menor frequência entre os pacientes tratados com budesonida apesar desta diferença não ser significante (RRA=0,269 com IC95%: -0,043 a 0,527) 14(B).

Outro estudo analisou o emprego da budesonida (9,0 mg/dia) ou o dipropionato de beclometasona (10 mg/dia) por 30 pacientes adultos com Doença de Crohn em íleo terminal e/ou ceco ou cólon ascendente ou transverso de intensidade leve a moderada não fistulizante e não obstrutiva (CDAI entre 150 a 250). Conduzindo-se análise por ITT, foi possível

identificar que dos pacientes randomizados para tratamento com budesonida por oito semanas 66,7% obtiveram remissão clínica em comparação a 53,3% daqueles tratados com beclometasona, sendo esta diferença não significante (RRA=-0,143 com IC95%: -0,492 a 0,264) 19(B). A resposta clínica definida como redução na pontuação do CDAI superior a 50 pontos foi identificada em 86,7% dos pacientes tratados com budesonida e em 66,7% randomizados para o dipropionato de beclometasona não sendo, contudo significante (RRA=-0,214 com IC95%: -0,350 a 0,126) 19(B).

Analisando pacientes com Doença de Crohn ativa prévia ou com pelo menos dois meses de evolução e que apresentavam PCDAI de 12,5 a 40 pontos, autores identificaram, por meio da análise por ITT, que a taxa de remissão em 12 semanas, caracterizada como redução igual ou superior a 10 pontos no PCDAI, foi de 45% no grupo randomizado para tratamento com budesonida de liberação dependente do pH (3,0 mg três vezes ao dia) e de 46,7% no grupo tratado com prednisona, não sendo esta diferença significante (RRA=-0,017 com IC95%: -0,384 a 0,348) 15(B). Os efeitos colaterais ocorreram em 32% e 71% dos pacientes tratados com budesonida e prednisona, respectivamente (p<0,05). Com relação aos eventos adversos gerais, identificou-se menor ocorrência entre pacientes tratados com a budesonida (p<0,01) 15(B).

Outro ensaio clínico também analisando o uso da prednisona (40 mg/dia) ou budesonida de liberação ileal controlada (doses de 9,0 mg uma vez ao dia e 4,5 mg duas vezes ao dia) por pacientes com diagnóstico de Doença de Crohn ativa comprometendo íleo e/ou cólon ascendente, identificou, após oito semanas de tratamento, que a remissão clínica (caracterizada como CDAI < 150) foi observada em 60% dos pacientes que receberam budesonida uma vez ao dia ou prednisona e em 42% daqueles tratados com budesonida ministrada duas vezes ao dia, sendo que esta diferença não foi significante 17(B). Após oito semanas de tratamento, pacientes admitidos no estudo com pontuação no CDAI inferior a 300

apresentaram taxa de remissão global significativamente maior em detrimento aos pacientes que apresentavam, ao início do estudo, CDAI superior a 300 (CDAI ≥ 300 versus CDAI < 300; p=0.0007) 17(B). Dos indivíduos admitidos com CDAI < 300, a remissão foi obtida em 31 de 44 pacientes tratados com budesonida uma vez ao dia, em 21 de 40 tratados com budesonida duas vezes ao dia e em 22 de 44 tratados com prednisona. Pacientes que apresentavam CDAI > 300, a remissão foi alcançada em 4/13, 3/18, 7/13 para budesonida uma vez ao dia, duas vezes ao dia e prednisona respectivamente 17(B).

Revisão sistemática analisou os dados obtidos de oito ensaios clínicos randomizados perfazendo um total de 750 pacientes. Conduzindo avaliação meta-analítica dos dados referentes à remissão clínica como desfecho primário na 8ª semana de acompanhamento, identificou-se que a budesonida apresentou resultado inferior ao uso dos corticoides convencionais (RR=0,85 e IC95%: 0,75 a 0,97) 11(A). Análise de subgrupo, analisando a utilização da budesonida de liberação ileal controlada possibilitou a identificação da inferioridade nesta forma de ministração em comparação aos corticoides convencionais, demonstrando RR=0,84 com IC95%: 0,71 a 0,98 11(A). Contudo, com relação a budesonida de liberação dependente do pH, não foi possível identificar diferença desta formulação em comparação aos corticoides convencionais (RR=0,87 e IC95%: 0,71 a 1,07) 11(A). Todavia, esta observação deve ser vista com cautela uma vez que estudos que analisaram a formulação de liberação dependente do pH incluíram pacientes com escore no CDAI menor do que aqueles que fizeram uso da budesonida de liberação ileal controlada 11(A).

Com relação a severidade da doença, nos casos onde a pontuação no CDAI apresentou-se superior a 300, o cálculo do risco relativo referente a remissão clínica demonstrou resultado favorecendo o uso dos corticoides convencionais (RR=0,52 e IC95%: 0,28 a 0,95) 11(A).

Outros estudos analisaram ainda o uso da budesonida em pacientes que haviam atingido a remissão clínica da doença com o intuito de avaliar a taxa de recorrência clínica 20-23(B). Analisando pacientes com Doença de Crohn em remissão clínica (CDAI ≤ 150) limitada a região ileal, ileocecal ou cólon ascendente, autores não identificaram diferença na taxa de recorrência entre pacientes tratados com budesonida ou randomizados para placebo 21(B). Resultado semelhante foi relatado por outro estudo, avaliando pacientes com diagnóstico de Doença de Crohn ativa que haviam atingido remissão clínica (CDAI ≤ 150) após dez semanas de tratamento com budesonida ou prednisona não identificaram diferença no que diz respeito a taxa de recorrência no 6º e 9º mês de tratamento com budesonida ou placebo, sendo que após 12 meses de seguimento, a taxa de recorrência foi de 59%, 74% e 63% para budesonida nas dose de 6,0 mg/dia, 3,0 mg/dia e placebo respectivamente 22(B).

Dois estudos avaliaram o efeito do uso da budesonida de liberação modificada em pacientes com Doença de Crohn que haviam sido submetidos ao tratamento cirúrgico. O primeiro destes estudos randomizou 130 pacientes para tratamento com budesonida de liberação ileal (dose 6,0 mg/dia) ou placebo pelo período de 12 meses após ressecção ileocolônica 24(B). Neste ensaio, foi possível identificar ausência de diferença nas taxas de recorrência observada à endoscopia, tanto no íleo neoterminal quanto na região da anastomose, entre os dois grupos na 13ª e 52ª semanas de tratamento (31% após 13 semanas e 52% na 52ª semana versus 32% e 44% respectivamente para o tratamento correspondente com budesonida e placebo) 24(B).

O segundo estudo examinou o impacto exercido pelo uso da budesonida (3,0 mg/dia) de liberação modificada sobre as taxas de recorrência clínica e endoscópica, em indivíduos com Doença de Crohn que haviam sido submetidos à ressecção ileal e/ou colônica. Neste estudo, foi possível identificar que a taxa de recorrência após 12 meses de seguimento foi de 57% (20/35) para pacientes tratados com budesonida e de 70% (19/27) para aqueles randomizados

para placebo, sendo esta diferença não significante (RRA=0,132 com IC95%: -0,371 a 0,142) 25(B). A média de tempo até a falha do tratamento foi de 196 dias, com uso da budesonida e de 154 dias para pacientes mantidos sob uso do placebo (diferença não significante). Analisando os dados dos dois estudos considerados anteriormente, como conduzido por revisão sistemática, o risco relativo de recorrência endoscópica severa no 12º mês entre pacientes tratados com budesonida ou placebo não se mostrou diferente (RR=0,87 com IC95%: 0,5 a 1,49) 26,27(A).

Recomendação:

A budesonida atua localmente no intestino e, por conseguinte apresenta menos efeitos colaterais, quando comparado aos corticoides convencionais. Apesar de apresentar eficácia inferior em comparação aos corticoides convencionais, pode ser considerado como primeira escolha para o tratamento da Doença de Crohn de intensidade leve a moderada localizada no íleo terminal e/ou cólon ascendente, sendo mais eficaz do que o placebo e a mesalamina para a indução da remissão. Contudo, não foi melhor do que placebo para prevenção da recidiva da Doença de Crohn quiescente, uma vez que tenha sido alcançada a remissão clínica, não sendo, portanto, recomendado para esta finalidade.

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21. Ferguson A, Campieri M, Doe W, Persson T, Nygård G. Oral budesonide as maintenance

therapy in Crohn's disease--results of a 12-month study. Global Budesonide Study Group.

Aliment Pharmacol Ther. 1998;12(2):175-83. PubMed PMID: 9692692.

22. Löfberg R, Rutgeerts P, Malchow H, Lamers C, Danielsson A, Olaison G, Jewell D,

Ostergaard Thomsen O, Lorenz-Meyer H, Goebell H, Hodgson H, Persson T, Seidegård C.

Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocaecal Crohn's disease. A placebo

controlled one year study. Gut. 1996;39(1):82-6. PubMed PMID: 8881815.

23. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, Sutherland LR, Thomson AB, Williams CN,

Nilsson LG, Persson T. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn's disease: a

placebo-controlled, dose-ranging study. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group.


24. Hellers G, Cortot A, Jewell D, Leijonmarck CE, Löfberg R, Malchow H, Nilsson LG,

Pallone F, Pena S, Persson T, Prantera C, Rutgeerts P. Oral budesonide for prevention of

postsurgical recurrence in Crohn's disease. The IOIBD Budesonide Study Group.


25. Ewe K, Böttger T, Buhr HJ, Ecker KW, Otto HF. Low-dose budesonide treatment for

prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease: a multicentre randomized placebo-

controlled trial. German Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol.

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26. Doherty G, Bennett G, Patil S, Cheifetz A, Moss AC. Interventions for prevention of post-

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27. Ford AC, Bernstein CN, Khan KJ, Abreu MT, Marshall JK, Talley NJ, Moayyedi P.

Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-

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28. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al.

Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control

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29. Goldet G, Howick J. Understanding GRADE: an introduction. J Evid Based Med 2013;

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30. Wells G, Shea B, O’Connell D, Robertson J, Peterson J, Welch V, et al. The Newcastle-

Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses.

Disponível em: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.

31. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based

Medicine. Disponi vel em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.htm

ANEXO I

1. Dúvida Clínica

Qual o papel (benefício e dano) dos corticosteroides no tratamento da Doença de Crohn?

2. Pergunta Estruturada

P: Doença de Crohn

I: Corticosteroide

C: ---------------------------------

O: beneficio ou dano

Tabela 1 – Componentes do PICO

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.htm

3. Estratégia de Busca de Evidência

#1 – (Crohn Disease OR Crohn's Enteritis OR Regional Enteritis OR Crohn's Disease OR

Crohns Disease OR Inflammatory Bowel Disease 1 OR Granulomatous Enteritis OR

Granulomatous Colitis OR Terminal Ileitis OR Regional Ileitis)

#2 - (Adrenal Cortex Hormones OR Steroids OR Cortisone OR Hydrocortisone OR

Prednisone OR Prednisolone OR Methylprednisolone OR Dexamethasone OR Budesonide

OR Betamethasone OR Beclomethasone OR Fluticasone)

#3 - Random*

Tabela 2 – Estratégia de busca utilizada para as bases de informação científica

1ª RECUPERAÇÃO = #1 AND #2 AND #3 = 421

(Crohn Disease OR Crohn's Enteritis OR Regional Enteritis OR Crohn's Disease OR Crohns

Disease OR Inflammatory Bowel Disease 1 OR Granulomatous Enteritis OR Granulomatous

Colitis OR Terminal Ileitis OR Regional Ileitis) AND (Adrenal Cortex Hormones OR Steroids

OR Cortisone OR Hydrocortisone OR Prednisone OR Prednisolone OR Methylprednisolone

OR Dexamethasone OR Budesonide OR Betamethasone OR Beclomethasone OR Fluticasone)

AND Random*

Tabela 3 – Número de trabalhos recuperados com a estratégia de busca utilizada para as bases

de informação científica

4. Trabalhos Recuperados

A obtenção da evidência a ser utilizada para análise da eficácia e dano do uso dos corticosteroides no tratamento da Doença de Crohn seguiu as etapas de: elaboração da questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção da evidência, exposição dos resultados e recomendações.

As bases de informação científica consultadas foram Medline via Pubmed, Central e Lilacs via BVS, EMBASE e CINAHL via EBSCO. Busca manual a partir de referências de revisões (narrativas ou sistemáticas), como também dos trabalhos selecionados, foi realizada.

O número de trabalhos recuperados até a última data de busca (08/04/2015) com a estratégia de busca final foi 421.

5. Critérios de inclusão dos trabalhos selecionados

A seleção dos estudos, a avaliação dos títulos e resumos obtidos com a estratégia de busca nas bases de informação consultadas foi conduzida por dois pesquisadores com habilidade na elaboração de revisões sistematizadas, de forma independente e cegada, obedecendo rigorosamente aos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos, e descritos, nos componentes do PICO, separando-se, por fim, os trabalhos com potencial relevância.

5.1 Segundo os desenhos de estudo

Revisões narrativas, relatos de casos, séries de casos, trabalhos com apresentação de resultados preliminares foram, a princípio, excluídos da seleção. Revisões sistemáticas e meta-

análises foram utilizadas com o princípio de recuperação de referências que porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratégia de busca inicial. Foram incluídos ensaios clínicos controlados randomizados (ECRs) e/ou estudos comparativos observacionais. Os ensaios clínicos controlados foram avaliados segundo o escore JADAD 28(D) e o escore GRADE 29(D).

5.2 Idioma

Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou espanhola.

5.3 Segundo a publicação

Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis foram considerados para avaliação crítica.

6. Método de avaliação crítica

Quando, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, a evidência selecionada foi definida como ensaio clínico controlado randomizado (ECR), era submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 1). A avaliação crítica do ECR permite classificá-lo segundo o escore JADAD 28(D), considerando os ensaios JADAD < três (3) como inconsistentes (grau B), e aqueles com escore ≥ três (3), consistentes (grau A), e segundo o escore GRADE 29(D) (evidência forte ou moderada).

Quando a evidência selecionada foi definida como estudo comparativo (coortes observacionais ou ensaio clínico não randômico), esta era submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 2), permitindo a classificação do estudo, segundo o

escore NEW CASTLE OTAWA SCALE 30(D), considerando os estudos coortes consistentes com escore ≥ 6 e inconsistentes < 6.

Dados do estudo

Referência, Desenho de estudo, JADAD 28(D), força da evidência

Cálculo da amostra

Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes

Seleção dos pacientes

Critérios de inclusão e exclusão

Pacientes

Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas

Randomização

Descrição e alocação vendada

Seguimento dos pacientes

Tempo, perdas, migração

Protocolo de tratamento

Intervenção, controle e cegamento

Análise

Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle

Desfechos considerados

Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse

Resultado

Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média

Tabela 4 - Roteiro de avaliação crítica de ensaios clínicos controlados randomizados

Representati-vidade

dos expostos e seleção dos

não expostos (máx. 2 pontos)

Definição da

exposição

(máx. 1 ponto)

Demonstração de que o

desfecho de interesse não

estava presente no início do

estudo

(máx. 1 ponto)

Comparabili-dade na base do

desenho ou da análise

(máx. 2 pontos)

Avaliação do

desfecho

(máx. 1 ponto)

Tempo apropriad

o de seguiment

o

(máx. 2 pontos)

Escore e nível da evidênci

a

Tabela 5 - Roteiro de avaliação crítica de estudos coortes

7. Exposição dos resultados

Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira específica, sempre que possível, a população, a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de benefício e/ou dano e as controvérsias.

Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir dano (NNH), e eventualmente em média e desvio padrão (tabela 6).

Evidência incluída

Desenho do estudo

População selecionada

Tempo de seguimento

Desfechos considerados

Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio, média

Tabela 6 - Planilha utilizada para descrição e exposição dos resultados de cada estudo

8. Recomendações

As recomendações serão elaboradas pelos autores da revisão, com a característica inicial de síntese da evidência, sendo submetida a validação por todos os autores participantes da elaboração da Diretriz.

O grau de recomendação a ser utilizado advém diretamente da força disponível dos estudos incluídos segundo Oxford 31(D), e da utilização do sistema GRADE 29(D).

Documents

Doença de Crohn - Diretrizes AMBdiretrizes.amb.org.br/_DIRETRIZES/doenca-de-crohn-tratamento-com... · diferença entre os grupos 12(B). Autores analisaram 309 pacientes com Doença