AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e

IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA

Helena R. Comodo Segreto

Radioterapia

Efeitos colaterais DESAFIOS:

• Conhecer e controlar este agente físico • Tratar a doença e preservar o tecido normal

(Hall, 1987)

Radiobiologia• Primeira idéia de dose fracionada e protraída

(1930s)

Radiobiologia(1940s)

Dose de TolerânciaDose que controla tu com menor lesão no tecido normal

Dose de Tolerância 5 / 55% ou menos de complicação em 5 anos

Aumento Volume e Aumento da dose / Fração

Diminuição Tolerância Tecido Normal

Radiobiologia

Radiobiologia

Curvas de Sobrevivência – qual o número de células que determinada dose inativa?

(1950s)

RadiobiologiaOmbro - Reparo

2 Gy:inativa cerca de 50% (50% SV) 4 Gy:inativa cerca de 50% (25% SV)

8 Gy: inativa cerca de 50% (12,5% SV)1010 C.Clonogênicas:����1 log=8 Gy/���� de 1010 para 1=10 log (10x8=80 Gy)

(1950s)

α: lesão irreparável / β: lesão possível de reparo• Tecidos de Resposta rápida α/β = 10Gy • Tecidos de Resposta lenta α/β = 3Gy

Radiobiologia (1970s)

Radiobiologia

Radiação ionizante:• Corpuscular (massa)/eletromagnética(onda)

• Energia-profundidade nos tecidos• LET- energia por unidade de trajeto

• Taxa de dose- radiação / Tempo (quanto menor, menor eficácia da radiação)

• Presença de Oxigênio-radiosensibilidade

Efeito Biológico depende da Densidade de Ionização

Tempo / Espaço

INDIRETAMENTE IONIZANTES (R. QUE NÃO TÊM CARGA)

• Ef. direto: e- ejetado do meio – lesão biológica (30%)

• Ef. indireto: e- ejetado da água (radiólise – 70%)H2O+ + H2O- →→→→ H+ OH- RL: H• OH• e-

aq

Importância do Efeito Indireto

Radiação Eletromagnética – Baixo LET

Radiobiologia

Radiação de alto LET

•Alta densidade de ionização – alto RBE

•Menor possibilidade de Reparo

•Menor importância do oxigênio – OER reduzido

•Menor importância da distribuição das c. no ciclo celular

•Menor importância Efeito Indireto

Nêutrons e Partículas Pesadas ( Íons 12C )

Radiobiologia

Nêutrons•Alta incidência de complicações tardias e distribuição

de dose inadequada na profundidade (feixes horizontais)

Indicação Limitada: glândulas salivares, próstata e sarcomas de partes moles

Partículas Pesadas – Íons 12C•Boa localização de d. profunda – pico de Bragg

•Centros apenas no Japão e AlemanhaUso : tu CP localmente avançado, tu pulmão NPC inicial, próstata, melanoma de mucosa em CP,

cordoma (séries com pequeno # de casos)

Radiobiologia

Prótons•Diversos centros no mundo (40.000 pacientes tratados)

•Excelente distribuição de dose

•LET semelhante ao RX e γ, RBE = 1,OER = 3

•Vantagem física (Pico de Bragg) e não Radiobiológica em relação aos fótons

Indicação: melanoma de coróide, alguns Tu cerebrais e de medula espinhal, próstata, pulmão, mama, cabeça e pescoço, crianças

Radiobiologia

Comparar Diferentes Esquemas de Tratamento

• Dose - Fração única - Tolerância tecido conjuntivo

• N0 - Curso completo de RT FRA - Tolerância tecido conjuntivo

• Tempo de tratamento (T) e Número de frações (N)

NSD = 1800 RETS

Falhas: Volume e Dose por fração

NSD - ELLIS (1967)

Comparar Diferentes Esquemas Tratamento(ORTON, 1972 - ORTON & ELLIS, 1973)

Tempo - Dose - Fracionamento

Tabelas Simples aplicadas universalmente

Comparação ou modificação de esquemas de radioterapia

TDF

BED = E / αααα = nd (1 + d/ αααα / ββββ)

BED (Variante LQ) - Comparar Diferentes Esquemas Tratamento para Determinado Isoefeito

E = isoefeito ( dividido por αααα p/ BED em unidades de dose )N = número de frações D = dose por fração1 + d/ αααα / ββββ = Relative Effectiveness Term(F. de correção - tratamento não é dado com # infinito de peq. frações mas com # finito de frações de tamenho finito

BED

Tumor Control Probability (TCP)Normal Tissue Complication Probability (NTCP)

Modelos matemáticos com bases biológicas que descrevem a relação entre controle do tumor / lesão no tecido normal vs. dose de radiação (fração volume irradiado )

Considerar estrutura e função dos tecidos

BIOPLAN M.Lymann: Tecido normal parcialmente irradiado forma homogêneaM.Kuchner-Birman: Tecido normal irradiado de forma não homogênea

Radiobiologia

MAIS DE 14 MODELOS MATEMÁTICOSInt.J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2010;76(3):S1-S159

MecanismosRadiobiologia Celular e Molecular

(1994)

Morte RadioinduzidaMorte Clonogênica (1950s)

Célula íntegra, divide uma ou duas vezes e transmite aberrações letais para as células filhas não clonogênicas (estéreis)

Necrose – Morte Programada

Morte programada (1989/1990s)Tipo I – Apoptose

Caspases – digerem DNA, Genes (inibição:Bcl-2, ativação:Tp53)Tipo II – Autofagia, Necroptose, PARP

NECROSE - ME APOPTOSE - ME AUTOFAGIA - ME

G2/M mais sensíveis ( compactação DNA )S tardia menos sensível ( pico de DNA-PK )

EnzimáticoExcisão / Reparo de base

Excisão / Reparo de nucleotídioErros de replicação – Mismatch Repair

Reparo de Quebras Duplas(Rec. homóloga e Non – Homologous end Joining)

Reparo do DNA

RADIOSENSIBILIDADE ≠S CÉLULAS /TECIDOS (1 Gy: 1000 SSB e 40 DSB)

RadiobiologiaQUAL A IMPORTÂNCIA DESTES AVANÇOS

PARA A RADIOTERAPIA?

Construção de Protocolos,Otimização do Tratamento MELHOR QUALIDADE DE VIDA

Radioterapia tem se desenvolvido em paralelo:• Radiobiologia

• Física das radiações• Tecnologia

Fracionamento

Protocolos de RadioterapiaFracionamento clássico:

1,8 a 2 Gy / dia (5 semanas)

Funciona para maioria dos Tumores!

4 Rs

Entre as Frações:Redistribuição

ReparaçãoReoxigenação

Tempo Total de Tratamento:Repopulação

Radiobiologia

VASO

VASO

ANÓXIAANÓXIA

NECROSEAPOPTOSENECROSEAPOPTOSE

HIPÓXIA

NÃO PROLIFVIÁVEIS

HIPÓXIA

NÃO PROLIFVIÁVEIS

BEM O2BEM O2

���� DA OXIGENAÇÃO���� DA OXIGENAÇÃO

200 µµµµm200 µµµµm

Aumentar a dose final Problema é a tolerância tecido normal resposta lenta

Câncer de Pulmão,Câncer Bexiga,Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço

Hiper-Fracionamento: 1,1 - 1,2 Gy ���� 12/12 hsDoses menores por fração e maior # de frações

Tempo normal de tratamento

Fracionamento

Diminuir tempo médio de tratamentoRápida diminuição do # de células clonogênicas

tumorais

Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço,Câncer de Bexiga

Fracionamento Acelerado:dose clássica + BOOST

Hiper-Fracionamento Acelerado:1,25-1,8 Gy ���� 2 a 3 x dia

Fracionamento

HiperfracionamentoFracionamento Acelerado

Hiperfracionamento Acelerado

Características Radiobiológicas:Tu com alto α/β,não reparam Lesão Sub-Letal,

Tempo de dobra curto

Fracionamento

Diminuição tempo total de tratamento (Diminuição rápida do # células clonogênicas tu)Inibição do reparo - dose alta por fração quando

comparado ao fracionamento convencionalSuperar a resistência das células hipóxicas e em fase S

Tumores de Próstata, Melanoma

Fracionamento

HipofracionamentoDose alta por fração e menor # de frações

Tu com α/β baixo,podem reparar Lesão Sub-Letal, tempo de dobra longo

Tu de Pulmão – RT Estereotáxica extra-craniana(construir volume bem compacto com alta dose)

Tu de Mama RT Hipofracionada em mama toda

RT acelerada parcial de mama (Braqui, Tele, IO/RT)

FracionamentoHipofracionamento - Características Radiobiológicas

5º e 6ºRsRadiosensibilidade

Recuperação do Reparo Incompleto

Características Individuais da CélulaBiologia Celular e Molecular

Modulação da expressão de genes e proteínas / transdução de sinais / comunicação intercelular / estágio de

maturação / fase do ciclo celular / capacidade, tipo de fidelidade de reparo...

Radiobiologia

• Tratamento de doenças hematológicas – Linfomas• MoAb anti Ag CD20 presente nas células de linfomas e

ausente nas stem cells e nas células plasmáticas

MoAb: Zevalin ( 90Y ) Bexxar ( 131I ) - FDA,2002

START – Systemic Targeted Radionuclide Therapy

Radioterapia - RIT

Anticorpos monoclonais ligados à isótopos radioativos

Radioterapia - RIT

Para RIT: Biotecnologia - Engenharia GenéticaConstrução Ac ≠≠≠≠ tamanhos e pesos moleculares

Diminuir efeitos colateraisProblema: radiossensibilidade dos Tu sólidos

Linfomas – maior radiossensibilidade (Apoptose)Para RT: Tecnologia

Entrega da dose de radiação com maior segurança

Diferença entre START e RT Externa:START - Irradia Alvo Celular SeletivoRT Externa - Irradia um Volume de Tecido

RADIOBIOLOGIA

LATIN AMERICALATIN AMERICA

18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP

Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/

Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held

Prof. Dr. Barry Michael

Setor de Radioterapia Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”

18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP

Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/

Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held

Prof. Dr. Barry Michael

Setor de Radioterapia Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”

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