AX, PARDINI

FEBRE AMARELA

Profa. Alessandra Pardini

Disciplina: Imunologia Clínica

Histórico

• No Brasil, a febre amarela apareceu pela primeira vez em Pernambuco, no ano de 1685, onde permaneceu durante 10 anos. A cidade de Salvador também foi atingida, onde causou cerca de 900 mortes durante os seis anos em que ali esteve.

• A realização de grandes campanhas de prevenção possibilitou o controle das epidemias, mantendo um período de silêncio epidemiológico por cerca de 150 anos no País.

• O ciclo silvestre só foi identificado em 1932 e desde então surtos localizados acontecem nas áreas classificadas como áreas de risco: indene (estados do Acre, Amazonas, Pará, Roraima, Amapá, Rondônia, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Tocantins, Goiás, Distrito Federal e Maranhão) e de transição (parte dos estados do Piauí, Bahia, Minas Gerais, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul).

• No período de 1980 a 2004, foram confirmados 662 casos de febre amarela silvestre, com ocorrência de 339 óbitos, representando uma taxa de letalidade de 51% no período.

Introdução

• Febre amarela é uma doença infecciosa - flavivírus, cujo reservatório natural são os primatas não-humanos que habitam as florestas tropicais.

• Doença febril aguda, de gravidade variável, causada por um vírus quecompromete vários órgãos, sendo o fígado e os rins os mais atingidos.

• A febre amarela é uma doença febril aguda, causada por um arbovírus do gênero Flavivirus e transmitida por mosquitos (Haemagogus spp., Sabethes spp. e Aedes ssp).

• Apresenta-se sob dois ciclos epidemiológicos distintos, a febre amarela silvestre e a febre amarela urbana (erradicada no Brasil desde 1942).

Existem dois tipos de febre amarela:

• a) silvestre, transmitida pela picada do mosquito Haemagogus

• b) urbana transmitida pela picada do Aedes aegypti (o mesmo que transmite a dengue e que foi reintroduzido no Brasil na década de 1970).

Embora os vetores sejam diferentes, o vírus e a evolução da doença são absolutamente iguais.

A febre amarela não é transmitida de uma pessoa para a outra.

A transmissão do vírus ocorre quando o mosquito pica uma pessoa ou primata (macaco) infectados, normalmente em regiões de floresta e cerrado, e depois pica uma pessoa saudável que não tenha tomado a vacina.

Transmissão: A Febre Amarela Silvestre ocorre nas florestas, matas e áreas rurais da região endêmica.A transmissão se faz através da picada de mosquitos silvestres (Haemagogus e Sabethes) infectados pelo vírus, no ciclo:

• A forma urbana já foi erradicada. O último caso de que se tem notícia ocorreu em 1942, no Acre, mas pode acontecer novo surto se a pessoa infectada pela forma silvestre da doença retornar para áreas de cidades onde exista o mosquito da dengue que prolifera e ataca durante o dia.

Impacto epidemiológico

• Acomete cerca de 200.000 pessoas no mundo a cada ano e causa em torno de 30.000 mortes (OMS, 1992)

• Letalidade elevada (~ 50%)• Elevado potencial epidêmico• Alto custo social e econômico em situações de surtos e epidemias• Ciclo silvestre não passível de eliminação• Sem tratamento específico• Doença imunoprevenível

É uma doença de notificação compulsória

SintomasOs principais sintomas da febre amarela - febre alta, mal-estar, dor de cabeça, dor muscular muito forte, cansaço, calafrios, vômito e diarréia aparecem, em geral, de três a seis dias após a picada (período de incubação).

• A infecção pelo vírus amarílico determina, no homem, desde quadro inaparente e pouco sintomático (cerca de 90% dos casos) até formas fulminantes.

Quadro Clínico- Febre – que dura 3 a 4 dias; acompanhada de quadro, com desenvolvimento abrupto,

de: mal estar; calafrios; cefaléia; dor na região lombar; náuseas; vertigem; sinal de Faget (dissociação febre), pulso; hiperemia conjuntival; eritema facial.

O quadro típico da doença se caracteriza por uma evolução bifásica, com um período de infecção, período de remissão e período de intoxicação.

a) Infecção: 3 dias, com início súbito e sintomas gerais como febre, calafrios, cefaléia, mialgia generalizada, prostração, náuseas e vômitos.

b) Remissão: declínio da temperatura e diminuição dos sintomas, provocando uma sensação de melhora no paciente.

c) Intoxicação: ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes infectados com expressão clínica, caracteriza-se pela predominância dos sintomas de insuficiência hepato-renal, dor abdominal intensa, icterícia, manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, hematomas, epistaxe, gengivorragia, hemorragia conjuntival, hemoptise ou hemoperitônio), oligúria e anúria, acompanhados de albuminúria e prostração intensa.

Principais manifestações clínicas

A lesão hepato - renal evolui em 7 a 10 dias, com alta taxa de mortalidade e o quadro final apresenta:

- delírio;- coma;- hipotensão;- hipoglicemia;- hipotermia;- acidose metabólica;- edema cerebral;- hemorragia perivascular.

Os pacientes que sobrevivem apresentam cansaço e fraqueza durante semanas.

FisiopatologiaNo local da picada ocorre a replicação viral, seguindo-se a penetração no interior das

células dendríticas; estas e os canais linfáticos disseminam a infecção aos gânglios linfáticos, rins, baço e medula óssea.

Nos rins ocorre insuficiência renal quando os túbulos sofrem degeneração gordurosa e eosinofílica, devido à lesão pelo vírus, hipotensão e comprometimento hepático.

A lesão hepática ocorre nos estágios finais da doença, por efeito direto do vírus causando morte celular. À medida que aumenta o comprometimento hepático surge coagulação vascular disseminada, causada pela diminuição da síntese dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.

O choque ocorre devido à liberação em níveis altos de citocinas: interleucina – 6, antagonista do receptor da interleucina- 1 e fator de necrose tumoral alfa (TNF).

Aproximadamente metade dos casos da doença evolui bem. Os outros 15% podem apresentar, além dos já citados, sintomas graves como icterícia, hemorragias, comprometimento dos rins (anúria), fígado (hepatite e coma hepático), pulmão e problemas cardíacos que podem levar à morte. Uma vez recuperado, o paciente não apresenta seqüelas.

Epidemiologia

Freqüência – predomina na África e América do Sul; em outros locais ocorre em pessoas que retornam de áreas endêmicas.

Mortalidade – os casos fatais variam de 5 a 70%; >50% dos pacientes que progridem para a fase tóxica, morrem. Em presença de icterícia, a taxa de mortalidade atinge 20%.

Diagnóstico Como os sintomas da febre amarela são muito parecidos com os da dengue e da malária, o diagnóstico preciso é indispensável e deve ser confirmado por exames laboratoriais específicos, a fim de evitar o risco de epidemia em áreas urbanas, onde o vírus pode ser transmitido pelo mosquito da dengue.

À admissão, devem ser solicitados: hemograma, glicemia, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama-GT, uréia, creatinina, bilirrubina total e frações, albumina.

Solicitar hemocultura nos casos em que se suspeita de infecção bacteriana associada.

Exames LaboratoriaisHemograma - leucopenia e neutropenia;- trombocitopenia;- hemoconcentração inicial com aumento de hematócrito; a seguir, a

hemorragia e hemodiluição causam diminuição de todos os componentes do hemograma.

Coagulograma: - redução do nível de fibrinogênio, dos fatores de coagulação - tempo de protrombina elevado – em decorrência da diminuição da

síntese dos fatores de coagulação;- tempo de coagulação prolongado.

Bioquímica

- elevação dos níveis de uréia e creatinina; aumento das enzimas hepáticas;

- hipoglicemia – secundária à lesão hepática;

- acidose metabólica – resultante dos vômitos, redução de volume e falência renal;

- diminuição do nível de albumina – pela síntese reduzida, albuminúria e extravasamento através do endotélio capilar lesado;

- agressão renal – proteinúria e hematúria.

Leucograma:– Leucocitose/eutrofilia vsleucopenia/linfocitose;

Bioquímica:– Transaminases (> 1.000e+ TGP);– Bilirrubinas (+ BD, 20ou+ mg%;– Colesterol e FA;– U e C (até 5 a 6 x).

Urina:– proteinúria, hematúria ecilindrúria,– oligúria com baixa densidade,(dano tubular renal);

Coagulograma:– aumento do tempo deprotrombina (TP), tempo detromboplastina parcial (TTP )etempo de coagulação (TC)– Diminuição dos fatores decoagulação e trombocitopenia

TESTES ESPECÍFICOS PARA DETECÇÃO DO VÍRUS DA FEBRE AMARELA

Testes rápidos- detecção do antígeno – por imunoensaio enzimático;

- detecção do genoma viral – através da PCR: reação da cadeia da polimerase em tecido ou sangue.

- Cultura

Sorologia- IgM – ensaio imunoenzimático para captura de IgM (MAC ELISA) detecta IgM específico, que aparece em 7 a 10 dias após o início da infecção;

- Inibição de hemaglutinação, fixação de complemento e neutralização de anticorpos – os testes devem ser realizados na fase aguda e na convalescença – um aumento de 4 vezes do título comprova a infecção;

Imunofluorescência indireta - teste com anticorpo monoclonal contra o vírus da febre amarela.

Testes sorológicos apresentam reação cruzada entre o vírus da febre amarela e outros Flavivirus;

Histopatologia: detecta lesões específicas de febre amarela e em preparações histoquímicas pode-se detectar o vírus.

Diagnóstico Diferencial

Tratamento

• Os pacientes com suspeita clínica de febre amarela devem, obrigatoriamente, ser atendidos em caráter de urgência e internados para investigação.

• Doente com febre amarela precisa de suporte hospitalar para evitar que o quadro evolua com maior gravidade. Não existem medicamentos específicos para combater a doença.

• Basicamente, o tratamento consiste em hidratação e uso de antitérmicos que não contenham ácido acetilsalicílico. Casos mais graves podem requerer diálise e transfusão de sangue.

PrognósticoPacientes que evoluem para o estágio tóxico têm uma taxa de mortalidade

de 50%.

PrevençãoImportante, já que não há tratamento específico.- Vacinação – para residentes em áreas endêmicas e pessoas que irão viajar

para estes locais;- Controle do vetor – através de educação sanitária e uso de inseticidas para

combate ao Aedes aegypti- Uso de roupas protetoras, repelentes e mosquiteiros em áreas endêmicas.

Imunidade:– Imunidade ativa natural: permanente– Imunidade ativa artificial (vacina) : mínimo de10 anos– Imunidade passiva natural: lactentes filhos de mães imunes até o 6º

mês de vida.

Vacina• Vacina de vírus vivo atenuado deve ser administrada a moradores de

áreas endêmicas e pessoas que irão viajar para estes locais. • A vacina forma anticorpos protetores em 7 a 10 dias com duração de

10 anos; a taxa de soroconversão é de 95%, devendo ser aplicada a partir de 9 meses.

• Não pode ser aplicada em <4 meses, pelo risco de encefalite; entre 4 e 9 meses, deverá ser aplicada somente se o lactente não puder evitar áreas endêmicas.

• Em pacientes adultos HIV positivos a vacina é eficaz se estiverem assintomáticos e com CD4 >200; em crianças com 1 ano, HIV positivas, a vacina não é eficiente

Objetivo da Vigilância Sanitária• Manter erradicada a Febre Amarela Urbana• Reduzir a incidência e manter sob controle a Febre• Amarela Silvestre• Detectar oportunamente a circulação viral para orientar as medidas de prevenção e

controle

Componentes da Vigilância• Vigilância de casos humanos (SFIHA)• Vigilância de coberturas vacinais• Vigilância de epizootia de primatas não humanos• Vigilância entomológica

Agradecimentos:

Profa Paula Knox, disciplina de Imunologia Clínica.

Leitura recomendada:

FEBRE AMARELA, Mourão, MPG & Lacerda, MVG (consulta em setembro 2010)

Febre Amarela, Ministério da Saúde (consulta em setembro 2010)

Programa Nacional de Vigilância e Controle da Febre Amarela, Grupo Técnico das Arboviroses, COVEV/CGDT/DEVEP/SVS/MS, 2008.