Biotransformaçãoalipio1.dominiotemporario.com/doc/BIOTRANSFORMA1.pdf · Biotransformação Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos

Biotransformação

domingo, 10 de abril de 2011

BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FARMACOS

A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo.

Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica.

Objetivo: gerar metabólitos inativos mais polarizados que serão prontamente excretados pelo organismo.

Podem gerar metabólitos potencialmente ativos e/ou tóxicos.


A eliminação ocorre por dois processos:

Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)

Eliminação

Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo


Biotransformação

Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).

Fármacos

Carcinógenos

Venenos

Pesticidas

FÍGADO

Metabólito Inativo

Metabólito Ativo

CYP 450


Desfechos do processo de biotransformação

I. Término da ação de uma substância- Detoxificar- Inativar compostos

II. Facilitar a excreção- Formar produtos mais polares- Formar produtos menos lipossolúveis

III. Ativar- Ativar drogas originalmente inativas- Alterar perfil farmacocinético- Formar metabólitos ativos


Conseqüências do metabolismo de drogas

Droga MetabólitoEnzima

Substrato

AtivoInativo

↓ lipossolúvel

↑ excretada

maioria

Inativo Ativominoria

Tóxico Não-tóxico

Não-tóxico Tóxico

Ativo Igual, menos ou mais ativo


REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I

Reações de oxidação, redução, e hidrólise. Introduzem ou expõe um grupo funcional no composto original (aumenta a polaridade da droga) e também um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2.

O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original.

Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-‐droga.


REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DA FASE II

Conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico (polares e inativos) grande é ligado à molécula.

Isto aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito.

O sítio para ligação pode decorrer da fase 1 ou a droga pode possuí-‐lo naturalmente (fármaco susceptível à conjugação).

Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.

Fenômeno de recirculação entero-‐hepática.



Reações de Fase I

São catabólicas

As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.

Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação.

Reações de Fase II

São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese).

Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).


Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui

atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois

metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados

pelos rins.domingo, 10 de abril de 2011

Exemplos de ativação metabólica

Metabólitos ativosAc. Acetilsalicílico → Ác. SalicílicoDiazepam → nordazepam + oxazepam

Metabólitos tóxicosIsoniazida → Acetominofen

Pró-drogas (originalmente inativas)cortisona → hidrocortisonaprednisona → predinisolonaparation → paraoxon


LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO

Localizam no =gado, embora todo tecido tenha aFvidade metabólica (natureza enzimáFca).

Rins, trato gastro-‐intesFnal, pele e pulmões.

Metabol i smo de pr imei ra passagem: reduz significantemente a disponibilidade das drogas.

Família da enzima citocromo P450 é o principal catalisador das reações de biotransformação (no re]culo endoplasmáFco hepáFco).


As reações oxidativas são de dois tipos:


Reações oxidativas não-microssomais

Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase

Etanol Acetaldeído Acetato

Xantina oxidase

Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico

Monoamino oxidase

Metabolismo das catecolaminas e serotonina


Reações oxidativas microssomais

participação de:

- Citocromo P450

- Ferro

- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)

- Flavoproteína

- Oxigênio


Citocromo P450

- Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.

- Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas.

- Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.

- Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos


Nomenclatura dos Citocromos P450

Exemplo: CYP1A2

CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos

CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos

CYP1A2 (enzima específica).


Exemplos de CYP450


Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar.

Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA).

Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular

ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONACYP 2E1

CITOTOXICIDADE

Ex. formacao de compostos reativos


FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

DOS FÁRMACOS

Fatores gené,cos, ambientais e fisiológicos.polimorfismos geneFcamente determinados nas oxidações e conjugações de fármacos.

o uso concomitante de outras drogas.a exposição a poluentes ambientais e substâncias químicas industriais.

doença, o estado clínico e a idade.Responsáveis pela menor eficácia, prolongamento dos efeitos e toxicidade.


INDUÇÃO ENZIMÁTICA

Exposição a certos fármacos e a poluentes industriais que podem levar ao aumento da síntese enzimas envolvidas na biotransformação de drogas.

Centenas de drogas , inc lus ive analgés icos, anFconvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedaFvos e tranqüilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol esFmulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.


INDUÇÃO ENZIMÁTICA

Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga.-‐ Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos.-‐ Aumenta a depuração hepática da droga.-‐ Diminui a meia-‐vida sérica da droga.-‐ Diminui as concentrações séricas da droga livre e total.-‐ Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.


CYP 2C19

Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera).-Aumenta a velocidade de excreção-Diminui a concentração do Omeprazol no sangue

AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL

CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA

Substrato Inibidor Indutor


INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

Resulta em níveis elevados de fármacos originais, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga.

Competição entre dois fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.



A inibição das enzimas microssomais:-‐ Diminui a velocidade de produção de metabólitos.-‐ Diminui a depuração total.-‐ Aumenta a meia vida da droga no soro.-‐ Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total.

-‐ Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.



Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:

• Exposição aguda ao etanol.• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos.• Cimetidina.• Dissulfiram.• Propoxifeno.• Metronidazol.


Fluconazol (tratamento de fungos)-Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante).-Diminui a velocidade de excreção- Aumenta a concentração do Warfarina no sangue

WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA

CYP 2C9

Substrato Inibidor Indutor


POLIMORFISMO GENÉTICO

Diferenças genéticas na capacidade da pessoa em metabolizar um determinado fármaco.

Metabolizadores rápidos e lentos: diferenças fenotípicas na quantidade de drogas excretada através de uma via excretora polimorficamente controlada.

São herdadas como traço autossômico recessivo.Associa-‐se a grande incidência dos efeitos adversos em uma determinada população.


Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável

Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb)

Deleções, mutações, substituições de base única (SNP -‐ 90%) ou variações no número de seqüências repetidas

Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma

Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos

POLIMORFISMOS GENÉTICOS


Enzima P450 Exemplos de reações adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450

CIP1A2 Antipsicóticos – dicinesia tardia

CIP2C9 Varfarina – hemorragia; Fenitoína – toxicidade hepática; Tolbutamina – hipoglicemia

CIP2C19 Diazepam – sedação prolongada

CIP2D6 Metoprolol – taquicardia; Nortriptilina – confusão mental; Opióides – dependência

CIP3A4 Epidofolotoxinas – leucemia

Enzima P450


Frequência do fenótipo variante responsável pelo metabolismo lento

Fármacos metabolizados

Efeito do polimorfismo

N- acetiltransferase 2

52% entre americanos brancos17% de japoneses

IsoniazidaHidralazinaProcainamida

Aumento do efeito

Tipurina S- metiltransferase

~1 em 300 brancos~1 em 2500 asiáticos

MercaptopurinaAzatiopurina

Aumento do efeito (toxicidade)

CatecolO- metiltransferase

~25% dos brancos Levodopta Aumento do efeito

Enzimas metabolizadoras


POLIMORFISMOS GENÉTICOSVarfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo

tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações)

-‐ Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças

sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações

genéticas)


DOENÇA:Alteração da função hepática normal por qualquer enfermidade pode levar a alterações da biotransformação no fígado.

IDADE E SEXO:Desde o desenvolvimento fetal já é possível detectar taxas de enzimas funcionais.

Os sistemas enzimáticos de fase I e fase II começam a amadurecer gradativamente depois das duas primeiras semanas de vida, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.


Idosos: diminuição da massa, fluxo sanguíneo, capacidade enzimática e funcional do fígado diminuição da biotransformação.Mu l h e r e s : m e n o r c a p a c i d a d e d e biotransformação de alguns fármacos (oxidação de estrógenos)


EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS

As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins (urina), o trato gastrintestinal (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal.

A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias.

São eliminados inalterados ou em sua forma metabólica.


Cinética de eliminação de drogas


Cinética de eliminação de drogas


Depuração renal e meia-vida


Filtração glomerular

A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000

Secreção tubular

Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases.

A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga.

Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.


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