BIOTRANSFORMAÇÃO 4

5/24/2018 BIOTRANSFORMAO 4

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METABOLISMO: implica a converso de uma entidadequmica em outra.

:InativaoMetablito ativo

Ativao de frmaco inativo


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Inativao: maioria dos frmacos so inativados ou transformadosem metablitos menos ativos.

Exs.: Morfina, cloranfenicol, propranolol


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Metablito ativo a partir de frmaco ativo: o frmaco ativo metabolizado a metablito ativo Exs.: fenacetina (paracetamol), codena (morfina)


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Ativao do frmaco inativo: pr-frmacos precisam sermetabolizados para serem ativados

Exs.: prednisona (prednisolona), bacampicilina (ampicilina)


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Ausncia de metabolismo: alguns frmacos so excretados naforma inalterada, sem sofrer metabolizao.

Exs.: penicilinas.


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Os frmacos so, na sua maior parte, removidos docorpo atravs da urina, na forma inalterada ou comometablitos polares (ionizados).

As substncias lipoflicas (apolares) no so

eliminadas suficientemente pelo rim.

As drogas lipoflicas so metabolizadas, em suamaioria, em produtos mais polares, que so ento

excretados na urina.


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Para atingir o local em que se encontram as enzimas,as molculas das drogas tm que atravessar a

membrana plasmtica do hepatcito. As drogaspolares fazem isso mais lentamente do que as no-polares, exceto quando existem mecanismosespecficos de transporte.

O metabolismo heptico , em geral, menosimportante para as drogas polares do que para asdrogas no-polares(lipossolveis), com excreo de

maior proporo da droga na forma inalterada naurina.


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Envolve dois tipos de reao bioqumica:

- Reaes de fase I

- Reaes de fase II

Geralmente ocorrem seqencialmente.

Ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade,

aumentando, assim, a eliminao renal da droga.


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Sistemas enzimticos muito diferentes entre as diferentes

espcies

Dificulta estudo em animais para prever o metabolismo em

A maior quantidade de enzimas metabolizadoras esto nofgado, intestino delgado e intestino grosso


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Reaes no sintticas ou catablicas- Oxidao

- Reduo- Hidrlise

Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamentee, portanto algumas vezes mais txicos ou carcinognicos do quea droga original.

Preparam a droga para sofrer a reao de fase II.


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Uma das principais enzimas responsveis pela oxidao superfamlia do citocromo P450 (hemoprotena)

onox genases que con m av na s Enzimas hidrolticas hidrolisam, principalmente, os metablitosgerados pela Cit P450


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Existe uma variedade dessas enzimas diferem nasequncia de aminocidos e no substrato alvo

Mais de 50 enzimas CYP identificadas em humanos

Presentes no retculo endo lasmtico liso

Algumas substncias podem ser metabolizadas por mais deum subtipo

So responsveis tambm pela sntese de compostosendgenos (prostaglandinas, esterides)


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Polimorfismos podem alterar alguma enzima interfernciano metabolismo

So encontradas principalmente no fgado, mas tambm noTGI, pulmes, rins e at mesmo SNC

Embora existam muitas, apenas 12 CYP seriam suficientespara metabolizar quase todos os frmacos


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Algumas substncias competem pelo stio ativo do CitP450

mas no so substratos, dessa forma causando sua inibio(Cetoconazol inibe um tipo de CYP, comprometendo o metabolismo dealguns antivirais)

Outros frmacos so indutores de CYP e podem aumentarseu prprio metabolismo e de outras drogas(Hormnios esterides e erva-de-so-joo)

As CYP relacionadas ao metabolismo de substnciasendgenas so mais especficas que aquelas parasubstncias exgenas


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Terfenadina

Antigo anti-histamnico Pr-frmaco dependente da metabolizao por uma CYP paraformar molcula ativa

Eritromicina e cetoconazol inibem esta CYP

Diminuio do seu metabolismo e conseqente aumento da formalivre no sangue

Toxicidade arritmia potencialmente fatal

Retirada do mercado

Comercializao de seu metablito ativo - Fexofenadina


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Outra super famlia de enzimas de fase I

Expressas em altos nveis no fgado

m i n n -

Sua deficincia gentica causa a sndrome do odor de peixe

Incapacidade de metabolizar a trimetilamina


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REAO DE FASE IIREAO DE FASE II

Reaes sintticas ou anablicas ou de conjugao

Resulta em compostos inativos

Existem algumas excees (por ex: minoxidil,um ativadordos canais de potssio, utilizado no tratamento dahipertenso).


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Metablito da fase I conjuga-se com uma substncia endgena

Geralmente derivada de carboidrato ou aminocidos


Formao de uma substncia mais polar, para facilitar a excreopela urina


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Reaes exigem energia

Tipos- Glicuronidao- Acetilao- e a o- Sulfatao- Conjugao com glutationa

Acontecem no citosol exceo glicuronidao (RE)

So reaes rpidas


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GLICURONIDAO

Catalisada pela UDP-glicuroniltransferase (UGT)

Catalisam a transferncia do glicuronil para um substrato -formao do glicurondeo


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Existem 19 genes que codificam UGT - diversidade

UGTA1 metabolismo da bilirrubina ( hidrofbica e precisa ser excretada)

Problemas genticos e alguns frmacos (cloranfenicol, gentamicina)podem comprometer esse metabolismo causando a hiperbilirrubinemia

GLICURONIDAO

ou ictercia


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SULFATAO

Catalisadas pelas Sulfotransferases (SULT)

Acontecem no citosol

Substratos endgenos e exgenos

Responsveis pela catlise do colesterol na pele

Possui 11 isoformas

Geralmente, resulta em frmacos ativos


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Glutationa-S-transferase (GST)

Catalisa a transferncia de glutationa

A concentrao de glutationa nas clulas geralmente muito alta

CONJUGAO COM GLUTATIONA


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Chineses e coreanos podem no expressar algumas GSTs

CONJUGAO COM GLUTATIONA

Pode estar relacionado ao desenvolvimento de alguns cnceres e

GSTs podem inibir cinases ativadas por quimioterpicos em clulastumorais

Excesso de GSTs est associado resistncia a certos antitumorais

gravidade dos efeitos txicos de alguns frmacos


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N-acetiltransferases (NATS)

Distribudas por vrios tecidos

Acetil proveniente da acetilcoenzima A

N-ACETILAO

Deficincia de NATs efeitos txicos da isoniazida


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METABOLISMO DO PARACETAMOL

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