Câncer de próstatarevisão

Antonio Fernandes Neto

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CÂNCER DA PRÓSTATA1 - Antonio Fernandes Neto........................................................................................................32 - REVISÃO DA LITERATURA.............................................................................................3

2.1 Epidemiologia do câncer da próstata................................................................................32.2 Prognóstico e curso natural do câncer da próstata..........................................................122.3 Fatores de risco para o câncer da próstata......................................................................142.4 Diagnóstico do câncer da próstata..................................................................................21

Sintomas e diagnóstico diferencial...................................................................................21Detecção do tumor primário.............................................................................................22Exame digital retal............................................................................................................23Ultra-som transretal da próstata........................................................................................27Exame digital retal e Ultra-som transretal da próstata......................................................31Antígeno prostático Específico.........................................................................................32Alteração do ponto de corte do PSA.................................................................................37Situações especiais do PSA..............................................................................................40PSA e câncer.....................................................................................................................42Combinação de toque digital retal e dosagem sérica de PSA...........................................43Validade do teste sérico PSA............................................................................................45

2.5 Métodos usados na tentativa para melhorar a performance do teste PSA sérico............46PSA ajustado à idade.......................................................................................................48Medidas da relação PSA livre e PSA total sérico.............................................................49PSA complexado...............................................................................................................53Pro PSA e BPSA...............................................................................................................54Velocidade de ascensão do PSA (alterações longitudinais do PSA)................................55Densidade do PSA............................................................................................................57Densidade do PSA de zona de transição...........................................................................59

2.6 Rastreamento do câncer da próstata................................................................................60Resultado do rastreamento populacional do câncer da próstata.......................................64Aspectos negativos do rastreamento com PSA.................................................................66Aspectos positivo do rastreamento com PSA...................................................................68Para pensar a respeito do rastreamento do câncer da próstata..........................................70

2.7 Biópsia da próstata..........................................................................................................712.8 Anatomia dos lobos da Próstata.....................................................................................752.9 Ultra-som transretal e biópsia da próstata.......................................................................772.10 Técnica da biópsia da próstata......................................................................................782.11 Quando repetir a biópsia...............................................................................................872.12 Complicações e Morbidades pela biopsia transretal da próstata..................................902.13 Diagnóstico histológico................................................................................................942.14 Classificação TNM do estadiamento do câncer da próstata.......................................1002.15 Novas Perspectivas.....................................................................................................101

REFERÊNCIAS BIBBLIOGRÁFICAS.................................................................................108

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1 - Antonio Fernandes Neto

2 - REVISÃO DA LITERATURA

No mundo ocidental e na maioria dos paises a taxa de incidência do CaP esta

aumentando (Coleman et al., 1993). Estimativa mundial realizada em 1990, sobre a incidência

dos 17 principais cânceres, encontrou que o câncer da próstata é o sexto mais comum câncer

de todos os tipos de câncer da população em geral e o quarto câncer mais comum nos homens

sendo somente menos freqüente que o câncer de pulmão, do estomago e coloretal nesta

ordem.

No mundo, o número de casos novos diagnosticados de câncer de próstata é de

aproximadamente 543 mil casos por ano (o que representa 15,3% de todos os casos incidentes

de câncer em países desenvolvidos e 4,3% dos casos em países em desenvolvimento). O

câncer de próstata é o mais prevalente em homens, com uma estimativa de 1,5 milhão com

diagnóstico nos últimos cinco anos. Mais do que qualquer outro tipo de câncer, este é

considerado o câncer da terceira idade, uma vez que cerca de três quartos dos casos no mundo

ocorrem a partir dos 65 anos. O aumento acentuado nas taxas de incidência tem sido

influenciado pelo diagnóstico de casos latentes em indivíduos assintomáticos. As taxas

aumentaram especialmente em regiões onde o rastreamento através do teste Antígeno

Prostático Específico (PSA) é comum. A mortalidade por câncer de próstata é relativamente

baixa, o que reflete, em parte, seu bom prognóstico. Nos países desenvolvidos a sobrevida

média estimada em cinco anos é de 64% (variando entre 79 e 22%); enquanto que, para os

países em desenvolvimento a sobrevida média é de 41% (entre 39 e 43%). A média mundial

estimada é de 58% (INCA, 2005).

2.1 Epidemiologia do câncer da próstata

A incidência do CaP padronizada por idade é alta nos Estados Unidos, sendo a

segunda causa de morte por câncer neste país (Stephenson et al., 1996; Landis et al., 1999),

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seguidos pela Europa Ocidental, Austrália e Nova Zelândia. É relatada uma baixa incidência

em todos os paises da Ásia (Parkin, 1998).

Dada à sua alta prevalência e como a doença pode progredir para um estágio avançado

incurável sem manifestar sintomas, tem sido crescente o interesse em programas de detecção

precoce do CaP. No passado, a maioria dos pacientes com câncer da próstata apresentava-se,

de inicio, com neoplasia disseminada, mas em decorrência dos programas de detecção

precoce e orientação preventiva, este fenômeno se modificou e, atualmente a maior parte

destes casos apresenta-se com doença localizada. Levantamento da American Câncer Society,

nos Estados Unidos da América 64% dos novos casos evidenciam neoplasia localizada, 13%

tem doença regional e apenas 29% dos pacientes apresentam-se com tumor metastático

(American Urological Society, 2000).

Em janeiro de 2003 “American Câncer Society” produziu uma nova estatística em

relação à incidência do câncer da próstata tendo mostrado que 17% dos homens vai ter câncer

da próstata se for acompanhado até o resto da vida, ou seja de cada seis homens hum vai ter

câncer na próstata, sendo esta estatística superior ao câncer da mama que atinge uma em cada

oito mulheres, tornando o câncer da próstata o câncer mais comum em seres humanos

(American Cancer Society, 2003).

O número de câncer de próstata varia geograficamente, com áreas de maior

prevalência. É mais comum em países do norte da Europa e da América do Norte e pouco

freqüente em países asiáticos. Na cidade de Shangai (China), a incidência de novos casos por

ano é de 0,8,% por 100.000 habitantes e em algumas cidades dos Estados Unidos, como

Athanta, a doença é identificada em 100 por 100.000 habitantes, o que corresponde à uma

incidência 120 vezes maior (Zaridze e Boyle, 1987). Curiosamente, dentro de um mesmo país

existem variações marcantes na incidência dessa neoplasia. Na cidade de Detroit, nos Estados

Unidos, o câncer da próstata é cinco vezes mais comum do que na cidade de Los Angeles, não

existindo explicação clara para esse fenômeno. (Srougi, 1999).

É interessante observar que os migrantes que se deslocam de áreas de menor

prevalência para áreas de maior ocorrência de câncer da próstata passam a ter maior

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incidência da neoplasia que se manifesta na primeira geração de descendentes (Haas et al.,

1997; Srugi, 1990).

Um aumento da incidência de 6% ao ano do câncer da próstata nos últimos anos é

conseqüência de um esforço para a detecção precoce do CaP.( Lu-Yao e Greenberg, 1994).

Embora a incidência do câncer da próstata tenha crescido, em algumas regiões do mundo sua

mortalidade tem diminuído, talvez devido a um diagnóstico mais precoce permitindo um

tratamento curativo (Ortiz, 2003).

A taxa de mortalidade ajustada para a idade para todos os homens com 65 anos ou

mais, nos Estados Unidos, diminuiu de 243.8 mortes por 100,000 (2.9 por 100,000 entre

homens com menos de 65) em 1991 para 206.9 mortes por 100,000 (2.3 por 100,000 for para

homens com menos de 65) em 1997, uma diminuição relativa de 15.1% (20.7% para homens

mais jovens que 65 65) (Stanford et al., 1999; Hankey et al., 1999).

Embora tenha havido um aumento do diagnóstico do CaP em todas as faixas etárias,

um aumento maior é evidente no grupo de pacientes mais jovens. A percentagem de homens

com idade inferior a 70 anos com diagnóstico de câncer da próstata aumentou 9% entre 1986

a 1993 e isto possivelmente se deve às medidas de rastreamento. (Mettlin et al., 1996).

Nos Estados Unidos a taxa de incidência do CaP aumentou 84% entre 1987 e 1992,

passando de 102.9 por 100.000 habitantes para 189.4 por 100.000 habitantes (Wingo et al.,

1997). Entre 1992 e 1995 a taxa de incidência diminuiu aproximadamente 10% ao ano,

manteve-se estável entre 1995 e 1998, sendo a taxa de incidência média anual entre os anos de

1992 e 1998 de 144.6 por 100.000 habitantes (Jemal et al., 2002). Esta mesma publicação de

Jemal e colaboradores (2002) sobre estatística em câncer, afirma que o risco vitalício de um

homem ter diagnóstico de CaP é 17% enquanto que o risco vitalício de morrer de CaP é de

3,4%. A Sociedade Americana de Urologia estimou para o ano de 1999 uma incidência de

179.300 novos casos de câncer da próstata (American Cancer Society, 1999).

Quando o PSA foi introduzido com método de rastreamento populacional na

investigação do CaP houve nos Estados Unidos um aumento rápido na incidência do CaP nos

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anos de 1988-1992 porque um número grande de homens com CaP foi diagnosticado. Desde

1993 a incidência tem diminuído, porem permanece alta tanto quanto com antes da era do

PSA.(Fremgen et al., 1999; Hankey et al., 1999). Em outros paises com a utilização do teste

do PSA houve um aumento semelhante da incidência do CaP. No Sul da Austrália foi

relatado um aumento de 478 casos por ano em 1989, para 1238 novos casos em 1994 (The

Australian Health Technology Advisory Committee, 1996).

Em 1993 a incidência estimada de CaP no Estados Unidos foi de 165.000. Em agosto

de 1994 foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Admistration) o uso do teste do PSA em

associação com EDR para a detecção precoce do câncer da próstata o que aumentou o número

de tumores diagnosticados e tratados. Estima-se que em 1995 foram diagnosticados 240.000

novos casos e que 40.400 morreram (Wingo et al., 1995). Foi estimado que em 1996 seriam

diagnosticados 317.000 novos casos de CaP e que e que 41.400 mortes ocorreria nos Estados

Unidos no mesmo ano (Parker et al., 1996). De acordo com estimativas da “American Cancer

Society”, 209.000 norte-americanos desenvolveriam câncer da próstata em 1997 e cerca de

14% deles iriam a óbito pela doença. Estimou-se que, em 2001 nos Estados Unidos, 198.100

homens teriam o diagnóstico de câncer da próstata estabelecido e, 34.5000 morreriam em

decorrência dessa doença (Greenlee et al., 2001). A mesma sociedade estima que em 2002,

189.000 novos casos de CaP serão diagnosticados e 30.200 mortes ira ocorrer em decorrência

da doença nos Estados Unidos (American Cancer Society, 2002). É esperado no Estados

Unidos, para o ano 2003, cerca de 230.000 novos casos de câncer da próstata o que

representará aproximadamente 41.000 mortes pela doença. Esses números indicam que um

diagnóstico é feito a cada três minutos, e um homem morre a cada 15 minutos de câncer da

próstata nos Estados Unidos (Ortiz, 2003).

O Brasil é considerado um país com incidência intermediaria de câncer prostático, mas

mesmo assim este tumor representa a neoplasia urológica mais comum entre os homens

brasileiros, sendo quase duas vezes mais freqüente do que os tumores de bexiga e quase dez

vezes mais comum do que as neoplasias de rim (Brunini et al., 1982; Brawley e Kramer,

1996).

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O Ministério da Saúde estima que, para 2003, em todo o Brasil, ocorrerão 402.190

casos novos e 126.960 óbitos por câncer. Para o sexo masculino, são esperados 186.155 casos

novos e 68.350 óbitos. Estima-se que o principal câncer a acometer a população brasileira

será o câncer de pele não melanoma (82.155 casos novos), seguido pelas neoplasias malignas

da mama feminina (41.610 casos novos), próstata (35.240 casos novos), pulmão (22.085 casos

novos) e estômago (20.640 casos novos). As maiores taxas de incidência entre os homens

serão devidas ao câncer de pele não melanona (44,84/100.000), próstata (40,49/100.000),

pulmão (17,41/100.000), estômago (15,67/100.000) e cólon e reto (10,96/100.000)

(INCA,2003).

Quando se avalia a sua incidência por regiões, no sudeste o CaP é mais incidente, e

nas regiões sul, centro-oeste, nordeste e norte ocupava respectivamente a 2o., 3o., 4o e 5o

lugares (INCA, 2003).

Segundo o mesmo Instituto utilizando-se a série histórica disponível de taxas de

mortalidade por câncer no Brasil, por topografia, estima-se para o ano 2003 que o câncer de

pulmão (13,00/100.000) será a primeira causa de morte por câncer no sexo masculino,

seguido do câncer de próstata (9,47/100.000), estômago (8,45/100.000), esôfago

(4,97/100.000) e cólon e reto (4,24/100.000).

No estado do Paraná (Brasil), para o ano de 2003 estima-se que serão diagnosticados

1.670 novos casos de CaP por 100.000 habitantes correspondendo a uma taxa bruta de

incidência de 34,00 casos novos por 100.000 habitantes, com uma projeção de 540 mortes

pela doença. Neste estado o CaP é a terceira causa de morte por câncer e corresponde a uma

taxa de mortalidade de 11.04/100.000 habitantes. Na capital do estado (Curitiba) estima-se

uma incidência de 310 novos casos e mortalidade em 100 pela doença, correspondendo

respectivamente a uma taxa de incidência e mortalidade de 39.70 e 12.89 / 100.000 (INCA,

2003).

Entre 1979 e 2000, a taxa de mortalidade por câncer de próstata aumentou de

3,73/100.000 para 8,98/ 100.000, o que equivale a uma variação percentual relativa de

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+141%. Tanto o aumento dos diagnósticos como da melhoria das informações sobre as causas

de morte relacionam-se com este incremento. Para o país como um todo, estima-se que os

números de óbitos e casos novos esperados para o ano 2003 sejam, respectivamente, 8.230 e

35.240. Estes números esperados correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de

9,47/100.000 e 40,49/100.000, respectivamente (INCA,2003).

A variação internacional na taxa de incidência pode ser parcialmente explicada pela

diferença de idade das diferentes populações e parcialmente pela diferença na intensidade e

registro do diagnóstico. Uma análise epidemiológica consistente sobre a distribuição mundial

do câncer de próstata não é factível devido à escassez de dados em muitos países

subdesenvolvidos.

A importância da prevalência para um programa de rastreamento populacional é que

os testes deveriam detectar os CaP potencialmente clinicamente significante quando eles

ainda estivessem localizados na glândula prostática. A maioria dos pesquisadores acredita que

a progressão do câncer é proporcional ao volume do tumor. O ponto de corte de 0,5 ml para

tumores significante de CaP foi descrito por Stamey e colaboradores (Stamey et al., 1993b).

Foram realizadas duas revisões sistemáticas usando os mesmos dados na tentativa de

melhorar a acurácia da prevalência estimada de CaP clinicamente significante (U.S. Congress

“OTA”, 1995; Coley et al., 1997). Foi calculado de uma série não selecionada de oito

autópsias não consecutivas dados específico da prevalência por décadas e combinado com

dados sobre o volume do CaP de uma única série de 100 casos consecutivos, não selecionado

de adenocarcinoma da próstata. Isto produziu uma estimativa presumida de que 60% dos

cânceres tinham 0,5 ml ou menos em todos os grupos de idade, embora o câncer com 0,5 ml

ou menos foi mais freqüente em homens com 70 anos ou mais. Presumiu-se também que em

todos os cânceres > 0,5 ml, invasão extracapsular em 27%, embora esta probabilidade seja

maior em homens com mais de 70 anos.

Apesar da grande prevalência do câncer de próstata em achados de autópsia, a história

natural destes tumores ainda não é bem compreendida (Whitmore, 1990). Acredita-se que

grande parte não progrida, ou que o faça tão lentamente que não produzirá sintomas clínicos

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durante a vida do paciente. O conceito de “tumor latente” decorre deste fato (Franks e Duch,

1965; Franks, 1973).

A prevalência por idade do CaP assintomático em revisão realizada pelo Comitê

Consultivo de Tecnologia e Saúde Australiano (“Australian Health Technology Advisory

Committee” - AHTAC) descreveu uma taxa de 24% de CaP para os homens com idade entre

50 a 59 anos, 36% para os homens com 60 a 69 anos e 44% para os homens com 70 a 79

anos (The Australian Health Technology Advisory Committee - AHTAC, 1996). Entretanto

em uma série de autópsia, pequenos focos de CaP estão presentes em 34% dos homens com

idade entre 30 e 39 anos, sendo que somente 3% dos homens tinham escore de Gleason maior

que 6 (Bunting, 2002). Revisão realizada por Hanley e McGregor (1995), na população de

Quebec sobre dados da mortalidade do CaP quando o tratamento ainda não havia sido

instituído estimou em 1,5 casos fatais de CaP, por ano, por 1000 homens com idade entre 50 a

59 anos, a qual é muito menor que a prevalência determinada pelos estudos de autópsia.

Uma grande proporção de câncer da próstata diagnosticado através de rastreamento

populacional pelo PSA pode ser câncer latente incapaz de produzir sintomas clínicos ou afetar

a sobrevida. Estudos de autopsia realizado no Estados Unidos indicam que evidencia

histologia de câncer de próstata está presente em cerca de 30% dos homens com idade acima

dos 50 anos. A prevalência de câncer de próstata em homem sem conhecimento prévio de

câncer de próstata durante vida é de 10% a 42% em homens com idade entre 50 a 59 anos,

17% a 38% entre aqueles com 60 a 69 anos, 25% a 66% com idade de 70 a 79 anos e 18 % a

100% entre os homens com 80 anos ou mais (Potosky et al., 1990; Parkin, 1998). Vários

estudos envolvendo exame microscópico pós-morte de homens cuja morte não foi causada

por câncer de próstata tem mostrado uma alta ocorrência não explicada de pequenos

carcinomas em grupos etário com < de 50 anos de idade quando raramente o câncer da

próstata causa sintomas (Lundberg et al., 1970; Breslow et al., 1977).

A prevalência do câncer da próstata e, obtida em estudos de autópsia é bastante alta e

igual em todas as regiões do planeta. Porém, sua incidência clínica é menor e bastante variada

nas diferentes regiões geográficas. A alta prevalência significa que nem todo tumor

microscópico evolui clinicamente, tornando-se latente sem representar riscos à saúde. O que

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leva um tumor microscópico evoluir ou se manter latente é um fenômeno desconhecido que

talvez envolva fatores genéticos e ambientais (Ortiz, 2003).

Embora a prevalência do CaP e de lesões pré-neoplásicas encontradas em autopsia

aumenta constantemente por cada década de idade, a maioria destas lesões permanece

clinicamente não detectada (Sakr et al., 1993). Necropsias mostram que 70 – 90% de homens

com 80 anos têm câncer de próstata latente (Sakr, et al., 1993 e 1994). Um recente estudo de

autopsia em 249 homens sem suspeita de CaP nos Estados Unidos encontrou câncer em 30%

dos homens com idade entre 20 e 30 anos (Sakr, et al., 1994). Nos Estados Unidos, um

homem de 50 anos tem risco de 42% de vir a ter câncer de próstata, de 9,5% de manifestar a

doença clínica e de 2,9% de ir a óbito devido à doença (Scardino, 1992). Durante toda a vida

o risco do homem Americano vir a falecer de CaP é de 3,4% (Ries et al., 1994).

Os dados sobre a mortalidade do câncer da próstata não refletem o aumento da

incidência relatada na maioria dos países sendo os dados sobre a taxa de mortalidade

conflitante. Alguns autores afirmam que a mortalidade tem aumentado (Demers et al., 1994),

outros demonstram que a mortalidade não se alterou apreciavelmente nos últimos anos (Lu-

Yao e Greenberg, 1994; Menegoz et al., 1995).

A taxa de mortalidade pelo CaP aumentou na maioria dos paises industrializados até

1980. Desde então em alguns paises tem havido um declínio da mortalidade. Durante 1970-

83 a mortalidade por CaP aumentou 1% a 2% por ano na Inglaterra e no paÍs de Gales (Oliver

et al., 2000).

Entre 1992 e 1997 a mortalidade padronizada por idade na Inglaterra e em no paÍs de

Gales declinou de 27.1 por 100.000 para 24.7 por 100.000 habitantes. Um declínio similar na

taxa de mortalidade ocorreu no Estados Unidos de 26.7 por 100.000 em 1991 para 22.5 por

100.000 habitantes em 1997. A tendência da taxa de mortalidade para homens com idade

padronizada entre 50 e 79 anos foi comparada em 24 paises industrializados entre os anos de

1979 a 1997 (Oliver et al., 2001). Esta taxa aumentou entre 1% a 2% na maioria dos paises

neste período porem em sete países (Canadá, Estados Unidos, Áustria, Alemanha, Itália,

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Reino Unido) foi observada uma significante queda na taxa de mortalidade no período entre

1988 a 1991.

O adenocarcinoma de próstata (ACP) foi considerado no ano de 2003 a segunda causa

de óbito por neoplasias no Brasil, superado apenas pelo câncer de pulmão. No Brasil em

2000, 6.44% das mortes por neoplasias foram causadas pelo CaP, enquanto que o colo uterino

foi responsável por 3,4%. Portanto, o CaP é uma prioridade de saúde pública (INCA, 2003).

No norte da Europa e no norte da América a taxa de mortalidade por CaP em 1990 foi

de 18 – 19 mortes por 100.000 habitantes, entretanto foi somente de 1,3 na Ásia oriental

(Ferlay et al., 1998). De acordo com o banco de dados da SEER (“Surveillance,Epidemiology,

and End Results”) a taxa de mortalidade por CaP no Estados Unidos aumentou 3% entre 1981

- 1987 e diminuiu 5% entre 1992 –1997 (Ries et al., 2000). Este aumento da taxa da

mortalidade tem sido relacionada com o aumento da incidência do CaP pelo rastreamento

populacional com PSA (Hankey et al., 1999). Esta correlação pode ser devido a “bias” porque

pacientes recentemente diagnosticados como tendo CaP que morreram de outras causas foi

atribuído como tendo CaP (Feuer et al., 1999).

O risco acumulado durante a vida para Câncer da próstata tem sido estimado ser de

3,9% e a mortalidade acumulada de 1,3% (Schröder, 1993). Nos Estados Unidos a taxa de

mortalidade ajustada pela idade para o câncer da próstata aumentou em 20% entre 1973 e

1991. O risco de morte durante a vida para o homem Americano é de 3,4% (Mettlin et

al,1993a).

No Brasil a neoplasia de próstata constituiu-se na terceira principal causa de morte por

câncer entre homens, e a evolução ascendente das taxas de mortalidade foi mais intensa do

que a observada para o câncer de pulmão. As taxas de mortalidade por câncer de próstata

apresentaram variação porcentual positiva em todas as regiões: dobrou no Norte e Nordeste,

aumentou cerca de 60% no Centro-Oeste, e em torno de 25% no Sul e Sudeste (Wunsch Filho

e Moncau, 2002). Considerando-se a força deste incremento, as mortes pelo câncer de

próstata, num breve futuro, ultrapassarão aquelas decorrentes de cânceres de pulmão e

estômago em homens, fato já detectado nos Estados Unidos (Bailar e Gornik, 1997).

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A alta mortalidade causada pelo CaP pode ser decorrente da elevada incidência de

tumores diagnosticados inicialmente numa fase avançada, visto que freqüentemente

permanecem assintomáticos até que a doença ultrapasse os limites da próstata, fase na qual a

doença deixa de ser potencialmente curável. A sobrevivência em 10 anos quando o câncer

está confinado à próstata é de 75%, comparado com 55% e 15%, respectivamente, entre

aqueles com progressão local e com metástases à distancia (Humphrey et al., 1996). Entre

1976 e 1994 a porcentagem do câncer da próstata duplicou e a mortalidade aumentou 20%. A

razão para este aumento ainda não é conhecida, porem, especula-se que as causas podem ser

devidas ao aumento da expectativa de vida, aumento da prevalência da doença secundária a

aumento da exposição a fatores carcinogênicos ou ainda devido ao rastreamento e novas

formas de diagnóstico (Haas et al., 1997).

2.2 Prognóstico e curso natural do câncer da próstata

Em 1990 a estimativa da sobrevivência em 5 anos em todo o mundo para o CaP foi de

58%. Na América do Norte a média de sobrevivência em 5 anos foi alta (79%), e no sul da

Europa foi baixa (22%).(Parkin et al., 1999). A taxa alta sobrevivência em 5 anos nos Estados

Unidos esta associada ao aumento da detecção em estágios precoce do CaP devido ao

rastreamento populacional com PSA (Smith et al., 1997).

Na Finlândia a taxa de sobrevivência em 5 anos entre 1985 – 1994 em pacientes com

CaP localizado, metástases regional e metástases à distancia foi 84%, 65% e 25%

respectivamente. A taxa de sobrevivência em 10 anos para pacientes com CaP localizado foi

de 64%, enquanto que para aqueles com metástases a distancia foi de 9% % (Dickman et al.,

1999).

No norte da Suécia a taxa de sobrevivência em 10 anos para pacientes diagnosticado

com CaP entre os anos de 1971 – 1987 foi de 45% (Grönberg et al.,1994), e com tendência de

ser menor (39%) em homens com menos de 55 anos porem a diferença não foi significante.

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Em uma análise concomitante (Chodak et al., 1994), de 828 casos de câncer de

próstata clinicamente primário não tratado , incluindo dois estudos de “cohorts” Suecos

(Johansson et al., 1989; Adolfsson et al., 1992), duas “cohorts” dos Estados Unidos

(Whitmore et al., 1991; Jones, 1992), uma de Israel (Moskovitz et al., 1987), e uma da

Inglaterra (Goodman et al., 1988) a sobrevida específica da doença em 10 anos foi de 87% em

492 pacientes com tumor grau I, 87% em 265 pacientes com tumor grau II e 34% em 63

pacientes com tumor grau III. Os números correspondentes da sobrevida estimados livre de

metástases foram respectivamente 81%, 58% e 26%.

O curso natural da doença se refere ao curso da doença não influenciada pelo

tratamento. Encontros de autopsias sugerem que o câncer de próstata freqüentemente tem um

curso prolongado e latente (Franks e Duch, 1965). Existem vários estudos controlados e

randomizados publicados de CaP com grupo controle não tratado (Madsen et al., 1988;

Graversen et al., 1990; Madsen, 1994; Iversen et al., 1995) comparando comprimidos de

placebo com prostatectomia radical. Tratamento hormonal era dado se a doença torna-se

sintomática. Nenhuma diferença na taxa de sobrevida foi observada após 15, 20 e 23 anos de

seguimento. Por ter as amostras um número pequeno estes resultados devem ser interpretados

com cautela.

O curso natural do CaP foi bem estudado onde câncer incidental era detectado em

cirurgias da próstata devido hiperplasia benigna (Sheldon et al., 1980; Blute et al., 1986;

Johansson et al., 1992).O risco de progressão em pequenos tumores (< 5% de tumor no

espécime cirúrgico) pode ser estimado em 5% após 5 anos, 15% a 20% após 10 anos, 25% a

35% após 15 anos. Menos que 10% desses pacientes irão morrer de câncer da próstata. Se o

volume do tumor é maior que 5% do espécime cirúrgico o risco de mortalidade pelo câncer da

próstata é substancialmente aumentado (Johansson et al., 1992).

Uma grande proporção de CaP é tumor de pequeno volume e nunca da metástase.

Embora a maioria do CaP é de crescimento lento e não necessite de tratamento durante toda a

vida, uma minoria dos casos progride rapidamente com invasão de tecidos adjacentes e dão

metástases. Não se entende ainda a razão deste fenômeno mais provavelmente depende de

fatores hormonais, genéticos e intra-celular. Alguns dos genes ou seqüência de genes

13

associados com a progressão do crescimento do CaP já foram identificados mais nenhum

destes marcadores tem ainda aplicação rotineira de uso clínico (Bunting, 2002; Denmeade e

Isaacs, 1997).

2.3 Fatores de risco para o câncer da próstata

Baseando-se em observações epidemiológicas, no mínimo vários fatores foram citados

como possíveis fatores etiológicos no câncer de próstata. Estes incluem idade, predisposição

genética, influências hormonais, fatores dietéticos e ambientais e agentes infecciosos

(Narayan, 1994).

Idade

O mais evidente fator de risco para o câncer da próstata é a idade. O CaP é bastante

raro antes dos 50 anos, e sua incidência aumenta progressivamente com a idade. Cerca de

60% dos homens acima dos 80 anos apresentam neoplasia primária da próstata quando a

glândula é estudada através de cortes seriados (Scott et al., 1969); esse tumor provavelmente

não poupará nenhum homem que viver até 100 anos (Srougi, 1999). Com aumento da

expectativa de vida da população mundial, estima-se que, se um homem viver até os 80 anos,

terá quase 20% de probabilidade de apresentar a doença diagnosticada clinicamente. Dessa

forma, viver mais causa aumento da incidência da doença que, no momento, cresce quase 4%

ao ano (Ortiz, 2003). A incidência ajustada por idade é maior em homens Afro-Americano

(234.2 por 100,000) quando comparada com homens brancos (144.6 por 100,000). Estatística

sobre câncer da “American Cancer Society and the National Cancer Institute” estimou que a

proporção de doença diagnosticada em estagio confinado à glândula e com metástase a

distancia em homens brancos foi de 83% e 6% respectivamente, quando comparada com 78%

e 9% em homens Afro-Americanos (American Cancer Society: Câncer, 2002).

Jemal e colaboradores em estudo recente (2003), publicaram que a probabilidade de

ser diagnosticado CaP após ajuste da idade até os 39 anos é de 1 em 19.299 (0,001%). Entre

40 – 59 anos e 60 – 79 anos a probabilidade aumenta respectivamente de 1 / 43 (2,2%) e 1 / 7

14

(13,7%) respectivamente. Este mesmo estudo demonstrou que a probabilidade do homem

desenvolver CaP do nascimento até a morte é de 1 em cada 6 homens (16,7%).

A curva de incidência específica para a idade aumenta mais rapidamente para o CaP

do que qualquer outro câncer. A taxa de incidência para homens com idade entre 45 a 49 anos

é 26.6 por 100,000; para homens com idade entre 55 to 59 anos, 284.4 por 100,000; para

homens com idade entre 65 a 69 anos, 898.7 por 100,000; e para homens com idade entre 75 a

79 anos, 1,118.5 por 100,000 (U.S. Congress Office of Technology Assessment, 1995; Ross

et al., 2000).

Pré-disposição genética

Homens com antecedentes familiares de câncer da próstata têm maior chance de

desenvolver a doença (Krain, 1974). Os riscos aumentam de 2,2 vezes quando um parente de

primeiro grau (pai ou irmão) é acometido pelo problema, de 4,9 vezes quando dois parentes

de primeiro grau são portadores do tumor e de 10,9 vezes quando três parentes de primeiro

grau têm a doença (Srougi, 1999). Carter e colaboradores (1993), mostraram que o câncer da

próstata foi diagnosticado em 15% dos homens que tinha pai ou irmão afetados com câncer da

próstata em comparação com 8% da população controle, sendo o fator hereditário responsável

por uma pequena porcentagem do câncer da próstata (aproximadamente 9% dos casos) e mais

freqüentemente afetam os homens precocemente.

O estudo conduzido por Grönberg e colaboradores (1999), em 5.706 filhos de homens

Suecos que tinham diagnóstico de câncer mostrou que enquanto o risco cumulativo para CaP

na população em geral com idade de 60, 70 e 80 anos é respectivamente de 0,45%, 3% e 10%,

o risco específico associado com a idade em filhos de homens com CaP é de 5%, 15% e 30 %

respectivamente. Estudo realizado na Finlândia em 2099 pacientes com CaP, 302 indivíduos

foram identificados como tendo 2 ou mais membros da família com CaP (Matikainen et al.,

1999).

Em estudo de caso-controle realizado em Utah, Estados Unidos, Meikle (1990),

verifica um risco quatro vezes maior de câncer da próstata em irmão de pacientes afetados.

15

Um modelo aparentemente mendeliano de herança (autossômico dominante) foi detectado em

várias famílias, apesar de não se haver identificado padrões de alterações genéticas que

pudessem explicar estes achados (Carter et al., 1993). Nos casos de câncer hereditário o

tumor costuma manifestar-se mais precocemente, o que faz com que alguns autores

preconizem a investigação mais precoce de homens que tenham parentes de primeiro grau

afetados pela doença (Carter et al., 1993).

Raça

A literatura tem chamado a atenção dos diversos riscos para o desenvolvimento do

câncer de próstata, sendo o grupo racial um deles. Estudos desenvolvidos no exterior têm

demonstrado maior prevalência de adenocarcinoma de próstata em negros do que em brancos

(DeAntoni et al., 1996). Segundo dados da literatura norte-americana, a incidência de câncer

de próstata em negros é o dobro em relação à raça branca (Zaridze e Boyle, 1987), isto não

parece se repetir nos demais paises.

Homens Africanos Americanos tem uma incidência 47% maior e uma taxa de

mortalidade 128% maior (em homens com a doença no mesmo estágio), que homens brancos

vivendo em uma mesma área geográfica. Adicionalmente o diagnóstico do câncer da próstata

em negros é feito em uma fase mais avançada com metástases presentes, sendo mais

freqüentes em 40% dos casos (Baquet et al., 1991; Boring et al., 1992; Boring et al., 1993;

Haas et al., 1993). Existem algumas hipóteses na tentativa de explicar este fenômeno, A

maioria gira em torno do status sócio-econômico e ao acesso aos cuidados de saúde, mas um

último estudo retrospectivo mostrou que mesmo com as mesmas condições de acesso aos

cuidados de saúde ocorre falência no tratamento do câncer da próstata é ainda maior nos

negros com tumores no mesmo estagio, grau e outras variáveis clínicas (Haas et al., 1997).

Múltiplos outros estudos epidemiológicos de investigação sócio-econômico falharam em

mostrar associação entre status sócio-econômico e câncer da próstata ou entre nível

educacional e incidência de câncer (Baquet et al., 1991; Haas et al., 1997).

O impacto da raça sobre o volume do tumor e do PSA foi avaliado em uma grande

série de paciente submetido a prostatectomia radical. Foi encontrado que em homens

16

americanos de origem africana um valor maior do PSA e do volume do tumor (Moul et al.,

1999).

No Brasil, esta forma de neoplasia parece ser menos comum em negros (Srougi,

1990). Três estudos com população do sudeste envolvendo 5.313 voluntários não

conseguiram demonstrar de maneira cabal maior prevalência do câncer de próstata em afro-

brasileiros que em brancos (Martins et al., 2000; Antonopoulos et al., 2001; Glina et al.,

2001).

Em uma região do nordeste do Estado de São Paulo, um estudo envolvendo 1100

voluntários demonstrou que a prevalência do câncer prostático é comparável às relatadas para

os Estados Unidos e Europa, mas não mostrou diferença significativa entre brancos, mulatos e

negros (Martins et al., 2000). Também não se verificou variação significativa nos níveis de

normalidade do PSA em brancos, mulatos ou negros, o que contradiz a literatura norte-

americana (Richardson e Oesterling, 1997). Nesta pesquisa, empregou-se como critério de

indicação de biópsia a alteração da próstata ao toque retal (TR) e/ou PSA >4,0 ng/ml, que

neste nível de corte apresentou sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo dentro

da faixa de variação referida para caucasianos. As dificuldades apontadas no estudo brasileiro

foram as seguintes: a classificação antropológica de cor é sujeita a falhas, a miscigenação é

relevante, a proporção de negros e mulatos no estudo foi pequena e diminuiu acentuadamente

nas faixas etárias mais elevadas. Essas restrições apontadas dificultam a interpretação

científica dos resultados, não se podendo afirmar com segurança se o achado é casual ou

resultante de diferenças genéticas.

Outro estudo, em população do sudeste do Estado de São Paulo, envolvendo 2815

voluntários, mostrou que a prevalência de câncer prostático é 1,6 vezes maior na população

não branca (negros e mulatos) que na branca, mas a diferença não foi estatisticamente

significante (Antonopoulos et al., 2001).

Dois estudos mais recentes realizados no Brasil sobre a influencia racial na

prevalência do adenocarcinoma prostático apresentaram resultados controversos. O realizado

por Paschoalin e colaboradores (2003), na Bahia na cidade de Ipira envolvendo 473 homens,

fez biopsia em todos os pacientes com PSA acima de 2 ng/ml ou que tinha Exame Digital

17

Retal anormal. Encontrou que pardos e negros tem respectivamente de sete a nove vezes mais

câncer que brancos. Em contradição, o estudo realizado por Barros e colaboradores (2003)

não encontraram influencia da raça em nossa população. Embora estatisticamente não

significante, a estimativa pontual indicou uma freqüência duas vezes maior entre os pardos e

negros (RP=2,2) que em brancos na faixa etária entre 40 e 60 anos de idade.

Influências hormonais

A regressão da neoplasia da próstata após supressão dos níveis séricos de andrógenos

e a observação experimental de que ratos tratados cronicamente com testosterona

desenvolveram adenocarcinoma da próstata fizeram com que se preconizasse uma associação

entre câncer da próstata e estes hormônios (Zaridze e Boyle, 1987). Hill e colaboradores

(1980), não conseguiram demonstrar alterações hormonais (testosterona, dihidrotestosterona,

FSH, LH, estradiol) em pacientes portadores da neoplasia e, ao que parece, os andrógenos não

são carcinogenéticos em relação à próstata. Estes hormônios apenas aceleram o crescimento

da neoplasia se esta já existir, da mesma forma que estimulam e mantêm as condições tróficas

do tecido normal (Franks, 1973). A influencia de hormônios sobre o câncer da próstata é

sugerida por varias observações: o câncer da próstata não ocorre em eunucos; a maioria das

células do câncer da próstata é hormonalmente sensível e cresce rapidamente na presença de

hormônios masculinos; a castração produz redução dramática do crescimento do câncer; a

testosterona é um promotor de câncer da próstata em ratos (Narayan, 1994).

Dieta

Existem evidencias clínicas e experimentais que comprovam uma relação

direta entre a incidência do câncer da próstata e determinados hábitos alimentares. Países

com alto consumo de gordura animal na dieta apresentam alta incidência da doença. Estudos

experimentais, com camundongos que receberam implante de tumor prostático, revelam uma

velocidade de crescimento maior nos animais submetidos a uma dieta rica em gordura.

Populações que utilizam soja na dieta apresentam risco reduzido de desenvolver o câncer da

18

próstata. Estudos experimentais, com implante tumorais em camundongos, demonstraram

uma diminuição da velocidade de crescimento tumoral nos animais que receberam soja na

dieta. Em alguns países asiáticos, como o Japão e a China, com baixo consumo de gordura

animal e alto consumo de soja na dieta, o câncer da próstata apresenta baixa incidência

clínica, embora a prevalência seja alta e igual ao restante do mundo. Essa constatação faz

pensar que a dieta realmente representa um fator importante na gênese e evolução desse tumor

(Ortiz, 2003).

Atualmente uma grande quantidade de substancias da dieta tem sido apontada como

possível de prevenir o CaP, incluindo selênio, vitamina E, vitamina D, licopeno e isoflavona

(Schwartz et al., 1999).

Levantamentos epidemiológicos em áreas geográficas de maior prevalência de câncer

da próstata demonstraram que dieta rica em gorduras aumenta os riscos de aparecimentos

destes tumores, especulando-se que isto, talvez, decorresse de interferências sobre o

metabolismo dos hormônios sexuais. O exato mecanismo envolvido não é conhecido, mas um

aumento da biodisponibilidade de hormônios masculino nesses pacientes pode estar implicado

(Graham et al., 1983). A vitamina A, fator protetor para alguns cânceres, também é pouco

absorvida em dietas com muita gordura, podendo a sua deficiência estar implicada na gênese

das neoplasia prostáticas (Meikle e Stanish, 1982).

A importância dos fatores dietéticos e ambientais no câncer de próstata é observada

na incidência diferencial de câncer em grupos raciais semelhantes vivendo em diferentes

ambientes. Por exemplo, a segunda e terceira geração de japoneses americanos possuem

incidência de câncer da próstata semelhante aos outros norte-americanos, enquanto a

incidência clinica de câncer da próstata no Japão é igual a apenas 10% da incidência nos

Estados Unidos. Enquanto vários fatores, incluindo dieta rica em lipídios, foram implicados

entre as influências ambientais, nenhum estudo mostrou relação causa-efeito (Narayan, 1994).

Outros fatores de risco para câncer de próstata

19

Embora alguns estudos tenham demonstrado maior incidência de câncer da próstata

em pacientes com historia prévia de doenças venéreas este achado não foi confirmado em

estudos controlados (Schulman et al., 1977; Zaridize e Boyle, 1987).

A hipertrofia benigna da próstata (HPB) e câncer de próstata tem similaridades e

disparidades: acometem homens na mesma faixa etária e ambos dependem do hormônio

masculino. Armerian e colaboradores (!974) assinalaram que portadores de HPB têm risco de

3,7 a 5,1 vezes maior de câncer da próstata do que os não-portadores dessa afecção benigna.

Sabe-se que o câncer prostático é detectado em cerca de 10% dos pacientes submetidos à

ressecção trans-uretral da próstata ou à prostatectomia por suposta Hiperplasia Prostática

Benigna (Meikle e Stanish, 1982). Entretanto, este achado pode dever-se apenas à

concomitância das doenças em pacientes com faixa etária avançada, e não se estabeleceu

nenhuma relação causal entre as duas entidades. Isto não impede, contudo, que fatores

comuns de promoção da divisão celular possam ser responsáveis pela patogenia destas

doenças (Meikle e Stanish, 1982; Brawley e Kramer, 1996).

Vários trabalhos evidenciam a controvérsia sobre a relação entre a realização de

vasectomia e a ocorrência de câncer da próstata. Nenhuma publicação comprova uma relação

causa-efeito entre ambas, e o fato de haver uma associação positiva em alguns estudos poderia

ser explicado pela assertiva de que pacientes que realizam vasectomia tenderiam a ser

axaminados mais freqüentemente em consultas médicas. Logo, não existe atualmente

nenhuma contra-indicação à vasectomia com base nos riscos de neoplasia prostática (Kleer e

Osterling, 1993; Brawley e Kramer 1996). Chacko e colaboradores (2002), em seu estudo não

encontraram diferença estatisticamente significante na incidência de câncer de próstata entre

os pacientes submetidos à vasectomia, quando comparado com aqueles não submetidos à

vasectomia.

Outros fatores de risco especulados, como tabagismo, ocupação, nível sócio-

econômico, atividade sexual, estado marital, infecções, peso e tipo corporal têm sido

avaliados, mas não demonstram correlação importante com neoplasias da próstata (Meikle e

Stanish, 1982; Brawley e Kramer, 1996; Krongrad et al., 1996).

20

2.4 Diagnóstico do câncer da próstata

Sintomas e diagnóstico diferencial

Os tumores da próstata só produzem manifestações clínicas quando a neoplasia atinge

a cápsula Prostática, ou seja quando a doença já se apresenta relativamente avançada. Nas

fases iniciais o tumor só pode ser identificado através de exames clínicos de rotina, o que

justifica a realização de toque retal anual em todo homem com mais de 50 anos de idade

(Sroug e Simon, 1990).

A suspeita do CaP pode ser feita com base nos sintomas clínicos tais com a redução do

fluxo urinário, hematúria, infecção urinária, hemospermia, dores ósseas, uremia, anemia,

perda de peso, adenopatia cervical e inguinal, linfedema de membros inferiores. Estes

sintomas não são específicos do CaP e especialmente em homens com câncer local na próstata

estes sintomas são raros. Entretanto sintomas do tracto urinário são mais freqüentemente

causados por hiperplasia prostática benigna (HPB), a qual é a doença prostática mais comum

no homem. A HPB aumenta com a idade (Berry et al., 1984) e cerca de 80% dos homens

acima do 60 anos tem histologia para HPB e 40 % tem sintomas (Garraway et al., 1991).

Os sintomas mais comum em conseqüência do CaP se devem a comprometimento do

tracto urinário e colo vesical pelo aumento da glândula prostática. Os Sintomas do Tracto

Urinário Baixo (“lower urinary tract symptom - LUTS) estão associados e inclui urgência,

nuctúria, aumento da freqüência e polaciúria. Não existe diferença dos sintomas causados por

CaP ou por hipertrofia benigna da próstata (Garnick, 1993). Embora a hipertrofia prostática

benigna e o CaP causem sintomas similares não existe uma relação direta entre o tamanho da

glândula e os sintomas. Uma glândula aumentada não é preditivo de LUTS, e a presença de

LUTS nem sempre esta associado com aumento da próstata (Abrams, 1994).

Recentemente foi feita uma revisão sistematizada (Young et al., 2000) sobre a seguinte

questão: É maior o risco de CaP em homens com LUTS que em homens assintomáticos? Foi

encontrado em pesquisa realizada na MEDLINE inicialmente 1664 artigos, porem somente

11 estudos forneciam dados relevantes sobre a questão e seis filham falhas por confusão de

21

idade. Análise de revisão de 5 artigos incluídos na revisão não encontrou haver evidencias que

sugere que homens com LUTS ou com hipertrofia prostática benigna tem risco aumentado de

câncer de próstata. Dois estudos de uma mesma instituição encontraram uma significante

associação entre hipertrofia prostática benigna e CaP (Armenian et al., 1974), entretanto dois

artigos falharam em encontrar um aumento da taxa de malignidade entre homens submetidos

a prostatectomia por hipertrofia benigna da próstata (Greenwald et al. 1974; Hammarsten et

al., 1994).

Um estudo encontrou associação de LUTS e CaP (Hiatt et al., 1994). A ausência de

uma boa evidencia que suporte a associação de LUTS ou hipertrofia prostática benigna e

câncer da próstata faz pensar que a realização ou a não de teste de rastreamento populacional

deve ser a mesma para homens assintomáticos.

Detecção do tumor primário

O exame digital retal e a medida sérica do antígeno prostático especifico são os testes

de rastreamento populacional mais amplamente usados para o câncer da próstata. Outros

estudos potencialmente usados são o ultra-som transretal e a biópsia prostática, embora estes

dois últimos testes são geralmente reservados para serem usados após um dos dois primeiro

testes de rastreamento populacional ser positivo. A sensibilidade e especificidade dos testes de

rastreamento populacional para o câncer da próstata variam muito. Esta variação ocorre

devido a dificuldade de reconhecer os resultados falso-negativo, visto que a biópsia não é

geralmente realizada em homens com resultado de rastreamento populacional normal. O valor

preditivo positivo é o melhor caminho para avaliar a performance do rastreamento

populacional do câncer da próstata porque não depende do resultado falso negativo, mas

mesmo este valor é subjetivo devido a grande variação.

A "American Urological Association" (AUA) atualmente preconiza o exame digital da

próstata (toque retal) e a dosagem sérica do PSA anualmente nos indivíduos acima de 50 anos

de idade, ou mais precocemente se o indivíduo tiver história familiar ou for da raça negra

(Cerri et al., 1996).

22

Embora ainda não exista prova de que um impacto positivo ira resultar da detecção

precoce e conseqüente tratamento apropriado do adenocarcinoma localizado, o bom senso

indica que um atraso no diagnóstico até que a doença tenha avançado além da glândula

ajudaria a manter a mortalidade no caminho crescente que tem sido demonstrado nas últimas

décadas (Cooner, 1993). Existe uma grande diferença entre a probabilidade de um homem,

durante a sua vida, apresentar câncer de próstata comprovado com exame histológico (26%

em dados obtidos em necropsias) e desenvolver doença diagnosticada clinicamente (9,5%) ou

morrer da doença.( Seidman et al., 1985; Vollmer, 1986).

Exame digital retal

O exame digital da próstata pelo toque retal (EDR) é o método mais antigo, mais

barato e ainda o mais usado para levantar suspeita de câncer da glândula. Apesar do exame

digital ser imprescindível na avaliação da próstata, sua capacidade em determinar a causa e a

extensão das lesões é limitada. Estima-se que 7 a 15% dos homens com idade acima do 50

anos tem Exame Digital Retal suspeito (Chodak et al., 1989). Um ponto fraco do exame EDR

é a variabilidade inter-observador e a falta de metodologia para realização e documentação

dos encontros. Em um estudo comparando os resultados do EDR em 116 homens, Smith e

Catalona em 1995, mostraram que em somente 18% dos casos dois urologistas concordaram

com os encontros suspeitos.

Wajsman e Chu (1987), afirmam que realizando o EDR anualmente somente 20% dos

casos de CaP diagnosticados estão localizados na glândula. Além disso, cerca de 40 a 60%

dos casos de câncer clinicamente localizado, os tumores não são palpáveis (estádio T1c)

(Akdas et al., 1995; Epstein, 1996; Roberts et al., 2000). Por outro lado 25% dos homens com

doença metastática apresentam toque digital retal da próstata normal (Thompson e Zeidman,

1991).

Tem-se observado um aumento progressivo do número de pacientes com câncer da

próstata clinicamente localizado e exame de toque normal (Rogers et al., 1996). Em estudo

retrospectivo de 1729 pacientes submetidos à biópsia prostática, de 1980 a 1997, Roberts e

23

colaboradores (2000), analisaram as variações nas indicações do exame nesse período. De

1980 a 1986, época anterior ao PSA, 69,8% dos casos de câncer se apresentavam com toque

alterado. De 1987 a 1992, 56,6% dos pacientes e, de 1993 a 1997, essa porcentagem reduziu-

se para 45,1%.

O toque retal é particularmente importante naqueles casos com PSA menor que 4

ng/ml, podendo localizar lesões periféricas pequenas, já havendo sido diagnosticados tumores

de volume tão reduzido quanto 0,3 cc (Stamey e McNeal, 1992; Kirby e Christmas 1996), o

que reforça a necessidade da realização desse exame nos programas de rastreamento para

câncer de próstata. Outros autores questionam que o grande número de achados falso-positivo

ao toque retal quando as alterações são verificadas por biópsia prostática fazem com que seu

uso no rastreamento e diagnóstico do carcinoma da próstata seja inadequado (Gerber e

Chodak, 1990).

O EDR é um método subjetivo que requer experiência e treinamento contínuo do

examinador. O potencial do método em detectar câncer é também limitado porque o exame

com o dedo pode palpar somente a região posterior e lateral da glândula. Estudos sugerem que

20% a 35% dos tumores ocorram na porção da próstata não acessível ao dedo do examinador

(McNeal, 1969; McNeal et al., 1986).

Pelo EDR o tamanho e a forma da próstata podem ser estimados. Irregularidades,

endurecimento e nódulos estão associados com CaP mais não são específicos. Pequenos

tumores são na maioria das vezes impossível de ser detectado através do EDR. O EDR pode

detectar outras lesões benignas tais como cisto de retenção, cálculo prostático, granulomas

não específicos e lesões de hipertrofia prostática benigna. Em muitos casos é impossível

distinguir estas lesões do CaP e a incidência destas lesões não malignas aumenta com a idade

de modo que o valor preditivo positivo do EDR tende a ser baixo em pacientes idosos. O

exame digital retal usualmente não é capaz de detectar tumores na estrutura profunda da

próstata sendo mais facilmente encontrado grandes tumores que provavelmente causam

sintomas clínicos significantes e já ultrapassaram os limites da próstata (Gerber et al., 1993).

24

O EDR com método de rastreamento populacional foi muito bem investigado em dois

estudos randomizados (Varenhorst et al., 1991; Tallarigo et al., 1992). Câncer foi detectado

em 1,1% e 2,4% da população que passaram pelo rastreamento. A diferença de idade e da

estrutura do rastreamento da população estudada foi a razão primária dos diferentes resultados

nestes estudos. Outros estudos não randomizados concordam com estes resultados mostrando

taxa de detecção de 0,2% a 2,2%. (Catalona et al., 1994a ; Imai et al., 1998).

Estes níveis são baixos quando comparado com outros métodos de rastreamento

populacional de massa não tendo sido recomendado em nenhum estudo recente o EDR com

um simples método de detecção do câncer da próstata. Dos tumores detectados pelo

rastreamento populacional através do EDR pelo menos metade tem invasão da cápsula da

próstata, o que diminui a chance de cura. Vários estudos indicam que 30% a 50% dos

cânceres não são detectados após rastreamento populacional somente com EDR quando

comparado com rastreamento populacional realizado através de ultrassonografia transretal da

próstata e/ou PSA (Mettlin et al., 1991; Tallarigo et al., 1992; Brawer et al., 1992).

Há diferença significativa na detecção de câncer da próstata quando se comparam as

características do toque retal. Dos nódulos prostáticos com consistência endurecida ao exame

digital, apenas 50% são malignos (Greenberg et al., 1981) e aproximadamente 10% dos

pacientes com câncer da próstata apresentam próstata normal ao toque (Paulson, 1987).

O toque retal representa a forma mais acurada de se identificar casos de

adenocarcinoma da próstata, sendo sua sensibilidade de 67% a 69% e sua especificidade de

89% a 97% (Guinan et al.,1980; Vihko et al., 1985). Vários estudos encontraram uma

variação no valor preditivo positivo entre 8,3% a 30% (Hostetler et al., 1996). O verdadeiro

valor absoluto da sensibilidade e especificidade do EDR não podem ser determinado porque a

biópsia é realizada somente em uma pequena porcentagem da população total. Uma revisão

retrospectiva em 99 homens de 105 que realizarão ultra-som transretal encontrou uma

sensibilidade de 77,4% e uma especificidade de somente 18% (Hostetler et al., 1996). Esta

limitada especificidade produz uma alta proporção de resultados falso positivo.

25

Estudo Europeu de rastreamento populacional do CaP mostrou que se for realizado

EDR somente em pacientes com PSA> 1,5 ng/ml (desse modo se PSA<1,5 ng/ml o EDR não

seria realizado) 29% de todas as biópsias poderiam ser eliminadas mantendo-se a

sensibilidade de detecção do CaP em 95%. Se for realizado o EDR somente em pacientes com

PSA>2 ng/ml a percentagem de biópsia cai para 36% enquanto a sensibilidade cai somente

para 92% (Beemsterboer et al., 1999).

Varenhorst e colaboradores (1991), realizaram um estudo randomizado e o valor

preditivo encontrado para EDR na investigação CaP foi 28%. Outros estudos mostram uma

ampla variação do valor preditivo positivo, variando de 5% a 69% (Varenhorst et al., 1991;

Mettlin et al.,1991; Mettlin, 1993; Catalona et al., 1994a). Chodak e Schoenberg em 1984,

estudaram 811 pacientes com idade entre 50 e 80 anos e submetidos a exame digital retal.

Trinta e oito de quarenta e três pacientes com anormalidade palpável na próstata

concordaram em ser submetidos à biópsia. O valor preditivo positivo para câncer de próstata

em nódulos palpáveis foi de 29% (11 em 38). Este estudo mostrou que 45% dos casos eram

estagio B, 36% estagio C, 18% estagio D. Avaliação posterior dos mesmos pesquisadores

revelou um valor preditivo positivo para o exame digital retal de 25%, sendo que 68% dos

tumores eram clinicamente localizado, mais somente aproximadamente 30% dos tumores

eram histologicamente confinados à próstata após prostatectomia radical.

Resnick (1987), relatou que os resultados do toque retal para a detecção do câncer de

próstata apresenta uma sensibilidade de 55% a 69% especificidade de 89 a 97%, valor

preditivo positivo de 11 a 26% e valor preditivo negativo de 85 a 96%. Catalona e

colaboradores (1994a) ao toque digital da próstata atribuíram sensibilidade de 40 a 80%,

especificidade de 55% e um valor preditivo positivo entre 17 e 45%.

Convém enfatizar que algumas lesões benignas, como nódulos de hiperplasia benigna,

cálculos prostáticos e fibrose pós-operatória ou associada à prostatite crônica e infarto local,

podem produzir áreas mais endurecidas e simular câncer da próstata (Srougi e Simon, 1990).

Schröder e colaboradores (1998 e 2000), descreveram que o valor preditivo positivo

do EDR é baixo (4 – 35%) em homens com a concentração sérica do PSA abaixo de 4μg/L

26

devido a baixa prevalência de CaP neste grupo de homens. Entretanto em homens com PSA

de 4 a 10 μg/L a detecção do câncer da próstata pode ser melhorada usando o EDR (Catalona,

et al., 1994a; Bangma et al., 1995).

Ravery e colaboradores (2000), estudaram 303 pacientes com PSA elevado e/ou toque

suspeito, submetidos a biópsia prostática com coleta de 10 a 12 fragmentos, sendo seis

oriundos de sextante clássica e os restantes da borda lateral da próstata, relataram que o

impacto do toque retal foi significante. No grupo com toque normal, a incidência de câncer foi

de 29,6%, enquanto que naqueles com toque retal alterado, dói de 56,7%.

Em nosso meio Carvalhal (1997), através de estudo prospectivo de 115 pacientes

submetidos a biópsia sextante, com PSA entre 4 e 10 ng/ml, demonstrou que o toque se

encontrava alterado em 28 (24,5%) e, desses, 9 (32,1%) apresentaram câncer na biópsia, por

outro lado, esse diagnóstico ocorreu em apenas 4 (4,65) de 87 pacientes com toque normal.

Ainda nesse estudo, a sensibilidade do toque foi de 69,2% e a especificidade de 81,4%.

A biópsia da próstata deve ser indicada em todos os pacientes com áreas de maior

consistência na glândula. Estas lesões traduzem a presença de adenocarcinoma em 50% a

75% dos casos, sendo que afecções benignas com nódulos de hiperplasia benigna, prostatite

crônica, cálculos e infarto prostático são responsáveis pelas alterações encontradas no toque

retal ou no PSA nos demais pacientes (Srougi , 1999).

Avanços recentes no diagnóstico e no tratamento do câncer de próstata modificaram a

conduta do urologista diante destes pacientes. Hoje o toque retal isolado perdeu o "status"

de"gold-standard", sendo obrigatória a sua associação com a dosagem do antígeno prostático

específico (PSA) e o uso do USTR, capaz de detectar pequenas lesões não perspectiveis ao

toque prostático. Um número significantemente maior de câncer confinado à próstata é

atualmente diagnosticado através desses dois métodos (Lee et al., 1989ab; Brawer et al., 1992;

Catalona et al., 1993).

Ultra-som transretal da próstata

27

A ultra-sonografia transretal foi inicialmente descrita como uma técnica para avaliação

das patologias do reto. Takahashi e Ouchi (1963), foram os primeiros a descrever o uso da

ultra-sonografia transretal para avaliar a próstata. Entretanto até a pouco tempo o uso médico

da ultra-sonografia tinha pouca utilidade devido a pobre qualidade das imagens (Takahashi e

Ouchi, 1963; Langer, 1999). A primeira aplicação clínica de imagens da próstata obtida

através da ultra-sonografia transretal foi descrita em 1967 por Watanabe e colaboradores

(Watanabe et al., 1974). Eles usaram um transdutor de 3,5 MHz, que ainda hoje é considerado

o método mais importante para obtenção de imagens clinicamente significantes. Em meados

de 1980 o probe de ultra-som de 7,5 MHz que delimita mais claramente a arquitetura da

próstata tornou-se o instrumento padrão dos urologistas e ultrasonografistas.

A USTR da próstata é realizada inserindo um transdutor de ultra-som no reto. Permite

observar em detalhe imagem do contorno da glândula, da arquitetura interna e estrutura

adjacentes. Indica também o volume da próstata o qual é usado para o cálculo da densidade do

PSA. O ultra-som transretal da próstata é dependente do examinador, e existe uma variação

considerável intra e inter-observador quanto ao resultado do exame, como demonstrado por

Bates e colaboradores (1996).

Até 1985, a maioria dos estudos relata o carcinoma da próstata como sendo

hipoecogênico, como nos trabalhos de Watanabe em 1975, Harada em 1980 e Rifkin em 1983

(Jones et al., 1989). Muitos estudos têm contestado a existência de um padrão ultra-

sonográfico característico do câncer da próstata, mais se sabe que áreas hipoecogênicas na

USTR têm duas vezes mais possibilidade de abrigar câncer quando comparado com áreas

isoecogênicas, entretanto não são malignas as maiorias das lesões hipoecogênicas (Carter et

al., 1989; Ellis e Brawer, 1994).

Atualmente considera-se que os tumores prostáticos podem ser divididos em três

grupos maiores com base na sua ecogenicidade: hipo, iso, hiperecogênica, sendo, no entanto,

mais freqüente o hipoecogênico (Jones et al., 1989; Egawa et al., 1992: Cerri et al., 1996). A

aparência característica do adenocarcinoma no USTR é de lesão hipoecogênica localizada na

zona periférica, embora lesão hipoecogênica apenas sugira a presença de câncer, sendo

28

obrigatória a confirmação histológica (Lee et al., 1989ab). O câncer da próstata na ultra-

sonografia pode aparecer como uma área hipoecogênica ou isoecogênica não sendo,

entretanto imagens câncer específica.(Lee et al., 1985; Dahnert et al., 1986). Aumento

benigno da próstata, cicatriz cirúrgica e processo inflamatório também aparecem como uma

área hipoecogênica. Ë muito bem relatado que 95% dos cânceres da próstata são em áreas

hipoecogênicas, mas nem todas lesões hipoecogênicas são malignas, sendo que 50% podem

se benignas (Hodge et al., 1989a; Hamper et al., 1991). De fato, 67% dos tumores são

hipoecogênicos, 32% isoecogênicos e cerca de 1% hiperecogênicos (Scardino, 1989).

Hammerer e colaboradores (1992), informaram que somente 7% dos seus pacientes com

lesões hipoecogênicas são malignas. Alem disto 25% a 50% dos cânceres podem deixar de ser

diagnosticado se somente área hipoecogênica for biópsiada pois muitos têm cânceres não

palpáveis e o ultra-som é normal (Carter et al., 1989; Ellis e Brawer, 1994). Os estudos de

Salo e colaboradores (1987) e de Dahnert e colaboradores (1986), com amostras de

prostatectomia radical demonstraram que 24% a 30% dos cânceres de próstata

respectivamente são encontrados em regiões isoecogênicas.

Uma abrangente experiência realizada na cidade de Settle com mais de 2000 USTR foi

realizada em paciente com clinica suspeita de doença. Foi encontrado que 85% dos cânceres

da próstata tinham característica hipoecogênica e estavam localizados em zona periférica

mais somente 30% de todas as áreas hipoecogênica continham carcinoma (Brawer e Chetner,

1998). Estes resultados mais adiante definiram as características da performance de lesões

hipoecogênicas na zona periférica na detecção do câncer da próstata: sensibilidade de 85%;

especificidade de 28,4%; valor preditivo positivo de 29%; valor preditivo negativo 85,2%;

acuracia total de 43,0%. Stamey e McNeal (1992), relatam um valor preditivo positivo de

apenas 16% para lesões hipoecogênicas em zona periférica.Um outro trabalho, Palmer e

Chodak (1996), revisando várias séries, indicam valores preditivos de 17 a 36% para lesões

visíveis ao ultra-som transretal. Waterhouse e Resnick (1989), não recomendam o uso de

ultra-sonografia transretal para o rastreamento de câncer de próstata devido a baixa

sensibilidade (60-85%) e especificidade do exame (41-79%). Muitos outros autores têm

sustentado estes resultados (Salo et al., 1987; Hammerer et al., 1992; Stilmant e Kuligowska,

1993; Ellis e Brawer, 1994).

29

O baixo valor preditivo da USTR leva a uma alta freqüência de indicação de biópsia

de acordo com relatos baseados em estudos de rastreamento populacional (Chodak et al.,

1986; Mettlin et al.,1991; Tallarigo et al., 1992). A alta taxa de biópsia causa um desconforto

psicológico como conseqüência de um grande numero de resultado falso positivo (Gustafsson

et al., 1995) e também uma alta freqüência de infecção pela biópsia que oscila entre 5% e

6,2%. (Gustafsson et al., 1990). Em relação ao potencial maligno não existe diferença

significante dos cânceres isoecogênicos com o clássico câncer hipoecogênico (Carter et al.,

1989). Esta observação reforça a necessidade de realização de biópsia randomizadas em áreas

ultra-sonografias normal da próstata para aumentar a detecção do câncer, sendo estas biópsias

mais freqüentemente realizadas em homens com EDR normal e PSA entre 4 e 10 ng/ml.

Tumores localizados na zona de transição podem ser mais difíceis de ser visualizados,

devido ao padrão ecográfico mais heterogêneo desta região, em razão dos nódulos de

hiperplasia benignos ali situados (Shinohara, 1989a). Cerca de 10% dos carcinomas de

próstata se desenvolvem na zona de transição, 5 a 10% na zona central e 70% na zona

periférica (Lee et al., 1989ab ; Rickards, 1992).

A porcentagem de CaP positivo detectado por ultra-som, quando o PSA e o EDR são

normais é extremamente baixo 5% a 9% (Babaian, 1992; Cooner, 1993). A ultra-sonografia

transretal da próstata foi abandonada como método de rastreamento populacional do câncer de

próstata pelo seu custo, invasibilidade e por não apresentar vantagens sobre o toque retal

combinado com o PSA, ou melhorar significantemente o índice de detecção quando associado

a eles. Atualmente, considera-se que o USTR é bastante útil para o estadiamento das

neoplasias prostáticas, para avaliação da resposta após instituição do tratamento (variação de

volume da glândula após radioterapia ou terapêutica endócrina) e para orientar a realização de

biópsia com agulha, em nódulos de pequenas dimensões (Srougi e Simon, 1990).

O USTR é considerado um método eficiente para a identificação de nódulos intra-

prostáticos, o que o tornaria mais preciso que o toque retal para diagnosticar câncer da

próstata. Contudo, a elevada sensibilidade deste procedimento na identificação de nódulos

hipoecogênicos prostáticos de outra natureza (infartos, prostatite, cistos, áreas de fibrose), faz

com que a incidência de resultados falsos positivos para câncer seja elevada. Nesse sentido,

30

vários estudos demonstraram que a chance de se encontrar câncer da próstata em pacientes

com nódulos hipoecogênicos ao USTR varia de 15% a 37%, de modo que este método parece

pouco eficiente na detecção precoce de neoplasias locais (Pontes et al., 1984). Como o

diagnóstico do câncer da próstata só é possível pela confirmação histológica do tumor, uma da

maiores aplicações do exame transretal consiste em facilitar a realização da biópsia

prostáticas, freqüentemente repetidas em diversas situações clínicas (Roehrborn et al., 1996;

Fowler et al., 2000).

Estudos de rastreamento de câncer com ultra-sonografia transretal relatam índices de

detecção de aproximadamente 2,3%. Apesar do ultra-som transretal não ser superior ao toque

retal com instrumento de detecção, o uso concomitante de ambos os métodos potencializa o

diagnóstico do câncer prostático (Scardino et al., 1989).

Exame digital retal e Ultra-som transretal da próstata

Ambos os métodos EDR e USTR são investigador-dependente e requer muita prática

do profissional. Tem sido sugerido que o EDR é um teste não confiável devido a variação da

habilidade do médico em detectar uma significante anormalidade da próstata (Phillips e

Thompson, 1991). Isto pode ser um problema na realização de rastreamento populacional de

câncer de próstata se ao invés do urologista que é considerado especialista na identificação do

câncer de próstata através do EDR, o “screening for realizado por clínico geral que tem

resultado menos consistente ao realizar o EDR. Um estudo prospectivo de variação e inter-

observação entre urologista e clinico geral encontrou um entendimento completo para todas as

observações em 45,6% dos homens (Varenhorst et al., 1993). Usando a estatística Kappa (K)

que estima o valor esperado da chance encontrada, deu um valor de K entre 0,485 e 0,682 o

qual sugere um bom nível de entendimento. Um outro estudo de 116 voluntários examinados

duas vezes no mesmo dia por diferentes urologistas encontrou um valor bem menor de acordo

entre os examinadores com valor de K de 0,22 (Smith e Catalona, 1995).

Um baixo valor preditivo e uma variabilidade entre os examinadores quando realizam

o EDR são argumentos a favor de omitir o EDR como método de rastreamento populacional.

A capacidade de detectar alguns tipos de cânceres não detectados por outros métodos de

31

rastreamento populacional é a razão de se continuar a usa o EDR no rastreamento

populacional do CaP. É possível que o câncer detectado através de biópsia da próstata

realizada em conseqüência de EDR suspeito em um teste de “screening “ seja igual a chance

de ser encontrado CaP ao acaso. Quando o câncer é pequeno ele é impossível de ser palpado

através do EDR mais pode estar presente ao mesmo tempo algumas das anormalidades

benignas que são palpadas. Vis e colaboradores ( 2002), realizaram um estudo para avaliar a

magnitude de detecção do câncer da próstata ao acaso (detecção coincidente do CaP durante

avaliação de um resultado de teste de rastreamento populacional anormal) quando o EDR ou

a USTR eram usados como teste inicial de rastreamento populacional do CaP em homens

com baixo nível de PSA (PSA; 0,0 – 3,9 ng/ml). Uma proporção relativamente alta de câncer

diagnosticada nestes homens foi considerada em conseqüência do acaso. Foi estimado valor

entre 27% e 63% de CaP detectado coincidentemente, e não com resultado de um verdadeiro

teste positivo. (Vis et al., 2002).

Antígeno prostático Específico

Em 1971, foi descrita por Hara no Japão, a gama-seminoproteína no fluido seminal,

com intenção de melhorar a evidência médico-legal de estupro. Essa mesma proteína, depois

conhecida como PSA, foi encontrada por Wang no tecido prostático, em 1979. Papsidero em

1980, encontrou o PSA aumentado no sangue de pacientes com câncer de próstata. O PSA é

uma glicoproteina sintetizada no ácino e ducto prostáticos, sendo produzido pela glândula

normal, em caso de hiperplasia prostática benigna e de câncer. O PSA é excretado pelos

ductos prostáticos para a luz uretral, constituindo parte do plasma seminal que acompanha os

espermatozóides na ejaculação. Como é sabido, o ejaculado recente permanece sob a forma de

gel, cuja liquefação depende do PSA.(Hara et al., 1971; Wang, 1979; Papsidero, 1980). A

função do PSA no sangue, entretanto permanece virtualmente desconhecida, e não existe

confirmação sobre uma possível ação da substância no processo de coagulação ou dissolução

de coágulos sanguíneos (Stamey e McNeal, 1992).

O PSA é “prostata-específico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido

prostático, embora já tenha sido detectado em extratos de pâncreas e de tumores de mama, e

seja produzido em quantidades clinicamente irrelevantes pelas glândulas peri-uretrais (Yu et

32

al., 1995; Giai et al., 1995; Oesterling et al., 1996; Elgamal et al., 1996; Diamandis e Yu,

1997). O PSA também pode ser encontrado em glândulas periuretrais de mulheres, que

apresentam estrutura tissular semelhante à próstata, antes da puberdade (Pollen e Dreillinger,

1984). Também foi detectado no leite materno (Yu e Diamandis, 1995).

Desde 1986, o PSA tem sido utilizado clinicamente como marcador das neoplasias de

próstata, tendo também demonstrado ser útil no seguimento da progressão tumoral, inclusive

após instituição da terapia apropriada (Stamey et al., 1994).

Seu impacto na prática urológica, tem sido considerável. O câncer prostático produz

uma elevação muito mais acentuada dos níveis séricos de PSA do que o tecido prostático

normal ou das patologias benignas da próstata, e a dosagem do PSA tem possibilitado o

diagnóstico mais precoce do tumor prostático (Stamey et al., 1994; Partin et al., 1996).

Classicamente os valores normais do PSA no plasma variam de 0 a 4 ng/ml pelo método

Hibritech Tandem (Oesterling, 1991; Stamey e McNeal, 1992), e valores abaixo deste ponto

de corte teriam uma probabilidade pequena de revelar anormalidades. Aproximadamente 20%

dos pacientes com CaP podem apresentar nível de PSA sérico dentro dos valores de referência

(Damião e Carretie, 1997). Valores de PSA sérico acima de 10,0 ng/ml, entretanto, costumam

estar associados ao carcinoma prostático em cerca de 65 – 87% dos casos, indicando a

necessidade de avaliação adicional por biópsia da glândula (Scardino, 1992; Stamey e

McNeal, 1992). O grande dilema no diagnóstico dos tumores prostáticos com o uso do PSA

ocorre ao estudarmos pacientes que se apresentam com PSA sérico na faixa entre 4,1 e 10

ng/ml. Chama-se de zona cinzenta do PSA quando o valor sérico é de 4 – 10 ng/ml., porque o

câncer da próstata é detectado em somente 10 – 25% dos homens, quando o PSA se encontra

nesta faixa. É nesta faixa do exame em que, para obter uma sensibilidade aceitável, perde-se

significantemente a especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico,

muitos pacientes são submetidos a exames desnecessários (Catalona, et al., 1993).

Assim sendo é necessário identificar os paciente de baixo risco, quando o valor do

PSA se encontra entre 4 – 10 ng/ml para que seja evitada biópsia desnecessária (Catalona, et

al., 1993; Oesterling e Lilja, 1995; Brawer, 1999).

33

Em geral o valor do PSA é baixo (< 3 ng/ml) e níveis de PSA > 4 ng/ml são mais

comumente associados com patologia da próstata. Infelizmente o câncer da próstata não é a

único processo que eleva os níveis de PSA. (Stamey et al., 1987; Cooner, 1993). Como o PSA

é uma substância produzida pelo tecido prostático e não apenas pelo câncer várias outras

condições, como hiperplasia próstática benigna, infartos prostáticos, trauma, ressecção

transuretral da próstata, prostatites aguda e crônica e também a possibilidade de Neoplasia

Prostática Intraepitelial (PIN), são eventos comuns em faixas etárias mais avançadas e podem

causar elevações permanentes ou transitórias dos níveis de PSA superiores a 4,0 ng/ml. por

provocar alguma ruptura nos mecanismos que mantêm o tecido prostático. Além disso,

alterações fisiológicas individuais podem ocorrer, produzindo variações de até 30% (Catalona

et al., 1991; Schmid et al., 1993; Carter et al., 1995; American Urological Society, 2000).

A variabilidade do PSA tem sido estudada em publicações recente. Komatsu e

colaboradores (1996) afirmam que a variação de duas medidas diferentes de PSA em um

mesmo paciente, coletadas entre 15 a 183 dias (média de 80 dia) é de 12% para os pacientes

com PSA inicial na faixa entre 4,0 e 10,0 ng/ml. Prestigiacomo e Stamey (1995) publicaram

os resultados da variação de dois exames de PSA realizados num mesmo paciente em

intervalos de 15 a 38 dias (91 pacientes com PSA inicial entre 4,0 e 10,0 ng/ml). Encontraram

uma variação fisiológica de 23% nos exames obtidos, mas não detectaram uma redução

importante das médias de PSA.

Tanto o toque retal como o ultra-som transretal elevam o PSA em 10% dos casos,

porém esta alteração não é clinicamente importante, pois geralmente ocorre em pacientes que

já apresentam PSA significativamente elevado (Brawer et al., 1992; Crawford et al., 1992). O

nível do PSA pode aumentar ou diminuir cerca 1 ng/ml quando múltiplas medidas são

realizadas dento de 90 dias (Vis et al., 2002). Entretanto, alguns estudos recomendam a coleta

do PSA previamente ao toque,ou não antes de 48 horas após o exame retal (Grawford et al.,

1995).

A influencia da atividade sexual sobre os níveis séricos de PSA permanece

controversa, embora aparentemente não exista uma correlação importante e a maioria dos

34

autores não exige nenhuma forma de abstinência sexual antes da coleta do exame (Netto et al.,

1996; Tchetgen et al., 1996).

O PSA apresenta tendência a elevar-se com a idade e com a quantidade de tecido

prostático. É sabido que enquanto cada grama de tecido prostático benigno produz

aproximadamente 0,31 ng/ml de PSA o tecido neoplásico maligno produz uma quantidade

cerca de dez vezes maior, ou seja, cerca de 3,5 ng/ml por grama (Stamey et al., 1987). Assim

níveis acima dos valores de referência ocorrem em mais de 80% dos carcinomas de próstata e

em 50-60% das hipertrofias prostáticas benignas. Babaian e colaboradores (1992)

investigaram a relação entre o nível de PSA com idade e volume da próstata. Eles concluíram

que o PSA aumenta 26% a cada década de idade e 32% para cada 10 ml de aumento do

volume da glândula prostática.

Nos pacientes com hiperplasia prostática benigna há elevação de sua concentração em

30 a 50% dos casos. Este aumento e mais acentuado no câncer de próstata, ocorrendo em 25 a

92%, sendo dependente do volume tumoral (Catalona et al., 1991).

De uma maneira geral considera-se alto um valor maior do que 4 ng/ml no soro.

Quando este se situa entre 4 e 10 ng/ml, há uma possibilidade de CaP em cerca de 30% dos

casos e, se estes níveis são superiores a 10 ng/ml, esta aumenta para 70%. Ao mesmo tempo,

um PSA dentro da faixa de referência (até 4.0 ng/ml) não afasta a possibilidade de câncer.

Aproximadamente 20% dos pacientes com CaP podem apresentar nível de PSA sérico dentro

dos valores de referência, não descartando, portanto a necessidade do exame digital da

próstata e, dependendo deste, a necessidade de outros procedimentos complementares como a

ultra-sonografia transretal por exemplo (Damião e Carretie, 1997).

A finasterida, um inibidor da 5-alfaredutase muito usado no tratamento farmacológico

da hiperplasia benigna da próstata, reduz os níveis séricos de PSA à metade quando utilizada

continuamente por um período maior do que seis meses. Deve-se portanto, multiplicar por

dois os valores séricos do antígeno par se obter o valor real deste grupo de pacientes (Guess et

al.,1996). As biópsias prostáticas elevam o PSA sérico significantemente, e não deve ser

dosado o PSA antes de decorridas quatro semanas da biópsia. O mesmo se da em relação à

35

ressecção trans-uretral da próstata, após a qual os valores de PSA sérico podem alterar-se a

níveis tão altos quanto 53 vezes o valor normal, devendo-se esperar ao menos um mês antes

da realização de um novo exame(Marks et al., 1996).

O PSA não é o marcador tumoral ideal, uma vez que pode estar aumentado na

presença de doenças benignas. Da mesma forma, pode apresentar-se normal em pacientes

portadores de adenocarcinoma da próstata localizado e em alguns casos de tumores com alto

grau de indiferenciação. Entretanto é o melhor método isolado para o diagnóstico do câncer

da próstata (Beduschi e Oesterling, 1997).

Catalona e colaboradores (1991), estudaram a probabilidade de detecção do câncer de

próstata em pacientes com mais de 50 anos de idade, de acordo com o nível do PSA. Neste

estudo, somente 10% dos pacientes analisados apresentaram PSA> 4, e cerca de um terço

destes teve confirmação diagnóstica de neoplasia. Apesar da baixa probabilidade de detecção

de tumor (2,9%), 40% destes cânceres foram diagnosticados exclusivamente por alteração do

PSA, na presença de toque retal e ultra-som normais. Vários relatos demonstram que o PSA

detecta um número significante de tumores que não foram percebidos ao toque retal (Catalona

et al., 1991; Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1994a; Smith e Catalona, 1994a).

Estudos de detecção do câncer da próstata, em indivíduos com idade variando de 50 a

80 anos, demonstraram que 90% dos pacientes apresentaram níveis de PSA até 4 ng/ml, 8%

tiveram o PSA entre 4 e 10 ng/ml e 2% acima de 10 ng/ml. Biópsia positiva nestes três grupos

foram encontradas em 1%, 26% e 53% respectivamente (Catalona et al., 1994a).

Os estudos iniciais de detecção do câncer da próstata por biopsia foram realizados por

anormalidades do exame digital retal ou da ultra-sonografia transretal, mas não por

anormalidades do PSA isolado (Cooner et al., 1990). Em 1991 Calalona e colaboradores,

consideraram a medida do PSA isolada como um teste de indicação da biópsia prostática. Em

1992, a taxa de detecção e câncer para pacientes com níveis de PSA entre 4,0 a 10,0 ng/ml e

exame digital retal normal foi descrita como sendo de 5,5% (Stamey e McNeal, 1992). Dados

recentes sugerem ser de 20% a 30% a taxa de detecção de câncer da próstata para níveis de

36

PSA entre 4.0 a 10,0 ng/ml (Catalona et al., 1991; Oesterling et al., 1993a). Por esta razão

níveis sérico de PSA maior que 4,0 ng/ml é considerado indicação para biópsia prostática.

Um estudo sobre saúde dos médicos (“Physicians’ Health Study“) começou em 1982

tendo sido recrutado 22071 pacientes com idade entre 40 a 84 anos. Foi colhido sangue no

inicio da triagem para dosagem do PSA. Foram diagnosticados 366 homens com CaP, tendo

sido comparado cada caso com três controles da mesma idade. Os valores iniciais da dosagem

do PSA foram comparados. O risco relativo de ser diagnosticado CaP em 10 anos foi para

valores de PSA < 1.0 ng/ml, 1.0 - 1.5 ng/ml, 1.5 – 2.0 ng/ml, 2.0 – 3.0 ng/ml, 3.0 – 4.0 ng/ml,

4.0 – 10 ng/ml e > 10 ng/ml respectivamente de 1.0, 2.2, 3.4, 5.5, 8.6, 22.2, 145.3 (Gann et

al., 1995).

A mensuração do PSA, considerando-o como método isolado na pesquisa do CaP,

oferece algumas vantagens em relação ao exame digital da próstata ou ultra-som tansretal. O

resultado é quantitativo, independe do examinador e a coleta de sangue é mais aceita pelos

pacientes (Coorner et al., 1990).

Alteração do ponto de corte do PSA

Smith e colaboradores (1996), questionaram a utilização do ponto de corte de 4 ng/ml

de PSA para indicação da necessidade de investigação adicional por biópsia prostática.

Constataram que pacientes com PSA sérico superiores a 2,56 ng/ml tinham incidência maior

de progressão do PSA sérico e de diagnóstico de câncer prostático ao longo dos anos, e

instituíram um ponto de corte de 2,5 ng/ml para indicação de biópsia prostática no estudo

PSA-3, a partir de 1995. A incidência de câncer em pacientes com PSA de 2,6 – 4 ng/ml é

similar à constatada em pacientes com PSA pouco superior a 4 ng/ml, tendo sido constatado

que pacientes afro-americanos apresentam incidência duas vezes maior de câncer mesmo nas

faixas de PSA de 2,6 – 4 ng/ml.

No estudo realizado por Smith e colaboradores em 1998, foi considerado como limite

normal para investigação de câncer da próstata PSA de 2,5 ng/ml e participaram do

rastreamento populacional 14.209 homens brancos e 1004 homens Afro-Americanos. O fator

37

de confusão desse estudo é que somente 40% dos homens que tiveram indicação de realizar a

biópsia realizaram o procedimento.Todavia em 27% dos homens submetidos à biópsia por ter

PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml foi encontrado câncer. Calalona e colaboradores detectaram câncer

em 73 de 332 homens (22%) com PSA entre 2,6 a 4,0 ng/ml. Em contraste com estes

encontros Carter (2000) e Carter e colaboradores (1999), encontraram uma diferença mínima

(2% a 4%) na probabilidade de ser encontrado câncer curável em pacientes com PSA entre

2,5 a 6,0 ng/ml para todos os grupos de idade estudados. Deste modo, esta indicação relativa

de biópsia prostática em paciente com PSA entre 2,5 a 4,0 ng/ml, deve incluir a história

familiar, aumento do PSA ajustado par a idade e exame físico anormal.

Na Holanda na cidade de Rotterdan participou de um estudo de rastreamento do

câncer de próstata 7943 homens com idade entre 55 e 74 anos. De 534 homens com PSA

entre 3,0 a 3,9 ng/ml, 446 (83,5%) realizaram biópsia de próstata e em 96 (18%) tinham CaP.

Somente 4,7% da população que participou do rastreamento populacional tinha CaP.

Maattanen e colaboradores (2001), em um estudo realizado na Finlândia com 15.685

homens que participaram de rastreamento de CaP, encontraram, que 14% desses homens

tinham valor de PSA de 3,0 ng/ml ou mais. Em todos os homens com PSA acima de 4,0

ng/ml foi recomendado seguimento diagnóstico com toque digital retal, ultra-som e biópsia,

92% seguiram as recomendações e em 2,6% dos 15.685 homens que participaram do

rastreamento populacional foi diagnosticado CaP. Em 801 homens o valor do PSA estava

entre 3,0 e 3,9 ng/nl (todos biópsiados) 22 (3%) tinham CaP. Dos 1116 homens com PSA

entre 4,0 e 4,9 ng/ml, 247 (22%) tinham CaP e dos 226 homens com PSA de 10 ng/ml ou

mais 139 (62%) tinham CaP.

Lodding e colaboradores (1998), avaliaram o impacto do ponto de corte do PSA em

3,0 ng/ml. Estudou 243 homens com valor de PSA entre 3,0 e 4,0 ng/ml e encontrou 32

homens (13,2%) com CaP. A análise da prostatectomia radical realizada nesta série encontrou

a média do volume do tumor de 18 cc. A extensão da doença foi significante em um número

de casos com margem positiva em 5 e análise patológica pT3 em 6 casos.

38

Talvez o estudo multirracial mais convincente sobre o tema envolvendo o

rastreamento e seguimento de 12.902 homens, dos quais 7.541 foram considerados sem

doença prostática, mostrou que 95% da amostra sem doença apresentavam PSA total 2,45

ng/ml razão porque este valor foi proposto como limite superior da normalidade (Cheli et al.,

2002).

Gann e colaboradores (1995), mostraram que homens com PSA total entre 2 e 4 ng/ml

têm uma probabilidade 12 vezes maior de desenvolver câncer prostático em comparação com

outros com PSA abaixo de 1 ng/ml, quando seguidos por 10 anos.Há estudos mostrando que

na faixa do PSA entre 2, 5 e 4 ng/ml a prevalência do câncer chega a 24% razão porque

muitos centros passaram a recomendar este nível de corte para a indicação da biópsia

(Arcangeli et al., 1997).

É interessante acompanhar os resultados dos estudos da equipe da Áustria, que

realizou um extenso estudo epidemiológico, tipo screening no Tirol confrontado com os

resultados cirúrgicos. Horninger e colaboradores (1999) da Universidade de Insbruck

(Áustria) usando a dosagem do PSA total e o PSA livre, como teste inicial examinaram

21.078 voluntários sem queixas e encontraram 1.618 (8%) com PSA com níveis elevados.

Desse total 778 (48%) foram submetidos a biópsias; sendo que 197 (25%) das biópsias foram

positivas para carcinoma e desse total 135 (17%) foram submetidos prostatectomia radical.

No resultado cirúrgico em 95 o câncer estava confinado no órgão. O nível de corte do PSA foi

de 2.5 ng/ml em homens de 45-49 anos e de 3.5 ng/ml com idade de 50-59 anos, que resultou

em um aumento de 8% do índice de detenção de casos da doença - órgão confinado. Em outra

enquête, realizada pela mesma equipe constataram que 287 homens (13%) de 2.274 com nível

elevado de PSA (nos níveis acima referidos) o carcinoma foi detectado em 62 homens (3%),

todos fizeram prostatectomia radical e o tumor estava confinado em 8 homens. Em 98 homens

de 340 pesquisados (29%) tiveram biópsias positivas para carcinoma e em 28 (29%) o

carcinoma era somente da zona de transição.

Thompson e colaboradores(2004) publicaram a avaliação de uma parte da casuística

do “Prostate Cancer Prevention” que revela dados novos sobre a prevalência de câncer da

próstata em homens com PSA inferior a 4 ng/ml. Os resultados referem-se a 2950 homens

39

acima de 55 anos, que foram acompanhados durante sete anos com PSA e toque retal da

próstata e biopsia prostática ao final do período de acompanhamento, sem nunca terem

apresentado PSA superior a 4 ng/ml ou alteração do exame digital. Das 2950 biópsias

realizadas 449 (15%) diagnosticaram câncer. Estratificando a taxa de diagnóstico em faixa de

variação de PSA, os autores, encontraram 6.6% de câncer entre os pacientes com valores

inferiores a 0.5 ng/ml; 10.1% para uma faixa de 0.6-1.0 ng/ml; 17% para intervalo entre 1.1-

2.0 ng/ml; 23% entre 2.1-3.0 ng/ml e, finalmente, 26.9% de 3.1 a 4.0 ng/ml. O valor médio do

PSA no grupo com câncer foi de 1.78±0.92 ng/ml. Todos os tumores eram T1 e 77%

apresentaram Gleason entre 2 e 4, e 20% obtiveram classificação entre 5 e 9. A presença de

antecedente familiar(p=0,01) e velocidade do aumento do PSA com valores entre 0.32 a 0.46

ng/ml por ano(p=0.001) foram fatores asssociados ao maior risco de câncer. O resultado do

trabalho mostra índices elevados de ocorrência de câncer em uma população que até a pouco

tempo atrás, não seria investigada, sugerindo que estaríamos deixando de diagnosticar uma

porção de casos de câncer da próstata. Por outro lado, surge mais uma vez a discussão a

respeito de quais desses tumores deveriam ser tratados.

Estudo realizado no Brasil por Paschoalin e colaboradores (2003), encontrou

proporção de tumores nas faixas de PSA total de 2,1 a 4 ng/ml, 2,5 a 4 ng/ml, 4 a 10 ng/ml e

> 10 ng/ml respectivamente: 6/62 (9,6%), 6/43 (13,9%), 7/35 (20%) e 14/30 (77.7%).

Situações especiais do PSA

Variações do PSA com o tempo e regressões espontâneas

Nem sempre o PSA entre 4,0 1 10 ng/ml significa a presença de CaP. Num estudo do

Câncer and Leukemia Group B (“Polyp Prevention Trial”) envolvendo 972 pacientes entre

1991 – 1998, (Eastham et al, 2003) seguiram pacientes com cinco dosagens consecutivas do

PSA num período de 4 anos e demonstraram que o PSA pode se normalizar espontaneamente

em alguns casos. Analisando os pacientes que num primeiro exame apresentavam PSA > 4,0

ng/ml, verificaram que após o primeiro ano, em 30% dos casos o marcador caiu

espontaneamente abaixo de 4,0 ng/ml e em 44% da vezes, o marcador se normalizou em

alguma da outras dosagens anuais consecutivas, sem qualquer intervenção. Sugeriu-se então

40

que frente a um exame inicial com PSA > 4,0 ng/ml, antes de se realizar biópsias, deve-se

solicitar nova dosagem após quatro a seis semanas para confirmação.

Neste mesmo estudo, quando se empregou o valor de corte de 2,5 ng/ml, 26% dos

casos normalizaram no primeiro ano e 40% em um dos anos seguintes.

Infecções e afecções prostáticas agudas

Num estudo em Tiblisi, na Geórgia, 61 pacientes assintomáticos com infecções

prostáticas positivas e com toque retal sem indícios CaP, receberam antibioticoterapia

adequada. As alterações dos valores do PSA após o tratamento constituem um ótimo

marcador para diagnostico de CaP, com valor preditivo positivo de 85% e valor preditivo

negativo de 96%: Quando após o antibiótico, o PSA caiu abaixo de 4,0 ng/ml após o

tratamento, em apenas 6% dos pacientes tiveram CaP. Quando o PSA permaneceu inalterado,

66% tiveram CaP, reiterando a necessidade de novas biópsias. Quando o marcador se elevou,

em 100% dos casos diagnosticou-se CaP (Karazanashvili et al, 2001).

Afecções agudas com infartos e principalmente retenção urinária aguda podem ser

responsáveis por súbitas elevações do PSA, fazendo-se necessário a dosagem do marcador

depois de sanado o problema e respeitada a sua meia-vida (Tuncel et al, 2005).

Finasterida

O uso contínuo da finasterida leva a reduções dos valores do PSA equivalentes à

metade dos valores registrados no inicio do tratament. Kaplan e colaboradores (2002)

demonstraram em 38 pacientes que tinham em média 2,9 biópsias negativas (variando de

duas a seis biópsias) e com PSA > 4, 0 ng/ml (PSA médio de 6,3 ng/ml e volume prostático

médio de 37,7 g), o uso continuado da finasterida pode ser um auxiliar importante na decisão

pela realização de novas biópsias. Após u uso de finasterida 5,0 mg/dia durante um ano:

Quando os níveis de PSA caíram mais de 50% nenhum paciente nesta série apresentou CaP e

a biópsia pode, portanto ser evitada.Quando o PSa caiu entre 33 a 55% do valor inicial, a

biópsia deve ser fortemente considerada pois 32% dos pacientes tiveram CaP. Quando a

41

queda do PSA foi inferior a 33%, a biópsia se mostra imperativa, uma vez que mais da metade

dos paciente (56%) apresentaram CaP no estudo.

PSA e câncer

O potencial de utilização do PSA no screening do câncer da próstata tem sido

demonstrado em vários estudos. Níveis de PSA de 2,5 a 4 ng/ml, podem evidenciar câncer

clinicamente significante de 13% a 22%. Níveis de PSA entre 4,1 e 10 ng/ml, o câncer foi

detectado em cerca de 27% a 33% e acima de 10 ng/ml, a incidência foi acima de 50% de

neoplasias.. O PSA acima de 10 ng/ml é altamente indicativo de doença não-confinada e

invasão extraprostática. Autores estimam que a produção de PSA é cerca de 3 ng/ml/g de

câncer. Análises computadorizadas e estudos de regressão logística associando PSA, escore

de Gleason, neoplasia intra-epitelial, marcadores moleculares e densidade microvascular tem

evidenciado maior sensibilidade no estadiamento patológico e na progressão da doença.

Vários autores com grande número de séries e estudos cohorts publicados do PSA têm

determinado sensibilidade de 58% a 92%, especificidade de 40% a 84%, valor preditivo

positivo de 31% a 54%, acurácia de 56% a 90% (Gilvan, 2003).

A “American Câncer Society” começou o projeto de detecção nacional do CaP em

1987. A ultrasonografia transretal, antígeno prostático especifico e exame digital retal foram

testados em um estudo de cohort em 299 voluntários em diferentes instituições. Foi oferecido

aos homens exame anual em cada modalidade por 5 anos. A efetividade de detecção do CaP

em cada teste usado individualmente ou em combinação foi calculada. A sensibilidade do

PSA variou entre 62,8 a 69% nos cinco anos e especificidade de 90% em todos os cinco anos

(Mettlin et al., 1996).

A verdadeira sensibilidade e especificidade não podem ser determinadas porque nem

todos os investigados são submetidos à biópsia o que determinaria verdadeiramente se o CaP

estria presente. As evidencias indicam que a sensibilidade do PSA é alta (menos resultados

falso-negativos) mais a especificidade é baixa (mais resultados falso-positivo) que o EDR

(Richie et al.1993). Sua sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de câncer têm sido

estimadas em 68% a 80% e 49% a 90%, respectivamente (Beduschi e Oesterling, 1997).

42

Gann e colaboradores (1995), em estudo controlado prospectivo com 10 anos de

segmento de rastreamento populacional do câncer da próstata, revelaram que uma simples

elevação isolada do PSA acima de 4 ng/ml prognosticou a identificação de malignidade

prostática com sensibilidade de 71% aos 5 anos e especificidade de 91% aos 10 anos. O valor

preditivo positivo para câncer de próstata de um PSA maior que 4 ng/ml é de cerca de 30%

(Carvalhal et al., 1999). Coley e colaboradores (1997) encontraram valor preditivo positivo de

26% para níveis de PSA entre 4,0 a 10,0 ng/ml e de 42% a 64% para níveis de PSA acima de

10 ng/ml.

Num recente estudo promovido pela Sociedade Brasileira de Urologia – Secção São

Paulo (Nadir et al., 2005), numa avaliação do perfil epidemiológico do CaP no Estdao de São

Paulo, envolvendo 1915 pacientes e colaboração de 110 urologista, verificamos que 48,7%

dos casos de CaP em nosso estado foram diagnosticados co PSA entre 4,0 e 10 ng/ml. A

mediana do PSA foi de 8,3 ng/ml. Neste estudo, apenas 8,6% dos pacientes tinham PSA

abaixo de 4,0 ng/ml (6,1% entre 2,51 e 4,0 ng/ml).

Para corroborar a importância do PSA em nosso meio, em 56% destes casos, a biópsia

foi motivada exclusivamente pela elevação do PSA frente a toque retal normal ((Nadir et al.,

2005).

Combinação de toque digital retal e dosagem sérica de PSA

A combinação do EDR e PSA pode detectar uma taxa de 4% de CaP localizado, a

qual dobra a proporção quando comparada com o pequeno numero de câncer que pode ser

detectada sem rastreamento (Coley et al., 1997).

Um caminho para diminuir o número de resultados falso positivo no rastreamento

populacional do câncer da próstata é o uso combinado do PSA e do EDR considerando o teste

anormal se ambos os testes forem anormais. Quando os resultados de ambos os testes (PSA e

EDR) são anormais o valor preditivo positivo aumenta de 27% a 32 % para 44% a 49%.

43

Entretanto a combinação de ambos os testes reduz sensivelmente a sensibilidade do

rastreamento populacional (Catalona et al., 1994a).

Trabalhos recentes, embora não randomizados, revelam que a proporção de cânceres

intracapsulares, ou seja, confinados à próstata e potencialmente curáveis, é significativamente

maior nos pacientes envolvidos em programas de detecção precoce baseados na dosagem do

PSA (63%), do que nos pacientes referidos ao urologista pela presença de toque retal anormal

(43%). Este mesmo estudo revela que a proporção de tumores intracapsulares é ainda maior se

o tumor for diagnosticado através de dosagens seriadas do PSA nos pacientes em que o PSA

inicial era normal (71%) (Catalona et al., 1993).

No Hospital das Clínicas da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no

centro de rastreamento populacional do câncer de próstata foram rastreados 994 pacientes.

Dados completos para análise foram alcançados em 87,3% do total. Em 91% destes pacientes,

o toque retal foi considerado normal ou sugestivo de HPB; foi considerado suspeito em 3,6%

e característico de câncer de próstata em 5,4%. Foram indicadas 97 (9,8%) biópsias

transretais, sendo que 17 (17,5%) pacientes a recusaram. Câncer de próstata foi diagnosticado

em 19 casos (23,7%). Destes casos, 53% apresentaram tanto toque retal anormal quanto PSA

elevado (PSA> 4). Indicação de biópsia por elevação exclusiva do PSA (> 4) ocorreu em 41%

dos casos, versus 6% de indicação do toque retal anormal e PSA < 4. Estes dados sugerem

que o PSA é o método de rastreamento populacional do câncer de próstata mais eficaz, sendo

indispensável o seu uso em programas de detecção precoce desta neoplasia (Cerri et al.,

1996).

Com o objetivo de avaliar a importância do rastreamento do câncer de próstata,

Catalona e colaboradores (1994a), analisaram 6.630 homens através de dosagem sérica do

PSA e toque retal, num estudo multicentrico. Foram identificados 264 (5,8%) carcinomas com

valor preditivo positivo de 22,6. Análise comparativa do PSA e do toque retal revelou que 118

(44,6%) destes pacientes tiveram diagnóstico de tumor identificado por elevação isolada do

PSA, 48 (18,2%) por alteração isolada do toque retal e 98 (37,1%) por alteração de ambos os

exames. Este estudo sugere que a utilização do toque retal ou do PSA como método de

44

rastreamento populacional resultaria não identificação de 44,6% ou 18,2% dos tumores,

respectivamente. Portanto, a combinação de ambos os métodos se faz necessária.

Um estudo de meta-análise do PSA e EDR foi conduzido em pesquisa em base de

dados entre os anos de 1966 e 1999. Treze artigos foram selecionados. A maioria dos estudos

incluía homens assintomáticos com mais de 50 anos. Dos CaP detectados 83,4% era

localizado. A sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo para o PSA foram

respectivamente de 72.1%, 93.2% e 25.1% e para o EDR 53.2%, 83.6% and 17.8%. Podem

ser tiradas duas conclusões desta meta-análise. A primeira é que os testes de rastreamento

detectam CaP nos estágio precoce da doença., porque, 83,4% dos tumores detectados eram

localizados. A segunda é que a sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo para o

PSA é tão alto quanto o EDR quando usado com ferramenta para detectar CaP. Quando um

paciente com encontros anormais de PSA e EDR a chance de CaP é 1 em 6 ou 5. De modo

contrário quando os encontros do PSA e EDR são normais a chance do paciente ter CaP é de

10% (Mistry e Cable, 2003).

Validade do teste sérico PSA

Em estudos populacionais avançados e randomizados baseados no rastreamento

populacional de PSA, valores acima de 4 ng/ml têm sido encontrado em 8,5 – 12,5% dos

casos (Schröder et al., 1998; Maattanen et al., 1999). Foi encontrado câncer de próstata ao ser

realizada a biópsia em 21 –34% dos homens com PSA sérico > 4 ng/ml (Catalona et al., 1991;

Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1993; Labrie et al., 1993; Catalona, et al., 1994a;

Schröder et al., 1998; Maattanen et al., 1999).

Deste modo a freqüência de resultado falso positivo é de 66 – 79%. Isto é uma

desvantagem do teste de PSA porque os resultados falsos positivos causam considerável stress

emocional no paciente e custo para a sociedade (Brawer, 1999; Smith et al., 2000). Entretanto

alguns dos resultados falso negativo na biópsia sextante, ao ser realizada nova biópsia, novos

casos de câncer são diagnosticados. (Fleshner et al., 1997; Borboroglu et al., 2000). Dois

estudos de amostras sérica de PSA colhidos durante 6 – 10 anos, mostraram que a

45

sensibilidade desde exame é de 92% e a especificidade de 46 – 51% em detectar o câncer da

próstata (Stenman et al., 1994; Gann et al., 1995). Schröder e colaboradores (1998),

realizaram biópsia em pacientes com valor de PSA < que 4 ng/ml e estimaram que 7,9% (730

de 9211) poderiam ter tido câncer diagnosticado na biópsia.

Chama-se de zona cinzenta do PSA quando o valor sérico é de 4 – 10 ng/ml., porque

o câncer da próstata é detectado em somente 10 – 25% dos homens, quando o PSA se

encontra nesta faixa. É nesta faixa do exame em que, para obter uma sensibilidade aceitável,

perde-se significantemente a especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de

diagnóstico, muitos pacientes são submetidos a exames desnecessários. Ë necessário

identificar os paciente de baixo risco, quando o valor do PSA se encontra entre 4 – 10 ng/ml

para que seja evitada biópsia desnecessária. Em screening de paciente com valor sérico do

PSA entre 10 – 20 ng/ml, a biópsia revela CaP em cerca de metade destes pacientes e menos

da metade dos câncer detectado estão localizados na próstata e podem ser radicalmente

tratados (Catalona et al., 1993).

A chamada zona cinzenta tradicionalmente considerada de 4,1 – 10 ng/ml, tem sido

definida de 2/2,5 – 10 ng/ml em estudos que utilizam pontos de corte do PSA mais baixos.

Em pacientes com PSA entre 4,1 – 10 ng/ml, por exemplo, considera-se que cerca de 11 a

39% dos pacientes apresentam câncer à biópsia transretal, os restantes demonstrando

diagnósticos de condições benignas (Schmid et al., 1996). Para otimizar a eficácia do PSA

como teste diagnóstico nessa faixa, várias alternativas foram propostas, sempre visando a

incrementar a especificidade do teste e evitar biópsias desnecessárias. Em virtude disso,

surgiram novas aferições no contexto da dosagem deste marcador, incluindo a descriminação

do PSA por idade, a relação PSA livre/PSA total, a densidade do PSA e a velocidade do PSA.

2.5 Métodos usados na tentativa para melhorar a performance do teste PSA

sérico

Uma importante limitação, no uso clínico do PSA na detecção de câncer de próstata, é

a considerável sobreposição de pacientes com câncer de próstata e doença benigna da próstata

quando o PSA sérico varia entre 4 e 10 ng/ml (zona cinzenta) (Djavan et al., 2000). Nesta

46

faixa de PSA, há uma grande dificuldade para discriminar casos de carcinoma de próstata

daqueles com doença benigna. (Djavan et al., 1998). Em pacientes com PSA entre 4,1 e

10ng/ml, por exemplo, considera-se que cerca de 11 a 39% dos pacientes apresentam câncer

de próstata à biopsia transretal, os restantes demonstram diagnósticos de condições benignas

(Schmid et al., 1996).

Recentemente, Karazanashvili e Abrahamsson (2003), em seu estudo de revisão,

demonstraram claramente estes baixos valores preditivos do PSA na faixa de 4 a 10 ng/ml,

uma vez que, para esta faixa de PSA, o valor preditivo positivo do PSA variou de 18 a 25%

(média 21%) e já para valores de PSA menor que 4 ng/ml o valor preditivo positivo do PSA

foi mais elevado, variando de 11 a 45% (média de 31%) . Quando as concentrações séricas do

PSA excediam 10 ng/ml o valor preditivo positivo elevou-se bastante, variando de 58 a 64%

(Karazanashvili, Abrahamsson, 2003). Catalona e colaboradores (1994a), nesta faixa de PSA

entre 4 e 10 ng/ml, encontraram um valor preditivo do PSA de apenas 26%, embora 80% dos

cânceres fossem órgão-confinados.

Como resultado desta baixa especificidade e baixo valor preditivo do PSA, na faixa de

4 a 10 ng/ml, os casos de falso positivo tornam-se muito freqüentes, os quais, por sua vez,

levam a um alto índice de biópsia prostáticas desnecessárias, com conseqüente elevação dos

custos financeiros e emocionais para o paciente. (Brawer, 1999)

Métodos para melhorar a acurácia do teste PSA deveriam reduzir o número de falsos

positivo ou de falsos negativo. Recentemente, vários novos conceitos derivados do PSA

foram introduzidos com o intuito de aumentar a sensibilidade e especificidade do PSA,

principalmente em pacientes que apresentam níveis de PSA entre 4 e 10 ng/ml (zona

cinzenta), para se tentar otimizar seu uso clínico e desta forma realizar a triagem dos

pacientes, com o objetivo de reduzir o número de biópsias desnecessárias (especificidade) e

melhorar a detecção do câncer de próstata (sensibilidade).

De modo a restringir o emprego da biópsia desnecessária principalmente em pacientes

co PSA entre 4 a 10 ng/ml, tem-se recorrido a avaliações adicionais: PSA especificado por

idade, medida da relação PSA livre/PSA total sérico, mensuração do PSA complexado,

47

velocidade de ascensão do PSA, densidade do PSA e densidade do PSA de zona de transição

(Oesterling, 1991 e 1993a; Kalish, Cooner e Graham, 1994; Catalona et al., 1994b e

1995;Carter et al., 1995; Luderer et al. 1995; Brawer et al, 1998; Srougi, 1999). Neste

contexto, esforços têm sido feitos para aprimorar a validade clínica do PSA como marcador

tumoral. Estes conceitos têm sido usados para eliminar a interferência de fatores que

diminuem o poder diagnóstico do PSA, sendo usados com estratégias para aumentar a

sensibilidade e especificidade do PSA. Todos estes métodos possuem defensores e críticos, e

sua utilização rotineira é controvertida

PSA ajustado à idade

Uma observação importante deriva dos estudos dos níveis séricos do PSA de acordo

com a faixa etária em indivíduos sem evidência de câncer de próstata. Há grande variação

entre os limites da normalidade do PSA de acordo com a década de vida. Esta variação

abrange limites superiores da normalidade de 2,5, 3,5, 4,5 e 6,5 ng/ml respectivamente para

indivíduos com idade entre 40 - 49, 50 – 59, 60 – 69 e 70 – 79 anos de idade (Oesterling et al.,

1993a). O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidade da detecção do

câncer nas camadas mais jovens da população e aumentar a especificidade nas mais idosas.

A concentração do PSA aumenta anualmente após os 40 anos e este aumento ocorre

em alta velocidade no homem idoso. Oesterling e colaboradores (1993a), demonstraram que o

PSA aumenta aproximadamente 3,2% no homem idoso acima de 60 anos sem câncer da

próstata. A referencia específica do valor da idade tem sido proposto com um meio de

aumentar a sensibilidade e especificidade no rastreamento populacional do câncer da próstata

quando é dosado o PSA sérico. Há grande variação entre os limites da normalidade do PSA de

acordo com a década de vida. Esta variação abrange limites superiores da normalidade de 2,5

ng/ml para indivíduos entre 40 a 49 anos de idade e aumenta progressivamente para 6, ng/ml

para indivíduos entre 70 e 79 anos (Oesterling, et al., 1993a). Portanto, novas estratégias de

rastreamento populacional devem ser testadas com valores apropriados de referência do PSA

de acordo com a idade. Por exemplo, um paciente com 45 anos e PSA = 3,0 ng/ml deveria ser

submetido à biópsia, ao passo que outro indivíduo de 72 anos com PSA = 6,0 ng/ml poderia

ser observado (Cerri et al., 1996).

48

Novas estratégias de rastreamento populacional devem ser testadas com valores

apropriados de referência do PSA de acordo com a idade. As explicações para estas diferenças

etárias são basicamente duas: em primeiro lugar, pacientes com idade mais avançada teriam

mais hiperplasia benigna e glândulas com volumes maiores; em segundo lugar, pacientes

mais idosos teriam, maior freqüência de prostatites crônicas e agudas, isquemias ou infartos

prostáticos, ou de cânceres microscópicos não detectáveis através dos métodos disponíveis

atualmente. Seriam também mais susceptíveis a alterações na barreira fisiológicas que

mantêm o PSA no sistema ductal da próstata (membrana basal dos ácinos prostáticos, células

basais, estroma prostático, membrana basal do endotélio capilar) (Carvalhal, 1999).

Dados de patologia indicam que cerca de 30 a 35% dos pacientes submetidos à

prostatectomia radical por câncer de próstata apresentam PSA na faixa normal (até 4,0 ng/ml).

O uso do PSA ajustado à idade permitiria diagnosticar vários desses tumores em pacientes

mais jovens, com próstatas relativamente pequenas. Estudando os registro de 4.597

prostatectomias realizadas em pacientes com idades entre 38-76 anos na Mayo Clinic e no

Johns Hopkins Hospital nos Estados Unidos, Partin e colaboradores (1996) determinam que,

utilizando-se o PSA ajustado à idade, aumenta o potencial de diagnóstico de CaP em 18% em

homens jovens e diminui a detecção de CaP em homens idosos em 22%, quando comparado

com a referencia padrão do PSA de 4 ng/ml. Empregando-se o PSA ajustado à idade deixam

de ser diagnosticados CaP em homens mais idosos, mas a maioria deles são tumores bem-

diferenciados, cujo crescimento possivelmente não causa impacto em homens com menor

expectativa de vida. Eliminam-se, ainda grande número de biópsias desnecessária (Carvalhal

et al., 1999). A estratégia do uso do PSA ajustado à idade resulta em uma baixa

especificidade e alta sensibilidade para o homem jovem, havendo uma permuta para o

homem mais velho em uma baixa sensibilidade e alta especificidade (Catalona et al., 1994b).

Medidas da relação PSA livre e PSA total sérico

49

Uma possível forma de diferenciar adenocarcinoma de próstata de HPB poderá ser

decorrente da quantificação do PSA sérico livre e do PSA ligado a inibidores da protease

como a -1-antiquimotripsina (ACT) e a -2-macroglobulina (AGM). Apenas 15% do PSA

se apresenta livre no soro, pois 85% está ligado à antiquimotripsina e à macroglobulina.

Resultados preliminares sugerem que a fração livre do PSA é significativamente menor em

câncer da próstata do que em HPB (Christensson et al., 1993). As razões pela diminuição do

PSA livre no CaP não estão nos dias atuais estabelecidas. Bjartell e colaboradores (1993)

postularam que as células do CaP, ao contrário das células da HPB, sintetizariam

concentrações maiores de ACT o que resultaria num aumento do PSA complexado e

conseqüentemente numa diminuição da relação PSA livre/PSA total nos pacientes com

câncer.

Baseado nesses fatos foi estabelecido a fração que divide o PSA livre pelo total: L/T.

Luderer e colaboradores (1995), encontraram uma cifra limite: 0,15. Valores acima desse

número indicam hiperplasia prostática benigna; abaixo evidenciariam câncer. Usando tais

limites em pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml o autor conseguiu estabelecer melhor a

distinção entre doença maligna e benigna. A critica a esse trabalho é de que ele foi feito

retrospectivamente analisando um banco de soro congelado, cujas amostras perdem

imunorreatividade com o tempo.

Não há consenso sobre a cifra limite. Três pesquisadores diferentes, Christensson e

colaboradores (1993), Luderer e colaboradores (1995) e Catalona e colaboradores (1993,

1995), têm estudado a relação PSA livre para PSA total como indicação para biópsia de

próstata. A vantagem de escolher um valor de relação PSA livre/PSA total, abaixo do qual

uma biópsia seria indicada, é aumentar a especificidade sem perda de sensibilidade.

Christensson e colaboradores tem recomendado que o limite da relação PSA livre para PSA

total deveria ser de 0,18 ou 18%. Luderer e colaboradores sugeriram que o limite seja de 0,15

ou 15%. Catalona e colaboradores tem recomendado uma taxa de PSA livre/PSA total de 0,20

ou 20%, se a glândula prostática for maior que 40 g, ou de 0,13 (13%) se a glândula prostática

for menor que 40 g, de acordo com estudo ultra-sonográfico transretal. Em próstatas menores

de 40 gramas com uma relação abaixo de 13,7% foram detectados 90% de câncer da próstata.

50

Em próstatas maiores, com uma relação Livre/Total menor que 20,5%, detectou-se 90%

câncer de próstata.

Em estudo de 428 casos com PSA entre 2,5 – 20 ng/ml. Chen e colaboradores (1996),

observaram que a proporção PSA livre/PSA conjugado é diagnóstica de câncer quando

inferior a 7%, e de benignidade quando superior a 25%.Os valores entre esses extremos não

podem ser considerados diagnósticos.

Quanto ao ajuste por idade Oesterling e Lilija (1995), mostraram que não há variação

de proporção entre a forma livre e a conjugada nas diferentes faixas etárias, diferentemente

dos valores totais do PSA.Temos, pois, que valores da relação PSA Livre/PSA total maiores

que 0,18 sugerem HPB enquanto valores menores que 0,18 sugerem CaP. Em resumo, a

utilidade de medir a relação PSA livre/PSA total já foi comprovada por vários, investigadores

como sendo particularmente útil quando o nível de PSA varia entre 4,0 e 10,0 ng/ml em

termos de PSA total. Ainda precisa ser determinada qual a relação mais apropriada ou

significativa para o caso, embora as maiores parte dos investigadores estejam considerando

uma relação que varia de 18% a 25%. Trata-se de uma relação inversa, portanto, quanto mais

baixa for a razão PSA livre/PSA total, maior será a probabilidade de detectar-se câncer de

próstata.

Embora a modificação da relação limite altere a especificidade e sensibilidade, a maior

parte dos valores relatados acima de fato apresenta uma sensibilidade próxima de 90%, o que

é excelente. Entretanto, a especificidade varia de 38% até 76%, média de 56%. Embora a

relação de PSA livre/PSA total represente um avanço significativo no diagnóstico do câncer

de próstata, o teste ou os testes precisa ter, em última instância, precisão de 95% em termos

de sensibilidade e especificidade para que possam ser amplamente aceitos como teste de

triagem para a detecção de câncer de próstata.

De modo prático nos casos de crescimento benigno, essa relação costuma ser maior

que 25%. Nos pacientes com adenocarcinoma, a relação tende a ficar abaixo de 10% e quando

o valor medido situa-se entre esses dois limites nada se pode concluir objetivamente (Srougi,

51

1999). Recomenda-se de qualquer modo que pacientes com fração PSA livre/PSA total baixa

sejam submetidos à biópsia.

Resultados de estudo multicêntrico de várias instituições norte-americanas, publicados

em 1998, estabelecem que a percentagem de PSA livre é significantemente mais preditiva do

diagnóstico de câncer do que os níveis de PSA total em pacientes com PSA entre 4,1–10

ng/ml. Nesse estudo, pontos de corte de 25 e 22% resultaram respectivamente, em

sensibilidade de 95 e 90%. Adicionalmente, o uso desses pontos de corte poderia ter evitado

biópsias desnecessárias em 20 e 29% dos pacientes com patologias benignas, respectivamente

(Catalona et al., 1998).

A porcentagem do PSA livre pode estar relacionada com a atividade do tumor. Um

estudo comparou a porcentagem do PSA livre com a patologia em 108 homens com câncer de

próstata clinicamente localizado que foram submetidos a prostatectomia radical. Baixa

porcentagem do valor do PSA livre esta associada com alto risco de doença extracapsular

(Arcangeli et al., 1998). Encontro similar foi relatado em uma volumosa séria descrita por

Pannek e colaboradores (1998).

Horninger e colaboradores (1999), da Universidade de Insbruck (Áustria) em estudo

retrospectivo PSA livre com menos que 18% como critério de biópsia, relataram que 37% das

biópsias negativas poderiam ser eliminadas embora 94% de todos os carcinomas poderiam

ainda, assim mesmo serem detectados. No primeiro estudo prospectivo, 106 de 158 homens

(67%) com PSA elevado mas com níveis abaixo de 10.0 ng/ml foram posteriormente

avaliados e 37 (35%) carcinomas foram detectados. Usando o nível de corte de PSA livre de

<22% como critério de biópsia, o total de 30% das biópsias negativas poderiam ter sido

evitadas embora 98% dos carcinomas ainda assim seriam descobertos. No segundo estudo

prospectivo, 120/465 homens (26%) com PSA total com o nível 1.25 a 6.49 ng/ml e o PSA

livre com nível de <18% foram posteriormente avaliados pela biópsia e 27 (23%) tinham

carcinomas.

Mais trabalhos são necessários para refinar o uso da porcentagem do PSA livre

avaliando se a idade e o volume prostático pode influenciar na proporção de PSA livre.

52

Adicionalmente o tipo de dosagem usada, o método de estocagem e se o tempo para processar

o exame pode afetar a estabilidade do PSA livre (Partin e Stutzman, 1998).

PSA complexado

O PSA existe em duas formas o livre e o complexado (PSA ligado a inibidores da

protease como a -1-antiquimotripsina e a -2-macroglobulina).O PSA total representa a

soma do PSA livre com o PSA complexado. Pode ser dosado o PSA livre e o PSA total.O

PSA complexado pode ser encontrado subtraindo o PSA total do PSA livre. Vários estudos

têm avaliado se o PSA complexado, ou a porcentagem do PSA livre (PSA livre/PSA total) são

mais sensíveis e específicos que o PSA total (Christensson et al., 1993; Cheli et al., 2002).

Baseado na premissa que a maior parte do PSA encontra-se na forma complexada a

alfa-1-antiquimotripsina, nos pacientes com câncer de próstata, alguns autores propuseram

que a mensuração do PSA complexado forneceria uma melhor informação que a porcentagem

do PSA livre (Brawer et al, 1998).

Com este objetivo, Allard, Zhou e Yeung (1998), recentemente, desenvolveram um

novo imuno-ensaio baseado no Immuno 1 System (Bayer Diagnostics, Tarrytown, New York,

USA) para mensuração do PSA complexado utilizando um anticorpo monoclonal específico.

Um estudo retrospectivo avaliou o PSA total, PSA livre/PSA total e o PSA

complexado em um grupo de 300 homens onde 75 tinham câncer de próstata. Aumento do

PSA total, relação baixa PSA livre/PSA total, aumento do PSA complexado estão associados

com CaP. Os autores encontraram um ponto de corte para cada medida cuja sensibilidade era

de 95% e encontraram respectivamente uma especificidade de 21,8%, 15,6% e 26,7%

(Brawer et al., 1998). Entretanto a superioridade de evidencias a cerca da utilidade do PSA

complexado e percentagem do PSA não esta clara e o PSA total continua sendo o padrão.

Os achados de Okegawa e colaboradores (2000) também são consistentes com estes

resultados. Utilizando outros testes de imuno-ensaio, também, não se observou vantagem do

uso do PSA complexado em relação ao uso do PSA isoladamente, de forma que outros

53

estudos serão necessários para avaliar a vantagem do PSA complexado sobre o PSA

(Karazanashvili, Abrahamsson, 2003).

Pro PSA e BPSA

O PSA livre (PSAL) representa a forma inativa do PSA que não pode ser complexada

à alfa-1-antiquimiotripsina. Recentes estudos demonstraram que o PSA livre (PSAL) contém

diferentes formas moleculares de PSA inativo e que estas formas são mais altamente

correlacionadas com aspectos específicos da doença prostática do que o PSAL como um

todo(Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003). A primeira forma foi identificada como uma

proenzima, ou forma precursora do PSA (pro PSA), e é mais associada com câncer de

próstata. A segunda forma do PSA livre, chamada de BPSA (PSA Benigno), encontra-se

elevado na zona de transição da próstata e esta associado com a HPB. A terceira forma do

PSA pode conter um numero menor de variantes, mas parece ser composta em grande parte

por PSA intacto que é similar ao nativo PSA ativo, exceto pela sua estrutura ou alterações

conformacionais que tem lhe conferido sua inatividade enzimática (Mikolajczyk et al, 2002).

O pro PSA é encontrado somente no sangue e o BPSA é encontrado no sangue e no

liquido seminal (Mikolajczyk et al, 2002). O pro PSA (pPSA), por sua vez, no plasma e no

tecido prostático, compreende de várias sub formas. As sub formas [-4]pPSA e [-2]pPSA são

de particular interesse, uma vez que são mais resistentes as ativações do que o pro PSA

intacto (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

Os testes de imuno-ensaio para mensurar o BPSA e pro PSA (Beckman Coulter, Inc.,

San Diego, CA) estão disponíveis somente para pesquisadores e não para procedimentos

diagnósticos de rotina. O pro PSA sérico representa aproximadamente um terço do PSA livre

sérico em pacientes com câncer de próstata, enquanto que o BPSA sérico representa

aproximadamente 25% do PSA livre sérico, em pacientes com elevados níveis de PSA total

sérico e biópsia de próstata negativa para câncer. Porém, nestas situações, o BPSA pode variar

de não detectável a valores maiores que 50% do PSA livre (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

54

Desta forma, o BPSA sérico somente, não deveria ser utilizado para discriminação

entre câncer de próstata e HPB, uma vez que, o câncer de próstata e a HPB freqüentemente

coexiste em um mesmo paciente. Entretanto a correlação do BPSA (mais associado com

HPB) e o pro PSA (mais correlacionado com o câncer de próstata) indicam que a relação

matemática ente o BPSA e pro PSA pode melhorar a discriminação entre casos benignos e os

tumores de próstata (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

Os estudos têm utilizado também a porcentagem do pro PSA (pro PSA divido pelo

PSA livre) e a porcentagem das sub formas do pro PSA ([-2]pPSA dividido pelo PSA livre) e

os resultados têm demonstrado que a porcentagem do [-2]pPSA (%[-2]pPSA) é mais

especifico para câncer quando o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e apresenta especificidade

equivalente à porcentagem do PSA livre (%PSAL) quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml. A

porcentagem do pro PSA (%pPSA) tem uma acurácia menor que a % [-2]pPSA quando

o PSA varia de 2,5 a 4 ng/ml e uma acurácia maior quando o PSA varia de 4 a 10 ng/ml

(Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

A acurácia da relação BPSA/pPSA foi equivalente a %[-2]pPSA para discriminar

casos de câncer de próstata de HPB. Nestes mesmos estudos, as mensurações do BPSA e pro

PSA somente, produziram melhor discriminação de câncer do que qualquer combinação de

PSA, PSA livre ou PSA complexado (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

De forma geral, o pro PSA pode ser útil para discriminar casos de câncer de próstata

daqueles homens com alta porcentagem de PSA livre (%PSAL) e que normalmente não

seriam biopsiados. Provavelmente, uma outra área promissora do pro PSA é a discriminação

de cânceres agressivos de cânceres indolentes (Mikolajczyk, Rittenhouse, 2003).

Velocidade de ascensão do PSA (alterações longitudinais do PSA)

É o perfil de alteração do PSA com o tempo. O limite é uma elevação anual de 0,75

ng/ml ou 20% de aumento anual (Carter et al.,1992; Smith e Catalona, 1994b). Esse índice é

laborioso pois requer medidas repetidas de PSA durante vários anos e tem valor limitado

devido à flutuação espontânea do PSA que chega a 15% (Ornstein et al., 1997). O conceito de

55

velocidade do PSA derivou da premissa de que o câncer de próstata produz PSA em

quantidades muito maiores do que a hiperplasia benigna, que por sua vez o faz em

quantidades maiores do que o tecido prostático normal (Carter et al., 1992). Contudo deve-se

estar atento à duplicação do valor do PSA, pois tal ocorrência traduz necessidade de biópsia

prostática (Carter et al., 1992).

Carter e colaboradores (1992), estudaram pacientes e plasma estocado de indivíduos

acompanhados por vários anos em estudo longitudinal sobre o envelhecimento, realizado em

Baltimore, no qual, os pacientes retornavam para avaliação a cada 2 anos. Os autores

definiram três grupos distintos: um grupo controle, sem evidências clínicas de doença

prostática, um grupo com hiperplasia benigna da próstata submetido a prostatectomia

transvesical e um grupo com câncer de próstata. Constataram que, nos períodos de 5 e 10 anos

antes do diagnóstico a velocidade de elevação dos níveis séricos de PSA diferiu

consideravelmente entre os grupos; no grupo controle, a variação não foi estatisticamente

diferente de zero, no grupo com HPB, a velocidade do PSA aumentou de maneira linear e no

grupo com câncer houve um aumento exponencial. As medianas da velocidade do PSA foram

de 0,03 ng/ml/ano nos homens sem doença prostática, 0,12 ng/ml/ano nos com hiperplasia

benigna d próstata e 0,888 naqueles com câncer. A maneira mais efetiva de discriminar HPB e

câncer seria utilizar uma velocidade de PSA maior que 0,75 ng/ml/ano determinada através de

três amostras consecutivas de PSA sérico. Os autores afirmam ainda que a velocidade do PSA

torna-se valida quando a avaliação da velocidade e feita em um intervalo de 3 anos, e não em

6 meses ou um ano com é feita rotineiramente por alguns urologistas.

Entretanto a velocidade do PSA como instrumento diagnóstico recebe muitas criticas.

O PSA sérico pode apresentar uma variabilidade considerável, sendo de até 30% em exames

realizados em um mesmo paciente com intervalos de tempo de poucas semanas. A variação

da técnica pode acarretar variações nos resultados obtidos de uma mesma amostra, sendo

relatadas variações de até 10,5%. Estas variações podem prejudicar de maneira importante o

uso clínico da velocidade do PSA na detecção do câncer de próstata. Além disso, períodos

relativamente longos de tempo seriam necessário para o diagnóstico de tumores com base na

velocidade do PSA, tempo este no qual a progressão tumoral pode ocorrer.(Carvalhal, 1999).

56

Densidade do PSA

Como o PSA se altera de acordo com o aumento do volume prostático. Veneziano e

colaboradores (1990), foram os primeiros que propuseram correlacionar o PSA com o

volume, surgindo então o conceito de Densidade do PSA (PSAD).O cálculo da densidade do

PSA (PSAD = valor do PSA dividido pelo volume prostático calculado por ultra-som

transretal) é feito com o objetivo de aumentar o potencial discriminativo entre câncer de

próstata e HPB, em função da maior elevação do PSA decorrente de neoplasias malignas do

que de HPB (Stamey et al., 1987). Seaman e colaboradores (1993), recomendam que

pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml e PSAD maior que 0,15 devem ser submetidos à

biópsia, pois este valor é sugestivo de câncer da próstata e não de hiperplasia benigna. A

determinação do PSAD tem duas limitações: a falha da ultra-sonografia em determinar o

volume exato da próstata e a variabilidade do conteúdo glandular versus estroma que varia de

glândula para glândula.

A desvantagem em usar a densidade do PSA para a indicação da biópsia da próstata e

que limita o seu uso clinicamente é a necessidade um procedimento invasivo, que é a ultra-

sonografia transretal, para a medida do volume prostático (Matlaga et al., 2003).

Quadros de hiperplasia benigna podem elevar os níveis do PSA sérico; o valor

máximo compatível com crescimento benigno equivale ao peso (ou volume) da próstata

dividida por 10. Um homem com PSA sérico igual a 7 provavelmente não tem câncer da

próstata se sua glândula pesa 80 gramas (valor máximo tolerável igual a 8) e talvez seja

portador de neoplasia local se a próstata pesar 30 gramas. A realização rotineira de ultra-som

transretal para rastrear câncer da próstata tem alguns inconvenientes. O método é invasivo,

seus custos não são desprazíveis e resultados falsos-positivos e falsos-negativos são

observados em 50 e 30 % dos casos, respectivamente. Dessa forma, o USTR não costuma ser

empregado sistematicamente nessa situação, sendo, contudo, indicado quando o toque digital

ou a dosagem de PSA acompanham-se de resultados incoerentes ou duvidosos (Srougi, 1999).

Por ser a zona de transição preferencialmente aumentada em casos de HPB, a medida

da relação PSA/volume da zona de transição tem sido considerada mais exata que a densidade

do PSA (Kalish et al., 1994; Zlotta et al., 1997; Djavan et al., 1999a). Em estudo de 59

57

pacientes, Kalish e colaboradores (1994), sugerem que a densidade do PSA teria mais valor

na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e a zona de

transição medida pelo ultra-som transretal. Alguns autores não encontraram nenhum beneficio

da densidade do PSA ou da densidade da zona de transição com relação à dosagem somente

do PSA.(Brawer et al., 1993, Lin et al.,1998).

Djavan e colaboradores (1999b), em um estudo prospectivo avaliaram 559 homens

com PSA entre 4 e 10 ng/ml. Foram encontrados 217 homens com câncer de próstata e todas

as variantes do PSA foram analisadas. A densidade do PSA da zona de transição e a

percentagem do PSA livre foram os melhores valores preditivo. Um outro estudo também

encontrou que a densidade do PSA na zona de transição tinha uma performance superior.

Neste estudo, foi avaliado em 308 voluntários submetidos pela primeira vez a rastreamento

populacional de câncer de próstata, que tinham valor de PSA entre 2,5 e 10 ng/ml, a

densidade do PSA na zona de transição sozinha e em combinação com o PSA livre. Quando

foi usada a densidade do PSA na zona de transição (PSA total/Volume da zona de transição)

maior que 0,22 ng/ml/cc como critério de biópsia, 24,4% de biópsia negativas puderam ser

evitadas. Quando foi acrescentada a porcentagem de PSA livre (<20%) como critério de

biópsia 45,5% de biópsia negativas pode ser evitada. Quando foi combinado estes dois testes

diagnósticos 54,2% de biópsia negativas puderam ser evitadas (Horninger et al., 1998). A

combinação da porcentagem do PSA livre (<20%) e a densidade do PSA na zona de transição

resultou na eliminação de 54,2% de biópsia que no final das contas foi provado ser benigno.

Brawer e colaboradores (1993), compararam a dosagem sérica do PSA com a

densidade do PSA em 218 homens que realizaram biópsia prostática e encontraram que a

densidade do PSA não aumenta a capacidade de predizer a presença de adenocarcinoma da

próstata. Catalona e colaboradores (2000), relataram que a percentagem de PSA livre é

semelhante aa densidade do PSA e não necessita de realização de ultra-sonografia transretal.

Densidade do PSA de zona de transição

58

A HPB é resultado quase que exclusivo da hiperplasia da zona de transição da

próstata, com uma menor contribuição às vezes da hiperplasia das glândulas periuretrais. A

hiperplasia benigna do outros elementos glandulares da próstata (zona central e periférica) é

rara. Portanto, elevações do PSA devido HPB são quase que exclusivamente resultado do

aumento da zona de transição.

Baseado neste raciocino, em 1994, Kalish e colaboradores sugeriram que a densidade

do PSA teria mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação

entre o PSA e o volume da zona de transição da próstata, medido pelo ultra-som transretal

(Kalish, Cooner, Graham, 1994).

Desta forma, a densidade do PSA de zona de transição é definida como a divisão do

PSA sérico pelo volume da zona de transição da próstata, medido pela ultra-sonografia

transretal.

A maioria dos estudos já realizados na Europa (Zlotta et al., 1997; Djavan et al, 1998;

Rietbergen et al, 1998a; Djavan et al, 2000), Estados Unidos (Kalish, Cooner, Graham, 1994)

e Japão (Kurita et al, 1998; Kikuchi et al, 2000) sugere que esse novo conceito oferece alto

poder discriminatório entre pacientes com câncer prostático e HPB. Porém, outros estudos

também realizados no Japão (Maeda et al., 1997, Gohji et al., 1997, Okegawa et al, 2000;

Egawa et al., 2002) e Estados Unidos (Lin et al., 1998), demonstraram que em homens com

níveis intermediários de PSA, a densidade do PSA da zona de transição não foi superior ao

PSA, ou aos outros conceitos derivados do PSA, em predizer câncer de próstata.

Como pode ser visto, mais uma vez, as controvérsias destes resultados esbarram na

metodologia. Karazanashvili e Abrahamsson (2003) em seu artigo de revisão discutem sobre a

densidade do PSA de zona de transição e após avaliar estudos com metodologias semelhantes

observaram que na maioria dos estudos analisados, a acurácia da densidade do PSA de zona

de transição foi significativamente maior do que a o PSA, quando utilizado isoladamente.

Nestes estudos, o aumento médio da acurácia, proporcionado pelo uso da densidade do PSA

de zona de transição foi de 38%. Também, na maioria destes estudos, a densidade do PSA de

zona de transição foi mais efetiva do que a densidade do PSA em predizer biópsias prostáticas

59

positivas para câncer de próstata. Na maioria dos estudos, para a densidade do PSA de zona

de transição foram utilizados pontos de corte de 0,20 a 0,22 ng/ml/cc as quais produziram

taxas de sensibilidade próximas a 100% mantendo uma especificidade relativamente alta

(22% a 35%). Em estudos que utilizaram pontos de corte de 0,25 a 0,37 as taxas de

sensibilidade mantiveram-se maiores que 90% e ocorreu um aumento significativo da

especificidade (47% a 76%) (Karazanashvili e Abrahamsson, 2003).

Uma limitação do uso da densidade do PSA de zona de transição da próstata (DPZT)

tem sido vista em homens com próstata menor que 30 cc, devido principalmente a dificuldade

de se medir o volume da zona de transição da próstata em pacientes com glândulas de

pequeno volume. Por este motivo, a DPZT é recomendada para uso em rastreamento de

câncer de próstata em homens com PSA baixo e próstata com volume maior que 30 gramas

(Djavan et al., 1998).

2.6 Rastreamento do câncer da próstata

O diagnóstico do câncer de próstata e o rastreamento sistemático de casos são assunto

controverso devido a vários fatores, tais como o desenvolvimento sobre a historia natural do

câncer prostático, a incerteza sobre a eficácia das terapêuticas disponíveis para o tratamento

do carcinoma de próstata localizado e a reduzida capacidade de diagnosticar tumores

confinados à glândula (Optenberg e Thompson, 1990).

A importância do rastreamento populacional é o diagnostico precoce da doença

em sua historia natural, de modo que o tratamento possa mudar significantemente a

mortalidade e a morbidade causada pela doença. No caso do câncer da próstata a detecção

precoce é definida antes que a doença tenha ultrapassado os limites da glândula. A realização

de rastreamento populacional em massa se refere a um programa que atinja todo um segmento

da população determinada por idade ou sexo. Chama-se de rastreamento populacional seletivo

quando a investigação é realizada em somente um grupo específico de alto risco da população

e de rastreamento oportunista quando a aplicação do teste de rastreamento populacional é

feito de modo individual em pacientes assintomáticos como resultado de uma decisão do

paciente com seu médico. Os principais teste de rastreamento populacional para o câncer da

60

próstata são o exame digital retal (EDR), a ultra-sonografia transretal da próstata (USTR) e a

dosagem do antígeno prostático específico (PSA). O padrão de referencia para estes testes é a

confirmação histológica de câncer. A biópsia da próstata geralmente não é realizada em

pacientes com testes negativos. Portanto uma informação incompleta a cerca de resultados

verdadeiros e falso negativo torna impossível calcular a sensibilidade e especificidade destes

testes. Somente a probabilidade de câncer quando o teste é positivo - valor preditivo positivo

(VPP) – pode ser calculado com alguma confiança.

A Sociedade Americana de Câncer (“American Cancer Society”) e a Sociedade

Americana de Urologia (“American Urological Association”) têm recomendado rastreamento

anual do câncer da próstata através do EDR e PSA, iniciando para os homens aos 50 anos de

idade. Para homens Afro-Americano e homens com historia familiar de parentes em primeiro

grau com CaP é recomendado que o rastreamento populacional com EDR e teste de PSA

inicie ao 40 anos. Nenhuma idade é especificada para parar o teste, embora 10 anos de

expectativa de vida da pessoa em questão em muitas vezes é citada com o “end point”

(Mettlin et al., 1993b). Entretanto, o enunciado da United States Preventive Services Task

Force diz que as evidencias não são suficientes para recomendar a favor ou contra a realização

de rotina de “screening” para o câncer da próstata com EDR e PSA e a American College of

Physicians recomenda que de preferência realizar “screening”para CaP em todos os homens.

Os médicos devem descrever os benefícios e limitações do diagnóstico e tratamento do

“screening” e individualizar a decisão do “screen” (Coley et al., 1997; Gill

No Brasil o I Consenso Brasileiro do Câncer de Próstata estabeleceu que é

recomendável a realização anual de EDR e dosagem de PSA nos homens com mais de 50

anos ou acima de 40 anos se forem negros ou tiverem história de antecedentes de câncer de

próstata em parentes de primeiro grau (Damião et al., 1998).

A realização de campanhas de triagem para diagnosticar precocemente o câncer de

próstata não é universalmente aceita (Rietbergen et al., 1997). Acredita-se que apenas 1 em

cada 380 homens com neoplasia prostática morrem em decorrência dela (Stamey, 1983).

Questiona-se se o diagnóstico precoce melhora a sobrevida ou a evolução, pois muitas vezes

são detectadas diminutas neoplasias, cujo tratamento será mais agressivo que a própria doença

61

(Chodak, 1989; Whitmore, 1990). Labrie e colaboradores (1999), foram os primeiros que

evidenciaram a influência do rastreamento populacional na sobrevida. Eles mostraram que a

mortalidade por câncer de próstata nos oito anos do estudo foi de 48.7 por 100.000

homens/ano no grupo que não foi triado contra 15 por 100.000 homens/ano no grupo triado

para esta neoplasia. Por outro lado está comprovado que o tratamento de tumores em estádio

baixo tem melhor sobrevida (Walsh, 1992).

A cura é possível para aqueles a qual ela é necessária e a cura é necessária para

aqueles a qual ela é possível? Willet Whitmore. Esta citação resume o dilema do tratamento do

câncer da próstata (Hoffman, 2003).

Qual é a conseqüência da falta de conhecimento se a cura e necessária para aqueles a

qual ela é possível? Um rastreamento positivo causa no paciente ansiedade e é necessário a

realização de biopsia prostática. Além disso, um relatório de biópsia negativo poderia não

aliviar esta ansiedade porque a taxa falso-negativa de resultados de biópsia é relativamente

alta (Stroumbakis et al., 1997). Este fenômeno de ansiedade crônica do paciente é descrita por

Barry

Na maioria dos casos a elevação do PSA ocorre 5 – 10 anos antes do diagnóstico

clínico do CaP (Carter et al., 1992; Stenman et al., 1994; Gann et al., 1995). Deste modo o

CaP pode se detectado muito tempo antes do paciente apresentar sintomas clínicos, estando o

câncer confinado a próstata e podendo ser extraído através de prostatectomia radical (Mettlin

et al., 1997). Tem sido recomendado o rastreamento populacional com PSA com a intenção

de reduzir a mortalidade e morbidade do CaP (Smith et al., 2000), porem, a realização de

rastreamento populacional não tem comprovado isto (Adami et al., 1994; Collins e Barry,

1996).

Se o teste do PSA é efetivo no rastreamento populacional do CaP por aumentar a

detecção de câncer localizado na glândula prostática ele não deveria aumentar a taxa de

detecção de tumores clinicamente insignificantes que nunca causariam problema. Embora

haja várias tentativas de ser definido o que é um tumor clinicamente insignificante, incluindo

o tamanho do tumor maior que 0,5 ml, não é possível saber com certeza qual tumor durante a

62

vida pode se tornar perigoso. Vários estudos têm demonstrado que o teste do PSA não parece

identificar um número excessivo de câncer não importante. Em um destes estudos 16% dos

tumores identificados por aumento do PSA foi considerado clinicamente insignificante,

comparado com 2% de tumor palpável detectado através do EDR e 33% de tumores

identificados em encontro incidental de ressecção endoscópica da próstata por hiperplasia

prostática benigna (Epstein et al., 1994). Catalona e colaboradores (1993), encontraram que

92% dos cânceres detectados por rastreamento populacional eram de tamanho e grau que

deveriam se considerados uma ameaça durante ávida ou capaz de causar morbidades serias.

Enquanto a maioria dos especialistas americanos recomendam o tratamento do câncer

localizado da próstata com prostatectomia radical ou radioterapia, falta evidencias que tais

tratamentos beneficie os pacientes. Somente um estudo experimental randomizado de

pacientes tratados com prostatectomia radical e não tratados poderia demonstrar a vantagem

da sobrevida com prostatectomia radical (Graversen et al., 1990). Vários estudos não

randomizados de tratamentos expectantes (até progressão da doença) de pacientes com câncer

de próstata localizado tem demonstrado uma taxa de sobrevida especifica para a doença em

10 anos de aproximadamente de 85% e uma taxa de sobrevida total em 10 anos de

aproximadamente de 60%.Estes resultados são comparáveis com o tratamento com

prostatectomia radical e radioterapia (Hulka, 1988; Mettlin et al., 1993b; Woolf, 1995).

A sociedade americana de câncer, recentemente reuniu-se e realizou uma conferencia

multidisciplinar para decidir que direção deveria tomar o rastreamento populacional do câncer

da próstata (von Eschenbach et al., 1997). Os seguintes enunciados resumem a posição da

sociedade americana de câncer. “O toque digital retal e a dosagem sérica do PSA, devem ser

realizados anualmente, começando ao 50 anos de idade, em homens que tenham pelo menos

10 anos de expectativa de vida e em homens mais jovens quando são do grupo de risco. O

grupo de pacientes de alto risco são agora identificados (ex: história familiar e descendente

afro-americano)”. Informações devem ser fornecidas com respeito ao potencial risco e

beneficio da intervenção”. O ponto principal destas recomendações é a interação entre o

médico e o paciente em relação à necessidade do rastreamento do câncer da próstata. Um

entendimento do potencial risco e beneficio de um teste laboratorial anormal no rastreamento

da câncer da próstata deve ser discutido.

63

Resultado do rastreamento populacional do câncer da próstata

Todos os estudo de revisão sistemática de alta qualidade que fornecem uma avaliação

completa dos benefícios do rastreamento populacional do CaP concluíram que não existe

evidencia suficiente para determinar se o rastreamento populacional sistemático do CaP tem

um efeito positivo sobre a morbidade e mortalidade da doença. Dois estudos de alta qualidade

não recomendam a realização de rastreamento populacional do CaP em homens

assintomáticos (The Australian Health Technology Advisory Committee, 1996; Selley et al.,

1997). Uma destas revisões (Selley et al., 1997) conclui que são tão pobres as evidencias que

apóiam a efetividade do rastreamento populacional que uma preocupação ética deve existir

mesmo em rastreamento populacional com triagem e controle randomizado. Muitas revisões

recomendam que é necessário informar os pacientes sobre as relativas vantagens e

desvantagens do rastreamento populacional do CaP.

“Um paciente razoavelmente informado pode decidir se deve realizar o rastreamento

populacional ou abdicar-se dele” ( OTA, 1995).

“Homens com disposição de realizar o teste de PSA devem ser completamente

informados da limitação e vantagens do teste, da possibilidade do diagnóstico ser feito

somente no futuro e dos possíveis tratamentos que ele pode ter que encarar” (AHTAC,

1996).

“A decisão de realizar individualmente um teste de rastreamento populacional cabe

ao paciente e ao seu médico, de acordo com as mesmas normas aplicadas em todos os

procedimentos médicos” (Johansson e Abrahamsson, 1996).

Foi incluído em alguns estudos resultados da análise de custo e beneficio. A maioria

destes estudos concluiu que existe um mínimo beneficio em relação à expectativa de vida e

um beneficio negativo em relação à qualidade de vida. Como em todos os estudos de decisão

de análise estes resultados são dependentes de hipóteses feitas sobre o desempenho dos testes

de rastreamento populacional. Entretanto os resultados destes estudos são mais sensíveis para

a hipótese feita sobre a eficiência e efeitos colaterais do tratamento. Um estudo (Kramer et al.,

1993) concluiu que o beneficio do tratamento para CaP localizado comparado com cuidados

64

de observação vigilante, um ganho absoluto estimado em media na expectativa de vida de 1,1

mês, porem com perda de 3,3 meses da qualidade ajustada durante vida. Uma outra analise

(U.S Preventive Service Task Force, 1996) encontrou que para homens com idade entre 60-75

anos com doença clinicamente localizada, tanto a cirurgia como a radioterapia não melhora a

expectativa de vida e que o rastreamento populacional e o resultado do tratamento diminui em

media 3,5 meses a qualidade ajustada de vida. Ao mesmo tempo, o rastreamento populacional

de homens com 50-70 anos de idade com EDR ou PSA pode aumentar a expectativa de vida

perto de 0 - 0.2 dias e 0,6 -1,6 dia respectivamente, mas a qualidade ajustada de vida pode

diminuir perto de 1,8 –7.1 dias e 2.1 – 9.5 dias respectivamente e ainda o rastreamento

populacional anual após os 50 anos de idade pode resultar em perda media de 0.7 anos na

qualidade ajustada durante a vida por paciente.

Não está claro, até o momento, se programas de prevenção secundária para este tipo de

câncer produzem algum efeito sobre a magnitude das taxas de mortalidade. Atualmente, estão

sendo conduzidos dois ensaios clínicos controlados, nos Estados Unidos – Prostate, Lung,

Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) — e na Europa – European

Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSSPC), com o objetivo de avaliar a

efetividade do diagnóstico precoce através do teste PSA na redução da mortalidade por câncer

de próstata. Os resultados destes estudos tornarão possíveis estratégias que levem em

consideração anos potenciais de vida ganhos vis-a-vis qualidade de vida dos pacientes e

custos de atenção médica — aspectos que são particularmente importantes em casos de

homens de idade avançada cujo diagnóstico é realizado por meio de exames de detecção de

tumores muito iniciais (Parkin et al., 2001).

O número de casos diagnosticados de CaP aumentou intensamente no início da década

de 1990, com base na ampla utilização dos níveis séricos do antígeno prostático específico. O

teste levou, neste curto espaço de tempo, ao diagnóstico de uma ampla gama de carcinomas,

muitos dos quais de pequenas dimensões e em fases precoces, que poderiam nunca ter

originado manifestações clínicas (Grilo et al., 2004).

65

Embora a sua prevalência seja, aproximadamente, de 30 a 50% na população

masculina entre os 60 e os 70 anos de idade, apenas cerca de 10% desenvolve a doença

clinicamente significativa e a mortalidade cifra-se em 3 a 5% (Hugosson et al, 1996).

O Carcinoma da Próstata é um tumor com duas formas de apresentação: a doença

clinicamente significativa e a forma latente. Qualquer tipo de rastreamento deve conduzir a

uma modificação positiva do curso da doença. Para que um programa de rastreamento seja

eficaz, é essencial que haja uma diminuição da taxa de mortalidade em estudos comparativos.

Foram propostas diferentes formas de rastreamento, algumas das quais baseadas na dosagem

do antígeno prostático específico da próstata (PSA) livre e total. A polemica sobre a utilidade

do rastreamento prende-se com a dificuldade em distinguir as formas de carcinoma da

próstata clinicamente significativas das formas indolentes, uma vez que, o rastreio destas

ultimas acarreta iatrogenia e custos desnecessários. Ainda não estão definidos valores de cut-

off para os níveis de PSA plasmático que garantam somente a detecção de formas

clinicamente significativas. Neste momento, decorrem importantes estudos randomizados

sobre a eficácia do rastreamento. Aguarda-se que a sua análise permita concluir algo sobre a

sua verdadeira utilidade (Grilo et al., 2004). Dois grandes estudos de rastreamento do CaP

esta sendo realizado pela American PLCO Trial (Gohagan et al., 1994) e estudo randomizado

Europeu para rastreamento do CaP (Schroder et al., 1999).

Enquanto não forem conhecidos os resultados deste estudo (que ainda decorre), é

provável que não seja atingido um consenso, nem sobre a pertinência de um rastreamento,

nem sobre os moldes em que este poder funcionar.

Grilo e colaboradores (2004) apresentaram os principais argumentos que

fundamentam esta discussão, restringindo o rastreamento com PSA.

Aspectos negativos do rastreamento com PSA

Grande parte da controvérsia que rodeia o rastreio do carcinoma da próstata deve-se ao

receio de excessiva detecção e tratamento desnecessário, com conseqüente iatrogenia: cerca

66

de 40% dos homens, entre os 60 e os 70 anos, tem focos macroscópicos de carcinomas bem

diferenciados (Stamey et al., 1993b). Pensa-se que tumores bem diferenciados e de dimensões

inferiores a 0,2-0,5 ml sejam inofensivos, sendo, por isso, apelidados de tumores

insignificantes (Stamey et al., 1993b). Por outro lado 52% dos homens considerados

clinicamente como tendo tumor localizado após a realização da prostatectomia foi

demonstrado ter invasão local do câncer (Hamilton et al., 2001), não sendo surpresa o

demonstrado pelo estudo de Fowler e colaboradores (1993) que 40% dos homens submetidos

a prostatectomia radical requerem nos 4 anos após a cirurgia tratamento subseqüente.

O diagnóstico do CaP não é realizado em muitos homens: series de autopsias estimam

que 40% dos homens aos 40 anos tem CaP não diagnosticado. Obviamente a maioria destes

homens com câncer de próstata morreram de outras causas (Breslow et al., 1997).

Neste contexto, o objetivo de um programa de rastreio não será detectar um

carcinoma da próstata, mas, sim, detectar carcinomas que constituem uma ameaça para o seu

hospedeiro, isto é, que, se não tratados, levarão a manifestações clinicas e, possivelmente, à

morte. Assim, embora seja conhecido que a aplicação de métodos de rastreio no carcinoma da

próstata permitiu baixar a incidência de gânglios positivos (de 25% a 50% para 2% ou 3%) e

aumentar a incidência de doença confinada ao órgão (35% para 70%) (Monteiro, 2000),

permanece por esclarecer quantos destes casos iriam efetivamente ter um curso agressivo,

com invasão de estruturas adjacentes e disseminação ganglionar e hemática.

Ainda é desconhecido qual CaP microscópico detectado por rastreamento podem se

tornar agressivos. Dugan e colaboradores (1996) estimam que 14,5% dos CaP removido por

prostatectomia radical poderiam ser insignificante clinicamente baseado no tempo necessário

para que o tumor dobre de volume e no escore de Gleason.

Estes fatos levantam, por um lado, problemas éticos na implementação de um

programa de rastreio e, por outro, acarretam custos econômicos elevados e, eventualmente,

desnecessários. Segundo alguns autores, o custo econômico e a mobilidade da prostatectomia

radical (tratamento da doença localizada) são inferiores ao custo e à morbilidade do

tratamento da doença avançada (Lang et al.,1998), pelo que o rastreamento teria uma boa

relação custo-benefício. Contudo, outros autores argumentam que a possibilidade de detecção

67

de formas mínimas de doença, exclusivamente localizadas, ainda é limitada (dado que 40%

dos doentes submetidos a prostatectomia radical têm doença extra-prostática) (Monteiro,

2000), pelo que o rastreio não levaria a formas de tratamento economicamente mais

vantajosas.

Outro problema que se coloca é a oportunidade do rastreio. Como já foi referido, para

um programa de rastreio ser eficaz, a sua utilização deverá mudar o curso da doença numa

direção favorável. No carcinoma da próstata, a janela de oportunidade para diagnosticar

tumores significativos, mas curáveis, é estreita. Ou seja, o carcinoma da próstata dever ser

diagnosticado precocemente, mas não demasiado cedo, enquanto forem diagnosticados

tumores inofensivos (Vis et al., 2002). Por outro lado, o regime de rastreio e as dificuldades

inerentes ao teste utilizado (sensibilidade e especificidade) podem também levar a que os

carcinomas efetivamente agressivos não sejam detectados com a precocidade necessária. Tal

fato deve-se à existência de componentes pouco diferenciados nestes tumores, que produzem

quantidades escassas de PSA (Grilo et al., 2004).

Outros pontos que se opõe a realização de rastreamento é a falta de evidencia que o

tratamento precoce produz um resultado melhor para a saúde e as complicações em

conseqüência dos vários tratamento para o CaP (United States Preventive Services Task

Force, 1996).

Aspectos positivo do rastreamento com PSA

Tal como demonstram vários estudos, entre os quais o ERSPC (grupo de Gutemburgo)

e o estudo efetuado na Universidade de Washington existe uma associação forte entre o nível

de PSA e a probabilidade de se encontrarem carcinomas da próstata significativos (Brawer et

al., 1992).

O rastreio do carcinoma da próstata permite que o diagnóstico seja feito precocemente,

com estádios, graus e valores de PSA inferiores aos alcançados com o diagnostico clinico

exclusivo. Num estudo, envolvendo quatro anos de rastreamento com PSA (Vaughan, 1998),

observou-se uma diminuição na proporção de doentes com carcinomas clinicamente

avançados (6.5 para 2%). Nos doentes submetidos a cirurgia, a proporção de carcinomas de

68

alto grau sofreu uma redução de 11 para 6% e a proporção de tumores avançados, à anatomia

patológica, desceu de 33% para 27% (Vaughan, 1998).

Sabe-se que, quando o diagnostico se faz por suspeita clinica, existe uma redução em

cerca de 40% da esperança de vida, em comparação com um grupo controle ajustado à idade,

sem carcinoma da próstata (Grönberg et al., 1994).

Esta alta mortalidade relaciona-se com o fato de clinicamente serem apenas “visíveis”

carcinomas da próstata em estádios avançados, uma vez que, o tumor permanece

assintomático até à disseminação sistêmica ou até à invasão de estruturas adjacentes. Não

existindo tratamento curativo para estes estádios avançados, a redução da mortalidade e da

mobilidade, relacionadas com esta patologia, só pode ser alcançada por uma detecção e

tratamento radical das formas mais precoces da doença (Grilo et al., 2004).

Devido ao uso generalizado do PSA como um marcador do carcinoma da próstata, a

partir de 1980, observou-se um aumento da incidência deste cancro, seguida de um aumento

gradual da relação incidência/mortalidade (Potosky et al., 1995; Jacobsen et al., 1995).

Houve também um aumento da proporção da doença confinada à próstata, numa

população gradualmente mais jovem, uma redução no volume tumoral e na proporção de

doença com invasão dos gânglios linfáticos e um aumento dos tumores bem ou

moderadamente diferenciados (Grönberg et al., 1994; Jacobsen et al., 1995; Catalona et al.,

1993; Hoedemaeker et al., 2000) Tendo em conta estes fatores de bom prognostico, o rastreio

do carcinoma da próstata, através do PSA, pode, segundo vários autores, permitir a sua

detecção numa fase curável, diminuindo a sua mortalidade.

Alguns grupos de estudo sugerem que se considere clinicamente insignificantes os

tumores com volume total inferior a 0.5 ml (Hoedemaeker et al., 2000). Por outro lado, a

maioria dos tumores detectados em autopsias e cistoprostectomias por tumor vesical têm

menos de 0.05 ml, o que representa dimensões 10 a 25 vezes inferiores às dos tumores

detectados nos programas de rastreio (Grilo et al., 2004). Outros estudos demonstram também

que os tumores detectados por rastreamento raramente têm volumes inferiores a 0.2 ml.

69

Tumores com um volume de 0,05 ml são detectados ainda menos freqüentemente (Vis et al.,

2002).

Assim, Stamey e colaboradores concluem que o PSA detecta doença clinicamente

insignificante em apenas 6,45% dos casos (Stamey et al., 1998). Estudos como os de Carter e

colaboradores (1997) mostram que é possível minimizar a detecção de carcinoma da próstata

clinicamente insignificante, utilizando um de PSA apropriado, visto que se observa uma

diminuição da proporção destes tumores com o aumento do cut-off, isto é, 33% (12/36) para

um PSA entre 4,0 e 5,0 ng/ml e 26% (52/197) e para um PSA entre 5,0 e 10,0ng/ml.

Curiosamente, para que o PSA ultrapasse um cut-off de 3.0 ng/ml é necessário que o tumor

tenha um volume de, pelo menos, 0.5ml, o que coincide com o volume limite, a partir do qual

é sugerido que se considere doença clinicamente significativa (Vis et al., 2002).

Outro dado importante, a favor do rastreio do carcinoma da próstata, e a conclusão de

um estudo levado a cabo por Dugan e colaboradores (1996), da ClÌnica Mayo, no qual não

foram encontrados tumores insignificantes em doentes com menos de 60 anos. Estes autores

consideram, ainda, que a definição de doença clinicamente insignificante terá de ser adaptada

no futuro, condicionada pelo aumento progressivo da esperança de vida, o que torna mais

provável que estes tumores se manifestem clinicamente.

Outro ponto a favor da realização do rastreamento é que a doença não produz sintomas

nos estágios iniciais e a sobrevida relativa é maior nos tumores localizados (maior 99%)

comparado com tumores avançado (menos que 40%) e o fato do rastreamento aumentara a

proporção de tumores detectados em estágios iniciais (Stanford et al., 1999)

Para pensar a respeito do rastreamento do câncer da próstata

Coldman, Phillips e Pickles (2003) publicaram uma analise de dois períodos, 1985-89

e 1990-94, em 88 pequenos centros do Canadá, comparando a incidência e mortalidade de

câncer da próstata em homens dos 55 aos 74 anos. Os centros foram subdivididos em baixo,

médio e alto, segundo o uso de rastreamento para câncer da próstata. Os resultados desta

analise mostraram que a incidência de CaP aumentou em 53% e 14% entre homens de 55 a

70

74 anos, e acima dos 75, respectivamente, nos dois períodos estudados. A mortalidade

diminuiu no dois grupos etário nos dois períodos estudados para 17% e 7%. Analisando-se a

queda na mortalidade por CaP e comparando-a com o nível local do uso do rastreamento

prostático, os autores verificaram que entre os pacientes com 55 e 74 anos, a maior queda na

mortalidade ocorreu nos centros que menos utilizaram o rastreamento. De forma interessante,

as taxas de mortalidade em todas as regiões antes de 1990, eram estatisticamente iguais, e

após 1990, as taxs de mortalidade por CaP, foram inversamente proporcionais ao uso do

rastreamento para CaP.

2.7 Biópsia da próstata

Desde a muitos anos a biópsia da próstata é um procedimento comum realizado nos

consultórios dos urologistas. Ferguson (1930), realizou a primeira biópsia com agulha da

próstata. Ele descreveu um procedimento transperineal com retirada de uma amostra de

fragmento com agulha de calibre 18. A biópsia para obtenção de tecido para diagnostico do

câncer era realizada às cegas com auxilio da palpação digital (Kirby e Christmas, 1996).

Astraldi (1937), realizou a primeira biópsia transretal da próstata.

Houve uma mudança significativa da técnica nos últimos anos em conseqüência de

avanços do equipamento de biópsia. Cerca de 15 anos atrás este procedimento era realizado

com anestesia geral ou raquimedular e era utilizada uma agulha muito grossa como a agulha

de Vim-Silberman ou a agulha “True-cut”. A biópsia era realizada por via transretal ou

trasperineal e era realizada somente em próstata que tinha anomalias palpáveis. Poucos

fragmentos de biópsia eram obtidos da região anormal usando o dedo com guia.

Freqüentemente resultavam negativas e, quando positivas, geralmente diagnosticavam

tumores avançados (Banhson, 2000). Embora a ultra-sonografia transretal já estivesse

disponível esta tecnologia era raramente utilizada para guiar a agulha de biópsia.

Recentemente desde 1980 foi introduzida a biópsia da próstata guiada por ultra-som

utilizando-se uma agulha 18 G com dispositivo de disparo automático (Lee et al., 1989

Suppl). Desde então a biópsia da próstata guiada por ultra-som tem sido o procedimento

padrão realizado entre os urologistas, radiologistas e ultrasonografistas.

71

O advento do ultra-som transretal da próstata ofereceu um novo caminho na avaliação

da próstata e a técnica da biópsia foi rapidamente desenvolvida e incorporada ao método. Em

1986 Lee e colaboradores, relatam que a apresentação ultrasonogrãfica mais comum do

câncer da próstata é de um nódulo hipoecoico na zona periférica. Em 1987, aparece na

literatura as primeiras descrições do uso do ultra-som transretal guiando a biópsia da próstata.

Desde então esta tecnologia com ultra-som tem se tornado mais refinada e tem sido descrita

com o método principal de retirada de fragmentos da próstata (Weaver et al., 1991). O

advento da ultra-sonografia transretal possibilitou a realização de biópsias transretais dirigida

a lesões específicas da próstata, e aumentou a sensibilidade diagnóstica dos tumores

prostáticos, além de facilitar sobremaneira a obtenção de material para exame patológico

(Scardino, 1989; Watanabe, 1989; Hernandez e Smith, 1990).

Atualmente a retirada de fragmentos através da biópsia transretal guiada por ultra-som

é o padrão ouro e representa um significante avanço sobre a técnica da biópsia transperineal

guiada pelo dedo e feita às cegas (Hodge et al., 1989ab). A biópsia por via transretal, quando

comparada com a via transperineal, tem a vantagem de permitir a remoção mais acurada de

tecido da área suspeita e, por isto, apresenta um menos índice de resultados falso-negativos

(Barnes e Ninan, 1972).

Hodge e colaboradores (1989ab), propuseram e popularizaram um método de biópsia

transretal da próstata guiada por ultra-som com retirada de seis fragmentos sistematizados da

zona periférica (biópsia sextante) da próstata. Este método convencional (sextante) com

retirada de 6 fragmentos demonstrou presença de adenocarcinoma em 20 a 30 % dos homens

quando o valor do PSA estava entre 4 to 10 ng/ml e em 50 a 67 % quando o PSA era maior

que 10 ng./ml (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). Existem vários trabalhos que

discutem o número de fragmentos que deve ser retirado, recomendando alguns autores

aumentar o número de fragmentos retirados (Eskew et al., 1997). Stricker e colaboradores

(1993), demonstraram que aumentando o número de fragmentos aumenta a possibilidade de

detecção do câncer da próstata quando o volume do tumor é mantido fixo. Atualmente, na

grande maioria das vezes, são retirados múltiplos fragmentos de biópsia por procedimento, na

tentativa de ser feito diagnóstico na primeira tentativa.

72

A superioridade da biopsia sextante dirigida pelo ultra-som transretal, em relação à

biópsia transperineal por palpação digital, foi demonstrada por Vallancien e colaboradores

(1991), em estudo de 100 homens, com idade inferior a 70 anos, toque prostático normal e

valores variáveis de PSA sérico. No grupo com PSA entre 4 e 10 nl/ml, a biópsia sextante

diagnosticou câncer em 16% dos pacientes, enquanto que a biópsia direta, transperineal, foi

positiva em 6,4%.

Publicações recentes de grupos da Itália e do Japão referindo-se a pacientes com PSA

entre 4,0 ng/ml e 10 ng/ml e com exames prévios (biópsia) negativos tem revivido a via

transperineal nas biópsias, associada ou não com via habitual. Deste modo, regiões de difícil

acesso pela via transretal clássica como as regiões para-ureterais e as regiões ântero-laterais

da glândula, são atingida são atingidas com maior detecção de CaP (Ito et al., 2002;

Na prática clínica 67 a 87% dos pacientes submetidos a biópsia da próstata tinha PSA

entre 4 to 10 ng./ml. (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). A combinação do teste de

PSA e de um método preciso e eficiente de biópsia transretal guiada por ultra-som representa

hoje em dia uma grande oportunidade para o diagnóstico do câncer da próstata em estágios

que possam ser curados diminuindo a mortalidade desta doença

Ainda é problemática para os patologistas a leitura de biópsias prostática. Entre as

dificuldades, podemos enumerar o diagnóstico histológico do carcinoma prostático, tipo de

células, localização e multicentricidade, volume do tumor, graduação e estagiamento, achados

imuno-histoquímicos, conhecimento de lesões pré-malignas, correlação da biópsia com

prostatectomia total, alterações pós-terapia, reconhecimento de tipos especiais de carcinoma

prostático e diagnóstico diferencial (Mostofi et al., 1992).

Apesar da suas limitações a biópsia da próstata continua sendo o padrão ouro para o

diagnostico do câncer da próstata. Atualmente somente 4 a 25% das biópsias são positivas

para câncer, indicando que 75% a 96% são feitas sem necessidade ou não é encontrado o

câncer. Os estudos de rastreamento populacional não são capaz de fornecer a verdadeira taxa

de falso-negativo subestimando a verdadeira porcentagem de câncer. Em homens com

persistente elevação do PSA, biópsia repetida revela câncer em 19%, 20% e 23% dos

73

pacientes. Em homens não tratados, tendo o diagnóstico da adenocarcinoma da próstata a

biópsia sextante revela câncer em 80%, indicando uma taxa de 20% de falso positivo

(Bostwick, 1997).

No Brasil foi realizado poucos estudos de rastreamento de CaP. A metodologia

empregada foi diferente assim com a taxa de detecção de câncer nos diversos estudos. Glina e

colaboradores (2001), indicaram biopsia prostática nos casos em que ao toque retal a próstata

apresentava-se com nódulos endurecidos e/ou PSA maior que 4 ng/ml. Foi realizada 196

biópsias sextante por ultra-sonografia transretal. O tumor ocorreu em 19 pacientes (9,69%).

Antonopoulos e colaboradores (2001), realizaram 461 biopsia transretal nos indivíduos com

PSA maior que 4.0 ng/ml e/ou toque retal anormal. Os pacientes foram distribuídos

aleatoriamente em 2 grupos: GI – biópsias guiadas por ultrasom transretal; GII – biópsias

orientadas digitalmente pelo examinador. A técnica utilizada para as biópsias foi a da retirada

de fragmentos por amostragem sextante. O tumor ocorreu em 78 pacientes (16,9%). Martins e

colaboradores (2000), realizaram biópsia em voluntários com alteração da próstata ao toque

(aumento da consistência ou nódulos) e/ou PSA > 4.0 ng/ml. Foram submetidos a biópsia prostática

em sextante, guiada por ultra-som transretal 136 pacientes. Fragmentos prostáticos adicionais foram

removidos de nódulos suspeitos ao ultra-som. O tumor ocorreu em 27 pacientes (19,85%).

Paschoalin e colaboradores (2003), em população alvo de 473 voluntários, foram indicada e

realizadas 121 biópsias. A biópsia foi indicada quando o PSA total foi igual ou maior que 2

ng/ml ou toque retal com suspeita de câncer prostático, sendo que todas as biópsia foram

guiadas por ultra-som transretal, com retirada de 10 fragmentos da zona periférica O tumor

ocorreu em 27 pacientes (33,33%). Fonseca e colaboradores (2001), utilizaram como critério

para indicação da biópsia presença de nódulo prostático, PSA elevado para a idade do

paciente ou para o volume prostático (densidade do PSA). Os pacientes com suspeita de

câncer foram submetidos à ultra-sonografia transretal com biópsia ao acaso. A biópsia

prostática foi indicada em 41 pacientes. O tumor ocorreu em 15 pacientes (36,58%). Slongo e

colaboradores em 2003, selecionaram 54 pacientes com suspeita de pequeno câncer confinado

à próstata ( PSA ng/ml, exame digital retal da próstata não sugerindo câncer) e glândula

com < 50 cm3. Estes pacientes foram submetidos a retirada de 12 fragmentos padronizados

de biópsia. O tumor ocorreu em 22 pacientes (40,7%). Barros e colaboradores (2003), fizeram

biópsia em 162 pacientes nos casos em que o nível do PSA foi maior que 4 ng/ml e/ou se

74

constatou anormalidades da próstata ao toque retal, os pacientes foram submetidos à biópsia

transretal sendo colhidos fragmentos por amostragem sextante. O tumor ocorreu em 93

pacientes (57,40%).

É importante o conhecimento da anatomia dos lobos da próstata tanto para os

urologistas como para os médicos que trabalham com ultra-som e realizam biópsia da

próstata. Os estudos anatômicos da próstata, realizados por MacNeal (1988), permitiram

análises de correlação ultra-sonográfica, melhorando ainda mais as condições de diagnóstico

(Wheeler 1989 e1996).

2.8 Anatomia dos lobos da Próstata

A próstata tem uma base, um ápice, uma face anterior, uma face posterior e duas faces

ínfero-laterais. As relações da próstata são a seguir especificadas. Superiormente, a base da

próstata é contínua com o colo vesical e a musculatura lisa passa sem interrupção de um órgão

para outro. A uretra penetra na região central da base da próstata. Inferiormente, o ápice da

próstata repousa sobre a superfície superior do diafragma urogenital. A uretra deixa a próstata

logo acima do ápice. Anteriormente, a superfície da próstata está relacionada à sínfise púbica,

separada desta pela gordura extraperitoneal no espaço retropúbico. Posteriormente, está

intimamente relacionada à superfície anterior do reto e separada deste pelo septo

retoprostático (fáscia de Denoviliers). De acordo com a divisão clássica ainda hoje adotada na

maioria dos livros de urologia e de anatomia, a próstata apresenta seis lobos contínuos e não-

separáveis macro ou microscopicamente: lobo anterior, lobo posterior, lobos laterais, direito e

esquerdo, lobo médio comissural, lobo médio subcervical (glândulas de Albarran) (ANEXO

1, figura 1). Entretanto, verifica-se que esses lobos aparecem como entidades distintas apenas

em indivíduos acometidos de hiperplasia prostática benigna e, mesmo assim apresentando

diversas variantes anatômicas. No início da década de 70, McNeal propôs um conceito de

anatomia regional baseado na histologia, que atualmente é usado com base para descrever a

localização e talvez a origem de processo neoplásicos na próstata. Diversos estudos de

McNeal modificaram o conceito da divisão anatômica da próstata em lobos, tendo esse autor

confirmado que essa divisão existe em condições normais apenas durante o período fetal. Nos

últimos anos, com base em diferenças histológicas, foi descrito que no adulto o tecido

75

glandular da próstata representa duas glândulas fusionadas em uma única estrutura. Essas

duas porções foram denominadas zona central (ZC) e zona periférica (ZP) (ANEXO 1, figura

2 (a - b) e 3) . A zona central consiste de uma porção de tecido glandular circundando os

ductos ejaculatórios. Apresenta um ápice, localizado próximo ao colículo seminal

(veromontano) e uma base, localizada superior e posteriormente ao colo vesical. A zona

central representa cerca de 20% da massa total de tecido glandular prostático. A zona

periférica é a maior região da próstata e a sua massa constitui cerca de 70% do total da massa

prostática. É representada por uma fileira dupla de ductos que têm origem no recesso póstero-

lateral da parede da uretra e irradia-se lateralmente (ANEXO 1, figura 2 (a -b) e 3). Tais

ductos estendem-se com uma linha dupla contínua desde o ápice da próstata até quase o colo

vesical e, como são laterais e posteriores, não mantêm relação anatômica com o colículo

seminal. Em conjunto, a zona central e a zona periférica totalizam 90 a 95% do tecido

prostático. A principal característica anatômica da uretra situada cranialmente à base do

veromontano é um esfíncter circular cilíndrico que circunda a submucosa da uretra até a

região do colo vesical. Quase todos os ductos localizados ao longo desse segmento uretral

estão envolvidos por esse esfíncter, ficando restritos à área da submucosa. Assim, o

desenvolvimento pleno dessas glândulas periuretrais é abortado pelo seu confinamento e

representam em conjunto menos de 1% do tecido glandular prostático. A região mais distal do

citado esfíncter periuretral apresenta ductos mais complexos e um sistema acinar maior que os

descritos anteriormente. Essa sub-região é conhecida com zona de transição (ZT) da próstata

e representa entre 5 as 10% do tecido glandular normal (ANEXO 1, figura 3 e 4). Embora

pequena e insignificante do ponto de vista funcional, a região pré-prostática (glândulas

submucosas periuretrais + zona de transição) é uma área de grande complexidade anatômica.

A região esfincteriana descrita anteriormente pode ser considerada uma intrusão do colo

vesical em uma região glandular prostática. Nesse ponto, os dois tipos de tecido misturam-se

e competem por espaço: como resultado, o tecido esfincteriano (originado no colo vesical)

torna-se plenamente desenvolvido enquanto o componente glandular permanece atrofiado.

Essa inter-relação entre os tecidos de diferentes tipos e origens pode ser importante para o

entendimento de patologia prostática benigna.Finalmente, uma região considerável da próstata

denominada de zona anterior (ZA) (estroma fibromuscular anterior) é inteiramente não

glandular, consistindo principalmente de fibras musculares lisas (ANEXO 1, figura 2 ). A

zona anterior não tem papel importante na função prostática. Entretanto, sua localização e

76

extensão aumentam a dificuldade de visualizar e estudar o tecido glandular da região ântero-

lateral da próstata (Sampaio et al., 1999).

Após a puberdade, a próstata apresenta grande desenvolvimento e a partir da quinta

década de vida tem grande propensão a alterações patológicas, como a hiperplasia nodular

benigna. A zona central, a de transição e a área de glândulas periuretrais constituem os locais

anatômicos mais freqüentes de hiperplasia benigna, sendo que os nódulos periuretrais são

estromais e os da zona de transição e central, do tipo glandular. Com o crescimento do nódulo

hiperplásico, o estroma fibromuscular é englobado, resultando em distorção da arquitetura

prostática. O tecido glandular periférico à hiperplasia fica comprimido, formando o plano de

clivagem, que é utilizado durante o tratamento cirúrgico como guia para retirada do nódulo de

hiperplasia. Este plano é denominado de cápsula cirúrgica. No carcinoma da próstata, este

plano de clivagem, ou cápsula cirúrgica, não se forma, pois, tradicionalmente, o carcinoma da

próstata desenvolve-se na zona periférica apresentando crescimento multidirecional (Cerri et

el., 1996).

2.9 Ultra-som transretal e biópsia da próstata

O ultra-som transretal de próstata, foi introduzido por Watanabe e colaboradores no

Japão (Watanabe et al., 1974). Inicialmente, os transdutores transretal eram radiais e

mostravam imagens da próstata somente no plano axial. Na década de 80, fabricaram-se

transdutores capazes de produzir imagens sagitais da próstata. Subseqüentemente, com o

desenvolvimento técnico foram introduzidos transdutores biplanares, que permitem a

avaliação em ambos os planos, sem necessidade da mudança do transdutor, além de

possibilitar biópsia da próstata tanto por via transretal com por via transperineal. Pode ser

feita biópsia em quaisquer áreas da próstata, vesículas seminais e massas pélvicas, alem de

obterem-se amostra bacteriológicas por aspiração das vesículas seminais na investigação da

77

infertilidade. O uso de ao menos dois planos de imagem permite a visualização em três

dimensões, o que possibilita a localização mais acurada das anormalidades e a extensão do

distúrbio. O desenvolvimento dos transdutores endocavitários de alta freqüência (7mHz)

possibilitou a avaliação da estrutura interna da próstata, e a imagem ultra-sonográfica

correlaciona-se muito bem com a anatomia zonal descrita por McNeal (Cerri et al., 1996).

O diagnóstico ultra-sonográfico do carcinoma da próstata era baseado somente nos

efeitos indiretos do distúrbio, como deformidade e assimetria da glândula ou interrupção do

eco capsular (Egawa et al., 1992). O desenvolvimento da escala de cinzas e da técnica

transretal possibilitou a visibilização direta dos padrões de ecos internos da próstata e o estudo

das características ecogênicas do carcinoma prostático (Shinohara et al., 1989a).

A realização de biópsia prostática com ajuda do USTR constituí o método mais

recomendado. A possibilidade de resultados falsos-negativos em 10 a 35% dos casos

submetidos à biópsia exige que, os pacientes com indícios clínicos significativos e biópsia

negativa, o procedimento seja repetido. Convém ressaltar que a biópsia deve ser sempre

bilateral, mesmo em casos com nódulos unilaterais. Essa manobra aumenta a sensibilidade do

exame, já que muitas lesões bilaterais muitas vezes imperceptíveis, são encontradas em 80%

dos pacientes com câncer da próstata (Srougi, 1999).

2.10 Técnica da biópsia da próstata

Não existe ainda uma técnica aceita universalmente para a biópsia da glândula

prostática (Matlaga et al., 2003).

Preparo do paciente: Embora nenhum estudo randomizado tenha demonstrado o valor

do enema realizado antes da biópsia prostática a maioria dos urologistas rotineiramente inclui

este procedimento (Carey e Korman, 2001). Adicionalmente tem sido relatado que o uso

profilático pré-biópsia de antibiótico diminui a taxa de complicações (Cooner et al.,1990;

Rodriguez e Terris, 1998).

78

Deve ser considerado que hoje em dia é usada para a realização da biópsia uma pistola

que dispara automaticamente e permite que a agulha corte o tecido em fração de segundo,

podendo ser retirado múltiplos fragmentos e podendo o procedimento ser feito sem anestesia.

Entretanto, 65% dos pacientes submetidos á biópsia transretal da próstata guiada por ultra-

som afirmam ter experimentado desconforto pelo procedimento (Clements et al., 1993;

Collins et al., 1993). Esta é a razão do interesse em encontrar um anestésico local efetivo que

diminua a dor e o desconforto pelo procedimento. Nash e colaboradores (1996), descreveram

bloqueio do nervo com lidocaina a 1% ao ser realizada a biópsia da próstata guiada por ultra-

som, enquanto, Issa e colaboradores (2000), descreveram uma técnica de anestesia local com

lidocaina gel a 2% instilada intra-retal antes da realização da biópsia transretal guiada por

ultra-som. Um trabalho recente experimental e randomizado mostrou que o bloqueio do nervo

com lidocaina a 1% foi superior ao uso de lidocaina gel (Alavi et al., 2001). Finalmente,

sedação intravenosa pode ser usada em pacientes que requerem uma sessão mais extensiva de

biópsia (Stewart et al., 2001).

Biópsia sextante

Hodge e colaboradores (1989ab) propuseram e popularizaram um método de biópsia

transretal da próstata guiada por ultra-som com retirada de seis fragmentos sistematizados da

zona periférica (pontos mapeados) da próstata. Estes autores foram os primeiros a relatar que

a biópsia padronizada, em vez de punções diretas sobre áreas suspeitas, aumentava

sensivelmente a taxa de diagnóstico de câncer, demonstrando que, 80 de 83 (94%) pacientes

com câncer tiveram o diagnóstico obtido exclusivamente pela biópsia padronizada. Desde

então, estabeleceu-se o uso da biópsia sextante, com punções realizadas diretamente sobre as

regiões basal, média e apical, no plano parasagital, eqüidistantes da linha mediana e da borda

da próstata, de ambos os lados. Por este método são retirados 3 fragmentos do lobo direito

incluindo a base, o centro e o ápice da próstata, repetindo o mesmo procedimento a esquerda

(ANEXO 1, figura 2(a -b) e 5). As 6 biópsias são realizadas na linha parasagital no meio do

caminho entre o bordo lateral e a linha média da próstata. Esse método convencional (biópsia

sextante) sistematizado de retirada de 6 fragmentos de biópsia da próstata e aumentou o

sucesso no encontro do carcinoma precoce da próstata.

79

Vários trabalhos demonstram que a taxa de detecção de câncer, com a biópsia

sextante, apresenta grandes variações, de 13% em alguns programas de rastreamento com

voluntários, a 44% em algumas séries clínicas (Carvalhal et al., 1999; Naughton et al., 2000b;

Roberts et al., 2000).

A biópsia sextante demonstrou presença de adenocarcinoma em 20 a 30 % dos

homens quando o valor do PSA estava entre 4 to 10 ng./ml. e em 50 a 67 % quando o PSA era

maior que 10 ng./ml (Catalona et al., 1991; Rommel et al., 1994). A não realização do

diagnóstico com retirada de fragmentos da zona periférica pode ser conseqüência

simplesmente de não ser atingido o tumor confinado à zona periférica na amostra retiradas de

biópsia ou ainda por estar o tumor confiado à zona de transição. A zona de transição não é

usualmente atingida quando são retirados fragmentos da zona periférica mais se acredita que

esta zona é local de origem de aproximadamente 24% dos câncer da próstata (McNeal et al.,

1988; Hodge et al., 1989ab). Vários grupos têm demonstrado que técnica da biópsia sextante e

inadequada para próstatas grandes encorajando os urologistas a obter amostras adicionais em

glândulas maior que 50 a 55 ml (Uzzo et al., 1995; Letran et al., 1998)

É muito ingênuo acreditar que este esquema de biópsia com retirada de 6 fragmentos

é apropriada para todos os tamanhos de próstata. Enquanto este esquema pode prover amostra

adequada para algumas próstatas é inadequada para próstatas grandes. Vários investigadores

têm demonstrado que a taxa de detecção de câncer é inversamente proporcional ao tamanho

da próstata (Uzzo et al., 1995; Karakiewicz et al., 1997). A taxa de detecção de câncer em

homens submetidos à biópsia sextante com próstata com 50 ml ou mais é de 23% e em

homens com próstata menor que 50 ml é de 38% (Uzzo et al., 1995). Um grande estudo

prospectivo com 1974 homens com EDR e USTR normal porem com aumento do PSA

submetidos à sistemática biópsia sextante da próstata mostrou que a taxa de detecção do

câncer diminui com o aumento da próstata (Karakiewicz et al., 1997).

Uzzo e colaboradores (1995), revisaram 1.021 biópsias transretal guiada por ultra-som

com retirada convencional de 6 fragmentos (sextante) para determinar se a detecção do câncer

da próstata variava com o tamanho da próstata. Em próstata com menos de 50 cm. a detecção

80

do câncer foi significantemente maior quando comparada com as próstatas maiores que 50

cm. (38 versus 23%, p <0.001). Karakiewicz e colaboradores (1997), confirmaram este

encontro em uma análise de 1974 biópsias sextante da próstata.

A biópsia sextante tem sido considerada o padrão ouro porem recentemente sofreu

modificações incluindo retirada de fragmentos de biopsia mais lateralmente (Stamey, 1995).

Estas biopsias têm sido descritas como “biópsias lateral” em vários estudos (ANEXO 1,

figura 7 e 8), incluindo áreas da próstata referidas como mais afastada lateralmente e a região

do “corno anterior”

Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas

de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja

primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação para nova

biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias

levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de

tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias

começaram a ser estudados.

Intuitivamente, a obtenção de um número maior de fragmentos de biópsia aumenta a

possibilidade de detecção do câncer da próstata. Estudos recentes mostram que a obtenção de

8 a 15 fragmentos de biópsia ao invés de 6, aumenta a taxa de detecção do câncer para em

mais de 42% (Chang et al., 1998; Ravery et al., 1999). Entretanto as possíveis morbidades,

complicações, desconforto e dor associada ao aumento da retirada de um número maior de

fragmentos, assim como a possibilidade de aumento da taxa de diagnóstico do CaP devem ser

avaliadas.

Biópsia prostática com retirada de um número maior de fragmentos

Com o uso difundido do PSA, utilizado tanto na prática clínica como nos programas

de rastreamento par câncer de próstata, houve um aumento substancial de pacientes, cuja

primeira biópsia resultou negativa, mas que continuavam apresentando indicação pare nova

81

biópsia, ou pelo PSA persistentemente elevado ou toque suspeito. A análise dessas rebiópsias

levou à suspeita de que a biópsia sextante deixaria de diagnosticar número considerável de

tumores (Keetch et al., 1994). A partir dessas constatações, novos esquemas de biópsias

começaram a ser estudados.

Intuitivamente, a obtenção de um número maior de fragmentos de biópsia aumenta a

possibilidade de detecção do câncer da próstata. Estudos recentes mostram que a obtenção de

8 a 15 fragmentos de biópsia ao invés de 6, aumenta a taxa de detecção do câncer para em

mais de 42% (Chang et al., 1998; Ravery et al., 1999).

A maioria do câncer de próstata tem origem na zona periférica, e a maioria dos

esquemas de retirada de amostra de biópsias é focada nesta área (McNeal al.,1988).

Recentemente tem crescido o interesse na exploração de esquemas com retirada de mais de 6

locais de biópsia. Esquemas alternativos de biópsia tem sido sugerido na tentativa de

aumentar a taxa de detecção do câncer precoce da próstata. Alguns autores sugerem que alem

dos seis fragmentos classicamente retirados deve-se incluir na retirada de fragmentos da zona

de transição e da zona periférica lateral (Stamey et al., 1993a; Stamey, 1995). A porcentagem

de câncer de próstata encontrado nas zonas periférica, de transição e central são

respectivamente 70%, 20% e 10%. (McNeal et al., 1988). Entretanto, um relato de Fleshner e

colaboradores (1997), mostraram que mais que 96% dos cânceres ocorrem na zona periférica

e que somente 13,8% são encontrados na zona de transição. Adicionalmente , os cânceres

encontrados na zona de transição são de baixo grau (Gleason 1 e 2) o que sugere que câncer

encontrado na zona periférica tem um significado maior (McNeal et al., 1988).

Mesmo sendo demonstrado por vários trabalhos que o aumento do número de

fragmentos eleva o índice de diagnóstico de câncer, ainda não se estabeleceu um padrão para

a biopsia prostática. Outra questão é se a retirada de número maior de fragmentos não levaria

a um aumento no diagnóstico de tumores considerados insignificantes, definidos com tendo

volume inferior a 0,5 cm3 e escore de Gleason igual ou inferior a 7 (Chan et al., 2000).

Vários investigadores têm usado o computador para simular um modelo que refine um

esquema sistemático de biópsia de próstata. Um procedimento usa amostra secionada de

82

prostatectomia radical. Os dados são obtidos a partir de amostras mapeadas incluindo o

volume total da próstata e o volume total do tumor. Modelos de vários tamanhos de tumor de

próstata são gerados por computador e então sistemáticas amostras são geradas. Deste modo,

diferentes esquemas de biópsia podem ser testados para determinar a eficiência na detecção

do câncer. Um estudo deste tipo (Daneshgari et al., 1995), a simulação mostrou que somente

20,3% das próstatas com tumor agregado e volume entre 0,034 e 5,1 cc, tinha uma

distribuição do tumor, para a qual a técnica de biopsia sextante tinha uma probabilidade de

95% de detectar o tumor. Coube a Stamey (1995), o pioneirismo na demonstração de que

punções mais lateralmente na zona periférica, aumentam a detecção do câncer prostático.

Presti e colaboradores (2000), relataram que a biópsia sextante, acrescida de dois fragmentos

(total de 8 a 10 punções), mais lateralmente na zona periférica, incrementava o diagnóstico do

CaP em 42%. Karakiewicz e colaboradores (1998), também comprovaram, utilizando

modelos de computador em três dimensões, que à medida que aumentava o número de

fragmentos, de 4 a 12, incorporando regiões mais laterais da próstata, havia um incremento

significativo do índice de detecção de câncer, sendo esse fato mais observado nas próstatas

com grandes volumes.

Vários autores em estudos separados, demonstraram que a coleta de número maior de

fragmentos não elevou a incidência de complicações, nem piorou o desconforto decorrentes

da biópsia e permitiu um aumento no diagnostico dos tumores prostáticos (Presti et al., 2000;

Babaian et al., 2000; Naughton et al., 2000a).

Biópsias sistemática com retirada de 8 a 10 fragmentos

Presti e colaboradores (2000), avaliaram sistematicamente a biópsia da próstata em

483 pacientes. Foi feito diagnóstico de câncer em 202 pacientes (42%). Este esquema de

biópsia obtém 8 a 10 fragmentos, sendo 6 da tradicional região sextante e 2 de cada região

lateral (Zona periférica.). Este método é semelhante à técnica das cinco regiões, com exceção

que é eliminada a biópsia na linha média. Quando são retirados 10 fragmentos, seis são

retirados da região sextante tradicional, hum da região mais lateral na base e hum outro

fragmento é retirado da região mais lateral do centro da próstata. Retirando-se 10 fragmentos

de biópsia foi detectado câncer em 194 pacientes 96% (194/202). Quando são retirados

83

somente 8 fragmentos, os dois fragmentos eliminados são os tradicionalmente retirados na

base da próstata quando se realiza a biópsia sextante (ANEXO 1, figura 10). A eliminação

deste dois fragmentos diminui a detecção do câncer em somente 1%. Não se sabe ainda se a

retirada de 8 fragmentos de biópsia é um número ideal. Neste estudo a biópsia sextante deixou

de fazer o diagnóstico em 20% dos casos.

Norberg e colaboradores (1997), em trabalho prospectivo, avaliaram 112 pacientes que

realizarão biópsia com retirada de 8 ou 10 fragmentos dependendo do tamanho da próstata.

Neste protocolo todos os pacientes foram submetidos a 8 biópsias na zona periférica, sendo 4

em cada lóbulo. As biópsias foram realizadas no ápice, no centro, na base e lateralmente ao

cento. Em próstatas que excediam 40 cm duas biópsias adicionais eram obtidas da zona de

transição. Quando foi comparada a taxa de detecção de câncer do regime padrão de biópsia

sextante com o regime de biópsia estendido, a taxa de detecção aumentou de 85% para 97%.

Se fosse adicionada biópsia dirigida para a lesão ao regime de biópsia sextante a taxa de

detecção aumentava para 93%.

Como o carcinoma de próstata preferencialmente ocorre na zona periférica, parece

lógico que amostras sistemáticas de biópsias devem ser retiradas focando principalmente esta

zona. Stamey (1995), sugeriu que a biópsia padrão sextante deveria ser realizada mais

lateralmente, sendo este procedimento vantajoso, por retirar amostras da zona periferia com

extensão maior da região anterior (ANEXO 1, figura 11).

Os trabalhos de Eskew e colaboradores (1997), Norberg e colaboradores (1997) e

Stamey (1995) ensinam avaliar a utilidade de adicionar 4 biópsias adicionais na zona periferia

(duas no lobo direito e 2 lobo esquerdo) acrescentando como rotina à biópsia sextante

(ANEXO 1, figura 6, 7 e 8). Estas biópsias mais lateral na zona periférica são obtidas na

região da base e região central da glândula somente, não sendo retirado na região do ápice por

ser muito estreita.

O estudo conduzido por Chang e colaboradores (1998), em 273 pacientes com EDR

anormal e/ou PSA igual ou maior que 4, submeteu os pacientes à USTR sendo realizada

biópsias sistematizada e diretamente na lesão. As biópsias sextante eram obtidas do lóbulo

84

prostático no plano sagital no meio caminho entre a parede lateral e a linha media da glândula,

sendo as biópsia realizadas na base no centro e no ápice da glândula. Biópsias mais laterais na

zona periféricas foram obtidas na região da base e região central da glândula somente, não

sendo retirado na região do ápice por ser muito estreita. A biópsia detectou câncer em 121

(43%) dos pacientes. A biópsia lateral na zona periférica aumentou a taxa de detecção do

câncer em 14%. Dos 147 paciente com lesão suspeita na USTR foi encontrado câncer em

50% (74/147). A biópsia sextante de rotina detectou 76% dos cânceres (56/74) e a biópsia

mais lateral na zona periferia detectou 80% (59/74). Quinze dos 74 pacientes (20%) tinham

biópsia mais lateral na zona periférica positiva com biópsia sextante negativa.

Biópsia prostática com retirada de 11 fragmentos

Babaian e colaboradores (2001), em estudo prospectivo de 151 pacientes voluntários,

em programa de detecção para câncer de próstata, com valores de PSA entre 2,5 e 4 ng/ml,

realizaram biópsia com 11 fragmentos assim distribuídos: seis de biópsia sextante clássica,

dois fragmentos laterais, dois fragmentos da zona de transição e um fragmento da linha

mediana (ANEXO 1, figura 8). Em 37 (24,5%) dos casos estabeleceu-se o diagnóstico de

câncer, sendo que a biópsia sextante diagnosticou 27 (73%) e as punções alternativas 10

(27%) casos adicionais. Este estudo detectou um aumento de 33% na taxa de detecção de

câncer, sendo estatisticamente significante

Biópsias sistemática com retirada de 10 a 12 fragmentos

Gore e colaboradores (2001), comparando vários esquemas de punções, relataram que

a retirada de 12 fragmentos (sextante clássica+ três fragmentos adicionais da borda lateral),

quando comparada à biópsia sextante, aumentou o índice de detecção em 24,3%. Ravery e

colaboradores (2000), estudaram 303 pacientes com PSA elevado e/ou toque suspeito,

submetidos a biópsia prostática com coleta de 10 a 12 fragmentos, sendo seis oriundos de

sextante clássica e os restantes da borda lateral da próstata, relataram que a biópsia estendida

aumentou em 17% o diagnostico de câncer, quando comparada com a biópsia sextante.

Também relataram diferença significativa quando compararam as técnicas de biópsias e o

toque retal. No grupo com toque normal, a incidência de câncer foi de 29,6% e naqueles com

85

toque suspeito, 56,7%. A biópsia estendida comprovou se melhor nos casos com toque retal

normal, 30,3% versus 13,6% (p<0,05).

Naughton e colaboradores (2000b), em estudo prospectivo e randomizado de 244

pacientes não conseguiram demonstrar, estatisticamente, que a biópsia de 12 fragmentos

(sextante + três fragmentos adicionais na porção lateral da próstata) era superior a biópsia

sextante, detectando, respectivamente, 26% e 27% (p=0,05) de tumores.

Duas biópsias sextante consecutivas (12 fragmentos)

Levine e colaboradores (1998), estudaram 137 pacientes. Relataram que em homens

com doença não palpável, e com uma primeira série de biópsia negativa, uma nova série de

biópsia com retirada de 6 fragmentos aumenta a detecção de câncer em 30%. Estes

pesquisadores observaram apenas três complicações em 172 pacientes submetidos a duas

biopsias sextante consecutivas (12 fragmentos), sendo que, em dois casos, houve retenção

urinária por coágulos e em um, bacteremia. Todos tratados clinicamente, com resolução

satisfatória do quadro.Foi confirmado por outros autores aumento de 23% a 26% na detecção

de câncer ao ser repetida uma nova série de biópsia (Roehrborn et al., 1996; Ukimura et al.,

1997).

Em nosso meio Souza e colaboradores (2001), diagnosticaram câncer em uma segunda

biopsia sextante em 42% dos pacientes. Ribeiro e colaboradores (2000), em estudo

semelhante relataram tumor em 17% dos casos.

Biópsia prostática em 5 regiões (mínimo de 13 fragmentos com média de 18)

Vários investigadores têm prospectivamente avaliado sistematicamente novos regimes

de biópsia com orientação baseada na população. Eskew e colaboradores (1997), realizaram a

técnica sistemática de biópsia da próstata em 119 pacientes e comprovaram que a retirada

sistematizada de fragmentos de biópsia (mínimo de 13 fragmentos com média de 18) de 5

regiões da próstata, onde se adiciona ao método sextante (zona 2 e 4) um número adicional

de retirada de fragmentos que deve ser feita no meio (zona 3) e na região lateral da próstata

86

(zona 1 e 5), aumenta em 35% quando comparada com o método sextante a detecção precoce

do câncer da próstata (ANEXO 1, figura 6 e 7). Dos 119 pacientes estudados 48 (40%)

tinham câncer na biópsia , 17 (35% dos cânceres detectados) foram detectados na região 1, 3 e

5, sendo que, chama a atenção que somente dois cânceres foram detectados na região 3. Deste

modo, o aumento da detecção do câncer com esta técnica se esta associada a aumento do

numero de biópsia retirada da região mais lateral da próstata. Em relação às complicações

estes investigadores relatam 80% de hematúria macroscópica, a qual eles atribuem a biópsia

realizada na região 3 a qual provavelmente a agulha penetrou a uretra. Eskew e colaboradores

(1997) concluíram que a técnica de biópsia em 5 regiões diminui o taxa de resultados falso

negativo em 35%

Técnica de biópsia prostática por saturação (14 a 45 fragmentos)

Stewart e colaboradores (2001), empregaram a técnica de biópsia por saturação para

avaliar 224 pacientes que previamente tinham diagnóstico negativo pela biópsia sextante e

indicação persistente de repetir a biópsia. A biópsia por saturação foi realizada com anestesia

geral, anestesia regional ou sedação endovenosa.. Uma media de 23 fragmentos (14 a 45) foi

obtida durante a sessão de biópsia. Foi encontrado câncer em 34% dos pacientes que

realizaram esta técnica. O tempo médio entre a primeira biópsia sextante negativa para a

biópsia de saturação positiva foi de 2,4 anos. Torna-se interessante, os resultados encontrados

neste estudo, quando comparado com a técnica das 5 regiões, que detectou 38,4% de câncer

em pacientes que tinha previamente biópsia sextante negativa (Matlaga et al., 2003).

2.11 Quando repetir a biópsia

Determinar qual paciente é um candidato apropriado para repetir a biópsia após um

resultado inicial negativo continua sendo objeto de muita investigação. Uma coleção de dados

de 6 series publicada entre 1962 e 1975 revelaram uma significante taxa de resultado falso

negativo (13%) quando é realizada a biópsia da próstata.(Fortunoff, 1962; Ostroff et al.,

1975). Mais recentemente Fleshner e colaboradores (1997), mostraram que após um primeiro

grupo de biópsia sistematizada e randomizada, a taxa de resultado falso negativo é tão alta

como 30%. Keetch e colaboradores (1994), demonstraram que a chance de diagnosticar

87

câncer em pacientes com toque normal e PSA entre 4 e 20 ng/ml é de aproximadamente 25%.

Uma segunda biópsia sextante, de 427 homens em que a primeira resultou negativa,

diagnosticou, adicionalmente, 19% de tumores. Roehrborn e colaboradores (1996), em estudo

semelhante detectaram câncer em 23%. Applewhite e colaboradores (2002), usando a técnica

de biópsia em 5 regiões em uma população que repetiu a biópsia encontraram uma taxa de

38,4% de biópsias positivas em pacientes que previamente haviam sido submetidos à biópsia

sextante. Babaian e colaboradores (2000), relataram o resultado de biópsias que foram

repetidas com a retirada sistemática de 11 fragmentos em uma população de 277 homens,

tendo sido encontrada uma taxa de 29% de câncer nesta população. Borboroglu e

colaboradores (2000), em sua experiência com a técnica de biópsia extensiva com retirada em

média de 22,5 fragmentos, em pacientes que previamente tinham sido submetidos à biópsia

sextante um resultado de 30% de detecção de câncer. Djavan e colaboradores (2000), quando

realizaram uma nova biópsia em pacientes com PSA entre 4 a 10 ng/ml encontraram uma taxa

de 10% de paciente com câncer, sendo esta taxa menor quando comparada com outros

trabalhos, sendo que a explicação pelos autores para esta ocorrência foi a técnica de biópsia

empregada, e o fato da segunda biópsia ter sido realizada somente 6 meses após a primeira.

A indicação para ser repetida a biópsia incluiu uma serie de suspeitas clinica com: 1)-

Diminuição da relação PSA livre/PSA total (<0,15 – 0,30); 2)- aumento da velocidade do

PSA>0,75 ng/ml/ano (Djavan et al., 2000; Fowler et al., 2000). 3)- identificação de neoplasia

intraepitelial (PIN) de alto grau na primeira biópsia (Brawer et al., 1991; Kamoi et al., 2000).

4)- identificação de atipia em biópsia prévia. Esta bem demonstrada que a presença de PIN de

alto grau tem um alto valor preditivo para carcinoma da próstata em biópsia subseqüente.

Dados atuais sugerem que 27% a 79% dos pacientes com PIN de alto grau em biopsia

prévia podem desenvolver adenocarcinoma da próstata. Rosser e colaboradores (1999),

demonstraram uma taxa de 33% de detecção de câncer em nova biópsia realizada em 5

regiões, em pacientes com PIN de alto grau. O estudo de Brawer e colaboradores (1991),

demonstrou que quando PIN de alto grau era detectado em áreas de lesão hipoecoica uma

nova biópsia em todos os paciente (10 de 10) tinham doença maligna ao ser repetida a biópsia.

Ellis e Brawer (1995), relataram 100% na taxa de detecção do câncer (5 de 5) em nova

biópsia em área previamente documentada com tendo PIN de alto grau.

88

É interessante que repetidas biópsias permaneciam negativas em todos os pacientes (9

de 9) com PIN de baixo grau. Histologicamente o PIN de baixo grau (displasia moderada) é

extremamente difícil de ser distinguido de hiperplasia benigna da próstata. Com resultado

muitos acreditam que o PIN de baixo grau não deveria ser incluído no relatório do urologista,

pois pode causar “bias” induzindo a realização de biópsias não necessárias.

PIN de alto grau é identificado em aproximadamente 9% das biópsias, com uma

variação de 4 a 20% (Bostwick, 2004). A detecção de CaP em biópsia repetida é

aproximadamente 30%, e pode alcançar 75% quando mais que 3 fragmentos contem a lesão

na primeira biopsia.

O encontro de atipia em biópsia prévia confere um alto risco de câncer em biópsia

subseqüente.O encontro de glândulas morfologicamente atípicas é insuficiente para um

diagnóstico definitivo de adenocarcinoma por ausência de critérios citológicos para

estabelecer o diagnostico de CaP (Iczkowski et al, 1997).

O termo conhecido como ASAP (“atypical small gland proliferation”) foi

originalmente usado por Iczkowski e colaboradores (1997) e se refere a um foco tumoral

pequeno que desaparece em outros níveis de seção, não sendo consensualmente usado

(Srigley, 2004). Alguns autores usam o termo ‘focos de glândulas atípicas” ao se referir a

estrutura acinar suspeita contendo parâmetros morfológicos não definitivos para o diagnóstico

de carcinoma. A incidência deste diagnóstico é de 5% e a detecção de adenocarcinoma em

biopsia repetida é de 50% (Alvarez-Alvarez et al, 2000).

ASAP não é uma entidade distinta, mas um tumor marginalmente alcançado pela

biopsia ou uma da muitas condições que imitam câncer. A incidência varia de 1,5 a 5,5%,

sendo diagnosticado CaP em 60% quando a biópsia é repetida (Epstein e Potter 2001).

Chan e Epstein (1999), relataram encontro de câncer em 49% dos pacientes com

diagnóstico de atipia em biópsia prévia ao ser repetida a biópsia. Park e colaboradores (2001),

de modo semelhante relataram que 45% dos pacientes com atipia em biópsia prévia tiveram

diagnostico de câncer quando foi realizada uma nova biópsia.

89

Leite e colaboradores (2005) avaliaram a incidência do diagnóstico da PIN e ASAP

em 1420 biópsias. ASAP foi diagnosticado em 26 (1,8%), PIN em 142 (10%) e PIN + ASAP

em 40 (2,8%). A biópsia foi repetida em 98 pacientes, sendo que 16 (61,5%) tinha diagnóstico

de ASAP, 53 (37,3%) PIN e 29 (72,5%) PIN + ASAP. Foi feito diagnostico de CaP em 7

(43,8%) com diagnóstico prévio de ASAP, em 7 (13,2%) com PIN e em 12 (41,4%) dos casos

de PIN + ASAP. O intervalo médio para ser repetida a biopsia foi de 299,6 dias.

Porem, a partir do abandono da técnica sextantes e com aumento do número de

fragmentos nas biópsias iniciais, o índice de CaP associado ao PIN de alto grau vem se

reduzindo em algumas séries (Leite et al, 2005).

Quando realizamos estas re-biópsias devemos considerar alguns fatores: As maiores

chances de acerto ocorrem entre a primeira e segunda biópsias. Alguns autores recomendam

não realizar mais exames após uma terceira biópsia negativa. Porem, em casos de forte

suspeita clínica, pode-se ser mais agressivo: Stewart e colaboradores (2001) realizaram

biópsia de saturação, sob anestesia em 224 pacientes, com remoção de 23 fragmentos em

média, e atingiram o total de 34% de diagnóstico de CaP (48 pT2 e 4pT3). Nesta série, 31%

das quartas biópsia e 20% das quintas biópsias foram positivas.

As novas biópsias devem interessar áreas que habitualmente não são biópsiadas num

primeiro exame. Deve-se recolher fragmentos adicionais das regiões látero-laterais da próstata

e incluir fragmentos da zona de transição. Em próstata de grandes volumes (>30-40g), deve-

se interessar mais fragmentos da zona de transição, principalmente na região anterior à uretra

e nas regiões peri- uretrais, tanto no ápice como na base da glândula (Djavan et al, 2002;

Chang et al., 1998a; Chang et al., 1998b).

2.12 Complicações e Morbidades pela biopsia transretal da próstata

A biópsia sextante é um procedimento bem tolerado e seguro (Aus et al., 1993;

Naughton et al., 2000a). Pequenas morbidades são comuns embora complicações maiores que

requerem hospitalização são raras (< 1%) (Sohlberg et al., 1991; Aus et al., 1993).

Complicações severas incluem relato de septicemia com morte (Brewster et al., 1993) e

desencadeamento de reflexo vaso-vagal com convulsão em um caso de uma série de 77

pacientes submetidos à biópsia (Rodriguez e Terris, 1998). Acredita-se que as complicações

90

ocorram em cerca de 5% dos pacientes submetidos à biópsia transretal da próstata, mas estas

costumam ser de pequena monta e em menos de 1% dos pacientes necessitam de tratamento.

As complicações mais comuns após USTR com biópsia são a hematuria (14% a 58%),

hemospermia (6% a 28%) e sangramento retal (21% a 37%). Hematuria persistente com

duração de 3 a 5 dia tem sido observado em 50% dos pacientes (Rodriguez e Terris, 1998).

Apesar da incidência de sangramento retal e hemospermia ser alto em pacientes

submetidos a retirada de 12 fragmentos não houve uma diferença visível significante quando

comparada a morbidade em pacientes submetidos a retirada de 6 fragmentos de biópsia

(Naughton et al., 2000a). Embora raro pode ocorre dificuldade para urinar e dor ou

desconforto pélvico ou abdominal (ou ambos).

Felizmente, as infecções como complicação pela biópsia da próstata são raras, sendo

relatado por Rodriques e Terris (1998), uma taxa de 2,5%, tendo sido tratado os pacientes sem

internação e não tiveram seqüelas. Bacteriuria assintomática e bacteremia transitória são

comuns após USTR com biópsia com incidência de 20% a 53% e 16% a 73% respectivamente

(Lindert et al., 2000). Entretanto estes encontros ocorrem em pacientes que não receberam

antibióticos antes do procedimento. Várias revisões de análise revelam que 129 diferentes

antibióticos e 48 tipos diferentes de dosagem e regime de duração são prescritos (Sieber et al.,

1997; Taylor e Bingham, 1997).

Determinar o tempo e a duração do uso de antibiótico é um assunto controverso.

Poucos estudos citam o uso do antibiótico antes do procedimento (Gilad et al., 1999;

Shandera et al., 1998) enquanto outros recomendam o uso do antibiótico pós-procedimento

( Rodriguez e Terris, 1998; Kraklau e Wolf, 1999). A literatura sugere que o uso de um curso

prolongado de antibiótico (pelo menos por 4 dias) diminui a taxa de infecção após biópsia

transretal da próstata relatando uma taxa de infecção entre 0% a 0,8% (Sieber et al., 1997;

Kraklau e Wolf, 1999).

Sieber e colaboradores (1997), em uma revisão prospectiva de 4.439 pacientes tratados

com ciprofloxacino duas vezes por dia, iniciado um dia antes da biópsia e continuando por um

91

total de 8 doses, relataram uma taxa de infecção de 0,1%, sendo que somente três pacientes

necessitaram de internação para uso de antibiótico parenteral.

Apesar do uso profilático de antibiótico nenhum estudo prospectivo cego controlado

foi conduzido para determinar a necessidade do uso de antibiótico profilático, da duração do

tratamento ou da escola do regime de antibiótico. Adicionalmente apesar do uso profilático de

antibiótico, devemos lembrar que a taxa de infecção é baixa. Analisando estes fatos devemos

avaliar o custo e beneficio na escolha de um antibiótico e. determinar a duração do

tratamento. A baixa taxa de infecção neste procedimento não justifica o uso de antibiótico

parenteral e de tratamento prolongado, devendo ser reservado para pacientes de alto risco.

Adicionalmente ao uso de antibiótico alguns autores sugerem uma variedade de

técnicas para limpeza do intestino enquanto outros acham que o enema não é necessário

(Sharpe et al., 1982; Vallancien et al., 1991). Em uma avaliação dos métodos de preparo dos

pacientes o enema é usado por 85% dos urologistas entrevistados (Shandera et al., 1998).

Vallancien e colaboradores (1991), sugerem que o enema aumenta a taxa de complicação por

infecção após a biópsia da próstata. Em sua série não randomizada 3 de 15 (20%) dos

pacientes que receberam enema desenvolveram febre após a biópsia da próstata comparado

com 4 de 44 (9%) dos pacientes que não receberam enema. A maioria dos autores, entretanto,

descreve que a utilização do enema reduz significantemente a taxa de semeadura da bactéria

(Sharpe et al., 1982; Lindert et al., 2000). Em uma das primeiras séries relatada de biópsia da

próstata transretal Grabstald e Elliot (1953), realizaram uma completa preparação do intestino

antes do procedimento. Brown e colaboradores (1981), encontraram que 69% dos seus

pacientes que não receberam enema com povidine antes da biópsia da próstata desenvolveram

bacteremia, enquanto somente 19% desenvolveram bacteremia se o enema era administrado.

Melekos (1990), publicou resultado semelhante com uma incidência de 35,5% sem enema,

que caiu para 17% com a administração de enema com povidine antes da biópsia.

Rees e colaboradores (1980), encontraram uma redução da bacteremia após biópsia da

próstata de 76% entre os pacientes que não realizaram nenhum tipo de limpeza retal para 17%

entre aqueles que receberam enema de fostato seguido de sufusão do reto com povidine. Eles

concluíram que o enema de fosfato sozinho era inadequado par o preparo antes do

92

procedimento, porem nenhum grupo deste estudo recebeu somente enema com fostato. Sharpe

e colaboradores (1982), trabalhando em uma hipótese similar (enema de fosfato sozinho ser

insuficiente), avaliaram a incidência de bacteremia após a administração de enema de fosfato

seguida de uma solução salina ou de povidine antes da biópsia. Não foi encontrada nenhuma

diferença estatística, porem, nenhum grupo controle do estudo recebeu somente enema de

fosfato.

Mais recentemente Shandera e colaboradores (1998), avaliaram um grande grupo de

paciente que receberam enema de fosfato e fluoroquinolona e encontraram uma baixa taxa de

complicação pós-biópsia. Este estudo, entretanto, também falhou por não incluir grupo

controle. Lindert e colaboradores (2000), encontraram que o enema com fosfato reduz

significantemente a bacteremia pós-biópsia e é um produto barato, facilmente adquirido e

facilmente administrado. Pouco consenso existe, entretanto, de qual é o melhor regime de

antibiótico profilaxia.

Embora alguns estudos tenham mostrado que a biópsia da próstata é bem tolerada,

outros relatam uma significante experiência dolorosa, necessitando anestesia se o

procedimento for repetido (Irani et al., 1997; Crundwell et al., 1999). Estudos com bloqueio

do nervo periprostático (Soloway e Obek, 2000) e lidocaina intraretal (Issa et al., 2000) tem

relatado que a anestesia local fornece um alivio significante da dor. Existe também

preocupação da associação da dor com a retirada de um numero maior de fragmentos.

Naughton e colaboradores (2000a), não encontraram diferença no relato de dor em pacientes

submetidos a 6- vs. 12 fragmentos de biópsia com agulha.

A biópsia transretal associa-se a uma incidência de complicações sépticas, que surgem

em 8 a 25% dos pacientes. Cerca de 70% dos pacientes evidenciam hemoculturas positivas,

mas manifestações clínicas surgem em apenas alguns destes casos. Outras complicações como

hemospermia, hematúria grave e retenção urinária, são observadas, respectivamente, em 85,

20 e 10 % dos pacientes e têm sempre evolução benigna (Srougi, 1999).

Stewat e colaboradores (2001), em estudo onde foi retirado até 45 fragmentos de

biópsia relatam complicações em 27 (12%). Desses, ocorreu bacteremia em um caso,

93

hematúria em 12 (5%) e retenção urinária em dez (4,5%). Naughton e colaboradores (2000a),

não encontraram diferença significante na morbidade ou na dor provocada pelo procedimento,

quando comparou a retirada de 6 com 12 fragmentos de biópsia.-

Concordando que biópsia com maior número de fragmentos não aumenta a incidência

de complicações graves, Borboroglu e colaboradores (2000), em estudo de 57 pacientes

submetidos a biópsia prostática com número variável de fragmentos, média de 22,5 (de 15 a

31), relataram complicações em 7 (12%). Desses, seis (10%) ocorreu retenção urinária tratada

com cateterismo por 72 horas. Em um, sangramento retal limitado. Nenhum caso de

hematúria importante.

2.13 Diagnóstico histológico.

Quando existe a suspeita de câncer da próstata o diagnóstico é confirmado através do

exame histopatológico da amostra de tecido obtida por biópsia com agulha. Na patologia das

neoplasias da próstata vamos considera três itens: 1- Neoplasia Intra-Epiteliais ("prostate

intraepithelial neoplasia"- PIN); 2- Hiperplasia Adenomatosa Atípica ou Hiperplasia de

Pequenas Glândulas; 3- Carcinoma Prostático.

Neoplasias Intra-Epiteliais

A neoplasia intraepitelial prostática (PIN) é uma lesão na próstata caracterizada por

atipia que não é considerada câncer, porém acredita-se ser precursora dessa doença (Srigley,

1988). Baseados nos achados histológicos foram caracterizados três graus de PIN: graus I, II e

III. A PIN é dividida em PIN-1 (displasia leve), PIN-2 (displasia moderada) e PIN-3

(displasia grave) (Ayala et al., 1993).

A maioria das autoridades médicas acredita que a PIN-1 não apresenta risco elevado

de desenvolvimento subseqüente de câncer, enquanto a PIN-2 e PIN-3 são associadas a uma

incidência de 30-50%de câncer em biópsias subseqüentes (Oyasu et al.,1986; Kovi et al.,

1988).

94

Outros processos benignos da próstata podem ser confundidos com PIN graus II e III:

(hiperplasia de células basais e hiperplasia cribiforme de células claras) (Ayala et al., 1993).

Como a PIN de grau elevado (II e III) não causam um valor elevado do PSA, várias

biópsias são necessárias para descartar a possibilidade de câncer nesses pacientes. Se uma

segunda biópsia não revelar a presença do câncer, os pacientes são acompanhados com

extrema cautela a cada seis meses, ao invés de a cada ano, com o propósito de observar a taxa

de alteração do nível de PSA, assim como o valor absoluto desse antígeno. Em resumo, a PIN,

ou neoplasia intraepitelial prostática, é um tipo de atipia, e não de câncer, que pode ser

detectada através de biópsia prostática, mas que em sua forma moderada ou grave acredita-se

ser precursora do carcinoma de próstata, justificando um acompanhamento em geral mais

minucioso do que os simples exames anuais e testes de PSA. Repetidas biópsias são

indicadas, assim como medições do nível de PSA pelo menos a cada seis meses para

determinação da velocidade ou taxa de variação desse nível no tempo (Troncoso et al., 1989).

Hiperplasia Adenomatosa Atípica ou Hiperplasia de Pequenas Glândulas

A segunda lesão pré-maligna da próstata é a hiperplasia adenomatosa atípica ou

hiperplasia de pequenas glândulas. Em 1988, Srigley chamou atenção para este achado

relativamente comum em ressecção transuretral da próstata, o que indica origem na zona de

transição, onde o adenocarcinoma prostático é menos comum, concluindo que esta entidade

está mais relacionada com hiperplasia prostática. Em 1994, Jones e Young chamaram a

atenção para a fraca relação entre a hiperplasia adenomatosa atípica e o adenocarcinoma da

próstata, enfatizando também a dificuldade de diagnóstico diferencial com adenocarcinoma

bem diferenciado. O encontro de atipia na biópsia prostática confere um alto risco de câncer

em biópsia subseqüente. Cha, e Epstein (1999) recentemente relataram que 49% dos pacientes

com atipia em biópsia inicial foi encontrado câncer em biopsia subseqüente. Park e

colaboradores (2001) de modo semelhante relataram 45% de taxa de biópsia positiva em

homens que previamente tinham diagnóstico de atipia.

95

Ainda não é conhecido quanto tempo deve ser repetida a biópsia após o paciente ter

diagnóstico de neoplasia intraepitelial de alto grau ou atipia glandular, porem, tem sido

sugerido que estes pacientes devem repetir a biópsia em um intervalo de 3 a 12 meses, com

retirada de múltiplos fragmentos (Iczkowski e Bostwick, 1999).

Carcinoma Prostático

Se levarmos em conta os carcinomas incidentais, encontrados em prostatectomia, ou

os latentes, encontrados em necropsias, o carcinoma prostático torna-se o mais freqüente no

sexo masculino (Branch, 1989). Mais de 95% das neoplasias da próstata são representadas

pelos adenocarcinomas e o restante compreende casos de sarcomas, carcinoma epidermóide e

carcinoma de células transicionais. (Srougi, 1999).

O grau histológico dos adenocarcinoma da próstata constitui um importante fator

prognóstico correlacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a sobrevida do

paciente (Gleason, 1977). Como os tumores da próstata são bastante heterogêneos sob o ponto

de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a graduação histológica da

neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia.

Várias foram as classificações de carcinoma prostático, tentando correlacionar os

achados histológicos com a evolução da neoplasia. Dessas classificações, as mais citadas são

as de Gleason (Gleason, 1977 e 1992) e Mostofi (Mostofi e Price 1973; Mostofi et al., 1980).

Vamos nos ater à classificação de Gleason por ser mais utilizada em nosso meio, que valoriza

principalmente o padrão glandular e a relação entre as glândulas e o estroma prostático.

(Gleason, 1977).

A classificação de Gleason foi feita em uma revisão de 270 casos de carcinoma

prostático do Minneapolis Veterans Administration Hospital, estudados pelo V.A.

Cooperative Urological Research Group (VACURG) (Gleason e Melinger, 1974). Há muita

confusão em torno da escala de Gleason, já que patologistas, urologistas e oncologistas

baseiam-se para suas avaliações tanto no grau de Gleason como na pontuação ou soma de

Gleason. Os autores basearam-se na capacidade de diferenciação glandular e nos padrões de

crescimento da neoplasia, incluindo a infiltração do estroma subjacente e elementos

96

glandulares normais. Dessa maneira, os carcinomas foram classificados em cinco padrões,

sem levar em conta as características citológicas do tumor.

Como a maioria dos tumores mostrou mais de um padrão, o grau inclui a

predominância do padrão primário e do padrão secundário. Os graus foram designados pelos

números de 1 a 5, e o somatório de dois graus nos dá o escore definitivo de Gleason, sendo

que o grau que predomina aparece em primeiro lugar na soma. Por exemplo, se a neoplasia

mostrou predominância dos graus 2 e 4, o somatório seria grau 6 (2+4), No caso de neoplasias

que mostram predominância de um mesmo grau, o somatório seria desse grau; por exemplo,

se a predominância for do grau 2 no material examinado, o somatório seria (2+2) Para fins de

uniformidade, os padrões primário e secundário recebem a mesma nota. As somas de Gleason

variam de um nível mínimo de 2 (1+1) até 10 (5+5). Por exemplo, se a neoplasia mostrou

predominância dos graus 2 e 4, o somatório seria grau 6 (2 + 4). Qualquer soma ou pontuação

de Gleason maior ou igual a 7 implica que provavelmente uma das notas de Gleason é 4,

indicando um prognóstico relativamente desfavorável. Portanto, pessoas com uma soma ou

pontuação de Gleason inferior a 7 apresentam melhor condição do que aqueles com pontuação

ou soma de Gleason superior a 7. As contagens finais 2-6 são consideradas de baixo grau e as

7-10, de alto grau.

Grau Gleason

1 (muito bem diferenciado) - prevalecem glândulas de tamanho mediano,

redondas e uniformes na forma e no diâmetro, compactas ("back to back"). As

margens da neoplasia são bem definidas.

2 (bem diferenciado) - as glândulas são bem diferenciadas, mas com

variações na forma e no volume. O espaço entre os ácinos glandulares é maior e

variável, em geral mais que o diâmetro de uma glândula. O epitélio glandular pode

mostrar mais de uma camada, e o padrão cribiforme aparece raramente. As margens

do tumor são menos definidas do que as do grau 1, com ácinos neoplásicos

circundando ou substituindo lóbulos normais adjacentes, mas sem infiltração do

estroma adjacente por glândulas abortivas ou fileiras celulares.

3 (moderadamente diferenciado) - a variação arquitetural é variável e pode

mostrar glândulas bem diferenciadas, aspecto cribiforme (glândula dentro de

glândula) e massas e cordões ocasionais, sempre com alguma diferenciação

97

glandular. As margens do tumor são pouco definidas, com penetração difusa do

estroma adjacente por pequenas glândulas abortivas em cordões celulares. Este grau

mostra 3 subgraus: 3 A - ácinos neoplásicos de tamanho médio, forma irregular

com bordas infiltradas; 3 B - semelhantes ao 3 A, mas com glândulas muito

pequenas, sem formação de cordões celulares; 3 C - padrões papilíferos, cribiformes

e glandulares, com blocos celulares, sem necrose.

4 (pouco diferenciado) - caracteriza-se por massas glandulares fusionadas ou

em blocos de células grandes, poligonais, claras (hipernefróides, semelhantes ao

carcinoma renal). A neoplasia tem limites imprecisos e infiltra o estroma

difusamente. Este grau apresenta dois subgraus: 4 A - glândulas pequenas, médias e

grandes, formando cordões ou cadeias, com infiltrações de estroma subjacente por

massas glandulares; 4 B - semelhantes ao 4 A, mas com mais células claras,

semelhantes ao hipernefroma.

5 (pouco diferenciado) - a diferenciação glandular é mínima ou ausente e as

células formam massas e cordões. A neoplasia infiltra o estroma adjacente,

formando blocos, cordões e células isoladas. Dois subgraus são caracterizados: 5 A

- padrões cribiformes e papilíferos, circundados por blocos de células neoplásicas;

mais sólido que no subgrau 3 C, com necrose central; 5B - adenocarcinoma

formado por blocos e cordões celulares.

Com base nos critérios acima mencionados, teríamos os seguintes graus de

classificação de Gleason:

A classificação de Gleason tem suas limitações, como toda classificação. Depende de

um método bastante subjetivo, podendo variar a graduação de patologista para patologista. O

próprio autor, revendo seu próprio material, encontrou discordância de graus. Outro problema

consiste na aplicação da classificação de Gleason em biópsias por agulha. Em 45 a 50% dos

casos, os graus encontrados são mais baixo que aqueles verificados em espécies cirúrgicos de

um mesmo material. Apesar das limitações, a classificação de Gleason mostra farta correlação

entre o grau e a evolução da neoplasia. Os carcinomas bem diferenciados (graus 1 e 2) são de

evolução lenta, os moderadamente diferenciados (graus 4 e 5), de evolução rápida (Gleason,

1977).

98

O grau histológico dos adenocarcinoma da próstata constitui um importante fator

prognóstico, relacionando-se ao comportamento biológico do tumor e à sobrevivência do

paciente (Srougi, 1999). Outros parâmetros histológicos, como ploidia nuclear, avaliada pela

citometria óptica ou de fluxo, e a pesquisa de marcadores histológicos com o antígeno Ki-67

também têm sido investigados quanto à possibilidade de fornecerem indícios sobre a

agressividade tumoral (Bettencourt et al., 1996).

Enquanto a classificação de Gleason é baseada em arranjo arquitetural, a de Mostofi e

colaboradores é baseada no grau da anaplasia nuclear (graus nucleares 1, 2, 3) e na

diferenciação glandular, com adenocarcinomas bem, moderadamente e pouco diferenciados, e

indiferenciados, numericamente designados por números de 1 a 4 (Mostofi et al.,1980). Os

dois parâmetros de Mostofi podem ser usados de forma isolada ou combinados e junto com o

estágio clínico, têm dado bom índice de prognóstico (Saldanha, 1994). Nem sempre o

diagnóstico de adenocarcinoma prostático é feito com facilidade. Um achado que pode

facilitar muito o patologista é a infiltração da bainha neural e a invasão de parede vascular,

quando a neoplasia é bem diferenciada (Mostofi et al., 1980). No caso de adenocarcinoma

moderadamente ou pouco diferenciado, os critérios de anaplasia nuclear e infiltração do

estroma prostático facilitam o diagnóstico.

Com o advento da imuno-histoquímica (imunoperoxidade), os diagnósticos de

adenocarcinoma da próstata são feitos com mais segurança e facilidade (Stein et al., 1982). O

marcador mais utilizado pelo patologista é o PSA, por ser o mais sensível, bem evidenciado

nos adenocarcinomas bem diferenciados e já menos evidenciável nos poucos diferenciados.

Outros dados importantes, que devem ser fornecidos ao urologista são o volume e a

localização do tumor.O volume deve ser avaliado sempre que é encontrado adenocarcinoma

em produto de ressecção endoscópica de próstata. Quando equivale a 5% ou menos do

material examinado, corresponde ao estágio A1; quando mais de 5%, ao estágio A2. O

estágio A1 é considerado insignificante e não requer tratamento posterior, já o estágio A 2

necessita de algum tipo de tratamento (Mostofi et al., 1980).

99

Em relação aos espécies de prostatectomia radical, todos os parâmetros já discutidos

devem ser enumerados, tais como: volume do tumor, grau histológico, embolização,

neoplásica, infiltração da bainha neural e margens prostática e uretral de ressecção cirúrgica.

Como já foi sugerido, embolização neoplásica, a infiltração da bainha neural e o alto grau

histológico caracterizam mau prognóstico e são as vias de disseminação neoplásica. A

ausência de embolização ou de infiltração da bainha neural em tumores de grau histológico

baixo caracterizam melhor prognóstico. No que diz respeito às margens de ressecção

cirúrgica, o assunto é discutível, pois o patologista pode informar se a neoplasia se estende ou

não até a margem prostática, e na primeira hipótese nunca pode afirmar que ultrapassa esta

margem. Já a margem uretral comprometida é importante por requerer conduta cirúrgica mais

ampla (Cerri et al., 1996).

Em termos prognóstico, o volume do tumor deve ser associado com o grau histológico

de Gleason, sendo de pior prognóstico os tumores volumosos e com grau muito alto, e de

melhor prognóstico , o contrário (Cerri et al., 1996).

2.14 Classificação TNM do estadiamento do câncer da próstata

O diagnóstico precoce do câncer de próstata sofreu revolução nos últimos anos.

Atualmente os métodos de imagens e os marcadores bioquímicos permitem diagnosticar estes

tumores e definir seu estadiamento com muito mais exatidão. Os sistemas de estadiamento do

câncer de próstata devem ser meticulosamente observados, uma vez que definem condutas

terapêuticas diversas. Os mais utilizados são os Whitmore modificado por Jewett, que divide

os estádios por letras A, B, C e D (ANEXO 2), e a classificação do American Joint

Committee for Câncer (AJCC) que emprega o sistema TNM (tumor, linfonodos, metástases)

da União Internacional Contra o Câncer (UICC) (ANEXO 3) (Kim e Grayhack, 1996; Montie

et al., 1996). Para o estadiamento clínico são necessários o exame físico, métodos de imagem

que avaliem o tumor primário e os linfonodos, provas bioquímicas, e em alguns casos,

cintilográficas que avaliem doença metastática. O estadiamento completo pode incluir a

análise patológica dos linfonodos pélvicos. De forma genérica, o estádio A de Whitmore-

Jewett representa tumores impalpáveis ao toque retal, que corresponderia aos estádios T1 da

classificação TNM; os de estádio B seriam tumores palpáveis, clinicamente limitados à

100

glândula correspondentes aos T2; os de estádio C apresentariam extravasamento capsular e

invasão local, correspondendo aos T3 e T4; os tumores de estádio D de Whitmore-Jewett

seriam relativos aos estádios com N+ ou M+ (Comprometimento de linfonodos ou metástases

à distancia) (Kin e Grayhack, 1996; Wheeler, 1996).

2.15 Novas Perspectivas

Perspectivas de novos marcadores

Novos marcadores do câncer prostático estão sendo continuadamente pesquisados e

podem permitir incrementos na especificidade do diagnóstico de câncer através do PSA

Dentre estes, a calicreína glandular humana (hK2) tem suscitado interesse. A hk2 é da mesma

família de proteases séricas que o PSA, apresentando cerca de 80% de homologia com o

mesmo. Também é produzida no epitélio prostático, sofre regulação androgênica e pode ser

dosada no fluido seminal e no plasma podendo formar complexos com -2-macroglobulina e

-1- antiquimotripsina. Resultados preliminares têm demonstrado que a hk2 pode fornecer

incrementos na especificidade do diagnóstico de neoplasia em pacientes com PSA baixo (2 a

6 ng/ml) e porcentagem de PSA livre entre 10 a 25%. Em pacientes com PSA de 2 a 20,0

ng/ml, poderia ser utilizada em conjunto com PSA para ajudar a diferenciar entre neoplasia e

doença benigna (Carvalhal, 1999).

Os fatores de crescimento similares à insulina (IGF) têm atividade mitogênica e

antiapoptótica sobre o epitélio prostático normal e patológico. Produzidos pelo fígado e por

vários tecidos, os IGFs e a proteínas envolvidas no seu transporte (IGBPs) têm sido

relacionados ao desenvolvimento de câncer prostático. Em estudo comparativo de 51

pacientes com câncer prostático, 52 pacientes com hiperplasia (HPB) e 52 controles,

Mantzoros e colaboradores (1997), verificaram uma maior concentração de IGF-1 em relação

aos pacientes com HPB e aos controles. Em estudo utilizando dados do Physicians Health

Study, Chan e colaboradores (1998) verificaram que níveis pré-diagnóstico de IGF-1 estavam

associados ao desenvolvimento de câncer em pacientes seguidos por até 10 anos e sugeriram

que níveis elevados de IGF-1 poderiam funcionar como marcadores precoces, identificando

homens com maior predisposição de desenvolver a doença e submetendo-os a rastreamentos

101

mais freqüentes. A descoberta de novos marcadores séricos, aliada aos avanços previstos no

mapeamento genético, certamente serão os alicerces de uma nova era no diagnóstico precoce

do câncer prostático em futuro próximo (Carvalhal, 1999).

Um Recente estudo chinês com 3940 indivíduos submetidos a rastreamento para CaP

detectou 1% de câncer, sendo que 29,3% dos pacientes submetidos à biópsia tinham CaP (42

homens, do total de recrutados). Neste estudo avaliou-se as concentrações de Zinco (Zn). Os

indivíduos com baixo níveis séricos de Zn (40 a 60 ng/ml) tiveram uma razão de chances 5

vezes maior de apresentar CaP em relação aos indivíduos com Zn circulante normal. Nos

pacientes com PSA na zona de transição (4 a 10 ng/ml), a dosagem de Zn atingiu a maior

área sob a curva ROC (73%), superando o PSA livre/total (62,7%) e o PSA total (56,7%).

Sugeriu-se que o CaP reduz o zinco circulante no sangue periférico e talvez sua dosagem

possa auxiliar o diagnóstico de paciente nesta área de dúvida diagnóstica (Li et al., 2005).

Novos métodos de avaliação da próstata por imagem

Os métodos mais difundidos para a detecção precoce do carcinoma prostático são o

EDR, PSA e a ecografía transretal. Nos dias atuais a USTR com escala cinza é a ferramenta

de imagem mais utilizada para guiar a biópsia da próstata. Infelizmente quando usada sozinha

a USTR não é suficientemente confiável para se fazer o diagnóstico ou estadiamento do

câncer da próstata. O valor preditivo positivo destes métodos são muito reduzidos (entre

29% e 42%) (Chodak,1986; Shinohara et al., 1989b). A prática habitual exige a realização de

uma ou varias biópsias e a análise histológica dos vários tecidos suspeitos. Este procedimento

é doloroso e incomoda o paciente, alem de apresentar riscos de hemorragia e infecção.A

necessidade de realizar várias biópsias se deve a dificuldade de estabelecer quais são as zonas

mais suspeitas. Outras técnicas alternativas à ecografía transretal para a aquisição de imagens

da próstata, possivelmente mais ricas em informação relevante para o diagnóstico tem sido

utilizada em alguns serviços.

O desenvolvimento de novas tecnologias de ultra-som (como a imagem do Doppler

colorido) e o uso de agentes de contraste podem aumentar a eficácia da USTR. Outras

102

técnicas inovadoras como a ressonância magnética, espectroscopia e elastrografia podem

num futuro melhorar a investigação por imagem do câncer da próstata (el-Gabry et al., 2001).

A imagem do Doppler colorido (“Color Doppler Imaging” - CDI) normal da glândula

prostática mostra um padrão simétrico de cor fraca ou ausente (Rifkin et al., 1991e 1993). O

raciocínio de se usar o Dopller ultra-som na investigação do câncer da próstata é detectar um

padrão vascular anormal observado em tecido prostático maligno (Fregene et al., 1993; Bigler

et al., 1993). Newman e colaboradores (1995), correlacionaram o CDI com os resultados de

encontro histológico retirado de locais específicos de fragmentos de biópsia transretal. O CDI

tem sensibilidade de 49%, especificidade de 93% e valor preditivo positivo de 62%. Uma

zona focal hipervascularizada periferia no CDI esta associada com aumento da probabilidade

de câncer da próstata ou de processo inflamatório, e freqüentemente estas alterações não são

visíveis na TURS com escala de cinza.

O CDI pode identificar local apropriado de biópsia porem alguns autores relatam que

quando o exame é negativo a biópsia não pode ser evitada por ter o CDI sensibilidade

limitada (Newman et al., 1995). O estudo de Patel e Rickards (1994), encontrou que o valor

de diagnostico do aumento do fluxo no Doppler colorido na zona periférica da próstata é

limitado. O estudo de Weidner e colaboradores (1993), indica que a vascularização do tumor

tem correlação potencial com o rápido crescimento de metástases à distancia. Ismail e

colaboradores (1997), demonstraram que o aumento do fluxo no CDI esta associado com alto

escore de Gleason e alta incidência de invasão da vesícula seminal.

Em relação a ecografía Doppler colorido, resultados recentes indicam que ha uma

melhora do valor preditivo da ecografía transretal, ainda que, de modo todavia insuficiente

(Rifkin et al., 1993, Cornud et al., 1997).

O uso do contraste é uma tecnologia promissora de desenvolvimento do ultra-som que

tem sido desenvolvida. O uso de micro-ampolas de contraste (media de 2 – 5 µm de diâmetro)

demarcando o espaço intra-vascular conduz a uma importante melhora da proporção do sinal

emitido e melhorando a visualização. Alguns agentes de contraste melhoram somente o

103

Doppler e outros melhoram o Doppler e a o ultra-som com escala de cinza (Forsberg et al.,

1998).

Vários contrastes vasculares estão sendo usados como agentes para melhorar a

visualização do tumor da próstata (Watanabe, 1998; Halpern et al., 2000). Bogers e

colaboradores (1999), usando Doppler angiografia tridimensional correlacionaram o encontro

da melhora ou não da imagem com contraste (Levovist, Schering AG) com a imagem em

escala de cinza e o resultado da biópsia. A sensibilidade da melhora da imagem com contraste

foi de 85%, comparado com 38% quando a imagem não foi melhorada e 77% para imagem

em escala de cinza. Em ambos, com melhora e sem melhora da imagem, a especificidade foi

de 80%. Os autores concluíram que o poder de melhora da imagem do Doppler tridimensional

com contraste é uma ferramenta útil com bom potencial para melhorara a detecção de câncer

da próstata no futuro.

Por outro lado as razoes que apóiam a ecografia transretal como ferramenta básica de

trabalho são contundentes: a) é uma técnica fácil; b) permite guiar as biópsias; c) pode ser

aplicada repetidamente com segurança; d) não é necessário irradiação; e) sua disponibilidade

é imediata; f) seu custo econômico é relativamente baixo.

Argumento contra a ecografia transretal é a falta de resultados satisfatórios, pois se

acreditava que o CaP era hiperecoico e tem-se confirmado a existência de áreas tumorais

hipoecoicas e isoecoicas em proporção superior a hiperecoica (Dahnert et al., 1986). Portanto,

tem-se admitido que somente a inspeção visual através da ecografia convencional transretal e

o Doppler não permitem detectar com precisão as várias e complexas formas características

das regiões cancerosas. Esta conclusão conduz de maneira natural ao emprego de técnicas

automáticas de reconhecimento de formas e análises de imagem, pois se sabe que esta técnica

vem obtendo excelentes resultados em tarefas similares, como por exemplo, análise e

diagnóstico de patologias hepáticas, de tireóide e de mama (Schuster et al., 1988). O objetivo

pretendido é a identificação através de imagem de ecografia transretal convencional de áreas

da próstata com maior probabilidade de albergar células cancerosas. Neste sentido os

resultados mais promissores foram recentemente obtidos pela equipe de la Rossette e

colaboradores com um sistema denominado “Automated Urologic Diagnostic Expert” -

104

AUDEX, no Hospital Universitário de Nijmegen (Holanda) (Huynen et al., 1994; de la

Rosette et al., 1995ab). Este sistema identifica os tecidos cancerosos baseados em uma

aprendizagem prévia de uma arvore de decisão, de características de textura medida

localmente.

O experimento preliminar com este método tem alcançado um índice de acerto de

86% aproximadamente. Esta surpreendente taxa de acerto pode firmar-se com um grande

avanço na detecção do CaP, e sem dúvida alguma, é necessário ser aberta uma linha de

investigação sobre a aplicação no campo das técnicas automáticas de reconhecimento de

formas e análises de imagens.

Significativo avanço tem sido observado no campo da oncologia urológica com a

utilização criteriosa da Ressonância Magnética endoretal associada com bobinas de superfície

(“phased-array multicoil”), no estadiamento loco-regional do câncer da próstata. Além disto

uma nova perspectiva se abre com o desenvolvimento da espectroscopia de prótons. Este

método tem a capacidade de detectar as alterações metabólicas que ocorrem no câncer da

próstata, possibilitando a sua detecção precoce. A “espectro-RM” é útil principalmente em

pacientes com biópsias negativas e PSA aumentado e naqueles em seguimento evolutivo do

tratamento do câncer da próstata por braquiterapia ou radioterapia conformacional.

Ressonância magnética de próstata com espectroscopia é mais uma modalidade

promissora de esforço para melhorar a imagem da próstata. Em adição às informações

anatômicas obtidas com ressonância magnética esta técnica é um método diagnóstico novo

disponível no meio radiológico, capaz de discriminar as áreas envolvidas por câncer,

hiperplasia e tecido normal na glândula prostática, de uma maneira não invasiva.Ocorre uma

leitura do perfil bioquímico dos metabólitos da glândula (Colina/Creatina/Citrato), de uma

maneira não invasiva, sem lesão tecidual. O teste, chamado espectroscopia, é feito por um

software acoplado a um equipamento de ressonância magnética e funciona da seguinte

maneira: um aparelho endoretal capta as imagens em alta resolução e realiza uma leitura

bioquímica dos metabólitos (substâncias produzidas pela próstata, como citrato e creatina).

Ao mesmo tempo, um gráfico analisa a dosagem de cada substância, identifica aquelas que

estão em quantidade acima do normal e avalia, a partir daí, a presença ou não de área

105

cancerosa (Cornel et al., 1993; Barker et al., 1993). Normalmente o epitélio prostático

saudável secreta altas quantidades de citrato, enquanto o câncer da próstata está associado

com baixo nível de citrato (Kurhanewicz et al., 1995). Isto pode ser em conseqüência da perda

das características morfológicas dos ductos da glândula, com conseqüente mudança na função

celular. Os estudos também mostram que o câncer da próstata pode estar associado com

significante diminuição do nível da fosfocreatina e aumento do nível da fosfomonoesterase

(Halliday et al., 1988; Narayan et al., 1991).

Kurhanewicz e colaboradores (1995), investigaram o papel potencial em vivo do

citrato como um marcador para discriminar câncer e hiperplasia prostática benigna de região

normal da próstata na zona periférica. Foi avaliada a eficácia combinada da imagem de

ressonância magnética com a imagem tridimensional de espectroscopia de prótons na

detecção e localização do câncer da próstata. Eles notaram uma significante diminuição da

relação do pico médio da área de citrato/(creatinina mais colina) na região de câncer (0,67 ±

0,17) comparado com hiperplasia prostática benigna (1.21 ± 0.29) e da zona periférica normal

(1.46 ± 0.28). Os resultados de outros estudos sugerem que o nível de citrato é baixo no

câncer primário da próstata e também na doença metastatica (Cornel et al., 1995).

A elastoplastia é um novo método inicialmente desenvolvido para investigação de

patologias da mama, tendo nos dias atual, rapidamente, caminhado para aplicações em

patologias da próstata. Anormalidades de tecido, como câncer, são freqüentemente associadas

com mudanças localizadas em elasticidade de tecido ou dureza. Por exemplo, lesões de câncer

de próstata palpáveis percebidas em EDR representam mudanças na elasticidade do tecido

neoplásico comparada com o tecido saudável circunvizinho. A razão de elastografia é

determinar elasticidade de tecido medindo sua resposta a deformações produzida por um

estímulo mecânico externo. Dados obtidos antes e depois de compressão leve são

comparados, e a diferença em propriedades mecânicas é quantificada e visualizada em gráfico

e imagem. Medidas da elasticidade através da ultra-sonografia mostra diferenças entre tecido

normal e tumoral na próstata. A elasticidade dos tecidos é em ordem decrescente: tecido

neoplasico, tecido normal e hiperplasia benigna da próstata. A elastografia pode ter uma

aplicação potencial no diagnostico do câncer da próstata pelo seu alto grau de sensibilidade e

especificidade na diferenciação de tecidos patológicos, no entanto, como em outras

106

modalidades emergentes de ultra-sonografia, sua validade deve ser avaliada com mais estudos

(Krouskop el al., 1998).

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