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CÂNCER DE PULMÃO DECÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULASPEQUENAS CÉLULAS
ESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURASESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURAS--ESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURASESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURAS--
Clarissa BaldottoOncologia Clínica, RJ
Núcleo de Oncologia Torácica – COIInstituto Nacional de Câncer ‐ INCAInstituto Nacional de Câncer INCA
Sem conflito de interesse para esta apresentaçãoSem conflito de interesse para esta apresentação
INTRODUÇÃO
• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO
ADENOCARCINOMA
CARCINOMA EPIDERMÓIDE
CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS
CARCINOMA CÉLS NÃO PEQUENAS INDIFERENCIADOCARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS
OUTROS
Horner MJ et al 2009; http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/>
INTRODUÇÃO
TRATAMENTO CPNPC - 2014
PS 0-3
EGFR mutação positiva
EGFR mutação positiva
ALK mutação positiva
ALK mutação positiva
Sem mutaçãoHistologia escamosa
Sem mutaçãoHistologia escamosa
PS 0-2
Sem mutaçãoHistologia não‐escamosa
Sem mutaçãoHistologia não‐escamosa
PS 0-2
* *
1a Linha1a Linha InibidorEGFR TKIInibidorEGFR TKI
Inibidor de ALK ‐ estudoInibidor de ALK ‐ estudo
QT(Platina +gemcitabina
ou taxane )
QT(Platina +gemcitabina
ou taxane )
QT(Doublet Platina+ Bevacizumabe)
(Pemetrexede + platina )
QT(Doublet Platina+ Bevacizumabe)
(Pemetrexede + platina )( p )( p )
CR, PR, SD CR, PR, SD
ErlotinibeErlotinibe Continuar Bevacizumab(se feito)Continuar Bevacizumab(se feito)
ManutençãoManutenção Continuar terapiaContinuar terapiaErlotinibe
ouControle
Erlotinibeou
Controle
ErlotinibeorPemetrexede ou
Controle
ErlotinibeorPemetrexede ou
Controle
PDPD
2a Linha2a Linha QT *QT *Inibidor EGFR TKI
ouInibidor EGFR TKI
ou
Inibidor EGFR TKI ouPemetrexed ou
Docetaxel
Inibidor EGFR TKI ouPemetrexed ou
DocetaxelDocetaxelDocetaxel Docetaxelou Crizotinibe(se ALK mutado)
Docetaxelou Crizotinibe(se ALK mutado)
Leighl NB. CurrOncol 2012; 19: S52-58
INTRODUÇÃO
TRATAMENTO CPPC - 2014
Determinar PS?Determinar PS?
PS 0-2
Ca de pulmã opeq célsCa de pulmã opeq céls
QTQT1a Linha1a Linha
QT(Platina +Etoposide ou
irinotecan)
QT(Platina +Etoposide ou
irinotecan)
RC, RPRC, RP
PCI + ObservaçãoPCI + Observação
PDPD
2a Linha2a Linha TopotecanTopotecan2 Linha2 Linha TopotecanTopotecan
CPPC: DOENÇA ÓRFÃ?
• O tabagismo está relacionado a mais de 95% dos casos de CPPCO tabagismo está relacionado a mais de 95% dos casos de CPPC
Consumo anual de cigarros por pessoa
Acima de 2.500
1.500 - 2.499
500 - 1.499
1 - 499
Sem dados
5 países com maior consumo
http:www.tobaccoatlas.org
CPPC: DOENÇA ÓRFÃ?
• Em algumas regiões a produção anual de folhas de tabaco vem crescendo
Produção anual de folhas de tabaco, 2007
Acima de 100.000Acima de 100.000
10.000 – 99.999
5.000 – 9.999
1.000 – 4.999
Menos de 1.000
Sem produção
Sem dados
Produção ocupando mais de 0,25% de ,terras cultiváveis
http:www.tobaccoatlas.org
ESTADO DA ARTE: 1993 - 2014
DOENÇA LIMITADA DOENÇA EXTENSA
Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ? Tolera QT?Tolera QT?Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ?
SIMSIM NÃONÃO
Tolera QT?Tolera QT?
SIMSIM NÃONÃO
QT + Rxt concomitante
QT + Rxt concomitante
QT + Rxt sequencialQT + Rxt
sequencialQT paliativa +
BSCQT paliativa +
BSC BSCBSC
PCI PCI PCI PCI PCI PCI
van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378: 1741 – 55
ESTADO DA ARTE: 1993 - 2014
1alinha: Platina/Etoposide
DOENÇA LIMITADA DOENÇA EXTENSA
Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ? Tolera QT?Tolera QT?
1 linha: Platina/Etoposide2alinha: Topotecan
Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ?
SIMSIM NÃONÃO
Tolera QT?Tolera QT?
SIMSIM NÃONÃO
QT + Rxt concomitante
QT + Rxt concomitante
QT + Rxt sequencialQT + Rxt
sequencialQT paliativa +
BSCQT paliativa +
BSC BSCBSC
PCI PCI PCI PCI PCI PCI
TAXA DE RESPOSTA : 85 95% TAXA DE RESPOSTA : 65 85%TAXA DE RESPOSTA : 85 – 95%SOBREVIDA EM 5 ANOS : 20 – 25%
TAXA DE RESPOSTA : 65 – 85%SOBREVIDA EM 5 ANOS : < 5%
van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378: 1741 – 55
CASO CLÍNICO 1
P i t 65 li• Paciente 65 anos, sexomasculino• Carga tabágica: 100 maços/ano• TC de baixa dose para screening: lesão
suspeita lobo médio• PET‐TC confirmalesão‐ T1bN0M0• Biópsiaguiadapor TC: Carcinoma de
pequenas células
• Conduta:
( ) Quimioterapia neoadjuvante com EP
( ) Radioterapia e Quimioterapia exclusiva( ) Radioterapia e Quimioterapia exclusiva
( ) Cirurgia
CASO CLÍNICO 1
S b tid l b t i l i f d t i• Submetido a lobectomia el infadenectomia• T1bN1M0
• Conduta:Conduta:
( ) Quimioterapia adjuvante com EP
( ) QT e Rxt combinadas adjuvante
( ) QT eRxt sequencial adjuvante
( ) PCI
ESTADIAMENTO
No casos - IASLC Staging Project
TNM 2009 TNM 2009 xx VALSG 1950/89VALSG 1950/89
IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology, 2009
ESTADIAMENTO
CPPC pT1‐pT4 M0 Proposta TNM 7aEdição
Vallieres E et al. J ThoracOncol. 2009;4: 1049–1059
DOENÇA INICIAL
SOBREVIDA DE PACIENTES COM CPPC TRATADOS COM CIRURGIA NA INGLATERRA 1998-2009
•359.873 casos de câncer de pulmão – 465 CPPC ressecados
•Sobrevida 5 a: CPNPC ressecados : 45% CPPC ressecados: 31% CPPC não ressecados: 3%
•50 casos por ano/ 1 por semana
Luchtenborg M. et al. WCLC 2013; MO 13.07
PACIENTES SUBMETIDOS A RASTREAMENTO
•15 pacientes em 6310 que fizeram screening•NNT= 420NNT 420
•60% doença limitada• 1 paciente operado
•Sob med = 11,3 meses
Cuffe S. et al. J ThoracOncol. 2011;6: 818
DOENÇA INICIAL : TRATAMENTO PADRÃO
DOENÇA INICIAL: INT 096
45 Gy
RXT Número de pacientes(%)p<0,001
Grau 0 1 2 3 4 5
QD 56 9 19 11 5 0
BID 37 13 18 27 5 0
Incidência de esofagite
Em 2003: 6% utilizavam Rxt bidASTRO survey 2006: 28% “fariam” Rxt bidASTRO survey 2006: 28% fariam Rxt bid
Kaplan‐Meier SG‐ HF
Turrisi AT et al. N Engl J Med 1999;340:265‐71
DOENÇA INICIAL: AVANÇOS EM 2 DÉCADAS
• ADIÇÃO DA RADIOTERAPIAÇ
• QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE À RADIOTERAPIA
• RADIOTERAPIA PRECOCE
• RADIOTERAPIA ACELERADA E HIPERFRACIONADA
• RADIOTERAPIA PROFILÁTICA DO CRÂNIO
CONVERT TRIAL
OBJETIVO 1º: Sobrevida Global
Plano: 532 pacientes
Status atual:•Recrutados 230 pacientesRecrutados 230 pacientes
CALGB 30610 / RTOG 0538
OBJETIVO 1º: Sobrevida GlobalInicialmente 30 pacientes /braço selecionar entre 61 2 Gy ou 70 Gy de acordo com toxicidadeInicialmente 30 pacientes /braço selecionar entre 61,2 Gy ou 70 Gy de acordo com toxicidade
Plano: 712 pacientes
Status atual:•Recrutados 190 pacientes•Sem diferença toxicidade após 50 pacientes/braço•Plano: reavaliar após 70 pacientes/braçoPlano: reavaliar após 70 pacientes/braço
DOENÇA AVANÇADA
ETOPOSIDE
PLATINAINIBIDORES DE
TOPO 2
ETOPOSIDE
INIBIDORES DE TOPO 1
Irinotecan
Amrubicina
Topotecan
DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha
ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSA Irinotecan (I) / Platina (P)
Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p
Irinotecan (I) / Platina (P)
q p q p ( ) p
Noda et al, 2002 154 I: 60 mg/m2 D1,8,15P: 60 mg/m2D1 cada 4 sem
E: 100 mg/m2 D1,2,3P: 80 mg/m2 D1 cada 3 sem
12,89,4
pos
Hanna et al, 2006 331 I: 65 mg/m2 D1,8P 30 mg/m2 D1,8 cada 3 sem
E: 120 mg/m2 D1,2,3P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem
9,310,2
NS
Lara et al, 2009 641 I: 60 mg/m2 D1,8,15 E: 100 mg/m2 D1,2,3 9,9 NSP: 60 mg/m2D1 cada 4 sem P: 80 mg/m2 D1 cada 3 sem 9,1
Hermes et al, 2008 220 I: 175 mg/m2 D1Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem
E: 120 mg/m2 D1‐5Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem
8,57,1
pos
DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha
METANÁLISES
•IP aumentou SG: HR=0,87 (IC95% 0,81‐0,97)p=0,002p ,
•Taxa de resposta: IP x EP•Ásia= 79% x 61% (p=0,003)E 44% 48% ( 0 4)•Europa= 44% x 48% (p=0,4)
•América do Norte= 55% x 54% (p=0,86)
•IP maio rtoxicidade gastrintestinalg
Lima J et al, J ThoracOncol 2010 e WCLC 2011
DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha
METANÁLISES
•IP aumentou SG: HR=0,81 (IC95% 0,66‐0,99)p=0,044
•Taxa de resposta: IP poucomaior
•SLP: semdiferença
•Quandoretiradososestudos com carboplatina= semdiferençaemnenhumparâmetro.
Jiang et al, J ThoracOncol 2010, 5:867
DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha
Farmacogenômica? UGT1A1?...
Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85‐91 Hanna N et al. J ClinOncol 2006; 24:2038‐2043
DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha
ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSATopotecan (T) / Cisplatina (P)
Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p
Heigener et al, 2008 795 T: 1 mg/m2 D1‐5P: 75 mg/m2D1 cada 3 sem
E: 100 mg/m2 D1,2,3P: 75 mg/m2 D1 cada 3 sem
10,39,4
Ninf
Eckardt et al, 2006 784 T: 1,7 mg/m2 oral D1‐5P 60 mg/m2 D5 cada 3 sem
E: 120 mg/m2 D1,2,3P: 80 mg/m2 D1 cada 3 sem
9,810,1
Ninf
ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSAESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSAAmrubicina (A) / Cisplatina (P)
Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p
O`Brien et al, 2010(EORTC 08062)
99 1‐ A: 45 mg/m2 D1‐32‐ A: 40 mg/m2 D1‐3 + P:60 mg/m2 D1cada 3 sem
E: 100 mg/m2 D1,2,3P: 75 mg/m2 D1 cada 3 sem
11,711,110,0
NS
2 2Kotani et al, 2012 284 A: 40 mg/m2 D1‐3P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem
I: 60 mg/m2 D1,8,15P: 60 mg/m2 D1 cada 4 sem
15,018,3
NS✪
Sun et al. 2013 299 A: 40 mg/m2 D1‐3 P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem
E: 100 mg/m2 D1‐3P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem
11,87 1
NinfP: 60 mg/m D1 cada 3 sem P: 60 mg/m D1 cada 3 sem 7,1
✪ Estudofechadoprecocemente!
DOENÇA AVANÇADA: 2ª linha
TOPOTECAN
•SG: 24 x 14 sem HR=0 64 (IC95% 0 45‐0 90) p=0 0104•SG: 24 x 14 sem HR=0,64 (IC95% 0,45‐0,90) p=0,0104
O’Brien MER et al. J ClinOncol 24:5441‐5447
DOENÇA AVANÇADA: 2ª linha
DIVERSAS DROGAS TESTADAS
DOENÇA AVANÇADA: 2ª linha
AMRUBICINA
ACT-1Desenho Fase III (2:1) Elegibilidade
N 620 Segunda linhaECOG 0‐1Pctes refratários 46%Objetivo 1º Sobrevida (HR alvo 0,69)
Amrubicina 40mg/m2 d1-3 a cada 3 semanas n=424a cada 3 semanas n 424
CPPC Topotecano 1 5mg/m2 d1-5Topotecano 1,5mg/m2 d1-5 a cada 3 semanas n=213
von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012
DOENÇA AVANÇADA: 2ª linha
AMRUBICINA
• SG: amrubicina 7,5m vstopotecano 7,8m, HR 0,88, p=0,170
• TR: 31,1 vs 16,9%, p=0,0001‐ SLP: 4,1m vs 3,5m HR 0,802,
p=0,0182Melhora sintomática com amrubicina
• Melhorada SG em pcts refratários:6,2m vs 5,7m; HR 0,766; p=0,0469
von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012
DOENÇA AVANÇADA: NOVAS DROGAS
QUIMIOTERAPIA INIBIDORES DE TOR• QUIMIOTERAPIA– Picoplatina‐ SPEAR ??– Temozolamida
• INIBIDORES DE mTOR– EVEROLIMUS
• INIBIDORES DE MET• INIBIDORES DE NOTCH• PRAVASTATINA
• ÁCIDO VALPRÓICO• INIBIDORES DE BCL2
• INIBIDORES DE NOTCH
• INIBIDOR DE HEDGEHOG ECOG 1508GDC 0449– AT‐101
– GX15‐070– ABT‐263 (Navitoclax)
– GDC‐ 0449• INIBIDORES DE IGF‐1R
– AMG 479
• ANTI‐ANGIOGÊNICO– Bevacizumabe – SALUTE ??– Sunitinibe
– IMC‐A12
• IMUNOTERAPIA– AZD‐2171
DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA
ESTUDO FASE 2 RANDOMIZADO – IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA
CPPC DE OBJETIVO 1º:lóCPPC DE
1ª Linha1:1:1
QT QT QTQT QT QT
FASE DE INDUÇÃOn= 203
IPI IPI
FASE MANUTENÇÃOn= 73
SLP imunológica
RAND
RAND
ConcomitanteIPI + Pac/Carbo
QT QT QTQT QT QT
IPI IPI IPI IPI P P
IPI
SEGUIMENTO
DOMIZ
DOMIZ
SequencialIPI + Pac/Carbo
QT QT QTQT QT QT
IPIIPIIPI IPIP P
IPI IPI
SEGUIMENTO
ZAÇÃO
ZAÇÃO
ControleP + Pac/Carbo
QT QT QTQT QT QT PP
SEGUIMENTOOO P + Pac/Carbo
n= 204P PPPPP
cada 3 sem cada 12 sem
SEGUIMENTO
IPI= Ipilimumabe (10 mg IV); QT= quimioterapia (Carboplatina – AUC=6 e Paclitaxel – 175 mg/m2) ; P= placebo
Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03
DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA
ESTUDO FASE 2 RANDOMIZADO – IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA
Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03
DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA
ESTUDO FASE 3 RANDOMIZADO – IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA
• CA 184-156Estudo fase 3 comparando Ipilimumabe com placebo combinados a carboplatina e etoposide em pacientes com Carcinoma de pequenas células de pulmão doença extensa, virgens de tratamento07 centros brasileiros (03 pacientes)
CASO CLÍNICO 2
• Paciente 56anos, sexo masculino• Carga tabágica: 60 maços/ano• Massa LSD, Lnmegalia supraclavicular direita• LHP: : 90% células de neuroendócrino de
alto grau e 10% de células sugerindoCPNPC
• EP com Rxt == RC no PET scan
• PD LN axilar e fígado após 3 meses –g pbiópsia: CPPC
• Irinotecan x 2 == PD
• CAV x 2 == PD
Cortesia: C. Ferreira
CASO CLÍNICO 2
• Paciente56anos, sexomasculino• Cargatabágica: 60 maços/ano• Massa LSD, LNmegaliasupraclaviculardireita• LHP: : 90% células de neuroendócrino de
alto grau e 10% de células sugerindoCPNPC
• EP com Rxt == RC no PET scan
• PD LN axilar e fígado após 3 meses –g pbiópsia: CPPC
• Irinotecan x 2 == PD
• CAV x 2 == PD
• LUNG SCAN: BRAF G466V
• Vemurafenibe
Cortesia: C. Ferreira
PERFIL MOLECULAR
TCGA; NEJM 2012; 366:883
PERFIL MOLECULAR
CPPC CNPPC
ras não 15‐20%
Her2 neu raro 30%
p‐16 inat raro 50‐70%
RbLOH 90% 15 30%RbLOH 90% 15‐30%
bcl‐2 exp 75‐95% 10‐30%
p 53 inact 75‐100% 50%
c‐myc amp 15‐20% não
PERFIL MOLECULAR
Peifer et al. Nature GeNetics 2012; 44 (10):1104
PERFIL MOLECULAR
• 29 exomas de CPPC
• Alta taxa de mutação (7,4+1 mut modif ptn/milhãopares de base)
• Inativação de p53 e Rb1Inativação de p53 e Rb1• Mutações em genes modificadores de histona
(CREBBP, EP300 and MLL )• Mutações em PTENutações e• Amplificação focal de FGFR1
Peifer et al. Nature Genetics 2012; 44 (10):1104
PERFIL MOLECULAR
ALGUNS GENES “IMPORTANTES” EM CPPC• Mutações “hot spot”
TP53, RB1, PIK3CA, CDKN2A, PTENTP53, RB1, PIK3CA, CDKN2A, PTEN Reguladoresdafamília RAS (RAB37, RASGRF1, RASGRF2) Modificadores de cromatina (EP300, DMBX1, MLL2, MED12,
etc)
• Famílias de genes esuasvias Via PI3K, Notch e Hedgehog, Receptores de glutamato,
Checkpoint ereparo de DNA, família SOX, histonas
• Amplificaçõesfocais MYC, SOX2, SOX4, KIT
• Translocaçõesrecorrentese genes de fusão RFL‐MYCL1 Fusões de quinases
MSKCC: Coorteretrospectiva 21 pacientes. Maispacientesnacoorteprospectiva!
Kris MG et al, WCLC 2013 MO 13.10; ASCO 2013. O’Brien, WCLC 2013
PERFIL MOLECULAR - “?”
n= 60 pacientes com CPPC• BRAF: 1 mutação (V600E), 46 selvagens, 13 inválidos• EGFR: 31 selvagense 29 inválidos• EGFR: 31 selvagense 29 inválidos• KRAS: 35 selvagense 25 inválidos• ALK: 58 semtranslocaçãoe 2 inválidos• MET amplificação: 40 negativose 18 inválidos• MET – amplificação: 40 negativose 18 inválidos
Paciente com mutação de BRAF• 55 anos, sexo masculino, fumante, branco• Biópsia: CPPC puro; doença limitada• Tratamento: EP eRxt == excelente resposta
• HPP: Carcinoma escamoso há 6 meses tratado com cirurgia
. O’Brien, WCLC 2013
CPPC - “?” – CASO CLÍNICO 3
AdenoAdeno
• Paciente 53 anos, sexo feminino• Carga tabágica: 12 maços/ano• Adenocarcinoma de pulmão estadio IV (met pulmonares)
Afatinibe
mutEGFR mut
Adenocarcinoma de pulmão estadio IV (met. pulmonares)• EGFR mutado (del exon 19)• Tratada em 1a linha com cisplatina e pemetrexede e
manutenção com erlotinibe – resposta completa CPCP• Após 16 meses: progressão de doença pulmonar (massa
lobo SD). Biópsia: Carcinoma neuroendócrino poucodiferenciado commutação de EGFR
• Conduta:
( ) Manter Erlotinibe
( ) Tratamento com platina e etoposide/irinotecan
( ) Radioterapia tórax ( )combinada ou ( )sequencialCarbo/VP
( ) PCI
S. Popat et al. / Lung Cancer 80 (2013)
CPPC - POPULAÇÕES ESPECIAIS
•Sobrevida mediana global dos pacientesd d bcom PS4,doença extensa, tratados com Carbo
e VP no INCA: 7 dias (IC 95% 0‐14,7)
Baldotto et al. Support Care Cancer 2012; 20: 2721
“O otimista é um tolo.
O pessimista é um chato.
Bom mesmo é ser um realista esperançoso”
ArianoSuassuna
