Capítulo 9 - Noções de Imunopatologia (Robbins)

7/21/2019 Capítulo 9 - Noções de Imunopatologia (Robbins)

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9

Noções

de

Imunopatologia

Fausto Edmundo

Lima

Pereira

NOÇÕES

SOBRE

O SISTEMA

IMUNITÁRIO

A

reação imunitária é uma

resposta

adaptativacomplexa

que

o

organismo

monta

para

reconhecer e

tentar

eliminar

do

corpo

substâncias

estranhas

que nele

penetram.

Tal

resposta

é realizada

pelo sistema imunitário, o

qual é

formado

por órgãos

constitu¬

ídos

por

células

capazes

dc reconhecer o

que

invadiu

e de montar

respostas

destinadas

a

eliminar

ou

a conter

o invasor.

A

resposta

imunitária

representa

importante

mecanismo

de defesa do

orga¬

nismo e seu

desenvolvimento

foi

crucial para

a

evolução dos

vertebrados,

cuja

existência

sempre

esteve

ameaçada

de

invasão

por

microrganismos.

Inicialmente,

é bom

ressaltar

que

o

sistema imunitário reco¬

nhece e responde não somente

àquilo

que é estranho ao

orga¬

nismo,

como também reconhece

e

responde

a

substâncias

próprias

do

organismo,

já que

são

constituídas

pelos

mesmos compo¬

nentes

que

existem

no

ambiente

externo.

Trata-se,

portanto,

de

um sistema

cujas

células

devem

trabalhar

em

um

alto

nível de

regulação

para

que suas

respostas

resultem na eliminação

daquilo

que

não

pertence

ao organismo

(invasores)

e na

não-agressão

àquilo

que

faz

parte

do

indivíduo.

Como

será

visto a

seguir,

para

o sistema

imunitário

não existem coisas novas ou

estranhas,

já

que

eleé formado

e se desenvolve em um

ambiente

onde existem

os mesmos

elementos existentes no meio externo

(existem

as

mesmasmoléculas

e.

portanto,

os

mesmos

epilopos).

Provadisso

é o

fato

de

os

linfócitos

produzirem

anticorpos

antes de entrarem

em contato

com

aquilo que

se

chama

de

antígenos

estranhos,

já

que os

receptores

que

reconhecem

os

antígenos

são

anticorpos

localizados

na superfície

dos linfócitos

B

ou moléculas

pare¬

cidas

com

anticorpos

localizadas na

membrana

dos

linfócitos

T.

Por essas

razões,

não

é

surpresa

que,

em

certas

circunstâncias,

a

resposta

imunitária

possa

ser

lesiva

ao

organismo,

seja

porque

os mecanismos de

ataque

a um invasor

podem

agredir

o

hospe¬

deiro.

seja

porque

algumas

vezes o sistema reconhece e

reage

anormalmente

a

constituintes

do

próprio

indivíduo.

O sistema

imunitário

é formado

pela

medula

óssea,

linfo-

nodos,

baço.

timo,

tecido

linfático associado

a

mucosas (MALT,

de MucosalAssociated LymphoidTissue;chamado,

às

vezes, de

GALT

ou

BALT.

quando

se refere apenas

ao

intestino

[Gut]

ou

Brônquios) e tecido linfático associado à

pele

(SALT,

Skin...).

Nesses

órgãos,

as

células básicas do sistema são

macrófagos

(células

do sistema

fagocitário

mononuclear,

SFM

),

linfócitos

e

células

dendríticas;

polimorfonucleares neutrófilos

(PMN),

eosi-

nófilos,

basófilos,

mastócitos,

plaquetas

e

células

endoteliais

são

células

acessórias

muito

importantes, especialmente

nos meca¬

nismos

efeluadores da

resposta imunitária

(aconselha-se

ao

leitor

recapitular

em

um

texto

de

Histologia

os

aspectos microscópicos

e ultra-estruturais

dos

órgãos

e

células

do

sistema,

para

melhor

compreensão do

conteúdo

descrito a

seguir).

A

resposta

imunitária

tem

dois

ramos

básicos,

aparentemente

distintos,

mas

intimamente

interligados:

a

resposta

imunitária

inata

c

a

resposta imunitáriaadaptativa.

A

resposta

inata

inclui

mecanismos já existentes no organismo,

que

se

instalam rapida¬

mente como

componente

da

defesa,

respondendo

de modo ines-

pecífico

a

diferentes

agressões.

Essa resposta,

executada pelos

fagócitos

(PMN.

macrófagos,

eosinófilos),

basófilos,

células cito-

tóxicas

naturais

(NKC,

de

NaturalKiller

Cells)

e

pelos

sistemas

protcolíticos

de

contato.

já

foi discutida no

Cap.

7

(Inflamações).

A resposta

imunitária

adaptativa,

como a

expressão

indica,

constitui

reação

a

um a

agressão

com

montagem

de uma

resposta

particular,

nn

sentido de

que

ela

é

mais

eficiente

contra

o

agente

que

a

evocou.

Nos

tratados clássicos

de

Imunologia,

a

resposta

imunitária

adaptativa

é

denominada simplesmente

dc

resposta

imunitária

e,

como tal,

será

também

utilizada neste

texto.

Como classicamente

conhecida, a

resposta

imunitária resulta

do

contato

do sistema

imunitário

com

um

antígeno. Dessa

inte-

ração

surge

uma

reação

que pode

se

efeluar

por:

(

I

)

produção

de

anticorpos

(Ac;

resposta

imunitária humoral ou

anticorpal;

RIH);

(2)

produção de

células

T

sensibilizadas,

capazes

dc

agir

diretamente sobre o

antígeno

(se ele

é

uma

célula

ou

está

sobre

uma

célula)

ou de recrutar e

ativar outras células

que

procuram

eliminar o antígeno

que

evocou a

resposta

(resposta imunitária

celular

ou

RIC);

(3)

incapacidade

de

produzir anticorpos

e/ou

células

efetoras,

por

mecanismos

ativos

ou

não,

denominada

tolerância

imunitária.A

tolerância

pode

ser relacionada à

RIU,

à RIC ou

a ambas.

A

resposta

imunitária

tem

três

propriedades

ou

caracterís¬

ticas

básicas,

embora de difícil

conceituação:

especificidade,

memória

e

complexidade.

A

especificidade pressupõe

que,

em

geral,

a

resposta

é dirigida

especificamente

ao

antígeno

que

a

induziu.

A

memória

significa

que

o sistema

responde

mais

rapi¬

damente e com

maior eficiência aos

antígenos

com os

quais

entrou previamentecm contato.

A

complexidade

diz

respeito

ao

fato de

que

qualquer

das

respostas

dadas

pelo

sistema envolve

sempre

interação de

duas

ou mais

células

(cooperação

celular),

com

necessidade

de contato direto entre as

mesmas e trocas

de

sinais

po r

meio de inúmerasmoléculas

excretadas

ou locali¬

zadas

na

membrana. Nas

páginas seguintes, esses

aspectos

serão

mais

explorados

e,

conforme se verá, a

especificidade

não é

tão

específica

quanto

se

pensa,

a

memória

não

tem

as

características

típicas

da

memória

cerebral c

a

complexidade

é muito

maior do



238 PATOLOGIA

que

se pode

imaginar.

De

qualquer

modo,

essa

concepção

está

consagrada

pelo

uso

e

esses

termos

são

ainda

úteis

quando

usados

com as restrições

apontadas.

Para

facilidade

de

compreensão, a

resposta

imunitária

pode

ser

entendida

como

tendo

algumas

etapas

fundamentais:

(

1

)

captura

e processamento

do

antígeno;

(2)

apresentação

do

antígeno

aos

linfócitos;

(3)

reconhecimento

do

antígeno

pelos

linfócitos;

(4)

ativação

dos

linfócitos

e

montagem

da

resposta;

(5)

efetuação

da

resposta;

(6)

regulação

da

resposta.

Antes de

discutir cada

etapa,

será

feita

breve recordação

sobre

antígenos

e

asmoléculasenvolvidas no

reconhecimento deles,

que pertencem

a

três

categorias:

moléculas de histocompatibilidade. imunoglo-

bulinas ou

anticorpos

nos

linfócitosB e receptores do s linfócitos

T.

Moléculas

acessórias

(moléculas

de

adesão,

moléculas

co-esti-

muladoras)

são

indispensáveis

para

a ativação

das

células

T após

reconhecimento do

antígeno

e

serão

descritas em

seguida.

ANTÍGENOS. EPITOPOS

A

reação imunitária

é conhecida como uma

resposta

a

antí¬

genos. sendo

conveniente

uma

introdução conceituai

básica

acerca

dessasmoléculas.

A

palavra

antígeno

foi cunhada

inicial¬

mente

para

indicar aquilo que

faz

gerar

anticorpos

(conceito

clás¬

sico,

do

fim do

século

XIX).

Posteriormente, antígeno passou

a

se r considerado

a

molécula

que

é

reconhecida pelo anticorpo

(conceito mais recente e mais

adequado,

pois

uma molécula

pode

não

induzir

anticorpos

em um animal e

o fazer

em outro

e.

nem

po r

isso,

deixa

de ser antígeno). Alguns preterem

denominar

de

imunógeno

a molécula

que

induz anticorpos

em determinado

animal. Um antígeno

X

pode

ser

imunógeno

para

a

espécie

A e

não o ser

para

a

espécie

B.

Essa

conccituação

é útil

para que

os

iniunologisias possam

falar

a mcsina

linguagem,

mas

é

menos

importante

quando

se

considera

que

a

resposta

imunitária

não se

resume à produção de anticorpos ou

à

resposta

celular,

podendo

manifestar-se também

como

tolerância.

O antígeno

que

induz

tolerância

é

imunógeno,

pois

induz uma

resposta

imunitária.

Alguns preferem

denominar de

tolerógenos

os antígenos

que

resultam em

tolerância,

mas essa

denominação

não é

necessária

e

nem será

aqui

utilizada.

Os

antígenos são

moléculas de natureza

variada,

mas em

geral correspondem

a moléculas

grandes

(macromoléculas)

ou

moléculas

pequenas

presas

a moléculas

grandes.

Quase

sempre.

os

antígenos

são

macromoléculas

de

proteínas, lipídeos, ácidos

nucléicos

ou

carboidratos,

mas

podem

ser

moléculas

menores

como

autacóidcs.

hormônios

ou produtos

do metabolismo inter¬

mediário;

moléculas muito

pequenas

podem

se r

antigênicas

desde

que

ligadas

a

moléculas maiores. Nesse

caso, a molécula

pequena

é

denominada

hapteno

e

a

outra,

earreador.

O sistema

imunitário não

reconhece

o

antígeno

como

um

todo.

mas

apenas

partes

da molécula, denominadas

epitopos ou

determinantes

antigenicos.

Em

um mesmo

antígeno,

podem

existir

vários

determinantes antigenicos

diferentes;

ao

contrário,

antígenos

diferentes

podem

conter

epitopos

comuns. Em

uma

proteína,

os determinantes

antigênicos

podem

ser

representados

por

uma sequência de

aminoácidos

(epitopos

sequenciais ou

line¬

ares)

ou ser constituídos po r uma conformação

espacial

condi¬

cionada por mais

de

uma

sequência

de

aminoácidos

(epitopos

conformacionais).

Às

vezes,

um

epitopo

de uma

proteína

só se

forma

ou

aparece após

a

proteína

ter

sofrido proteólise

parcial,

que libera sequências que

estavam

escondidas,

ou

origina

novos

aspectos

conformacionais

(são

os

epitopos

crípticos

e

os

neo-

epitopos,

respectivamente).

Os

antígenos

reconhecidos

po r

linfócitos

T

e B

podem

ter

natureza diferente.

Linfócitos

T auxiliares

só reconhecem

epitopos protéicos

do

tipo

linear,

enquanto

linfócitos B reco¬

nhecem

epitopos em

qualquer

macromolécula.

lineares ou confor¬

macionais.É possível

que

uma

categoria

especial

de linfócitos

T (T7Ô)

reconheçaepitopos nâo-proléicos

localizadosna

super¬

fície

de

células,

enquanto

linfócitos

Tap

parecem reconhecer

epitopos

em lipídeos

e

carboidratos

quando representados

com

moléculas

apresentadoras

que

não

MHC

I

ou

II

(apresentados

via CD1, ver

adiante).

Alguns

antígenos

têm a

capacidade

de se combinar

com

o

receptor

das

células

T fora do sítio de

reconhecimento

e com

moléculas de

histocompatibilidade,

se m

necessidade

de

proces¬

samento.

induzindo

forte

ativação

dos linfócitos.Tais antígenos.

denominados

superantígenos.

dos

quais

enterotoxinas

de esta¬

filococos e algumas proteínas virais constituem

exemplos

bem

conhecidos,

são

responsáveis

po r

quadros

de

intensa

ativação

imunitária

inespecífica.

MOLÉCULAS

DE

HISTOCOMPATIBILIDADE

São glicoproteínas

existentes

na

superfície

das células,

identificadas inicialmentecom a

rejeição

de

enxertos,

vindo daí

o

nome de

moléculas

de

histocompatibilidade. Hoje,

sabe-se

que

são moléculas acessórias de reconhecimento de epitopos

por

terem

a

capacidade

dc

se

ligar

a peptídeos e

de

apresentá-

los aos

linfócitos

T;

são codificadas por múltiplos genes,

cada

loco podendo albergar um entre

diferentes

genes

para deter¬

minada

glicoproteína. possibilitando

assim

grande

variação

na

expressão

das

mesmas (polimorfismo). Os

Iocos

responsáveis

pela

codificação dessas

glicoproteínas

são

conhecidos pelo

nome de

complexo

principal

de

histocompatibilidade

(MHC,

de

Major

Histocompatibility

Complex

)

e seus produtos

deno¬

minados

genericamente

moléculas

de

liistocompaiibilidade

ou

moléculas

MHC.

Os

MHC são

espécie-espccíficos.

e,

na

mesma

espécie,

os indivíduos se diferenciam devido

ao grande

poli¬

morfismo

existente

nocomplexo,

sendo difícil haver

indivíduos

iguais

quanto

às

MHC.

cxccto os

gémeos

idênticos.

Do

ponto

de

vista

estrutural,

os MHC são

semelhantes nas

diferentes

espécies:

são

glicoproteínas

transmembranosas com

domínios

extracelulares.

membranoso e intracitoplasmático.

Um

ou

mais

domínios

extracitoplasmáticos

são

muito

semelhantes

aos domínios das

imunoglobulinas

(domínios

lg-símile).

Os

MHC são

separados em dois

grupos:

(1

)

MHC

I,

presentes

em todas as

células

do

organismo,

exceto nos

eritrócitos

anucle-

ados, embora em

quantidade

variável de acordo com o

tipo

e o

estágio

de diferenciação da célula

ou

tecido;

(2)

MHC

II.

com

distribuição

constitutiva

restrita

aos

macrófagos,

células

dendrí-

ticas.

linfócitos

B

e

alguns

tipos

de linfócitos

T.

Os MHC

são formados por uma cadeia

peplídica

com

três

domínios

extracelulares.

al.

a2 c

a3

(o

ultimo

lg-símile),

associada

a

uma

cadeia menor

de uma p2-microglobulina. codi¬

ficada em

loco não-relacionado aos locos

MHC

I.

O

polimor¬

fismo

das

moléculas

está

restrito aos domínios a

1

e

c*2,

onde

existem

regiões

variáveis. São esses dois

domínios

que

formam,

em

conjunto,

o sulco no

qual

se

aloja

o

peptídeo (epitopo)

para

se r apresentado aos linfócitos

T;

o sulco

pode

albergar peptí¬

deos com

7

a

14

aminoácidos

de

extensão.

Cada

molécula

de

MHC écapaz

de

se associar a

um

grande

número

de

peptídeos

(epitopos)

diferentes,

não havendo

especificidade absoluta

nessa

combinação.

As

margens

do

sulco

são

formadas

pelas

ct-hcliccs

de

a 1

c

«2,onde se encontram

as

regiões

variáveis

da

molécula;



NOÇÕES DE

IMUNOPATOLOGIA

239

HOOC

yWWy

COOH

MHC

II

Cadeia a

Cadeia

NH

a2

COOH COOH

Fig.

9.1

Conformação

das

moléculas MHC

1

e MHC II.

o assoalho é constituído

por

faixas

3 dos mesmos

domínios.

O

domínio ot3 (Ig-símile) associa-se

à

(32-microglobulina,

contri¬

buindo

para

a

formação

da estrutura

espacial

qu e

resulta no

sulco

de

associação

com

o

peptídeo (antígeno).

É

no domínio

c* 3

que

se

encontra

o

sítio

de

interação

com

a CD8, uma das moléculas

acessórias

do reconhecimento

(a

Fig.

9.1

mostra as principais

características dos

MHC

I

e

II).

OsMHC

II

são

formados

por

duas cadeias

polipeptídicas

(a

e

(3),

sem

ligação

covalente

entre elas.

As cadeias a

e 3

possuem

doisdomínios


cada uma

(a

a2 e

[3

1

,

(32).

Os

domínios a

1

e

3

1 apresentam

polimorfismo

e,

com

sua justa¬

posição, formam o sulco de

associação

com

o peptídeo

para

apresentação

aos linfócitosT. Os

domínios a2 e (32

(Ig-símiles)

possuem

sítios

para

ligação

à CD4,

outra

importante molécula

auxiliar

no processo dc reconhecimento

do

antígeno.

A

estrutura

básica

do

sulco

de

ligação

com

o

peptídeo (antígeno)

é

seme¬

lhante à da

MHC

I.

Emhumanos, o

MHC

localiza-seno

braço

curto do cromos¬

somo

6,

estando

o

gene

para

a

(32-microglobulina

situado

no

cromossomo 15.

A

Fig. 9.2

ilustra

a

disposição

dos

locos do

grupo

(HLA-A,

HLA-B

e

HLA-C)

e do

grupo

II

(HLA-

DP,

HLA-DQ

e

HLA-DR). Os

locos

receberam o nome de

HLA

(de Human

LeucocyteAntigens) por

terem sido

os MHC

reconhecidos em humanos

pela primeira

vez

em leucócitos.

O número de

genes que

pode

ocupar

cada loco ainda não é

completamente

conhecido;

alguns

deles estão relacionados no

Quadro

9.

1

Os

genes

e

seus

produtos

recebem

a

denominação

de HLA

seguida

da

letra indicativa

do

loco e de

um número

ou uma

letra minúsculac um

número

(HLA-A

12 , HLA-B27,

HLA-Dw3

etc.).

Quadro

9.1

Número de

genes

de


em

humanos

MHC

N

MHC

II

N°

HLA-A 59

HLA-DPp

62

HLA-B

111

HLA-DPa

6

HLA-C

37

HLA-DQP

25

HLA-DQa

16

HLA-DR

(i

122

IILA-DRa 1

DP

DM IMP TA P D

Q

DR

C4

B

C2

TNFa

TNF 3

B

C

X

E A J H G F

i-moHiHMDnsHimia

m

T

MHC

MH C

III

Fig.

9.2

Distribuição

dos

locos

MHC

no cromossomo

6

humano.

T

MHC



240

PATOLOGIA

Os locos do MHC humana

tem

extensão

de

cerca de

3.500

kb

(aproximadamente

4

centimorgans).

Os locos

D P .

DQ

e

DR

possuem na realidade dois

sublocos,

um

para

a

cadeia

a

e outro

para

a

cadeia

3

(DPa,

DP3.

DQa.

DQ(3

etc.).

Assim,

enquanto

no

grupo

1cada loco

expressa

uma

molécula

completa,

no grupo

II

pode haver

expressão

da cadeia

a em um loco e

dacadeia 3

em

outro.

Essa

possibilidade de se

formarem moléculas

com

cadeia

a

codificada

em

um loco

e

cadeia

3

em

outro

aumenta

muito

a

possibilidade

de

variação

no

sulco

que

alberga

o antígeno

(sítio

dc

reconhecimento).

Um indivíduo possui na

membrana

plasmática

de suas

células

um mínimo

de

três

moléculas do grupo

1

(se

for

homozigoto

para

todas

elas)

e

um

máximo

dc seis (se

for

heterozigoto para

todos os

locos).

Já

em

relação

aos

locos

DP,

DQ

c

DR .

a variação é muito

maior,

pois podem

ser expressas

moléculas

com a

cadeia

a

de

um

loco e a

3

de

outro,

podendo

um indivíduo

expressar

entre

10 e

20

produtos

gênicos

da

classe

II

da MHC,

dependendo

dos

genes

herdados e do processo de regulação de sua

expressão.

A

organização

dos genes MHC é

similar entre si.

Existem

sequências

regulatórias

na

extremidade 5'

(três

nos MHC

Ic

cinco

nos

MHC

13 )

e

uma

sequência

líder,

seguidas dos

exons

para

os

domínios

extracelulares,

membranoso e

intraciloplas ¬

mático.

Em

camundongos,

o MHC localiza-sc no

cromossomo 1

7,

o

mesmo onde existem os locos do

complexo

H-2

{Histocom¬

patibility

2.

pois

foi o

segundo

a ser

descoberto,

embora

seja

o

principal).

Os locos K

e

D

codificam os MHC

I.

e os

locos

I-A.

I-E

e

I-C.

os

MHC

II.

A expressão

dos MHC

Ie MHC IIé

influenciada

por

diversas

citocinas e pelos interferons

a,

3

e

7.

Nas infecções

virais,

por

exemplo,

a

expressão

dos

genes

MHC

1

é aumentada

por

influ¬

ência do s

interferons

a e

3:

após sensibilização

do s

linfóeitos

T.

essa

expressão

é

ainda

maior

por

açáo

de

IFN7,

IL-1

e TNFa.

Expressão constitutiva dos MHC

TT

é

pequena

nos

macrófagos

e

linfóeitos,

mas

é

muito

aumentada

após

estímulo

pelo

IFN7.

Células

endoteliais.

monócitos MHC

II

negativos

e

células de

Langerhans expressam

MHC

II

rapidamente

após

estímulo do

IFN7:

já

as células

foliculares

dendríticas não respondem ao

IFN7

com

aumento

de

MHC II.Células

não-linfóides podem

expressar

MHC

II

por influência

do

IFN7,

sendo

necessária

esti¬

mulação

muito

potente

para que

isso

ocorra,

o

que

geralmente

exige a participação

de outras citocinas como

co-indutoras.

Como a

distância entre

os

genes do

MHC

é relativamente

pequena

e

o fenómeno de

permutação

pouco

frequente,

os genes

MHC

são

transmitidos

em

blocos nos cromossomos

paternos

e

maternos,

constituindo

o que se denomina haplotipos.

A

distri¬

buição destes nos HLA

na

população

humana

não é

a

teori¬

camente esperada

por

combinações

aleatórias

dos

genes.

Na

verdade,

há

predomínio

de

alguns

haplotipos,

provavelmente

mais

prevalentes pelo

fenómeno

de

seleção

natural,

por

terem

conferido

alguma

vantagem

adaptativa

(possivelmente

relacio¬

nada com a

resposta

imunitária).

Po r outro

lado

e por

estarem

intimamente

associados à

resposta

imunitária,

as

MHC têm

vinculação

com

a

suscetibilidade

a muitas

doenças, especial¬

mente

as de

natureza

imunitária (Quadro

9.2).

Junto ao MHC

e

às

vezes intimamente a

ele

relacionados,

existem locos

que

albergam

genes que

codificam produtos impor¬

tantes

na

montagem

e

execução

da

resposta

imunitária. 0

loco

HLA-DM

(H2M

no camundongo) contém genes que codificam

cadeias u

e

3

semelhantes

às moléculas

da classe

II,

mas

que

se

associam sem a

necessidade

da

presença

do

pcptfdeo.

formando

complexos estáveis

encontrados

em

maior

quantidade

em

vesí-

Quadro

9.2

Associação

entre

doenças e

genes

de


em humanos

Doença

HLA Risco

relativo

Espondilitc anquilosantc

B27

81.8

Síndrome dc

Reiter B27

40.4

Uveíte anterior

aguda

B27

7.8

Artrite

reumatóide

DR4

6.4

Dw4

25.5

Dw4/Dw 14

116.0

Dwl4

47.0

Lúpus

eritematoso

sistémico

DR3

2.7

Doença

dc

Behçct B5

3.3

Síndrome

de

Sjogren

DR3

5.6

Doença

dc Graves DR3

5.6

Diabete melito insulino- DR3

3.0

dependente

Pcnllgo vulgar

DR4

21.4

Dermatite

herpetiforme

DR3

18.4

Nareolepsia

DR2

129.0

cuias intracitoplasmáticas.

Parece

que um a

das

funções

da

1

ILA-

DM

é auxiliar a

associação

do

peptídeo

com

os

MHC

II

(papel

semelhante ao das moléculas

TAP

para

os

MHC I).

Os genes

TAP

e

LMP

se

localizam

próximo

ao

loco

D

e

codificam proteínas

que

transportam

o

peptídeo (epitopo)

do

cilosol

para

dentro das

vesículas

do retículo

endoplasmático,

onde se associa

ao

MHC I.

O

geneTAP

codifica

a

proteína

TAP

(de

Transport associated

to

Antigen

Presentation)

c

os

genes

LMP

ide

Large

Multifunctional

Protease) codificam

as

proteínas

que

formam

subunidades

dos

proteassomos.

Os

genes que

codi¬

ficam

algumas

moléculas do

complemento

(fator

B.

C2,

C4BP)

e TNFa c

3

situam-se entre

os

locos

MIIC

I

e

MIIC

II.

RECEPTORES

PARA

EPITOPOS

Nos

linfóeitos

B.

os

receptores

paraepitopos

são

represen¬

tados por

imunoglobulinas

(Ig)

localizadas

nas

membranase.

por

isso,

denominadas

mlg

(de

membrane

Ig).

Essas

Ig

se diferen¬

ciam das

que

são

excretadas

c

encontradas na circulação

porque

apresentam

um

domínio

intramembranoso.

hidrofóbico,

que

as

prende à

membrana

celular,

e um

pequeno

segmento

iniracito-

plasmático

com função ainda não conhecida. Associados

à

mlg

receptora

existem heterodímeros

formados por

cadeias a

e

3

(semelhantes

às

moléculas do

complexo

CD3 nos linfóeitos

T)

que

são

indispensáveis

para

transduzir os

sinais de

ativação para

o

citoplasma

após reconhecimento do epitopo pelo

receptor

(de

cada

lado da

mlg, existe

um heterodímero

a-3).

Os

receptores

de

antígenos

nos linfóeitos

T

(TCR,

de

T

Celi

Receptor)

são

formados

por

duas

cadeias

polipeptídicas

glico-

siladas

ligadas

entre si

por

pontes

S-S

e

associadas

não

cova-

lentemente a outras

proteínas não-poli

mórficas,

conhecidas

em

conjunto

como

CD3.

O

TCR

pode

ser

formado

por cadeiasa e

3

ou

por

cadeias

7

e

ô

(respectivamente,

TCR<*3

e

TCR7S).

Na

superfície

dos

linfóeitos

e das células

apresentadoras

de

antígenos,

existem outras numerosas moléculas

que se

inte¬

ragem

c

atuam como auxiliares

no reconhecimento

e

geração

de

estímulos

para ativação

dessas

células.

As moléculas

de

adesão,

muito

numerosas,

facilitam a

adesividade

de

linfóeitos à

célula

apresentadora

e

podem

transmitir sinais co-cstimuladores

(as

moléculas

co-estimuladoras são

assim

chamadas

porque

geram

sinais

indispensáveis para

estimular

linfóeitos).

A

expressão das

moléculas

co-csliniuladoras

é

crucial

para

definir o

tipo

de

dife-



NOÇÕES DE

IMU

N

OPATO

LOG

IA

241

rcnciação

do

linfócito

que

reconheceu

o

epitopo

e é

regulada

por

cilocinas secretadas

pelas

células apresentadoras de

antígenos

ou

po r

outra célula acessória do sistema imunitário.

A molécula

CD4 é um a

glicoproteína

monomérica

com

domínios

Ig-símile

que

se

liga

à

MHC

II.

na

sua

parte

não-poli-

mórfica

(o

domínio

Ig-símile

da cadeia (5). CD8 é um homo ou

heterodímero,

contém

domínios

Ig-símile

e

se

liga

ao

MHC

I

no

domínio

Ig-símile

(a3)

da

cadeia

ex.

Tanto

a CD4

como

a

CD8

são

co-receptores

e contribuem

não

só

para

o reconhecimento

do MHC,como

também com

sinais

que

auxiliam

na

estimulação

de

f unções

efetoras.

A

molécula

CD28

(Tp

44)

é uin homodímero expresso

em

todos

os

linfócitosT

CD4

+eem

50%

dos

CD84-,

sendo um dos

ligantes para

as moléculas

B7

expressas

na

superfície

das células

apresentadoras de

antígeno.

É da

interação

da CD28 com as

moléculas

B7 que

surge

um

importante sinal para a

estimulação

da célula T.

A

expressão

da

molécula

CD28 aumenta imediata¬

mente

após reconhecimento do epitopo.

A CTLA-4 (de

Cytotoxic

T

Lymphocyte

Associated)

é um

homodímero

expresso

nos linfócitos

T

CD4+ e

CD8

+

após

ativação. tendo

como

ligantes

as

moléculas

B7,

para

as

quais

têm maior afinidade.

A

interação da CTLA-4

com

a

B7

inibe a

estimulação

dos

linfócitos

T.

favorecendo inclusive

a

indução

de

apoptose.

A

expressão

da CTLA-4 é mais tardia do

que

a

da

CD28.

A

molécula

CD40L ou CD154 é uma

glicoproteína

da

família do

TNF

expressa

em células

T

CD4+

que se

liga

à

CD40

expressa

em linfócitos

B.

células dendríticas e

macrófagos,

parti¬

cipando dos mecanismos de indução damemória e

do

aumento

da

expressão

dc

B7-

1

e

2

nos linfócitos

B

e

em

outras

células

apre¬

sentadoras de

antígenos. CD40.

molécula

da família do

receptor

para

TNF,

expressa

em

linfócitos

B,

liga-se

à

CD

15 4

de

linfó¬

citos

T.

sendo

indispensável para

a ativação

daquelas

células.

As

moléculas

B7-1

e

B7-2

são

expressas

na

membrana

das

células

apresentadoras

de

antígeno

e

podem

se

ligar

à

CD28

ou

à

CTLA-

4,

induzindo

sinais

que

regulam

a

ativação

das células

T.

Outra

molécula

da

família

do

receptor

para o

TNF

é

a

4- 1

BB,

que

é

expressa

em

células

apresentadoras

dc

antígenos,

especial¬

mente células

dendríticas

e

macrófagos,

e tem

como

ligante

o

4-IBBL,

expresso

em

células

CD8-K A

interação

do

4-1BBL

de

linfócitos

T

CD8+

com

o

4-1

BB

na

célula dendrítica

é

impor¬

tante

para

a

ativação

e a

sobrevivência dos linfócitos, facilitando

a

expansão

clonal

dessas

células

citotóxicas.

CD45,

conhecida

como

antígeno

leucocitário

comum,

apre-

senta-se sob formas variadas de

acordo com

o

processamento

do

mRNA.

Éuma

proteína

tirosina-fosfatase,

importantena

geração

de sinais

intracitoplasmáticos para ativação

de

células

B

e

T. As

formas

CD45

RO

(sem

éxonsA,

B

e

C),

CD45

RA

(com o

exon

A) e CD45

RB (com

o

exon

B)

são encontradas

em

células

T,

B

e monócitos.

Além

dessas

moléculas,

existem

numerosas

outras na super¬

fície dos linfócitos e das células

apresentadoras

de

antígenos

que desempenham

papel importante

não

só

na aderência

entre

elas como

também

na

indução de

sinais

regulatórios

da dife¬

renciação celular. No momento da

apresentação

do

antígeno,

forma-se

entre

a

célula

apresentadora

e o linfócito

um

complexo

sistema

de

moléculas em

interação conhecido

como

sinapse

imunológica.

CAPTURA,

PROCESSAMENTO

E

APRESENTAÇÃO DE

ANTÍGENOS

As

células

apresentadoras

dc antígenos

(macrófagos, células

dendríticas

e linfócitos

B)

endocitam

o

antígeno

e

conjugam

os

peptídeos

(epitopos)

com moléculas MHC II ,

os

quais

são

expostos

na membrana e

apresentados

aos linfócitos

T

CD4+.

A

Fig.

9.3

ilustra

a

apresentação

de

antígenos

aos linfócitos T

CD4+

eCD8+.

Antígenos intracelulares (p.

ex., vírus)

são

processados

nos

proteassomos

c

lançados

no

retículo

endoplasmálico

(por

meio das

moléculas

TAP),

onde se combinam

com

os

MHC I;o

conjunto é transportado

à membrana

plasmática

e fica

exposto

na

Célula

T

CD8élula

T

CD4

Ativação

tivação

CD28

Peptídeo

CAA

Fig.

9.3

Apresentação

dc

antígenos

uos

linfócitos

T. CAA

-

cclula

apresentadora

de

antígenos.

TCR

=

receptor

de

antígenos

em

linfócitos

T.



242 PATOLOGIA

superfície

da célula de modo

a

ser reconhecido

pelos

linfócitos

T

CD8

+

. Células

apresentadoras

podem cndocitar

antígenos;

panes

desses

antígenos

podem

chegar

ao citosol

e

ser trans¬

portadas

ao

REL.

onde se

combinam

com MHC I.As células

T CD8+ reconhecem esses

antígenos

nas

células

apresenta¬

doras e,

por

meio de moléculas

co-estimuladoras, são

ativadas

e proliferam,

ampliando

o clone citotóxico

antígeno-específico.

Essa

amplificação

é

muito

facilitada

pelas células

T

CD4+

pela

produção de

IFN7

e

IL-2

e

pela

ativação da células

apresenta¬

doras.

induzindo-as

a

produzir

IL-12.

grande

ativadora de

linfó¬

citos

T CD8+.

Estes,

ao

reconhecerem

novamente o

antígeno,

matam

a

célula sobre

a

qual

o

reconhecimento

foi feito

(efeito

citotóxico).

Nos

últimos

anos.

tem sido demonstrado

que

dois outros

grupos

de

moléculas

também podem

apresentar

antígenos

aos

linfócitos

T:

moléculasCD1e

moléculas

semelhantes às da classe

I

(moléculas

MHC

I-símile).

As moléculas

CD1.

expressas

nas células

apresentadoras

de

antígeno.

não são polimórfícas

e têm

estrutura

semelhante

à do

MHC

1:

três domínios

al,«2ea3


associados a

uma

(3,-microglobulina.

A

sequência

de

aminoá¬

cidos é semelhante

à

da

molécula

MHC

I

apenas

no domínio

ai

:

os domínios

a2

e a3 têm

alguma

homologia

com os domínios

32

das

moléculas MHC

D.

O

processamento

e

associação com

CD

la,

b.

c

ou

d

se

fazem

por

mecanismos

ainda

mal

conhecidos,

mas

diferentes

da

associação

com MIIC

ou MHC

11 .

Até o

momento,

foi demonstrado

que

as moléculas CD la

apresentam

(sc

associam)

a

antígenos

de natureza lipídica ou

glicolipídica

existentes

em

bactérias,

não sc

conhecendo

ainda

as células T

que reconhecem

tais

antígenos.

As

moléculas

CDld

são

encon¬

tradas em quantidade

apreciável

apenas

no

intestino,

existindo

em níveis

muito baixos em

outros

órgãos.

As

moléculas

MHC

I-símilesão

estrutural e funcionalmente

semelhantes

às MHC

I.

sendo,

porém, menos polimórfícas

e

expressas

em menor

quantidade.

Em

camundongos,

existem

as

moléculas

Qa-1

e

H2-M3;

em

humanos, são conhecidas

as molé¬

culas

HLA-E.

FeG. HLA-G tem distribuição

peculiar, sendo

encontrada no

citotrofoblasto

e

membranas

coriônicas.

na

inter¬

face

materno-fetal.

razão pela qual

se

admite

sua participação

nas

relações imunitárias

entre o

feto

e a mãe (indução de

tole¬

rância

materna

aos

antígenos

fetais).

Estudos

em camundongos

têm

mostrado

que

as moléculas MHC

I-símile

apresentam

peptí-

deos endógenos e exógenos de modo

semelhante

ao das MHC

I.

mas

seu papel na regulação da

resposta

imunitária

ainda não

é bem conhecido.

MONTAGEM

DA

RESPOSTA

PELOS

LINFÓCITOS

Ativação

de

linfócitos

B e

síntese

de

anticorpos

Após

reconhecimento

de um

epitopo

pelos

linfócitos

B.

duas

respostas

são possíveis:

(

1

)

se o antígeno é mitogênico

para

linfó¬

citos B,

estes

sintetizam

e excretam

o

anticorpo

da

classe

igual

à

do existente na membrana como

receptor:

estes são

os antí¬

genos

T-independentes

1,

responsáveis,

em

geral, por

ativação

policlonal

de

linfócitos B.

Quando

o

antígeno

possui

epitopos

repetitivos (p.

ex.,

polissacarídeos)

e se dois

epitopos

vizinhos

e

iguais

são reconhecidos

por

dois

receptores

adjacentes,

há cruza¬

mento

dos

receptores.

Esse

fenómeno

ativa

o

linfócito.

que

entra

em mitose

e

inicia

a

síntese do anticorpo. Caso o linfócito

seja

virgem

de contato com esse epitopo. o anticorpo produzido

é

da

classe

IgM.

Esses

são chamados antígenos T-independentes

2:

(2)

se o

epitopo

é

reconhecido

sem cruzar os

receptores,

o

antí¬

geno

é

endocitado

e processadocomo

já

descrito

para

macrófagos

e

células dendrfticas,

e os

epitopos apresentados

na membrana

junto

à MHC

D.

Desse

modo.

os

epitopos

são reconhecidos

por

células

T

CD4

+

,

que

expõem na

membrana

a

molécula

CD

154

(CD40L).

a qual reconhece outra no linfócito B

(CD4Q),

favorecendo

o

contato dos

dois

linfócitos.

Por

influência

da

IL-4

(liberada

pelas células

apresentadoras

de

antígenos?).

as

células T CD4+

(células

Th2)

produzem

citocinas

(IL-4. IL-

5)

que

ativam células B a se

diferenciarem

em

células

capazes

de

produzir

IgG

(IgGl

ou IgG3) ou

IgE:

os anticorpos

IgG2

e

lgG4

têm sua

síntese ativada por

IFN y.

e

a

IgA depende

de

TGFp produzido

po r

células Thl

ou

por

células T CD8+ (ver

adiante).

Portanto,

a

produção

desses

anticorpos depende

da

ação

de linfocinas produzidas por

linfócitos

T,

sendo

os

antígenos

correspondentes

chamados

antígenos

T-dependentes.

Durante

a

diferenciação das

células produtoras

de IgG. IgE

e

IgA

no

centro

germinativo

dos

folículos

linfóides,

são

diferenciadas também

as células

de

memória.

Portanto, só

os

antígenos T-dependentes

induzemmemória imunitária.

Durante

a

ativação dos

linfócitosB.

o

efeito

mitogênico

das

citocinas

produzidas

pelos

linfócitos

Thl

induz

ativação

precoce

dessas

células,

que

produzem

e excretam

IgM.

O

deslocamento

para

a

síntese dos outros

anticorpos (IgG. IgA

e

IgE)

é mais

tardio,

razão

pela qual

a

resposta

inicial a

um

antígeno

introdu¬

zido no

organismo

pela

primeira vez (resposta

primária)

se faz

com a

produção

de

IgM.

Já a

resposta

secundária (que

depende

da existência da

memória)

se faz rapidamente com

IgG.

Por

essa

razão,

a

pesquisa

de

IgM

antiantígenos

de

um

parasita,

por

exemplo, se

positiva,

indica

infecção

aguda,

recente.

Ativação

de

linfócitos

T

e

resposta

celular

Células

apresentadoras

de

antígenos

(macrófagos.

células

dendrílicas e linfócitos

B)

apresentam

os epitopos paraas células

T

CD4+.

as quais, dependendo dos estímulos que

recebem,

podem

seguir

dois caminhos: difercnciam-sc cm célula

Thl

(caracterizada

pelaprodução de

IL-2, IFN-y,

TGFP

c

GM

CSF)

ou cm célula

Th2

(produtora

de

IL-4.

IL-5,

IL-10

e,

em

menor

quantidade.

GM-CSF,

IL-3,

IL-6

e

IL-13).

IL-12

liberada

pela

célula

apresentadora

(macrófago

ou

célula

dendrítica)

promove

a

diferenciação

das células T CD4+ em células

Thl.

as

quais

ativam

macrófagos

e linfócitosT CD8+

(células

T

citotóxicas),

resultando no

que

se

chama de resposta

imunitária celular.

As células

T

CD8+

reconhecem

epitopos

junto

à MHC

I

na

superfície

da

célula

apresentadora,

são

ativadas

e

entram

em

mitose,

aumentando

a

síntese dos

grânulos citoplasmáticos:

adquirem moléculas de adesão e

receptores

de

quimiocinas

para

se aderirem

ao endotélio na

região

onde

o antígeno se encontra

e

responderem

ao

estímulo quimiotático

gerado

no tecido

pelas

quimiocinas

aí

produzidas.

Aí

chegando,

reconhecem

os

epitopos

apresentados

junto à MHC

e matam a

célula-alvo,

após o reco¬

nhecimento.

Esse

efeito

citotóxico é

facilitado após as

células

T

CD8+ terem sido

ativadas

pelas

células

Thl,

via

IFN7.

IL-4

produzida por

linfócitos

B

que

apresentam

o

antígeno

promove

a

diferenciação

das células

T CD4+ em células

Th2,

as

quais migram para

o folículo linfóide e

estimulam

a

diferen¬

ciação

de linfócitos B,

que

são

os responsáveis pela

resposta

humoral

(resposta

por anticorpos).



NOÇÕES DE IMUNOPATOLOGIA

243

A

tolerância ocorre

quando

células T CD4+

e

CD8+

são

estimuladas e seguem um dos

seguintes

destinos:

(1)

entram

em

apoptose,

ocorrendo deleção do

clone

que

reconhece o epitopo

estimulador; (2 )

não

respondem

ao

epitopo

quando

de

sua

apre¬

sentação

(anergia); (3 )

produzem

TGF0,

citocina inibidora da

resposta

de outras

células

CD4+ e CD8

+

;

(4)

células

CD4+

podem

ser

ativadas

e

emitem

sinais

ativadores

para

células

CD8+,

que

passam

a

produzir TGFp

e

outras citocinas

inibi¬

doras

(geração

de

células

supressoras);

(5 )

existem células T

CD4+ CD25+

que,

ao

reconhecerem o

epitopo,

diferenciam-

se

em

células

produtoras

de

IL-10

e

TGFp,

ambos

inibidores

de

respostas

de

outros

linfócitos.

Tolerância,

portanto,

pode

ser

induzida por deleção

clonal,

po r

anergia clonal ou

po r

estimu¬

lação

de

células que

adquirem fenótipo

supressor.

Como

já

discutido

no

Cap.

7, a


inata

influencia profundamente a

resposta

imunitária

adaptativa.

De

fato, são as

quimiocinas geradas no local

da

agressão

que

criam

o

microambiente favorável

à indução

de

resposta

Thl ou

Th2,

pois

são elas que atraem

precursores

de

células

dendríticas,

os

fagó-

citos e

as células

NK.

Estas,

por

sua

vez,

dependendo

da

ativação,

produzem

as

citocinas

que

influenciam

a

maturação

e a

diferen¬

ciação

das células dendríticas;

estas,

ao

capturarem

e

proces¬

sarem o

antígeno, chegam

ao

órgão

linfático

secundário

com

a

predeterminação

de secretar citocinas indutoras

de

diferenciação

Thl

ou

Th2. A

Fig.

9.4 resume

alguns

aspectos

da

resposta

imuni¬

tária. A

Fig.

9.5

esquematiza

a

montagem

da

resposta

imunitária,

indicando

a

participação

das

diferentes

quimiocinas

no

tráfego

dos

linfócitos

e células dendríticas.

REGULAÇÃO DA

RESPOSTA

IMUNITÁRIA

A

regulação

da

resposta

imunitária

começa

já

no início

de

sua

montagem:

a

quantidade

do antígeno, sua

natureza

(solúvel

ou

particulado) e

o

estado imunobiológico do

organismo

no

momento

da imunização são fatores

que,

sabidamente, influen¬

ciam

a qualidade e a intensidade da

resposta.

Grande

quantidade

ou

quantidade

muito pequena do

antígeno

induzem tolerância;

quantidades

intermediárias,

menores, estimulam

a

imunidade

celular

(resposta

Thl),

enquanto

maiores

promovem

a

resposta

humoral

T

Independente

L-3, IL-4

T

dependente

Resposta

Imunitária

celular

IL-5,

IL-10

Ag

com

epitopos

repetitivos

IFNy

IL-2

M-CSF

TGFB

1

Efeito

citotóxicol

Mitógeno

© ©

MO )

otivodo

eiula-aivo

Fig.

9.4

Esquema

mostrando

a

montagem

da

resposta

imunitária.

Ag

=

antígeno;

CAA =

célula

apresentadora

dc

anU'gcnos;

TCR =

receptor

de antfgcnos

em linfócitos

T;

Tc

= linfócito

T

citotóxico;

slg

=

imunoglobulina

de

superfície.



244 PATOLOGIA

Fig.

9.5

Representação

esquemática

da indução

da

resposta

imunitária

a

um

patógeno.

0

patógeno,

reconhecido

por macrófagos

M<|>)

ou

por

outra célula

do

tecido

(epitélio.

fibroblasto

ele.),

induz

a

produção

das

quimiocinasque dirigem

o

tráfego

das

células no

local.

O recrutamento

das

células dendríticas

imaturas

é

feito

pelas

MIP-

la

e

3

que,

agindo

em

receptores

CCR1

e

CCR5, induzem

o

aparecimento

do

receptor

CCR7,

que

permite

à

célula

dendrítica,

agora

ativada.

dirigir-se

ao linfático

atraída

pela quimiocina

SLC.

Os linfócitos

B

e

T

circulantes

saem das

vênulas

dc

endotélio

alto atraídos

por quimiocinas

SLC

e ELC

(LT),

que agem

em

receptores

CCR7.

Os linfócitos

T

ativados

adquirem

o

receptor

CCR3,

que

permite

a

eles

responder

ao estímulo

quimiotático

da

quimiocina

IP- 10. As células NK

(NKC)

possuem

o

receptor

CCR5 c saem

do

vaso

atraídas

pelas

quimiocinas

MIP- la

e

p.

Os

neutrófilos,

que

têm

receptor

CXCR1/2,

saem atraídos pela quimiocina

IL-8.

Notar

que

o

patógeno

é

reconhecido

no

receptor

TLR

(

toll-like

receptor)

em

macrófagos

teciduais

(ou

também

epitélio

fibroblasto

etc.),

os

quais produzem

as quimiocinas

que

dirigem

o

tráfego das

células

no

local.

Patógeno

Uurn

Linfático

aferente

Vênula

com

endotélio

alto

Célula dendrítica

imatura

Célula dendrítica

ativada

IP-

la

MIP-lp

FoBculo

CXCR5

IMÓide

ÉS

CZ

DC-CR1

EL G

hb

v IP-10

MIP-

la

MIP-

16

Zona

T

LinfonodO

1/2

CCR5

ndotefo

CXCR3

NKC

V-UQ

Mocrófago

tecidual

Linfático

(•)

J

eferente

humoral (tipo

Th2).

Antígenos solúveis,

em baixas doses,

causam

resposta

Th2;

antígenos

particulados

tendem a

estimular

resposta

Th 1

.

A

via

digestiva é

boa

para

induzir tolerância.

Quando

ocorre

ativação de

macrófagos

no momento

da imunização,

pode

haver

efeito adjuvante para

uma

resposta

Thl; se a

ativação

é muito

intensa,

pode

ocorrer

supressão.

Toda

essa

variação

está

relacio¬

nada à

produção

de

diferentes

quimiocinas

e citocinas no local

onde

o

antígeno é apresentado,

o que influencia

sua

captura,

processamento e apresentação. Há de

se

considerar ainda a

condição

genética

do indivíduo,

especialmente

ein

relação

às

MHC e à expressão dos

genes

para

citocinas e quimiocinas,

moléculas

que governam quase

todos os

aspectos

da

qualidade

e intensidade

da

resposta

imunitária.

Uma vez montada a

resposta,

iniciam-se

os

processos

de

sua

regulação, pois

a

mesma

deve ter

duração e intensidade

nos

estreitos

limites das necessidadesdo

organismo.

A

regulação

começa

com a

própria

célula

apresentadora

de

antígenos, que pode variar

a

apre¬

sentação

(como

diferentes

MHC),

e as moléculas acessórias, fato

importante

para

definir

se

a

resposta

será

humoral

ou

celular

ou

se haverá

tolerância.

Apresentação

do

antígeno

sem

sinais co-esti-

muladores leva à tolerância; apresentação

junto

com a

liberação

de

IL- 1

2

resulta

na estimulação

de

células Th 1

(imunidade

celular);

apresentação

junto

com

a liberaçãode

IL-4 induzcélulas

Th2.

que

comandam a

resposta

com

anticorpos

IgG, IgA e IgE.

As

respostas

Th 1

e

Th2

exercem

efeitos inibidores

cruzados:

IFN7

é

potente

inibidor

da

diferenciação

dc

células

Th2,

enquanto

IL-4

e

IL- 1

0

inibem

as células

Th 1

.

Por essa

razão,

quando

um

antígeno

estimula

forte

resposta

Thl,

a

resposta

Th2

é

fraca,

e

vice-versa. Esse fato é

importante

na

compreensão

d o s m ec a¬

nismos

patogenéticos

das

doenças

infecciosas,

nas

quais

os

padrões

dc

resposta

inflamatória

dependem

da capacidade do

organismo

de montar

respostas

Th 1 e

Th2.

A

diferenciação

de

células supressoras

parece

ser

um meca¬

nismo natural de

regulação

da

resposta

imunitária;

linfócitos

T

CD8+ são

estimulados mais

tardiamente

a

adquirir

a

capacidade

de

produzir

moléculas

supressoras,

das

quais

o

TGFp

é

das

mais

importantes.

De

modo

semelhante,

linfócitos

T CD4+ CD25

+

são

ativados

e

participam

do

processo

de

supressão.

Idiotipos

dos

anticorpos

e

dos

receptores

T

podem

ser

alvo

de

regulação

via

anticorpos

e/ou células

antiidiotípicas.

Os



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOGLA 245

anticorpos

e

os

receptores

de

linfócitos

T

possuem,

na

porção

variável

de

suas

moléculas,

cpitopos

que

variam

de

acordo com

a

especificidade

do

anticorpo

ou

do

receptor.As

recombinações

gênicas

que

geram a diversidade das

porções

variáveis

dessas

moléculas

possibilitam

um

imenso repertório

de anticorpos

e

receptores

capazes de reconhecer todos

os epitopos

existentes na

natureza;

cada

anticorpo

ou

receptor

possui

epitopos

que

lhe

são

particulares,

denominados

idiotipos.

Assim,

todo anticorpo

tem

o

seu

idiolipo reconhecido

po r linfócitos

B,

que

podem

produzir

anticorpos antiidiotipo. os quais

por

sua vez têm

idiotipos que

induzem

anticorpos

antiantiidiotipos.

e

assim

sucessivamente.

horma-se,

portanto,

uma

rede de

antiidiotipos,

os

quais regu¬

lariam

o sistema

imunitário,

já

que

esses

anticorpos

antiidio¬

tipos,

ao

reagirem

com

o

idiotipo

do

anticorpo que

funciona

como

receptor,

podem

estimulá-lo ou

inibi-lo.

A

vacinação

com

imunoglobulina anti-Rh

de umamãe

Rh

que gerou um

filho

Rh

f

ilustra

bem essa situação. O

linfócito

responsável

por

reconhecer

o

fator

Rh

tem como

receptor

um anticorpo

anti-Rh.

e

o

anticorpo

da

vacina

possui

o

mesmo

idiotipo

desse

receptor.

O

anticorpo

antiidiotipo

gerado

pela

vacina reconhece o idiolipo no

receptor

e

inativa

ou

mata

o

clone

de

linfócitos

com

esse

receptor

por

reconhecer

o

antígeno

Rh,

ficando

a

mulher

incapaz de produzir

anticorpos

anti-Rh

quando

entrar em

contato,

numa próxima

gestação, com eritrócilos

contendo

esse

antígeno.

IMIJN

OPATOLOGIA

Imunopatologia

é

o

estudo

das lesões

e

doenças

produ¬

zidas pela

resposta

imunitária.

Neste

capítulo,

serão

discutidos

os

aspectos

gerais

sobre a

etiologia

e a

patogêncse

das doenças

cuja

natureza

primária é

um

distúrbio

na

resposta

imunitária,

as

quais

podem

ser

agrupadas

em

quatro

categorias:

(1 )

doenças

por

hipersensibilidade;

(2)

doenças

auto-imunes;

(3)

imunode-

ficiências;

(4)

rejeição

de

transplantes.

Os

mecanismos

pelos

quais

a

reação

imunitária

(RI)

produz lesões

são

absolutamente

os mesmos

que

ela utiliza

para

responder a um invasor e

proteger

o organismo.

Assim,

anti¬

corpos

exercem efeitos lesivos

no

hospedeiro

porque

podem:

(

1

)

inibir ou

neutralizar

a

ação

de

moléculas

biologicamente

impor¬

tantes

(p.

ex..

anticorpos

antiinsuhna

no

diabete):

(2) reconhecer

epitopos

em

receptores

celulares,

levando à

sua

estimulação

ou

inibição

(p.

ex.,

anticorpos

inibidores

de

espermatozóides,anti

corpos

anti-reccptor

de

TSH

que

hipercstimulam a

tireóide no

hipertireoidismo

idiopático);

(3) reconhecer

epitopos em células

ouno

interstício,

lesando-os

por

ativação

do

complemento

(p .

ex.,

anticorpos anlieritrócitos nas anemias hemolílicas

auto-

imuni¬

tárias);

(4 )

localizar-se

sobre

mastócitos

e basófilos (anticorpos

citotrópicos)

c induzir

liberação de

mediadores

responsáveis por

alterações

funcionais e

morfológicas

(mecanismo básico

das

doenças

alérgicas

mediadas

po r

IgE).

Por outro

lado.

a

resposta

celular

causa

lesões

pela

ação

dos

linfócitos T

inflamatórios

e

T

citotóxicos:

os

primeiros

atraem e

ativam

macrófagos.

e

os

últimos matam células

por

reconhecerem

nas suas

membranas

epitopos

associados

às

moléculas MHC I.

DOENÇAS

POR

HIPERSENSIBILIDADE

O

lermo

hipersensibilidade

é

muito

utilizado

na

prática,

mas

muitas

vezes

de

modo

inadequado.

A

rigor,

hipersensibilidade

significa

uma

alteração

para mais

(hiper)

na

indução

e na

efetu-

ação

da

resposta

imunitária. No

entanto,

muitos se referem

a

hipersensibilidade à tuberculina para descrever a

resposta

normal

ao

teste

tuberculínico.

Só se

poderia

falar em hipersensibilidade

se houvesse uma

resposta

exagerada à

tuberculina

(p.

ex.,

reação

de

3

cm ou mais com necrose). Também

se

referem a

meca¬

nismos

de

hipersensibilidade para explicar a anemia

hemolí¬

tica

do

recém-nascido.

quando,

na

realidade, a

mãe

apresenta

uma

resposta

normal aos

antígenos

Rh

do

feto.

No

entanto,

está

sedimentada

na

literatura a

interpretação

de

que

os mecanismos

básicos

de

agressão imunitária aos tecidos são

por

hipersensi¬

bilidade,

os

quais

foram

classificados por

Geil e Coombs em

quatro

tipos

ou grupos:

(a)

hipersensibilidade

do

tipo

I,

devida

a

anticorpos citotrópicos

(IgE);

(b)

tipo

II.

mediada

põf

anti¬

corpos

que

ativam o

complemento;

(c)

tipo

III,

envolvida

com

a

deposição

dc

imunocomplexos:

(d)

tipo

IV.

associada com

a

imunidade

celular

(Fig.

9.6).

Neste

texto,

a palavra

hipersensibilidade

será usada apenas

no seu

sentido

exalo,

mas

sempre

fazendo-se

a

correspondência

com

a

classificação de

Geil

e

Coombs,

devido

à

sua

ampla

difusão.

Na

realidade,

muitas

doenças

por

hipersensibilidade

decorrem de

uma

resposta

exagerada

a

antígenos exógenos

e

geralmente

inócuos,

justificando-se

plenamente

o uso

da

palavra

hipersensibilidade.

Quase

sempre,

há participação também de

um

componente

genético

do

indivíduo ou de

uma

particularidade

nas propriedades do

antígeno

ou

interferência de

adjuvantes.

E

fácil

compreender

que,

no desencadeamento

dessa

forma de

resposta,

os indivíduos

chamados

hipersensíveis

ou

alérgicos

têm

facilidade

de

desenvolver

tais

doenças;

as

pessoas normos-

sensíveis

tomam-sc

hipersensibilizadas

por

efeito

de circuns¬

tâncias ligadas

ao

antígeno ou

às

condições

iinunobiológicas

no momento

dc

sua

introdução.

A

palavra alergia

(

aios

=

dife¬

rente;

ergos =

trabalho)

refere-se exatamente

a

um

trabalho

diferente

da

resposta

imunitária esperada. O termo foi introdu¬

zido por Clemens

von

Pirquel.

em

1906.

para

indicar

estados

de relat iva imunidade

(resistência

aumentada,

em se tratando

de

agentes

infecciosos)

e dc aumento

da

sensibilidade

(resposta

mais intensa

a

antígenos

do

agente

infectante).

Desde

então,

a

palavra

alergia

vem

sendo largamente usada como

sinónimo

de

hipersensibilidade, embora

a

definição

exata

de

hipersen¬

sibilidade não tenha

sido

ainda

bem

estabelecida.

As

reações

ou doenças

por

hipersensibilidade

são divididas

nas

categorias

descritas a

seguir.

DOENÇAS

POR

1IIPERPRODUÇÀO

DE

IGE

(HIPERSENSIBILIDADE

TIPO

I

São

conhecidas

genericamente

como

alergias

ou

doenças

anafiláticas,

podendo

ser

localizadas

(anafilaxia

localizada)

ou

sistémicas

(choque

anafilático).

Asma

brônquica,

rinite

alérgica,

dermatite

atópica

(urticâria)

e

alergia

alimentar são os exemplos

mais

comuns de

anafilaxias

localizadas.

Todos os estados

anafiláticos,

localizados

ou sistémicos.

dependem

de:

(

1)

contato com

um

antígeno

exógeno

em dose e

via

adequadas para

ativar os

linfócitos

Th2,

os

quais produzem:

(a)

1L-4, que

induz

a

diferenciação de

linfócitos

B

para

a

produção

de

IgE;

(b)

IL-3 e

IL-5.que

induzem

proliferação e

ativação

de cosinófilos,

com

consecutiva

cosinofilia.

IL-3

induz

diferenciação

de basófilos e mastócitos.

Uma

vez

sintetizada,

IgE

se localiza nos

receptores

para

Fee

(Feel)

nos mastócitos

e nos basófilos. Nessas

circunstâncias,

fala-se

que o

organismo

está

sensibilizado:

(2)

contato

desencadeante

com

o

antígeno



246 PATOLOGIA

TIPO

I

TIPO TIPO

TIPO

IV

Ag

<

1'gE

/

\

Heparina

Cimases

Triptases

Histamina

PG

LT

MCP

RANTES

ECF

Eotaxinas

vasodiiatoçòo

Edoma

Contração

Músculo

liso

Fase

Imediata

Eoslnófilos

LTh2

Macrófagos

PMN

Fase tardia

Ag

O

1

IgG

ou

IgM

+C'

\

/

Morte

da

célula

Inibe

Matriz

extraceiuiar

Desarranjo

estrutural

Membrana

basal

Ag

°A°

%

1 IgG ou IgM

Imunocomplexo

ativa

o

C

Mediadores

S

\

N

Permea-

Fxsixtaçóo

Agregação

bllldade

PMN

Md)

de

plaquetas

vascular .

\

dema

O,*

Enzimas

N

Isquemia

I

Necrose e

Inflamação

Ag

IFNy

TN F

Pi

*

Morte

celular

Enzimas

Exsudato

difuso de

m<j>

e linfócitos

Eosinofilo

d>

Formação

de

granuloma

epitelióide

Fig. 9.6

Principais

mecanismos

imunitários

de

agressão,

segundo a

classificação

de

Geil

e Coombs.

sensibilizador,

denominado alérgeno.

que

se difunde c encontra

a

IgE

na

superfície

dos

mastócitos;

(3)

ativação dos

mastócitos

e/ou basófilos

pela

ligação do

alérgeno

a

duas moléculas

de

IgE,

cruzando-as, o

que

provoca liberação dos produtos dos

grânulos

e

síntese

de

mediadores

lipídicos

(especialmente

PAF,

prostaglandinas

D2

e

leucotrienos

sulfidopeptídicos

[cisteinil

leucotrienos],

estes

últimos

antes denominados

SRS-A, de

Slow Reaction

Substance

of

Anafllaxis),

IL-1,

TNFa.

fator

quimiotático para eosinófilos

e

quimiocinas do grupo CC,

como cotaxinas,

RANTES

e

MCP; (4)

a

partir

dos

produtos

dos

grânulos,

ocorrem

modificações responsáveis pelas

mani¬

festações imediatas ou

agudas

da doença

(as

que

ocorrem nas

primeiras duas

horas); (5)

mais tardiamente,

há

maior

influxo

de

linfócitos e aumento

da

produção

de quimiocinas, com

atração

de

maior número

de

eosinófilos,

macrófagos

e

poli-

morfonuclearcs,

instalando-se uma

reação

inflamatória

tardia,

responsável

pela

manutenção

das

manifestações

anafiláticas

e

pelo

estado de

hipersensibilidade

aos

mediadores

nos

recep¬

tores

teciduais.

Reação

anafilática localizada

A

fase imediataou

aguda depende

predominantemente

dos

produtos liberados

por mastócitos

ou

basófilos:

(1)

histamina,

que

age

nos

receptores;

(a)

H,

dos

vasos sanguíneos

(músculo

liso

e

endotélio),

induzindo

vasodilatação

c

aumento

da

perme¬

abilidade

vascular,

responsáveis

pela

hiperemia

e

edema

nos

locais onde se deu a

penetração

do

antígeno;

(b)

H,

da muscu¬

latura

lisa

não-vascular,

causando

contração

(broncoconstrição,

aumento da motilidade intestinal) ou relaxamento

(musculatura

lisa

dos

esfíncteres);

(c)

H2

das

glândulas

exócrinas, aumen¬

tando

a

secreção,

especialmente

de

muco.

também estimulada

pelas cimases

liberadas

pelos mastócitos;

as

triptases

libe¬

radas

p los

mastócitos não só induzem

liberação

de

cininas,

como também

tornam as estruturas teciduais mais

sensíveis

aos

diversos mediadores

liberados,

pois

são peptidases

que

inativam peptídeos

broncodilatadores;

(2)

leucotrienos,

que

têm

ação

sinérgica

com a

histamina

nos

vasos e musculatura

lisa

não-vascular.

Ao

lado

disso,

terminações nervosas

aferentes

levam estímulos ao

sistema nervoso

central, desencadeando



NOÇÕES DE IMUNOPATOLOG1A

247

reflexo

parassimpático que, por

via

vagai,

libera acetilcolina

nos

brônquios,

agravando

a

broncoconstrição

e

aumentando

a

secreção

de muco.

A fase

mediata

ou

tardia depende de :

(1)

IL-1,

que

é

produzida por mastócitos e células do órgão afetado (epitélios

da

epiderme, dos

brônquios

ou

do intestino,

conforme

o

caso).

Ativa

o

endotélio.

que

expõe

moléculas de adesão para eosinó-

fllos,

PMN

e

linfócitos

T

CD4

+

(Th2).

A

localização

específica

das células Th2 no local dn

rcaçào alérgica

está

ligada

à expressão

de moléculas de adesão

específicas

na

superfície

dos

linfócitos

quando

estes

são

estimulados

pelo

alérgeno

no

linfonodo e

pelos

receptores

paraquimiocinas

liberadas nu

área

da

rcação

anfilá-

tica.

Esse

fato

é bem evidente na

dermatite

atópica.

na

qual

se

demonstra

que os linfócitos

dominantes

no exsudato expressam a

moléculaCLA

(de

Cutaneous

Lymphocyte

Antigen). No

entanto.

não se sabe

qual

molécula dc

adesão

é

expressa

nos linfócitos

Th2

que

se acumulam na

mucosa brônquica

de pacientes asmáticos

(haveria

uma

molécula

brônquio-específica?).

mas sabe-se

que

eotaxinas

1, 2

e

3,

RANTES

e

MCPs

são

fundamentais,

agindo

nos

receptores

CXCR3

daqueles linfócitos;

(2)

fator

eosinotá-

tico

da

anafilaxia.

que

atrai

os

primeiros

eosinófilos;

(3)

fator

quiiniotático

dc alto peso

molecular,

que

atrai

PMN.

os

quais.

juntamente

com

os

eosinófilos,

formam o

exsudato inflamatório

inicial no

processo.

A

presença de

eosinófilos exsudados leva

ao

aparecimento

dos

cristais

de

Charcot-Lcyden

no interstício

ou

na luz das

cavidades

naturais,

onde

se

acumulam.

Na asma

brônquica,

demonstrou-se

que

a proteína básica principal

dos

eosinófilos

aumenta

a

reatividade

da

musculatura

brônquica

aos

mediadores e

lesa

o

epitélio respiratório;

(4)

mais

tardiamente.

as

quimiocinas,

especialmente

eotaxinas

l.

2

e

3,

RANTES

e

as

do

grupo

MCP.

liberadas

por

mastócitos,

basófilos

c células

residentes do órgão

(ccratinócitos

nas

alergias

cutâneas,

epitélio

brônquico

nas

alergias respiratórias

etc.)

atraem

maior

número

de

células

T

CD4+ (Th2);

estas

liberam

IL-4.

1L-5

e

CSF,

que

aumentam

o

afluxo

de

leucócitos,

com predomínio

de

eosinó¬

filos.

instalando-se uma

reação

inflamatória

tardia.

A

partici¬

pação dos basófilos no local

de

uma

reação

de

tipo

anafilático

é bem evidente

na rinite

alérgica,

na

qual

essas

células podem

ser

facilmente

pesquisadas

em raspados da mucosa nasal.

Nessa

doença,

a

participação

dos basófilos na fase tardia da

reação

é

muito

mais

importante

do

que

a

dos

mastócitos.

A

pesquisa

de

mediadores

típicos

de

mastócitos.

como

a

cimase. é

negativa

na

fase tardia

da rinite

alérgica,

quando

se

demonstra

ser

grande

a

exsudação

de basófilos.

A 1L-4

aumenta

a

expressão

de

recep¬

tores

para

Fee

(Fee

III.

de baixa

afinidade)

em

macrófagos

e

células

dendríticas.

fazendo coin

que

essas

células sejam

ativadas

na

presença

do

alérgeno.

liberandocitocinas

inflamatórias

(IL-1

e

TNFcx).

Essa

inflamação

amplifica

e

sustenta

as

manifestações

da

doença

alérgica,

em decorrência da s

citocinas

produzidas

e

liberadas pelas células do exsudato.

A

intensidade

da

reação

inflamatória

tardia

nos

processos

anafiláticos localizados é

muito

intensa na

dermatite

atópica.

mas existe também nos

brônquios

e

no intestino das

pessoas

com

alergia

alimentar. As citocinas

são

responsáveis pela hiperatividade

dos

tecidosonde

ocorreu

a

reação

anafilática.

tornando-os

hipersensíveis

a inúmeros estí¬

mulos.

mesmo que diferentes dos alérgenos.

Isso

explica

porque

a pele dos

atópicos

é

mais sensível

às

irritações,

os

brônquios

do

asmático são mais

irritáveis

e

obstrução

e

corrimento nasais

são maiscomuns

nos

pacientes

com

rinite

alérgica

na

presença

dc

qualquer

fator

irritativo,

mesmo

que

não-alergênico.

A

Fig.

9.7

mostra

os

principais

eventos

nas fases imediata

e

tardia

da

asma

brônquica.

Nas

anafilaxias

localizadas,

as lesões

teciduais

na fase

imediata são

representadas

por

edema,

hiperemia

e

aumento

da

secreção de

muco.

com escasso

exsudato

inflamatório

(eosinófilos

e

neutrófilos).

Após

as

primeiras

horas,

o

quadro

se

modifica

pela

instalação

progressiva da

reação

inflamatória,

com aumento

do

exsudato

celular

(eosinófilos.

PMN.

linfócitos e macrófagos),

mas

com

escassos

fenómenos

degenerativos

e

necróticos.

Indivíduos

que

não

produzem

grande

quantidade

de lgE

podem

apresentar

reação

alérgica

intensa.Tais

casos

seexplicam

porque:

(

I

)

os

receptores

para os

mediadores

liberados sãomais

numerosos;

(2)

ocorre

inibição

parcial dc seus antagonistas;

(3)

há

exaltação

de

receptores

agonistas.

Existem

casos de

a s m a

brônquica

não-alérgica,

nã o

acompanhada

da

hiperprodução

de

IgE,

em

indivíduos que

apresentam

distúrbio

primário nos

recep¬

tores damusculatura

brônquica. Irritantes

da

mucosa brônquica

agravam o quadro da

asma

porque produzem

estímulos

colinér-

gicos,

potencializando

os efeitos dos

receptores

para histamina

e outros

mediadores

liberados

pelos

mastócitos.

Na

coqueluche,

a

toxina

da Bordetella

pertussis

inibe

parcialmente

os

receptores

P

da

árvore

respiratória,

diminuindo

os

efeitos

antagónicos dos

receptores

da

histamina,

o

que

desencadeia

crises

de

broncocons-

trição

mesmo quando

a

liberação daquele

mediador é pequena.

Reação anafilática

sistémica

Choque

anafilático

surge quando

o

alérgeno

induz sensi¬

bilização de mastócitos de forma

sistémica.

O contato subse¬

quente

com dose

desencadeante

promove

ativação

e

desgranu-

lação

sistémica

dessas

células e liberação de grande

quantidade

dos

mediadores,

o

que

resulta em

queda

da

pressão

arterial,

bron-

coconstriçao. relaxamento do s

esfíncteres.

prurido

generalizado

e edema

da

glote,

orelhas

e lábios; se não tratado rapidamente,

o

paciente

morre por insuficiência

circulatória.

A

capacidade

de

produzir

IgE

e

de

se sensibilizar para

reações

anafiláticas

é

geneticamente

determinada.

Há

indiví¬

duos

que produzem

IgE

em baixas quantidades

(67%

têm IgE

sérica

<

0.

1

5

p,g/ml

e

20%

têm entre 0.

1

5 c

0.5

p-g/ml)

e

os

que

a sintetizam em grandes

quantidades

(9%

têm

IgE

entre

0.5

e

1

fig/ml

e

3%

acima

de

I

p-g/ml);

os alérgicos

são a

maioria

entre

os

1

2%

da

população

que

são

grandes

produtores

de

IgE.

Embora

os

fatores

genéticos que

controlam

a

produção

de

IgE

não sejam

ainda

bem

conhecidos,

a

ocorrência

familiar

de

alergias reforça

a

idéia

da sua existência e importância.

A

herança

genética que

interferena

suscetibilidade

às alergias

parece

ser

multigênica. já

que a produção

de

IgE

depende

dos

genes que

regulam a síntese

da

IL-4

(cromossomo 5)

e seus

receptores,

dos

receptores

para

Fee

(cromossomo

1

1

).

dasmoléculasapresentadoras

de

antígeno

(MHC)

e

de moléculas co-cstimuladoras

necessárias

para

induzir

a síntese de

IgE

pelos

linfócitos

B.

Os

MHC II

têm

grande

influência

na

produção

de

IgE.

pois

os de

maior

afinidade podem

reconhecer

mais facilmente

os

peptídeos

dos alérgenos e apresentá-los

às

células

Th2.

Estes

os reconhecem

com facilidade

porque

os

alérgenos

penetram

no

organismo

em

pequenas

doses,

e as

concentrações

do

complexo

MHC II-peptídeos

do

alérgeno

na

superfície

das

células

apre¬

sentadoras

são baixas.

Quando

em baixa

densidade,

complexos

MHC

II-peptídeo

na

superfície

das

células

apresentadoras esti¬

mulam

as células

Th2

c,

consecutivamente,

a

produção

dc

IgE.

Indivíduos

com

haplotipos

MHC

11

com alta afinidade

para

algum

(ou.

mais

raramente,

alguns

poucos

alérgenos)

desen¬

volvem

alergia

po r excesso

de

produção

de

IgE quando

expostos

a

baixas

concentrações

do

alérgeno

desencadeante.

No

entanto,



248 PATOLOGIA

Epitélio

Mastócito

Quimiocinas

IL-1

IL-8

R A N T E S

MCP

Terminação

nervosa

aferente

ubP

CRGP

Histamina

Triptases

SNC

Núcleos

vagais

Cimases

Eosinofilos

PMN

M<t>

LT

FEA

FQAPM

Acetil-

collna

Bronco-

constrição

t Reatividade

aos

agonistas

FASE

IMEDIATA

FASE

TARDIA

Fig.

9.7

Principais eventos da s

fases imediata

e

tardia

(ou

inflamatória)

da asma

brônquica.

VIP

=

peptídeo

intestinal vasoativo;

C R G P

=

peptídeo

relacionado ao

gene

da

calcitonina; SubP

—

substância

P;

PG

—

prostaglandin;

LT

—

leucotrieno; FEA

=

fator cosinotático

da

anafilaxia;

FQAPM

=

fator

quimiotático

de

alto

peso

molecular.

são

pessoas que

respondem

bem ao

tratamento

com vacinas

dessensibilizantes

com

doses

crescentes

do

alérgeno,

porque,

tendo MHC

II

de alta afinidade

para

esse

alérgeno,

as

células

apresentadoras,

na

presença

de doses

progressivamente

maiores

do

alérgeno,

aumentam a

concentração

do

complexo

MHC II-

peptídeo

na superfície, o que

estimula as

células Thl

(T

infla¬

matórias).

Estas produzem

IFN7,

o

qual

não

só

inibe a síntese

de

IgE

(bloqueando

a

ativação

dos

linfócitos

Th2)

como

também

aumenta a

produção dc IgG2 c IgG4,

que

podem

bloquear o

alérgeno

antes de

ele

chegar

aos

mastócitos.

Essas

observações

explicam por

que

somente

algumas

pessoas

alérgicas

respondem

ao

tratamento

com vacinas

dessensibilizantes.

Há

pessoas que

produzem

IL-4em

excesso frente a

qualquer

estímulo

antigênico

e,

portanto,

sintetizam

grande quantidade

de

IgE

reatora a esses

aniígenos.

Esses são

os chamados indi¬

víduos

atópicos

ou

geneticamente

alérgicos,

que

desenvolvem

alergia

com

grande

facilidade a uma gama variada de alérgenos

e que

geralmente

não se beneficiam da

terapêutica

com

vacinas

dessensibilizantes.

Existeainda um

terceiro

grupo

de

indivíduos que

respondem

de modo exacerbado a

qualquer

antígeno,

ou

seja,

apresentam

um

defeito

110 controle

da

resposta

imunitária,

especialmente

nos

mecanismos supressores.

Essas

pessoas

não só desen¬

volvem

doenças

alérgicas

com

facilidade

como

também

são mais

propensas

a

doenças

por

auto-agressão.

Fatores ligados

ao

antígeno

e

ao

ambiente também influen¬

ciam a

produção de IgE. Ao

lado do perfil

genético,

a

síntese

de

IgE

depende muito da qualidade e quantidade

do

antígeno.

Antígcnos

solúveis c

cm

baixas doses

podem sc

comportar

como

alérgenos.

É o

que

acontece

com as

poeiras

domésticas, por

exemplo, que

são alérgenos

para

muitas

pessoas;

elas contêm

material

orgânico

de ácaros

que

é inalado em pequena quan¬

tidade, solubilizado

e

absorvido

pela

mucosa

respiratória.

O

acesso do

alérgeno

pela via

respiratória

parece

muito impor¬

tante

na

indução da

alergia

respiratória

(rinite

alérgica

ou asma

brônquica). No

entanto,

pouco se sabe sobre a via

de

acesso

dos

alérgenos

que

induzem

dermatite atópica

(para

a

maioria

dos

estudiosos,

não

é a

via

cutânea,

que

geralmente

induz

dermatite

de

contato,

doença

dependente

da

imunidade

celular).

Indiví¬

duos

com

alergia

alimentar

possuem

linfócitos

T

CLA+

e,

com

frequência,

apresentam

dermatite

atópica.

Infecções parasitárias, especialmente com helmintos

que

invadem

os

tecidos,

desviam a

resposta

para o lado das células

Th2

c podem favorecer a

produção

dc

IgE

frente

a

antígenos

não-relacionados ao

parasita.

Isso explicaria a observação

de

alguns

autores,

não-confirmada

por

outros, de

maior

frequência

de manifestações

de alergia

respiratória

em

crianças

com

helmin-

tíases intestinais.No

entanto,

quando se

avalia

a

prevalência

de

asma

brônquica

em

jovens

e

adultos, verifica-se ser

muito

maior

nos

países

desenvolvidos

(onde

as

verminoses

são

incomuns)

do



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOGIA

249

que

nos subdesenvolvidos,

onde as helmiritíases são

frequentes.

Parece

que

a

controvérsia estaria

relacionada

ao fato

de

que,

nas

infecções

helmínticas primárias,

o

efeito

adjuvante

é

maior,

mas.

nas infecções

repetidas,

esse

efeito é menor,

provavelmente

por exaustão

parcial

do sistema

Th2.

Também

se

admite

que

a

resposta

IgE

necessária

para

eliminar

um

helminto intestinal

tenha

características

diferentes

das

dc

uma

rcação

anafilática.

De fato, na

eliminação

de

um

helminto não

há

manifestações

anafiláticas

semelhantes

às

observadas

nos

pacientes

atópicos,

embora um

animal

com

helmintíase

possa desenvolver

anafi-

laxia

se

o

antígeno

do

parasita for

inoculado po r

via

intravenosa.

Tenta-se

explicar

esse

fenómeno

de

duas maneiras:

(

)

a grande

produção

de

IgE

induzida

pelo

helminto leva à

ocupação

dos

receptores

Fee

dos

mastócitos

e

basófilos, não

permitindo que

IgE

de

outra

natureza

(antialérgeno)

a eles se

fixe

(competição);

(2)

imunocomplexos com IgE seriam inibidores

para

os

mastó¬

citos.

impedindo

sua

ativação.

A

presença de

receptores para

Fee

no intestino e

de

eBP

(e

Binding

Protein,

proteína que

sc

liga

à

cadeia

£) ,

facilitando a

concentração

de IgF.na mucosa

intestinal.

reforça a idéia

de

que

altos

níveis

de

IgE

possam

desencadear

modulação

dos

mastócitos.

impedindo

manifestações

anafilá¬

ticas

durante

a expulsão

do

verme e

durante

sua

permanência

na luz intestinal.

Pessoas alérgicas

que

produ/em muita

IgE

geralmente têm

facilidade

de

sofrer infecções

no

órgão

de

choque

da

alergia.

Isso

c muito

evidente

na dermatite

atópica. na

qual

infecções

virais

(herpes simplex), micóticas

{Trichophyton

rubnim)

e

bacterianas

(estafilococos)

são comuns.

A

maior

sensibilidade

local

a

infec¬

ções

se

explicaria pela

produção

de

IL-

10 e

IL-4.

que

inibem a

produção de

IFN-y

e.

portanto,

a

ativação

das células

Th 1

.

impor¬

tantes na imunidade contra vírus

e

bactérias.

Alguns

admitem

que

estafilococos

possam

constituir fator de

amplificação

da

rcação

alérgica

por

meio de

enlerotoxinas. que

funcionam

como supc-

rantígenos

estimuladores

das

células

Th2,

aumentando

a

síntese

de

IgE.

Por

outro

lado.

a

produção

de

IgEantiestafilococo indu¬

ziria

liberação

de

histamina,

e

esta aluaria diminuindo o

poder

mierobicida dos

fagócitos

no

local.

É

possível,

portanto,

que

estados

alérgicos

com

hiperprodução

de

IgE

se associem a

algum

defeito

em

outrosmecanismos

microbicidas.especialmente

dos

fagócitos,

como descrito na síndrome de

hipcrgamaglobulincmia

E

idiopática ou síndrome

de Jó.

Modelos

experimentais

de

reações

anafiláticas

Sensibilização

dc

animais

de

laboratório

pode

ser obtida

com vários

aiérgenos

capazes

de

levar

a

hiperprodução

de

IgE,

sendo

facilmente

conseguidos

modelos

de

anafilaxia

localizada

e

sistémica.

Choque

anafilático

experimental pode

se r induzido

em

cobaios,

ratos,

camundongos e

cães.

Quando

imunizado com

ovalbumina

(dose sensibilizante)

e recebe

injeção

intravenosa

de solução

diluída dessa mesma substância

(dose

desencade¬

ante). o cobaio

apresenta,

alguns

minutos

depois,

dificuldade

respiratória, prurido

no

focinho,

tosse,

eliminação de urina e

fezes,

vómitos e queda

da

pressão

arterial,

podendo chegar

à

morte por

choque e

insuficiência

respiratória

grave;

lais mani¬

festações podem se r prevenidas

pelo

us o

de anti-histamínicos

antes

da

dose

desencadeante.

O

cobaio

é

um animal particu¬

larmente sensível

aos

efeitos

da

histamina,

especialmente

na

musculatura

lisa.

ra/ão

pela qual

apresenta

manifestações

do

choque

anafiláticosemelhantes

às

observadas

em

humanos. Se

o

soro

dc um

cobaio imunizado é

transferido por inoculação

intradérmica a

outro

cobaio,

e se

este recebe dose desencade¬

ante de

ovalbumina

por

via

venosa,

a

IgE

do soro sc localiza

nos

mastócitos

da

derme,

provocando eritema e edema no local.

Essa

rcação

anafilática

localizada

passiva

(anafilaxia

cutânea

passiva) pode ser

facilmente

demonstrada

se.

juntamente com

a

dose desencadeante

do

antígeno, é

introduzido

azul

de

Evans.

o qual extravasa na

área

onde foi feita a

injeção

intradérmica

do

soro.

A anafi laxia

cutânea

passiva foi utilizada no passado

em

humanos para

demonstração

de

anticorpos

IgE

séricos. Soro

do

paciente

que

sc admitia

estar

sensibilizado era

injetado

na derme

de

uma

pessoa

não-sensibilizada,

a

qual

recebia,

nomesmo

local

e

pelo

menos

12

horas

depois,

outra injeção intradérmica

do antí¬

geno

que

se suspeitava ser o

sensibilizante

(alérgeno):

o

apareci¬

mento

de

pápula eritematosa indicava a

presença

dc

IgE

no soro

transferido,

que

se fixava nosmastócitos

da

derme

do

receptor,

os

quais

liberavam histamina

após

injeção

do

antígeno

desencade¬

ante.

Esse

procedimento

é conhecido como reação

dc

Paunsnitz-

Kusmer,mas não é mais

utilizado

devido ao risco

de

transmissão

de

doenças

virais

por

meio

da

injeção

de

soro.

Reações

anafiláticas

experimentais

variam

em

diferentes

espécies,

e seu

aparecimento depende

muito

do animal

e

do

adjuvante

utilizados.

Em

camundongos

e ratos, indução

dc anafi¬

laxia

sistémica

com ovalbumina

pode

ser

obtida

pela

injeção

desta

juntamente

com Burdetcllu

pertussis

,

masnão é

alcançada

quando

se

usa

adjuvante

de

Freund.

Há

linhagens

de camun¬

dongos

geneticamente

mais suscetíveis a

produzir

IgE.

o

que

confirma a

importância

do fator

genético

nas

doenças

alérgicas.

Manifestações

de

choque anafilático nessas

espécies

sc dão

mais

no tubo

digestivo,

com

intensa

congestão

c hemorragia na

mucosa

c

submucosfl,

mas com escassas

manifestações respi¬

ratórias.

Em

cães,

reação

anafilática sistémica se

acompanha

de

insuficiência

circulatória

grave

devido

à

intensa

dilatação

e

congestão

dos

vasos

hepáticos.

Ànafilaxias

localizadas,

como

alergia

cutânea

ou

respira¬

tória,

podem ser

induzidas

em

alguns

animais

de laboratório.

Modelos

experimentais

de

hiper-reatividade brônquica

são conse¬

guidos

em

cobaios,

coelhos

c

macacos

quando

sc

faz sensibili¬

zação por

inalação.

Estudos

de

sensibilização

com

aiérgenos

do ambiente

humano

e relacionados

com

a

asma brônquica

têm

mostrado

que existem

linhagens

de

camundongos

fortemente

reativas ao

alérgeno

c

linha¬

gens

fracamente

reatoras

ao

alérgeno.

demonstrandomais uma

vez

a

importância

do

fator

genético

na hiperprodução

de

IgE.

A

reativi-

dade

não é

genérica

ou

inespecífica:

uma

linhagem

pode ser fraca¬

mente

reatora

a um

alérgeno

e dar boa

resposta

para

outro. Para

aiérgenos extraídos

do

ácaro

Demiatophagoides

pteronyssinus

e inoculados

em

alúmen

de

potássio,

camundongos

C57B1/6

c

CBA sã o

bons

reatores, enquanto

os BALB/c

reagem pouco

(estes,

no

entanto,

são

bons reatores frente à

ovalbumina).

Utilizando-se

modelos

murinos

de

hiperprodução

de IgE,

foi demonstrado

que

certos aiérgenos estimulam

determinados

clones

de

linfócitos

Th2

que

usam

preferencialmente

o

gene

3

(V(38.

1/8.2);

transferência

de células

CD4+ com

esse

genótipo

aumenta a

produção

de

IgE

no

receptor, enquanto

transferência

de

célulasCD8+

não

induz

IgE

e

pode.

ainda,

inibir

a

produção

da

IgE previamente

sintetizada. Admitc-sc

qu e

o

IFN7

produzido

pelas

células CD8

i

seja

o

mediador

dessa

inibição.

Em

camundongos

knock-out para

IL-4,

demonstrou-se que

essa

citocina

é

indispensável

para

a

síntese

dc

IgE.

Já os

níveis

de

IgG, reduzem-se

apenas

em cerca de

1/3.

mostrando

que

outras



250

PATOLOGIA

citocinas são

importantes

para a

síntese

desse isotipo

(IL-6

no

camundongo

e

IL-13 no

homem).

Camundongos sensibilizados

com

o

alérgeno

em

alúmen

têm

resposta

cutânea

imediata,

com eritema

e edema

imediatamente

após

injcçào

intradérmica

do

alérgeno.

de

modo

semelhante

ao

que

ocorre

em

humanos,

reação essa

mediada

po r

IgE

e

IgG,,

que

se

prendem

aos mastócitos

nos

receptores

FeRleFc7RÍII.

Essa

reaçào cutânea

se

correlaciona

com

produção

elevada de

IgE/IgG,

e com

ativação

de

linfócitos

Th2

pelo

alérgeno.

Pode-se tambémestudar a

resposta

da musculatura traqueal

de

camundongos

sensibilizados mediante

estímulos clétricos.

O

estímulo

médio

necessário

para

desencadear

contração

nos

animais

sensibilizados

esiá

em

nível

semelhante

ao s

do s não-

sensibilizados;

no

entanto,

após

inalação

do

alérgeno.

que

induz

um a

reação

local,

os

animais

sensibilizados

passam

a

responder

a

estímulos

significativamente

menores do que

os

não-sensibi-

lizados. Essa hiper-reatividade é transitória e

só

se

mantém

se

persistir

a

estimulação com

o

alérgeno.

Nessesmodelosmurinos.o exsudato inflamatóriona mucosa

brônquica.

24

horas após

a

reação

alérgica,

é

muito escasso e

formado

por

mononucleares.

sem

eosinófilos.

Portanto,

nesses

modelos não

se

consegue

a

fase

tardia da

reação

alérgica típica

da

asma humana, o

que explica

o

fato

de a

hiper-reatividade

da

musculatura

traqueal

ser transitória

e não

persistente.

Apesar

de não

apresentarem

a

resposta

tardia,

camundongos

tratados localmentecom

IL-5

por via intranasal ou

intratraqucal

desenvolvem

eosinofilia na mucosa

brônquica

e

estado

de

hiper-

reatividade

da

musculatura

lisa

para

estímulos

elétrico

e químico,

mostrando

que,

de

fato,

o exsudato

de

eosinófilos

é importante

nessa

hiper-reatividade.

DOENÇAS

PRODUZIDAS PELO EFEITO

CITOPÁTICO

DE

ANTICORPOS

(HIPERSENSIBILIDADE

TIPO

II

Estão

incluídas

nesse

grupo entidades consideradas

em

muitos

textos

como doenças

por

hipersensibilidade,

mas

que,

na

realidade,

nem

sempre

o

são, embora

reatividade anormal

possa

estar

presente

em

algumas

delas.

A

anemia hemolítica por

trans¬

fusão de

sangue incompatível é

umbom

exemplo

dessa

condição.

Nela

a

hemólise é

induzida

por anticorpos dirigidos

a

epitopos

de

eritrócitos

inexistentes no

indivíduo

receptor

do

sangue.

Trata-

se.

portanto,

de uma

resposta

absolutamente

normal do

sistema

imunitário,

não

havendo aqui

nenhum indício

de hipersensibi¬

lidade. O mesmo acontece com a

doença

hemolítica do recém-

nascido.

na qual

a

mãe

Rh

entra

em

contato

com

o

fator

Rh

do

feto e produz anticorpos contra

esse

antígeno.

Nas

doenças hemolíticas induzidas

po r

medicamentos,

estes funcionam

como

haptenos

presos

a

proteínas

na

membrana

das

células

circulantes:

a

capacidade

de

produzir anticorpos

contra eles

depende

da

existência,

no

indivíduo,

dc MHC

II

para

reconhecer o peptídeo com

o hapteno

associado. As

pessoas

portadoras

dessa condição (geneticamente

determinada)

são

mais suscetívcis

a

te r

hemólise. o

que

leva

a

considerá-las

hipersensíveis

aos medicamentos

que

induzem o

fenómeno

hemolítico.

Nas

doenças

hemolíticas, a

citopcnia

circulante

t

provo¬

cada

por:

(1)

efeito citolítico do

anticorpo, que

ativa o

comple¬

mento sobre a célula-alvo;

(2 )

ação

opsonizadora

do

anticorpo,

favorecendo

a

fagocitose

da célula

opsonizada.

especialmente

no

baço.

Anticorpos

citotóxicos

dirigidos

contra outras

estruturas

teciduais

podem

ser

induzidos

pelo contato com antígenos de

microrganismos

que

dão

reação

cruzada com

antígenos

dos

tecidos.

Nesses

casos,

a produção de altos títulos desses

anti¬

corpos

depende do perfil

genético

do

indivíduo,

o

que pode

ser considerado um estado

especial

de reatividade

ou

de hiper¬

sensibilidade.

É

o que ocorre na

glomerulonefrite

com hemor¬

ragia

pulmonar

(síndrome

de

Goodpasture),

que

é causada

por

anticorpos

antimembrana

basal dos

glomérulos

c

dos

capi¬

lares pulmonares

induzidos por

antígenos

estreptocócicos

que

possuem

epitopos

semelhantes a

glicoproteínas

da membrana

basal.

As

lesões

glomerular

e

pulmonar decorrem

da

ativação

do

complemento

na

membrana basal do s

capilares

desses órgãos.

De

modo

semelhante,

anticorpos induzidos

por

epitopos

de

estrep¬

tococos

p-hemolíticos

do grupo

A

são

responsáveis pelas

lesões

da doença

reumática

no tecido conjuntivo, no miocárdio e

nos

neurónios

do sistema nervoso central.

Anticorpos

podemainda estimular

ou

inibir

células

quando

reconhecem

epitopos

em

receptores

de membrana.

Anticorpos

estimuladores da tireóide e anticorpos inibidores de

espermato¬

zóides

são bons

exemplos

dessa

situação.

Modelos

experimentais

de

doenças

produzidas

pelo

efeito

citopático

de

anticorpos

O

mais conhecido

é o

da

glomerulonefrite

por

soro nefro-

tóxico,

bastante

superponível

à

glomerulonefrite

que

ocorre na

síndrome de

Goodpasture.

Pode ser obtida em ratos mediante

inoculação

de soro de

coelho,

de

pato

ou de

cabra, animais

estes

previamente

imunizados

com extraiodc rim

de rato em

adjuvante

completo de Frcund

(modelo

original

introduzido

po r

Masugi).

Posteriormente,

demonstrou-se que

lesões semelhantes podem

ser

produzidas pela

transferência

passiva

de

soro

de

coelho

ou

cabra

imunizados

com

membrana basal

(MB)

glomerular

em

adjuvante

de

Frcund. Os

efeitos

da

injeção

de soro anti-MB

(ou

anti-rim)

se manifestam de modo bifásico:

(1

)

agressão

imediata

à membrana basal

glomerular,

com

proteinuria

evidente;

(2)

lesão

tardia

decorrente

da

produção

de

anticorpos

no rato

contra

os

anticorpos

heterólogos

inoculados,

agora

presos

à

membrana

basal

glomerular.

Se

os anticorpos

fixam complemento,

instala-

se uma

glomerulonefrite

do

tipo

proliferativo, com exsudato

de

PMN;

quando

não

há

ativação

do

complemento,

a

glomeru¬

lonefrite se caracteriza

por proliferação

epitelial.

A

imunoflu-

orescência mostra depósitos lineares

de

imunoglobulinas

nos

glomérulos na

primeira

e

segunda fases,

podendo

ser

demons¬

trada também

deposição

do

complemento.

Nos animais

utilizados

para

imunização

com

membrana

basal,

especialmente

o

carneiro,

pode-sc

desenvolver

glomeru¬

lonefrite com

depósitos

lineares

de

imunoglobulinas

dois

a

três

meses após

a

imunização. Esses

animais

possuem

anticorpos

anti-MB circulantes

que

produzem

glomerulonefrite

quando

transferidos

para

outros

cordeiros.

Doença

hemolítica

pode

ser obtida

em

animais

dc labo¬

ratório

pela

injeção

de soro

heterólogo

dc

um animal

previa¬

mente

imunizado

com a

célula

(ou

seus

antígenos)

que

se

quer

dcplciar.

Assim,

são

obtidos soros

aniiplaqueiário,

anti-PMN,

aniilinfócitos.

antieritrócitos

ou.

ainda,

soros

mais

específicos

contra

determinadas

populações

celulares,

como soros

anti-CD4

e

anti-CD8.

utilizados para

depletar especificamente

linfócitos

T

auxiliares

ou

citotóxicos.



NOÇÕES

DE IMUNOPATOLOGIA

251

DOENÇAS

PRODUZIDAS POR

IMUNOCOMPLEXOS

(HIPERSENSIBILIDADE

TIPO

m)

0 destino natural dos

complexos antígeno-anticorpo

(imuno-

complexos,

IC)

é a

sua

fagocitose

e

eliminação. Se ICs depo-

sitam-se nos

tecidos,

podem

produzir

lesões

pela ativação

do

complemento

e/ou

pela

desestruturação

dos

componentes

da

matriz extracelular.

Receptores para

Fc

de

IgG

ou

para

C3b exercem

papel

importante

na remoção

de

ICs e na

resposta

após

essa

remoção.

Os

receptores

FCR7II

induzem endocitose

de ICs sem

provocar

resposta

pró-inflamatória,

por

possuírem

uma

sequência

1T1M

(

Immunoreceptor Tyrosine baseei Inhibition

Motif),

a

qual

induz

uma

serie

de

vias inibidoras da

liberação,

por

fagócitos,

de mediadores da inflamação.Ao contrário,

o

FCR7III

possui

um

motivo

ITAM

(A ,

de

Activator)

que, após ligação

dos ICs

com

o

FcR.

ativa

vias de

liberação

de cilocinas

e de

outros

mediadores

pró-

inflamatór ios. ICs

com

C3b

ligados

ao

Fc

de

IgG

ficam

impedidos

de

se ligar aos

receptores

FCR7.

exercendo

assim o

complemento papel

protetor

contra

os

possíveis

efeitos

lesivos

dos

imunocomplexos,

mediados por sua endocitose por meio

de

FCR7III.

Os

ICs

endocitados

pelo

CR3 (CD18/CDllb)

não

induzem

resposta

inflamatória. Por outro lado,

C5a

é

a

molécula

do

complemento

mais

envolvida

em

lesões por

ICs,

pois reduz

a

expressão

de

FCR7II

e

aumenta

a

expressão

de

FCR7IH,

aumen¬

tando assim o potencial inflamatório dos

ICs.

Imunocomplexos

podem

se depositar

nos

tecidos em

duas condições:

(1)

quando

são circulantes, pequenos e solú¬

veis,

deixam

a circulação c se depositam na

parede

dos

vasos

e

tecidos

perivasculares;

(2)

quando são formados

e se

precipitam

no

próprio

tecido.

Como em

geral

são

grandes

e

precipitáveis,

os

imunocomplexos que

se formam na

circulação

são

transportados

margeando

a

corrente

sanguínea,

colocando-os em

contato com

a

superfície

dos

fagócitos

do

fígado

e

baço,

que

os

removem

rapidamente

(a

remoção

é

facilitada

pela ativação

de moléculas

de

C3 nos ICs

ainda

na

circulação).

ICs

formados

com

ligeiro

excesso de

anu'geno

são

pequenos

e solúveis e,

po r

essa

razão.

circulam

por algum

tempo

antes de serem

fagocitados,

podendo

então

se

depositar

nos tecidos.

As lesões

e

doenças

provocadas

por

imunocomplexos são

muito

frequentes.

Serão

estudadas a

seguir

as lesões

por

ICs

induzidas pelo contato com antígenos

exógenos;

as lesões

po r

ICs

com

auto-antígenos

serão abordadas

com as doenças

por

auto-agressão.

Lesões

por

imunocomplexos

depositados

onde

se

formam

(fenómeno

de

Arthus)

A

injeção

de

um

antígeno

na

pele

de

um animal

previamente

imunizado e

que produziu

IgG

ou

IgM

é segu ida da

formação

de ICs que

se

depositam

no

interstício,

ativam

o complemento

e

desencadeiam uma

reação inflamatória

local.

E

a

reação de

Arthus.

que

se

caracteriza

por

edema

c

hiperemia

e,

ao micros¬

cópio, mostra exsudato dc PMN e

macrófagos,

transformação

fibrinóide do interstício

e,

muitas

vezes,

vasculite e trombose

de pequenos vasos. Tais

alterações

decorrem

da

formação

de

ICs

e da

ativação

do

complemento,

que

libera

peptídeos vasoa-

tivos

responsáveis

por

hiperemia

e

aumento da

permeabilidade

vascular

(C2a,

C3a e

C5a.

que

induzem liberação de histamina

c

quimiocinas

pelos

mastócitos)

e

por

quimiotatismo de

PMN

e

macrófagos

(C5a,

C4a.

quimiocinas).

Ao

fagocitarem

ICs,

os

fagócitos

liberam

enzimas

(mctaloproteases,

como

colagenases.

elastases

e

catepsinas)

qu e digerem

os

componentes

do

interstício

e a fibrina,

formando o material fibrinóide. A

trombose resulta

de

lesões

da

parede

vascular provocadas pelos imunocomplexos

depositados.

Nas

alveolites

alérgicas, a sensibilização se

faz por via

respiratória.

Em

exposições

subseqílentes,

o

antígeno,

inalado

em

grande

quantidade,

deposita-se

nos

alvéolos,

encontra

anti¬

corpos

na

parede

alveolar c com eles forma

ICs,

desencadeando

um

processo

inflamatório

(alveolite)

acompanhado

de

manifes¬

tações

asmatiformes

decorrentes da ação

broncoconstritora de

complemento, histamina

e

eicosanóides

liberados

pelos

mastó¬

citos

e

poi

células inflamatórias.As

alveolites

alérgicas

são.

em

geral,

doenças

ambientais e

profissionais,

estando relacionadas

à

exposição

do

indivíduo

a

ambientes onde o

antígeno

existe

disperso

no

ar:

fungos

do

feno

(pulmão

do

fazendeiro),

proteína

nas fezes de aves

(pulmão

dos tratadores de

aves)

etc.

Lesões

por imunocomplexos

circulantes

O

exemplo típico de lesões por ICs circulantes

é

a

doença

do

soro.

Quando

um indivíduo

recebe

soro

heterólogo

para

trata¬

mento ou

prevenção

de

uma

doença

(p.

ex.,

soro

antidiftérico),

pode

apresentar,

uma

semana depois,

febre,

dores

articulares.

urticária e

proteinúria:

tais

manifestações em

geral

desaparecem

em poucos

dias e o

paciente

se

recupera.

Os

mecanismos

pato-

genéticos da

doença do soro

envolvem

a formação de ICs entre

a

imunoglobulina hctcróloga

e

anticorpos IgM

e

IgG

formados

contra

essa

imunoglobulina;

como

a

quantidade

dc

soro inje-

tada

é

grande,

a

proteína

heteróloga

ainda está cm

altos

níveis

na

circulação quando

os primeiros

anticorpos aparecem,

o

que

favorece

a

formação

de

ICs

com

excesso

de

antígeno,

portanto

pequenos

e solúveis

(Fig.

9.8).

Os

ICs circulam, atravessam a

parede

dos

vasos,

depositam-se

nos

espaços

perivasculares

e

ativam o

complemento, produzindo

reação

inflamatória

com

Manifestações

da

doença:

febre,artrite,vasculite,

proteinuria

0

o

>0

E

</>

o

o.

IC

W)

©

>

z

4

ó

8 10 12

Dias

Fig.9.8

Esquema

do

desenvolvimento

da

doença

do

soro após

injeção

de soro

heterólogo.

As

manifestações

da doença

se iniciam

quando

começam

a

aparecer

os

imunocomplexos

(IC)

e

duram

aproximada¬

mente uma semnna.

a

Injeção

do

soro heterólogo



252 PATOLOGIA

características semelhantes

às descritas

para

o

fenómeno de

Arthus.

A

febre

se deve

à

liberação de

pirógenos

pelos

leucó¬

citos

que fagocitam

os

ICs:

a

artralgia

decorre de depósitos de

ICs na

sinóvia,

produzindo artrite e

liberação

de

II.- 1

e

TNFcx:

a

proteinuria

é

consequente

a depósitos de ICs nos

glomérulos

e

consecutiva

glomerulonefrite.

As

manifestações

desaparecem

porque,

com o

aumento

da

concentração plasmática dos anti¬

corpos. formam-se

ICs

mais

facilmente

fagocitáveis,

sendo a

proteína

heteróloga

rapidamente

retirada da circulação.

Imunocomplexos

circulantes solúveis

despositam-sc,

com

frequência, nos

glomérulos

(Fig.

9.9).

devido a

peculiaridades

dos

capilares

glomerulares:

são fenestrados

c permitem a

passagem

dos

ICs,

qu e

ficam

presos

entre

o

endotélio

e a

membrana

basal,

formando

depósitos granulares

facilmente identificados por

imunofluorescência

ou

imunoperoxidasc.

As

lesões

glomeru¬

lares

podem

corresponder

a uma

glomerulonefrite

clássica com

exsudato de

PMN

e

macrófagos.

com

ou

sem material fibri-

nóide.

ou podem

ser

representadas

po r

espessamento

irregular

da membrana basal,

que

líca

desarranjada pelos depósitos de ICs

no seu

interior

e

na sua

superfície.

Pouco

se

sabe sobre os meca¬

nismos

que

levam

ao

predomínio

de

lesões

tipicamente

inflama¬

tórias ou

de lesões

membranosas

com

proliferação epitelial.

Vasculites

em

vários setores do

organismo

são outra conse¬

quência comum de imunocomplexos

circulantes.

São muito

frequentes

nos pequenos

vasos

da

derme,

mas podem

aparecer

cm

qualquer

outro

órgão.

Embora a maioria

das vasculites cutâ¬

neas se

origine pela deposição

de

ICs.

não sc conhccc o

antígeno

(ou

antígenos)

desencadeante(s),

e

muito menos

se sabe a razão

da

preferênciapela localização

das lesõesna

microvasculatura

da

pele.

A

poliarterite

nodosa,

também

provocada por

ICs.

acom-

panha-sc

de

lesões inflamatórias e necrose llbrinóide da

parede

da s artérias

de pequeno

e médio

calibres,

típica

de lesão

po r

ICs.

embora

não

se tenha idéia do

agente

etiológico.

Admite

se

que

o

vírus

da

hepatite

B

seja

um

dos

desencadeantes

por meio do

antígeno

de superfície (AgHBs).

Fatorcs

genéticos

são

importantes

nas

doenças

po r

ICs indu¬

zidas

po r agentes

exógenos,

pois

nem

todos

os

indivíduos

expostos

apresentam

manifestações.

Em

geral,

as pessoas que

desenvolvem

doença

do soro ou

alveolite

alérgica

apresentam

certa

desregu-

laçào da

reação

imunitária manifestada

por

maior

tendência a

produzir

IgE aos antígenos

sensibilizantes e menor

capacidade

de

sintetizar

isotipos

de

anticorpos

Thl

(IFN7)

dependentes.

•

A

B

a

JHf.

*

ÿ

I

•

M

V

v

n

N

a

\1f6

,1

jBr

H

1

f

1

.

Fig.

9. 9

Depósito

de imunocomplexos

nos

glomérulos.

À

esquerda.

depósitos

granulares

de

imunocomplexos

na

parede

dos

capilares

e 110

mesângio.

vistos

pela

imunofluorescência;

ã

direita,

depósitos

granu¬

lares

de

imunocomplexosna

face

externa

da

membranabasal

de

capilar

glomerular,

vistos

à microscopia

eletrônica de

transmissão.

Em

doenças

infecciosas

e parasitárias com

antigenemia

circulante

persistente,

é

comum a formação de ICs com excesso

de

antígeno. portanto

solúveis e

capazes

de sc

depositar nos

tecidos.Não

é

raro.

por

exemplo,o aparecimento de

glomerulo¬

nefrite

na

esquistossomose

mansônica.

nos portadores

crónicos

do

vírus

da

hepatite

B

etc.

Nas

viroses com

viremia.

pode haver formação de ICs

grandes

na

circulação,

alivação

do

complemento

e

liberação

de anafilatoxinas

(C3a

e

C5a),

podendo se

instalar uma reação

anafilactóide decorrente da

liberação

de

histamina

(é

o

que se

denomina de

anafilaxia

por

agregados,

condição

que

se

suspeita

ocorrer cm certas formas de

dengue

hemorrágico).

Modelos

experimentais

de

doenças

por

imunocomplexos

A

doença

do soro 6 facilmente

induzida

no

coelho

pela

injeçâo

de

grandes

doses de proteína

heteróloga. Se

se

injeta

a

proteína

marcada com ' .

pode-se acompanhar

a cinética

de

seu

desaparecimento

do

soro

e correlacioná-la com o

apareci¬

mento

dos

anticorpos

e

ICs.

Verifica-se

que,

exatamente

quando

começa a formação de ICs com

excesso

de

antígeno.

iniciam-se

as manifestações

clínicas:

febre,

proteinúria. leucocitose e

artro-

patia.

que

desaparecem

entre cinco e

sete

dias.

Se os animais

são

descomplementados

com

CVF

(fator

do veneno de

cobra.

Cobra Venom

Factor),

não

aparecem

as

manifestações

clínicas;

se

o

animal

é previamente tratado com soro

anti-PMN.

que

induz

intensa

granulocitopenia,

as manifestações

clínicas são

parcial¬

mente abortadas

e

as

lesões

inflamatórias não

se

desenvolvem.

Essas

observações

demonstram

a

inquestionável participação

de

PMN

e complemento

na

patogênese

das

lesões

por

ICs.

DOENÇAS

CAUSADAS

PELA

RESPOSTA

IMUNITÁRIA

CELULAR

(HIPERSENSIBILIDADE

RETARDADA OU

REAÇÃO

DO

TIPO

IV )

A

resposta

imunitária celular

sempre se

faz

com

a

exsu-

dação

de

células nos

tecidos onde se localizao

antígeno

indutor.

Do

ponto

de vista morfológico,

portanto,

a

imunidade celular

se

expressa

como uma

reação

inflamatória com

características

diversas,

conforme discutido no

Cap.

7.

Por

essa

razão,

lesões

decorrentes da

imunidade celular

são comuns em doenças produ¬

zidas

por

vírus,

bactérias,

protozoários c alguns helmintos.

Nesses

casos,

na

maioria

das

vezes

não se

pode

falar

em

hiper¬

sensibilidade.

já que

a

resposta

imunitária

celular

é normal. Na

tuberculose,

por exemplo,

as lesões básicas da doença (granu¬

lomas,

com

ou

sem

necrose)

decorrem

da

imunidade

celular.

A

progressão

da

doença

não

significa

hipersensibilidade

stricto

sensu, mas refiete a incapacidade da

resposta

em eliminar

o

invasor.

É

curioso

que

o

hospedeiro reage

com uma

resposta

celular

incapaz

de eliminar o bacilo mas

suficiente

para

induzir

lesões

leciduais. De

modo

semelhante,

as

lesões na hepatite

B

refletem

a

resposta

imunitária

celular

ao

vírus:

se

eficiente,

as

lesões

são

seguidas da

eliminação

do

agente; caso contrário.

instai

a-se uma infecção crónica

(com

inúmeras

possibilidades

evolutivas),

significando não hipersensibilidade,

mas

imunidade

celular

deficiente

para

erradicar

o

vírus.

Emcenas

circunstâncias,

o

indivíduo

entra

em

contato

com

antígenos exógenos

inócuos e monta uma

resposta

celular

capaz

de

induzir

lesões

nos

locais onde

o

antígeno

penetra.

Nesses

casos,

é

válida

a

expressão

doença

po r

hipersensibilidade,

inclu-



NOÇÕES DE

IMUNOPATOLOGIÀ

253

sive porque,

frequentemente,

só

alguns

indivíduos se

sensibi¬

lizam.

Há.

portanto,

um

fator

genético

que torna o indivíduo

suscetível a

reconhecer

epitopos

no

antígeno

e a

montar uma

resposta

celular. Como

nas

alergias,

há fatores

circunstanciais.

ligados ao

antígeno

sensibilizante. que

podem

facilitar a sensi¬

bilização:

modo

de

apresentar

o

antígeno.

seu estado

físico

e

solventes

que o acompanham

podem

favorecer

sua

penetração

no

organismo,

induzindo

sensibilização,

mesmo

em

pessoas

gene¬

ticamente

não-predispostas.

Duas

condições são bem

conhe¬

cidas entre as doenças

por hipersensibilidade

retardada

induzida

por

antígenos

exógenos:

dermatite

de contato

e

enteropatia

por

glúten.

Na dermatite de

contato,

o

indivíduo se

sensibiliza com

haptenos

que se

ligam

a

proteínas

da

pele

e são

capturados

por

células

dendríticas

(células

de Langcrhans),

as

quais

se

deslocam

aos

linibnodos

regionais,

onde

apresentam

o

hapleno-peplídeo

a células

T

CD4+ e

T

CD8+.

As células

de

Langerhans podem

apresentar

o

hapteno-peptídeo juntamente corn

MHC

ou

MHC

II.

razão

pela

qual

ativam tanto células CD4+ como

CD8-K

Linfócitos

sensibilizados

migram

para

o

local

de

contato com

o

agente

sensibilizante

porque

aí

foram

liberados,

pelas

células

residentes irritadas

pelo

agente

sensibilizante.

IL-1,

TNFa

e

quimiocinas responsáveis

pela

expressão

de moléculas de

adesão

nas

células endoteliais

c

pelo quimiotatismo dos

linfócitos

T

sensibilizados. Desse

modo.

os

linfócitos

CD4+

(células

T

infla¬

matórias)

ativados.

expressando

moléculas

de adesão

(integrinas),

chegam ao

local,

saem

dos

vasos,

acumulam-se

nos

espaços

peri-

vascu lares

e

produzem

linfocinas

(IL-2

e

IFN-y)

que

atraem e

ativam

macrófagos e

outros

linfócitos.

estabelecendo-se

uma

reação

inflamatória

perivascular

da

derme

superficial; produtos

liberados

pelos

macrófagos

(radicais

livres

de

O,,

enzimas

e

possivelmente

óxido

nítrico)

contribuem

para

o

aparecimento

dc

lesões

degenerativas

nas células

epidérmicas.

Células

T

CD8+

ativadas

pelas

T

CD4

+

infiltram-se

no

epitélio

e

reconhecem

o

agente

sensibilizante

apresentado nos

ceratinócitos

junto

à

MHC

1,

matando

as

células epiteliais.

O

aumento

da

permeabilidade

vascular

induzido

pela

reação

inflamatória

e o efeito citotóxico

das

células

T

CD8+ são

responsáveis

pelo

edema

local e

pela

formação

de

pequenas

bolhas

inlra-epi

dérmicas ou

dermoepi-

dérmicas

muito

características

da

dermatite

de

contato. A

rege¬

neração do

epitélio

leva a

hiperplasia

do

mesmo,

provavelmente

pela

abundância

dc fatores

dc crescimento

liberados

pelos

linfó¬

citos acumulados na derme.

A

participação

de

células

citotóxicas

na dermatite de contato

é

explicada porque

OS

agentes

sensibili-

zantes,

com

frequência,

são moléculas

lipossolúveis

que

pene¬

tram 110

citoplasma

e

modificam proteínas

do

citosol.

onde são

processadas;

os peptídeos

resultantes associam-se

à MHC

são

expostos

na

superfície

das

células,

tornando-as

alvos

das

cclulas

T

CD8+

sensibilizadas,

ativadas

pelo

IFN7

c

IL-2

produzidos

pelas

células

T

CD4+.

Substâncias

muito

diversas

podem

se

comportar

como

agentes

sensibilizantes

capazes de produzir dermatite

de contato:

dinitroclorobenzcno.

pcnia

c

decacatecol

(nas folhas da

hera.

um

tipo de

planta

trepadeira),

compostos

usados cm produtos de

limpeza,

metais

como

níquel

e

cromo,

todos

capazes

dc formar

complexos

estáveis com

proteínas das células.

Na enteropatia por

glúten,

o

agente

sensibilizante é

a

glia-

dina contida

em alimentos ricos

em

glúten (trigo,

aveia,

centeio

e

cevada).

A lesão se caracteriza

por

infiltrado

dc

linfócitos

e

macrófagos

na lâmina

própna

da mucosa

do intestino

delgado.

aumento

do número

de

linfócitos intra-epiteliais

e

hipotrofia

acentuada

das

vilosidades.

Consequentemente,

os

pacientes

apre¬

sentam má

absorção

intestinal,

diarréia

c

desnutrição.

A retirada

desses alimentos da

dieta,

removendo

portanto

o

agente sensi¬

bilizante,

acompanha-sc

do

desaparecimento dessas

lesões

e de

nítida melhora clínica

dos

pacientes.

Picada de

insetos

pode provocar

lesões

por

hipersensibi¬

lidade

retardada,

embora a

reação

seja

provavelmente

mista:

(1)

reação

imediata devido

à ação de mediadores liberados

por

ação

direta

do

veneno e

por

ação

dc

IgE

contra

componentes

do

veneno

(saliva)

do

inseto,

que

leva à

liberação de

histamina:

(2)

reação

tardia,

com

edema, exsudato de linfócitos, macrófagos e

basófilos.

Da

reação

tardia

participam

linfócitos

T

CD4+ sensi¬

bilizadoscom

proteínas

do

veneno,

os

quais produzem

citocinas

quimiotáticas

e ativadoras de

basófilos. As

vezes,

os

basófilos

representam

50%

do

exsudato. constituindo o

que

se chama de

hipersensibilidade

a basófilos ou

reação

de

Jones-Motte.

DOENÇAS AUTO-IMUNES

Doenças

auto-imunes

ou

doenças

por auto-agressão

surgem

quando

a

resposta

imunitária

é

efetuada contra alvos existentes no

próprio indivíduo,

persistindo

por

tempo

indeterminado. Como

o

sistema imunitário tem capacidade de

reagir

com

todos

os

possíveis

epitopos,

inclusive

os

existentes no

próprio

corpo,

não

é

surpresaque

possa responder

também a

constituintes

próprios

do

organismo.

Auto-imunidade

como

causa

dc

doença

não

é frequente.

uma

vez

que

existem

mecanismos que

mantêm

um estado de

tolerância

aos

epitopos

próprios

do

organismo (Fig.

9. 10). Essa

tolerância natural

existe porque:

(1 )

no

limo,durante a

matu¬

ração

dos

linfócitos

T.

ocorre

deleçao

do s clones

que possuem

receptores

para

epitopos

do

próprio organismo

e que são

apre¬

sentados

juntamente

com as

MHC

I

e

II

pelas

células

dendríticas

e

macrófagos

tímicos;

nesse

processo,

são

apresentados

os antí¬

genos

ubiqúitários

existentes

nos

diferentes tecidos:

(2)

linfó¬

citos

T

capazes

de reconhecer

epitopos

específicos

dos tecidos

não-ubiquitários (portanto,

que

não

foram apresentados no timo)

são

anergizados na

periferia,

pois esses antígenos são

apresen¬

tados

pelas

células

apresentadoras

sem indução

de

sinais

co-

estiinuladores.o que leva

à

anergia:

(3) muitos

auto-antígenos

existem cm

quantidade

insuficiente

para

serem apresentados aos

linfócitos

T,

ou

estão deles separados por

barreiras

naturais,

o

que

leva a um estado de ignorância

imunitária

(os

linfócitos

T

possuem

o

receptor

mas

ignoram

o

epitopo.

porque

ele

é

apre¬

sentado em

densidade

insuficiente

para

o

reconhecimento):

(4)

mesmo

que

os

auto-antígenos possam

desencadear uma

resposta

auto-imunitária.

esta se acompanha de mecanismos reguladores

muito

eficientes,

executados

po r

células

que exercem supressão

da

resposta

induzida.

Essa

imunossupressão

é

muito

impor¬

tante no controle das

respostas

auto-imunitárias que

ocorrem

com certa frequência:

todas as

vezes em que

há

lesão

tecidual.

antígenos

próprios

do

organismo

são

liberados

c

desencadeiam

uma

resposta

auto-imunitária.

a

qual facilita

a

remoção

dos

tecidos

lesados

e.

portanto,

a

regeneração

ou a reparação

da

lesão.

Todavia,

essa

resposta

é

transitória devido

à

atuação

de meca¬

nismos

supressores

eficientes. Dentre

estes,

participam

células

T

CD4+

CD25

+

.

que.

estimuladas, diferenciam-se

em

células

supressoras.

Por

tudo

isso,

fica

claro

que

existe 11a

circulação

grande número de células

T

com

receptores

para

epitopos

espe¬

cíficos dos

tecidos

(células T auto-reatoras),

mas que

não atuam

porque

mantêm-se

anérgicas,

ignoram

os

auto-epitopos

ou ficam

sob

controle

supressor

eficiente.



254 PATOLOGIA

Auto-onrigenos

CHEGAM

AO TIMO

Deleção

de clones

Anergia

ou

deleção

de clones auto-reatores

Célula

apresentadora

sem

moléculas

co-esfmiíacoras

l

NÃO CHEGAM

AO TIMO

Permanecem

sequestrados

\

Permanecem

crípticos

.

Clones auto-reatores

ignoram

auto-antígeno

Epitopos

não

são

apresentedos

Tecido

expressa

_

A

Deleção

de

clones

molécula

que

induz

apoptose

auto-reatores ativados

Célula

apresentadora

CéMa

apresentadora

normal

Ausência

do

efeito

auxiliar

Célula

supressora

i

Falta

de

produção

de

auto-anticorpos

timo-dependentes

Supressão

de

clones

auto-reatores

Fig.9.10 Mecanismos básicos de

tolerância a auto-antígenos. Os auto-antígenos

que chegam

ao timo induzem

deleção

dos clones

auto-rcatorcs,

os

quais

não

aparecem

na

circulação.

Para os

que

não

chegam

ao

timo.

surgem

clones auto-reatores

que

caem na

circulação

e

se

localizam

nos

órgãos

linfáticos

periféricos.

A

tolerância

desses

clones

aos

auto-antígenos

é explicada porque os

clones auto-reatores:

(a)

ignoram

os auto-antí¬

genos;

(b)

reconhecem os

auto-antígenos,

são sensibilizados

mas os

clones efetuadores

são deletados

nos

tecidos

por

indução

de

apoptosc

iniciada

por

molécula

produzida

nesse

tecido;

(c)

reconhecem os

auto-antígenos

po r

meio de células

apresentadoras

sem moléculas

co-cstimuladoras.

o

que

leva

à deleção por

apoptose

ou à

diferenciação

de

clones

anérgicos,

que

não

têm

efeito auxiliar;

(d)

reconhecem

os auto-antígenos por

meio

de células

apresentadoras

normais,mas

em

condições que

induzem o desenvolvimento do

fenótipo supressor,

com

geração

de citocinas (p.

ex.,

1L-10

e

TGFp)

que

impedem

o desenvolvimento de clones

efetuadores

da imunidade celular.

Anergiac

ignorância

imunitária

relaeionam-se

com

a

quanti¬

dade

de

auto-antígenos

que podem

ser

apresentados

aos linfócitos.

O

organismo

sintetiza

cerca

de

3-4

X

IO4

proteínas

diferentes,

que

podem

gerar cm torno

dc 3

X

IO 7

peptídeos

distintos.

E

um

número

grande

de

moléculas,

muito

maior do

que

o

número

de

MHC

expressas

em

umacélula

(em

torno

de

105),

tornando difícil

a apresentação de todos

esses

peptídeos

(são

necessárias de 10

a 100 moléculas

MHC associadas

ao mesmo

peptídeo para

ser

feita

a

apresentação).

Entre

os milhões de autopeptídeos que o

organismo produz,

apenas

cerca de

10.000 podem ser

apresen¬

tados aos

linfócitos.

Destes,

alguns

são

apresentados

em

número

suficiente para

induzir

tolerância, outros encontram-se em

quan¬

tidade

muito

pequena

e são ignorados, e

alguns

poucos

podem

induzir

auto-imunidade,

atuando

como

auto-antígenos

verda¬

deiros.

Por

essas razões,

o

número

de

auto-antígenos

capazes

de

gerar

auto-agressão

é

pequeno,

o

que

de

fato

é

comprovado

no

estudo das

doenças

por

auto-agressão:

na mesma

doença,

em

diferentes

indivíduos,

os antígenos-alvo

da auto-agressão

sao

geralmente

os

mesmos. Sc

os

diferentes

antígenos

de

um

órgão

pudessem

desencadear

auto-agressão,

indivíduos dife¬

rentes com a mesma

doença

auto-imunitária teriam

diferenças

nos

antígenos-alvo.

Respostas

auto-imunitárias

são

frequentes,

porém

transitó¬

rias

e

reguladas.

A

produção

de auto-anticorpos

é

um

fenómeno

natural:

na

população

em

geral,

a

presença

dc

auto-anticorpos

lgM

a

diferentes

auto-antígenos

ocorre

desde

o nascimento e

aumenta com a idade. Esses

auto-anticorpos

são

produzidos

po r

células

B

CD5

+

,

possivelmente

estimuladas

por

interações

entre OS

idiotipos da linhagemgerminativa

c

que

aumentam após

o

desenvolvimento

da

microbiota

e

o

contato

com

múltiplos



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOGIA

255

epitopos

externos,

mediante

rcações

cruzadas

ou novas

intera-

ções

idiotípicas.

Estes são os chamados

auto-anticorpos

natu¬

rais.

de baixa

afinidade,

que

poderiam

atuar

como

mascaradores

de

auto-antígenos,

impedindo

o seu

reconhecimento,

ou

como

fatores de

regulação

idiotípica

de clones auto-reatores.

Quando

ocorre

lesão

tecidual.

auto-antígenos

são

liberados,

processados

pelas

células

apresentadoras c apresentados em

quantidade

adequada

e

com

sinais

co-estimuladores

para

ativar

ascélulas

T,

desencadeando-se

a geração

de

células

B

produtoras

de

anticorpos

de maior afinidade e

de

células

T

efetoras

infla¬

matórias

e

citotóxicas.

É o

que se

observa

em

um

paciente que

sofre

cardiotomia

(durante

a

qual

miocardiócitos

são mecanica¬

mente

mortos)

ou

após um pequeno

infartodo

miocárdio,

quando

surgem

anticorpos IgG

antimiocárdio e células

T

reatoras; no

entanto,

essa

resposta

é

transitória,

desaparecendo

pela

ação

supressora

natural.

ETIOPATOGÊNESE

DAS DOENÇAS

AUTO-

IMUNES

As

doenças

auto-imunes

têm

etiopatogênese

complexa

e

multifatorial.

Teoricamente,

pode-se

admitir

que

a auto-imuni-

dade

decorre da quebra da

tolerância

natural,

po r

falha na deleção

clonal, nu inativação clonal ou nos

mecanismos

de imunossu-

pressão,

ou,

ainda,

por

alteração

em

auto-antígenos

que,

modifi¬

cados,

passam

a

expor

epitopos crípticos, antes

ignorados

pelos

linfócitos.

No

entanto,

falha primária desses mecanismos é

pouco

provável por causa

da

alta

eficiência

do

sistema.

O

que se admite

é

que

as

doenças auto-imunes,

com

auto-agressão

persistente,

decorrem de

fatores

múltiplos

que

interferem

desde a

maturação

dos

linfócitos

até os mecanismos

imunorreguladores

responsá¬

veis

pela tolerância.

Entre

os últimos, fatores

genéticos

e ambien¬

tais

têm

papel

muito

importante.

Sítios

e

tecidos

privilegiados

A

auto-agressão

poderia

ser

explicada,

de

um

lado.

pela

existência de

antígenos que

permanecem

fora

de contato

com

o

sistema

imunitário,

nos

chamados sítios privilegiados

imunolo¬

gicamente.

Antígenos

localizados

em compartimentos

isolados

do

sistema imunitário não induziriam tolerância

natural

e.

ao

entrarem

em contato com

esse

sistema,

por razões

variadas,

desencadeariam

uma

resposta

como

a um antígeno

externo.

Esses

sítios incluem

olho,

cérebro,

útero

grávido,

testículo

c

ovário;

são

locais

aparentemente

sem

drenagem

linfática

e

onde

existem

barreiras

tecido/sangue

de modo

que

as moléculas neles exis¬

tentes

permaneceriam sequestradas

e

não

entrariam

em

contato

com o

sistema

imunitário.Essa

idéia (proposta por Medawar

na

década de

1

940),no

entanto,

não

é

válida

porque

se

demonstrou

que

existe uma

pequena

drenagem

linfática

no olho

(via

úvea-

escleral)

e

que

linfáticos

eferentes existem no encéfalo c são

abundantes no testículo.

Demonstrou-se.

também,

que

antígenos

desses sítios

podem

ser

detectados

na

circulação,

portanto

em

contato com

o sistema

imunitário

(quantidades

mínimasde antí¬

genos

de

espermatozóides,

de

proteínas

do

cristalino e de

tireo-

globulina

podem

ser encontradas na

circulação).

É

até possível

que

a

quantidade

deles

não

seja suficiente

para

induzir

anergia,

permanecendo

como

antígenos

ignorados

ou indutores dc forte

resposta

supressora.

Ao

lado

do s

sítios

privilegiados,

existem

tecidos

chamados

privilegiados,

que

não são rejeitados

quando

transplantados para

receptores

aíogênicos;

córnea,

cristalino.

cartilagem,

testículo,

ovário,

placenta

e

tecidos

fetais.

Estudos

recentes

demonstram

que

sítios

c tecidos privilegiados são

capazes

também de

induzir

imunossupressão.

Os

mecanismos

do

privilégio

imunológico

(de

não

rejeitar

ou

de

ser

indefini¬

damente

aceito)

podem

estar

relacionados,

portanto,

à

indução de

deleção,

de

anergia

ou

de

supressão ativa

da

resposta,

ou

ainda

a um

desvio

da

resposta

T inflamatória

para uma

resposta

Th2.

incapaz de

lesar

tecidos.

A

expressão de

moléculas FasL

no

tecido

privilegiado pode

impedir

uma

resposta

T

inflamatória

local.

Testículo

de camun¬

dongos

C57BL/6

transplantado sob a cápsula

do

rim

de

camun¬

dongos

BALB/c

sobrevive indefinidamente sem

rejeição.

No

entanto,

testículos

de

camundongo

C57BL/6

com a

mutação

gUJ

no gene

para a molécula

FasL.

que

impede

sua

expressão,

sã o

rejeitados

normalmente.

A

presença

de FasL no testículo faz com

que

células

T

CD4+,

ao

chegarem

ao

enxerto

e serem

ativadas,

expressem

Fas na membrana e entrem em

apoptose

pela

inte-

ração

Fas/FasL.

A

não-rejeição

nesse

caso sc

dá

por

deleção

dc

clones

auto-reatores já sensibilizados que

chegam

ao

enxerto.

Recentemente,

demonstrou-se expressão de FasL no

epitelio

da

córnea,

na íris

e

no

corpo

ciliar.

Imunossupressão

ativa se desenvolve após inoculação dc

antígenos

cm

sítios

privilegiados,

com

geração

de

células

T

supressoras, especialmente

CD8

+

.

que bloqueiam

a

resposta

T

inflamatória.

Camundongos

inoculados com albumina

de

ovo

na câmara anterior do olho não montam

resposta

T inflamatória

nem

produzemanticorpos

fixadores

de complemento, mas

sinte¬

tizam

anticorpos

dirigidos

a

outros

antígenos.

Nesse

caso. os

órgãos linfáticos

contêm precursores de

células

T

CD4T

sensi¬

bilizados e

grande

quantidade

de células T

CD8+

com forte

atividade

supressora

(produtoras

de

TGFp),

quando

estimuladas

com ovalbumina.

Os sítios

privilegiados possuem

substâncias

que modulam

a

resposta

imunitária. O humor

aquoso

contém TGFp.

a-MSH

(hormónio

estimulador

do

melanócito)

e

VIP

(peptídeo

intestinal

vasoativo).

TGFp e

VIP são

inibidores

de

células

T

inflamatórias.

e

a

u-MSH

é

capaz

de

desviar

o

programa

das

células

T

inflama¬

tórias

(Th

1) .

que

deixam

de

produzir IFN-y

e

passam

a sintetizar

IL-4

e

IL-

10,

modificando

o

padrão

de

Thl

para

Th2.

Alguns

tecidos

com

privilégio

imunitário

são

capazes

de

alterar o

fenótipo

de

células

potencialmente

histotóxicas. Durante

a

gravidez,

fêmeas

de

camundongos

C57B1/6 gestando filhotes

transgênicos

para o

TCR

para o aloantígeno Kb

possuem

células

T comTCR

para

Kb

duplo-negativas.

ou

seja.

CD8

e

CD4

nega¬

tivas. Nesse período,

as

lêmeas

não

rejeitam

enxerto

de células

que expressam

Kb,

mas voltam a

rejeitar

essas células

logo após

o

parto,

quando

células

T com

TCR

para

Kb,

CD8

+

reaparecem

na circulação.

Antígenos

fetais,

portanto,

induzem

uma

modi¬

ficação

fenotípica

transitória

nas células Tc

maternas,

criando

uma

tolerância

temporária.

Embora

o privilégio

imunológico

não

seja

uma

razão

hoje

importante para

explicar

a

auto-agressão.

seu estudo tem

mostrado pistas interessantes

para

melhor entendimento

dos

mecanismos dc indução

dc

tolerância

periférica,

o que

poderá

orientar

intervenções

que

venham

a aumentar

a

aceitação

de

transplantes

aíogênicos

em humanos.

Mimetismo molecular

Um

antígeno

estranho contendo

epitopos

semelhantes

a

moléculasdos

tecidos

pode

desencadear

resposta

auto-

imunitária

cruzada,

como acontece

na

doença

reumática.

Dc

fato,

muitos

microrganismos possuem

epitopos semelhantes

a

moléculas

do

hospedeiro;

anticorpos

contra

eles

podem

reagir

com alvos

existentes no organismo

invadido,

fenómeno

esse

que

ocorre



256

PATOLOGIA

cm

muitas infecções,

embora

nesses

casos a auto-

agressão

seja

em

geral

passageira

e

desapareça

com

a

eliminação

do

agente

infeccioso.

Uma

forma

de mimetismo

molecular que parece

importante

é a

semelhança

de epitopos de

microrganismos

com

sequências

existentes nas

MHC

do hospedeiro.

Essa

semelhança

molecular

poderia

desencadear uma

resposta

aos

epitopos

das

MHC.

provo¬

cando

uma

resposta

auto-

imune.

Fatores

genéticos

Fatores

genéticos

são

muito

importantes

no desencadea¬

mento

de

doenças

auto-imunes.

A

agregação

familiar

de

casos

da

mesma

doença,

maior

frequência

de

auto-anticorpos

em

fami¬

liares dos pacientes com doença auto-imune e concordância

de

aparecimento

da

mesma

doença

em

gémeos

univitelinos

(até

50%)

são dados

que

reforçam

a

participação de

um

fator

here¬

ditário

na auto-imunidade. O marcador

genético

mais

impor¬

tante

de

auto-imunidade

em

humanosé

a

vinculação

de

muitas

doenças auto-imunes com a

presença

de

alguns

haplotipos

de

HLA

(ver

Quadro

9.2).

Doenças

auto-imunes

são encontradas

em certos

animais.

nos

quais,

tanto nasespontâneas

como

nas

induzidas,

o

compo¬

nente

genético

é

muito

evidente. Anemia hemolítica auto-imune

ocorre

em

camundongos

NZB

(camundongos negros

da

Nova

Zelândia);

o híbrido NZBxNZW

(cruzamento

do camundongo

negro

com

a variante

branca)

desenvolve

auto-anticorpos

anti-

nucleoprotefnas

e

apresenta

doença progressiva

semelhante ao

lúpus eritemaioso humano, doença

que aparece também em

camundongos

BXSB

e

LPR.

Pintos obesos

apresentam

tireoidite

auto-imune

espontânea,

e camundongos

NOD

(de

Non

Obese

Diabetic)

desenvolvem

diabete

insulino-dependente.

Portanto.

doenças

auto-imunes

espont âneas

aparecem

em l inhagens

espe¬

cíficas de

animais que transmitem

a

seus

descendentes a

predis¬

posição

à

auto-imunidade.

A suscetibilidade de animais

de laboratório

a doenças

auto-

iinunes induzidas

experimentalmente depende

da

linhagem

do

animal

utilizado.

Doenças auto-imunes

órgão-especfficas

podem

ser induzidas

pela

injeção de

auto-antígenos

(ou

isoantígenos)

associados a um

adjuvante

(geralmente o adjuvante de

Freund).

Dentro de uma mesma

espécie,

existem

linhagens

suscetíveis e

linhagens

resistentes à

auto-agressão.

Assim,

encefalite

alérgica

experimental é

induzida

cm

ratos

Lewis,

altamente

suscetíveis;

miocardite auto-imune por

injeção de

miosina

em

adjuvante

só

se desenvolve

cm

determinadas

linhagens

de

camundongos

e

ratos

(raios

Lewis

e camundongos

A/J).

O

estudo das

doenças

auto-imunes

espontâneas

de animais

de

laboratório

mostra

que

a herança é

poligênica. Em

pintos

obesos,

por exemplo,

há

participação

de

genes

MHC.

dc

genes

qu e regulam

a

reatividade

de

linfócitos

T

e

de

genes

que

controlam

a capacidade de

captar

iodo

(muito

grande

nos

pintos

obesos,

mas

jâ

presente

na

linhagem

de

pintos não-propensa

à

tireoidite.

da

qual

se

originam).

Fatores

ambientais

Além

dos fatores

genéticos,

componentes

do ambiente são

também muito

importantes.

De

fato.

concordância

de

doença

auto-imune

cm

gémeos

univitelinos está no máximo

em

60%.

Isso se explica porque,

embora

tenham

os mesmos genes

para

comandar

a

diferenciação

das

células

B

e

T,

rcarranjos

gênicos

para

formação

da

diversidade

dos

receptores

para

epitopos

se

fazem

ao

acaso

e podem

gerar

repertórios

diferentes

cm dois indi¬

víduos

geneticamente

iguais

(o

que pode

levar ao

aparecimento

de

idiotipos

e

antiidiotipos

diferentes,

formando redes

regula¬

doras diversas

que

respondem

de modo

diferente aos fatores

ambientais).

Mesmo

em

linhagens

suscetíveis

a

auto-agressão

espontânea,

doença

não

aparece

cm

todos

os

animais.

A

preva¬

lência de diabete na

idade

de

20

semanas, cm

diferentes

coló¬

nias

de

camundongos

NOD,

em

diferentes

partes

do

mundo,

é

muito

variada,

oscilando

de

4%

a

95%,

tanto em

machos

como

em

fêmeas.

Alguns

fatores

ambientais

podem

interferir

na auto-imuni¬

dade:

luz solar

desencadeia

lúpus

eritematoso

sistémico

em

indi¬

víduos

predispostos;

solventes

orgânicos podem

lesarmembranas

basais e induzir

síndrome

de

Goodpasture

em

indivíduos

DR2+

que

trabalham em

lavanderias

de

lavagem a

seco

etc.

Experi¬

mentalmente.

pode-se

induzir

auto-anticorpos antinucleopro-

teínas

em ratos

Brown

Norway

pela injeção

de

pequenas

doses

de cloreto dc mercúrio.

Os

fatores

ambientais

mais

ligados

ao

desencadeamento

de

auto-imunidade são

agentes

infecciosos.De vírus a

metazoários,

vários parasitas,

comensais ou

simbiontes,

podem

desencadear

auto-agressão

por

possuírem

antígenos

com

epitopos semelhantes

a

moléculasdo

hospedeiro

ou por conterem produtos com efeito

adjuvante,

o

qual

desregula

a tolerância natural aos auto-antí-

genos (Fig.

9.

1

1).

Rcação

cruzada

dc

anticorpos

anti

microbianos

com

componentes

teciduais

é

freqúente

em

muitas

infecções,

embora

produza

lesões

auto-imunitárias

limitadas

que

desapa¬

recem

com a

resoluçãodo

processo infeccioso.

Em

pessoas

gene¬

ticamente

suscetíveis,

no

entanto,

pode

causar

auto-agressão

persistente. Exemplo

dessa

situação

6 a

resposta

à

infecção

por

estreptococos

P-hemolíticos

que induz a

formação

de

anticorpos

que reagem

com

componentes

do tecido

conjuntivo

no

coração.

provocando

a

doença

reumática.

Epitopos de

parasitas semelhantes

a moléculas do hospe¬

deiro

são

importantes

no

desencadeamento de

auto-imunidade

porquepodem estimular clones

auto-reatores.

principalmente

d c

células

T.

queexistem

naturalmente

mas

que

ficam

anérgicos

ou

ignoram os auto-antígenos.

Epitopos

do

parasita semelhantes

a

moléculas do hospedeiro poderiam ainda se r processados

e

apre¬

sentados

junto

às MHCnas células hospedeiras, servindode

alvo

para

os

linfócitos

auto-reatorcs.

agora

ativados.

Outromecanismo

possível

seria

a

estimulação

de clones de

linfócitos

por epitopos

do

parasita,

cujos

receptores

reconhece¬

riam esses

epitopos

na forma

de

idiotipos existentes cm clones

auto-reatores.

ativando-os

(os

epitopos

perturbariam

a

rede

idio-

tipo-antiidiotipo.

levando

à

auto-agressão).

Da mesma

forma,

anticorpos

antimicrorganismos

invasores

podem

ter

idiotipos

que

estimulariam células

auto-reatoras.

O

microrganismo

pode ainda

ter

efeito

adjuvante,

estimu¬

lando

macrófagos

e outras células na

produção

de

citocinas

que

regulam

clones auto-reatores no

sentido da

auto-agressão.

Cito¬

cinas

induzidas

por

microrganismos (p.

ex.,

TFN-y)

podem levar

as

células a expressar MHC

II,

facilitando

a exposição

dc auto-

antígenos

aos

linfócitos

T.

É o

que

se

admite

ocorrer

em

infec¬

ções

virais

que

provocam

lesão tecidual e

induzem

a expressão

de

auto-antígenos

associados

às MHC

I

e

II.

desencadeando

auto-agressão

persistente.

Ativação

policlonal

de

linfócitos

pode

ser

induzida por

produtos

de

microrganismos,podendo

haver

ativação

de

clones

auto-reatores T

e

B.

Nesse

processo,

os

superantígenos

teriam

papel

especial

porque

podem

ativar

clones

dc

células

T

que

usam

determinado

gene

V|3;

células

auto-reatoras

encontradas

em

alguns

modelos

de doenças auto-imunes

experimentais

utilizam



NOÇÕES

DE IMUN

OPATOLOG

IA 257

Ag

semelhante ao

do

hospedeiro

Super-

antigeno

Ag

se

associa

ao

Ag

do

hospedeiro

persistente

(reiroviíus)

Induz

expressão

de

MHC

II em

células

náo-lmunltárlas

apresentação

a

Th

Reaçáo

cruzada

Roação com

HS P do

hospedeiro

Agressão

às

células

com

o

Ag

persistente

AUTO-AGRlrSSAO

Ac

anllldlotipo

com

Idiofpo

semelhante a

um

auto-epítopo

CAA

processa

o

complexo e

apresenta

auto-epitopos

Ac

antikiiotipo

que

reconhece

Idloflpo

em receptor de

clone auto-reator

Estimula

elo

auto-reatoros

g

Fig.9.11 Possíveis

mecanismos

de

auto-agressão a

partir

de

infecção

por

microrganismode

qualquer

natureza. HSP =

heat

shok

protein;

CAA

=

célula

apresentadora

de antígenos;Ag = antígeno; Ac = anticorpo.

particularmente

alguns

genes

Vÿ. os

mesmos

que

favorecem a

ativação

do

receptor

pelos superantígenos.

Mecanismos

básicos

de auto-imunidade

O

desencadeamento

de auto-imunidade se deve à

quebra

da tolerância natural,

que pode ser iniciada

pelo lado

do

estí¬

mulo

antigênico

(alterações

dc auto-antígenos, endógenas

ou

exógenas)

ou

pelo

lado

da

regulação

da

resposta

(modificações

nos

mecanismos de

apresentação, de

produção

de

citocinas

ou

de regulação

dos

linfócitos).

A possibilidade de um

auto-antígeno

se r primariamente

alterado,

daí advindo a

estimulação

de células

auxiliares

que

ativariam

os

clones

auto-rcatores,

é pouco

provável: em

pintos

obesos,

tireoidectomia

ao nascimento

não

impede

a

formação de

auto-anticorpos

antitircoglobulina

após

injeção

dc

tireoglobulina

homóloga

normal.Portanto, a

indução

dos

auto-anticorpos

parece

não ter

relação

com a síntese de uma

tireoglobulina anormal

nesses

animais.

No entanto,

pintos

obesos

captam

mais iodo na

tireóide,

e a

redução

de fornecimento desse elemento na

dieta

retarda o

aparecimento e reduz

a

intensidade

da

tireoiditc.

É

possível,

portanto,

que

modificações

muito

discretas possam

existir na

proteína,especialmente

quanto

ao

grau

de

glicosilação,

tornando-a

mais

suscelível

de

gerar

fragmentos

com

epitopos

passíveis

de

ser

apresentados

às células

T

auxiliares.

A hipótese

dc

que

modificações

nos

auto-antígenos por

agentes

externos ou

associados

a outros antígenos

(p.

ex..

de

microrganismos)

possam

favorecer a

apresentação

deles às

células auxiliares tem sido admitida em vários

estudos.

De

fato,

se um

auto-antígeno

A

se

associa a

um

antígeno

externo

E.

o

complexo AE

pode

ser endocitado

por

células

apresentadoras,

e,

após o

processamento,

os

peptídeos

podem

ser expostos

junto

com MHC

II

(ou

I)

cm

quantidade

suficiente

para

seu reconhe¬

cimento,

surgindo

assim o

efeito

auxiliar

para

os

epitopos

de

A,

antes

impossível por

ignorância

ou anergia.

No

caso.

o

antígeno

E

induziria

a célula apresentadora a produzir moléculasco-esti-

muladoras

(B7-1

e

2),

indispensáveis

para

ativação

das

células

auto-reatoras.

Modificações

de

auto-antígenos

e

formação de auto-anti¬

corpos

são

frequentes

nas

auto-agressões

induzidas

por drogas.

A

a-metildopa induz anemia hemolítica

aosc

associar com

compo¬

nentes

da

membrana

do critrócito,o

que

favorece

a

apresentação

do

antígeno

Rh a células

auxiliares

e

induz a síntese

de fllltO-

anticorpos anti-Rh. Mecanismo

semelhante

estaria

relacionado

à indução de

anticorpos antinucleares e outros

sinais

de

lúpus

eritematoso

em

pessoas

tratadas com

procainamida.

Em

algumas

delas,

a

produção

de

auto-anticorpos

persiste

mesmo após a reti¬

rada da

droga.

Da mesma

forma

que

uma

droga

pode

alterar

um auto-antí¬

geno

e

favorecer

sua

apresentação,

um

antígeno

virai,

inserido

na membrana de

uma

célula, pode

também

facilitar

essa

apresen¬

tação:

as células

apresentadoras

podem

endocitar

o

antígeno

virai

juntamente

com

o

auto-antígeno.

fazendo

com que

os

peptídeos

do

auto-antígeno

sejam

apresentados

em densidade e com

molé¬

culas

co-estimuladoras adequadas.

Que

esse mecanismo

quebra

a

tolerância parece

indiscutível: infecçãode um tumor experimental

(não-rejeitado) com vírus da

influenza

desencadeia

resposta

anti-

células

tumorais,

de modo

que

o animal torna-se

capaz

de matar

também as células

tumorais não

parasitadaspelo

vírus.

Outra

possibilidade

de

ativação

de clones auto-rcatores

induzida

po r

antígenos exógenos seria

a

presença de

epitopos

parecidos aos de

auto-antígenos.

Quando

epitopos

semelhantes

expostos

nas

células

apresentadoras

estão em

grande

quantidade

e sc

há

expressão

de moléculas co-estimuladoras, o

epitopo do

auto-antígeno.

até agora

ignorado

(baixa

densidade)

ou indutor de

anergia

(sem

induzir moléculas

co-estimuladoras),

transforma-se

em epitopo estimulador

das

células

T

auxiliares, desencadeando

a ativação do clone auto-reator.Esse

mecanismo

explicaria,

por

exemplo,

anticorpos anticoração

c antincurônio

na

doença

reumá¬

tica.

os

quais

se

ligam

a

extratos

de

estreptococos

(3-hemolíticos.

demonstrando

que

a bactéria

possuiepitopos

capazes

de

originar

reação

cruzada com

auto-antígenos

do

coração

e neurónios.

Mais

complexas

são as

alterações

da

regulação

idiotípica

induzida

por

antígenos

exógenos que

ativam

clones

auto-reatores.

Um

antígeno

de um

microrganismo pode

induzir

anticorpos

que



258 PATOLOGIA

reconhecem

um

idiotipo

no

receptor

dc

um clone

auto-reator,

ativando-o.

São

mais

suscetfveis os clones auto-reatores

que

albergam

idiotipos

que

contem

imagens

externas de

epitopos

existentes no

microrganismo.

Da mesma

forma,

o

anticorpo

anáántfgcno

microbiano

poderia

ter

idiotipos reconhecíveis

nos

receptores

dos clones

auto-reatores.

desencadeando sua

ativaçáo.

São.

portanto,

inúmeras as

possibilidades

de

que antígenos de

microrganismos

possam desregular

a

rede

idiotípica

e

provocar

auto-agressão.

As modificações

primárias

na auto-imunidade se associam

a alterações

nos

diferentes níveisem que a

resposta

imunitária é

regulada.

A

regulação

mais precoce

do sistema imunitário ocorre

na

fase

de

diferenciação

tios

linfócitos

na modula óssea c no

timo.

Ao

desenvolverem

o

repertório

de

receptores,

os

linfócitos

B

criam

também um

repertório variado

dc

idiotipos,

os quais

podem

permitir

a

interação

das células em redes

de

estimulação

e

inibição,

de

modo

que

clones

auto-reatores

sejam

mantidos

i

nativos.

Nesse processo, são muito

importantes

as células

B

CD5

+

,

que

podem

produzir auto-anticorpos

do

tipo IgM

dc

modo

timo-independente. sendo os

idiotipos

desses

anticorpos

importantes

na

regulação

de células

auto-reatoras.

O

descon¬

trole

nessas

células poderia

gerar

auto-agressão.

como tem

sido

demonstrado em

camundongos

mouth-eaten,

que

desenvolvem

auto-anticorpos

anti-DNA e

anti PMN,morrendo

precocemente.

Nesses

animais,

os

níveis

de

IgM

são

50 vezes maiores

do

que

o

normal,c as

células

B

circulantes

predominantes

são as

CD5+.

Nos

camundongos

NZB.

os

auto-anticorpos

antieritrócitos

são

da classe

IgM.

e a

população

dc

células CD5+

também está

elevada.

Transfecção

do

gene

que

codifica

esse auto-anticorpo

para

camundongos

normais induz

o

aparecimento de anemia

hemolítica

em

50%

dos

animais,

que

não

possuem

células

CD5

+

.Nas

doenças

auto-i

munes

sistémicas

humanas,

também

se

observa aumento

da

população de célulasCD5

+

Portanto,

é

possível

que

desregulação

das

células

CD5+

possa

ser

um

fator

desencadeante da produção dc auto-anticorpos. embora

não se

tenha

idéia

ainda dc como

células produtoras

de

IgM deslocam

a produção

de imunoglobulinas para

a

classe

IgG.

na

qual

está

a

maioria

dos

auto-anticorpos

encontrados

cm

doenças auto-

imunes

humanas.

No timo.

as células

T auto-reatoras

que

reconheceu)

epitopos

aí apresentados pelas moléculas

MHC

Ie

II

são

deletados

po r

indução

de

apoptose.

em

parte

relacionada à

expressão das

molé¬

culas Fas

c

FasL.

Em

camundongos,

mutações

nos

genes

dessas

moléculas

(mutações

Ipr.

no

gene

Fas.

e

gld.

no

gene

FasL)

induzem

perda

dessas

moléculas

nos

linfócitos e em

células

que

apresentam

antígenos.

escapando

assim

os linfócitos auto-

reatores

de

deleção

no

timo;

com

isso.

há

maior

chance

de

apare¬

cimento e

proliferação

de células auto-reatoras

na

circulação.

De

fato,

esses

camundongos

desenvolvemauto-imunidade sistémica

(semelhante

à

do

lúpus

eritematoso

humano)

que

se

acompanha

de

doença linfoprol

iterativa difusa.

Alterações

nos

mecanismos

periféricos

de

regulação imunitária.

Papel

das MHC

II

O

primeiro nível

de regulação da

resposta

imunitária

manifesta-se

já na

captura,

processamento

c

apresentação

dos

epitopos.

Quamidades

adequadas

de

complexos

MHC-epitopos.

qualidade

da MHC

no

complexo

c moléculas

co-reccptoras

são

cruciais

para

a

resposta

imunitária.

Em

camundongos,

algumas

moléculas

MHC II

(moléculas

IE )

são

importantes

na

apresen¬

tação de epitopos

com indução

de

resposta

supressora, sendo

os

auto-antígenos

apresentados preferencialmente

com essas molé¬

culas. Dc lato,

camundongos

NOD normalmente não

expressam

LE.

mas

seu

cruzamento

com

linhagem

que a expressa impede

o

desenvolvimento do

diabete:

a

introdução

de

um

gene

IE

em

camundongos

NOD também

bloqueia

o

aparecimento

do

diabete.

Ainda não

se sabe se a molécula

IE

é

importante para

controlar

a

deleção de clones

auto-reatores

no

limo

ou

se

para

modular

a

supressão de

clones

auto-reatores

na

periferia.A

segunda

possi¬

bilidade é

reforçada

pela

demonstração

dc

que

camundongos

NOD

transgênicos

para

IE

podem

desenvolver diabete

após trata¬

mento

com

doses

baixas

de

ciclofosfamida

(que

deleta células

supressoras).

A

tolerância a

componentes

próprios

do

organismo

pode

se r

quebrada

também

pela

expressão

de moléculas MHC

II

em

células que

normalmente

não

as

possuem,

favorecendo a

apre¬

sentação

para células

T auxiliares.

Esse

mecanismo tem

sido

aventado

pela

demonstração, em

doenças auto-imunes

órgão-

específicas.decélulas

parenqui

matosas

do

órgão afetado

expres¬

sando MHC

II

na

membrana

(tireócitos

na

tireoidite

de Hashi¬

moto,

células

3

das ilhotas

pancreáticas

no diabete insulino-

dependente

etc.).

Admite-se

a

possibilidade

de

uma infecção

virai induzir a síntese

de

IFN7,

que

forçaria

a

expressão

de

MHC

II

nas células

parenqui

matosas do

órgão.

No

entanto,

a

simples

expressão de MHC

II

em

células não-imunitárias não explicaria

a

auto-agressão.

tendo

em

vista a ausência de moléculaseo-esti-

muladoras.

De

fato.

ratos que receberamo

gene

MHC II

acoplado

ao

promotor

da insulina

expressam

MHC

II

nas

células

3 das

ilhotas,

mas

não

desenvolvem

auto-agressão.

Auto-imunidade pode decorrer de

alterações

nos meca¬

nismos naturais de

supressão

da

resposta

dos

linfócitos

T

auto-

reatores.

Supressão

por

linfócitos

T circulantes

parece

impor¬

tante no

controle da s

células

auto-reatoras.

Injeçao

deeritrócitos

de

rato em

camundongos

é seguida da

produção

de

anticorpos

antieritrócitos

que

provoca

anemia

hemolítica

transitória.

O

trata¬

mento

dos

camundongos

com dos es

baixas de

ciclofosfamida

(que elimina

células supressoras)

potencializa

essa

resposta,

tornando-a

mais

duradoura.

Em

linhagens

de

camundongos

gene¬

ticamente predispostos a perder

rapidamente

as células

supres¬

soras, a

injeção

de eritrócitos

de rato

produz

anemia hemolítica

grave e incontrolável.

Células

T supressoras

diferenciam-se no timo do camun¬

dongo

nos primeiros dias após

o

nascimento

(entre o

2fl

e

o

4o).

Camundongos

timectomizados nesse

período

desenvolvem

auto-agressão

contra diferentes

órgãos, especialmente

estômago.

tireóide,

ovário,

testículo

e

próstata,

com

formação

de

imuno-

complexos

circulantes

e

depósitos

dos

mesmos

em

membranas

basais.

Reconstituiçãodos animais timectomizados

com células

esplénicas de

animais

adultos

normais

impede

o

aparecimento

dc

auto-agressão,

indicando

a

existência de

um

mecanismo

supressor

importante

no

controle das

células auto-reatoras.

Estudos

experimentais

confirmam

a

importância

primária

de

citocinas

no

aparecimento de

auto-imunidade

ou

na proteção

contra seus

efeitos.

Transfecção

do gene para

IFN7

junto

ao

gene

da insulina em camundongos

resulta

na

expressão

dele

nas

células

3

do

pâncreas,

induzindo insulite

e

diabete. Se

o

mesmo

camundongo

transfectado

recebe transplante de

pâncreas

isogênico,

o

enxerto

pancreático

também desenvolve

insulite.

mosirando

qu e

o

mecanismo

é

de

fato auto-imunilário

(células

T

reatoras

ao

pâncreas

nativo,

estimuladas

pelo

ÍFN7

que

havia

sido

transfectado.

reagem

ao

enxerto de

um

pâncreas isogênico).

Portanto,

o

excesso

dc

IFN7

nos

tecidos

pode

induzir

condições

para

ativar

células

auto-reatoras.

possivelmente

pela

expressão



NOÇÕES

DE 1MUNOPATOLOGIA 259

de

moléculas

MHC,

moléculas

acessórias

de

reconhecimento de

epitopos

ou

moléculas

especiais

de

adesão.

Doenças

auto-imunes

espontâneas,

como

o diabete

dos

camundongos

NOD,

podem

ser

moduladas

pela

injeção

de

cito-

cinas:

IL-1

cura

a auto-agressão

nas

ilhotas de

camundongos

NOD,

TNFa

previne

o início das

manifestações

do

lupus nos

camundongos

NZBxW

e

TGFp inibe

o

desenvolvimento

da ence-

falite

alérgica

experimental

em ratos e camundongos.Nomodelo

de

miocardite auto-imune

após

infecção com vírus

coxsackie

B3,

existem

camundongos

resistentes

(C57B1/10

e

C57B1/6)

e

camundongos

suscetíveis

(A/J,

A.CA,

A.SW);

injeção

de

lipo-

polissacarídeos

converte

os

animais resistentes

em

sensíveis

à

miocardite

após infecção

com o vírus. Nos

animais

suscetíveis,

o

tratamento

com

anti-IFN7

agrava

a miocardite,

enquanto

a admi¬

nistração

do

antagonista

do receptor

para

IL-1

bloqueia

a

fase

auto-imune

da

miocardite

virai.

Outro dado

experimental

interes¬

sante é a

observação de

que camundongos knock-oul

para

o

gene

TGF(3

apresentam

inflamação

disseminada nos

tecidos,

embora

ainda

não

se saiba se

sua génese

é auto-imunitária ou

não.

Os

mecanismos básicos de

indução

de

auto-agressão

estão

resumidos na

Fig.

9.12.

Doenças

auto-imunes

humanas

As

doenças

auto-imunes

humanas podem

ser divididas em

dois

grandes grupos:

(1)

órgao-específicas,

nas

quais

a auto-

agressão

é dirigida

a um

órgão;

(2) sistémicas,

em

que

a auto-

agressão

se faz contra

auto-antígenos

ubiqiiitários

e as

lesões

tendem a

comprometer

vários

órgãos.

Algumas

doenças

por

auto-agressão

podem

ter

características dos dois

grupos,

razão

pela

qual no

Quadro

9.3 são

listadas em um

espectro

que

vai

do

absolutamente

órgão-específico

até o sistémico.

As

doenças por

auto-agressão,

sistémicas

ou

órgão-especí-

Ficas,

têm

algumas

características comuns: são mais frequentes

no

sexo feminino,

podem

ter

distribuição

familial e

geralmente

Quadro

9.3

Principais

doenças auto-imunes

e

os

principais

auto-anticorpos.

As

doenças

estão

listadas

a

partir

das

órgão-específlcas para

as sistémicas

Doença

Auto-anticorpo

mais

frequente

Anemia

perniciosa

antifator intrínseco

Doença

de Addison anti-

17-fi-hidroxilasc

Menopausa

prematura

anticélulas foliculares

ovarianas

Infertilidade

masculina

antiespermaiozóidcs

Diabete

insulino-dependente

anticélulas

p do

pâncreas

Miastenia

gravis

anti-rcccptor colinérgico

Síndrome

de

Goodpasture

anti-MB

pulmonar

e

glomerular

Pênfigo

vulgar

anticaderina e anti-MB

da

epiderme

Oftalmitc

simpática

antiúvea

Esclerose

múltipla

antimielina?

Anemia hemolítica

auto-imune

anticritrócitos

Púrpura trombocitopênica antiplaquetas

idiopática

Leucopenia idiopática

antineutrófilos

Cirrose

biliar

primária

antimitocôndrias

Hepatite

crónica a uto-imune antimúsculo

liso,

antilaminas

nucleares

Síndrome de

Sjogren

antinúcleo.

antidúctulos salivares

Artrite

reumatóide

anti-IgG

Esclerodermia

antinúcleo

Granulomatose

de

Wegener anticitoplasma

de neutrófilos

Poli

e

dermatomiosite

antinúcleo

Lúpus

eritematoso sistémico

antinúcleo.

anticélulas do

sangue

MB

»

membranabasal

Célula do

tecido-alvo

Inflamação

Lesão

tecidual

Auto-anticorpos

Ativação

policlonal

Expressão

anormal

de

genes

de ILs

Redução

da

atividade

Ts

Expressão

Inadequada

de MHC

II

equestrado

CAA com

Ag

de

reação

cruzada

Seleção

ou

deleção

anormal no

timo

Fig.

9.12

Mecanismos

básicos

de indução de

auto-agressão.

CAA

=

célula

apresentadora

de

antígenos;

Ts

=

linfócito

T

supressor;

M<|>

—

macrófago.



260

PATOLOGIA

estão

vinculadas

a

um

ou

mais genes,

parecendo

haver

um

padrão genético,

possivelmente

multigênico,

que

favorece

a

auto-

agressão. Embora não

absolutamente

comprovado,

na maioria

das vezes

suspeita-se

da

participação

de

agentes

infecciosos

no

desencadeamento

de

muitas

delas.

Po r

outro

lado,

na

maioria

das

doenças

auto-imunes,

embora

sejam

detectados

auto-anticorpos

o

células

T

sensibilizadas

a

diversos

antígenos,

com

frequência

não

se

conhece

o

papel

patogenético

dessas

respostas

imuni¬

tárias, se

são

realmente

primárias

e desencadeantes

da

doença

ou

se.

ao

contrário, são

consequência

das

lesões encontradas.

Neste

capítulo,

serão

discutidos

o

lúpus

eritematososistémico e

a tireoidite de Hashimotocomo

modelos

de

doenças

auto-imunes

humanas;

serão

abordadas

em

seguida algumas condições patoló¬

gicas

espontâneas

ou

induzidas em animais de

laboratório,

estas

últimas muito

importantes porque

têm permitido

compreender

muitos

aspectos

palogenéticos

da

aulo-imunidade.

LÚPUS

ERITEMATOSO

SISTÉMICO

O lúpus eritematoso

sistémico (LES)

é doença

auto-imune

crónica

que

evolui

com

períodosde quiescência

e

crises de mani¬

festações

clínicas,

caracterizada

pela

existência

de

auto-anti¬

corpos

antiantígenos nucleares,do

citoplasma

e da

membrana

de

diversos

tecidos e

po r

lesões cm diferentes

órgãos.

Os

pacientes

apresentam

manifestações

cutâneas,mucosas,

renais,

articulares,

hematológicas e

neurológicas,

associadas cm diferentes combina¬

ções.

O

encontro

de

quatro

dentre as 10

manifestações

listadas e

definidas a

seguir

(simultaneamente

ou

em

observações

sequen¬

ciais)

permite o diagnóstico

clínico

de LES:

•

Eritemamalar

fixo. plano ou

elevado,

estendendo-se

ao

dorso

do nariz e fronte (Fig. 9.

13);

• Eritema

discóide,

elevado,

com

dcscamação

ceratótica

e

tendência

a atrofia

central;

Flg.

9.13 LúpUf.eritematoso sistémico. Aspecto

macroscópico

dn lesão

cutânea.

• Fotossensibilidade

aumentada,

com

eritema

exacer¬

bado

após

exposição ao

sol;

•

Úlceras mucosas na boca e orofaringe.

rasas

e indo¬

lores;

•

Artrite

não-erosiva,

em

duas

ou

mais

articulações;

•

Serosite

serofibrinosa

(pleuritc

ou

pericardite);

•

Alterações

renais: albuminúria persistente

(>

0,5 g/dia)

ou

cilindrúria

com

cilindros

celulares;

• Alterações

neurológicas:

convulsões

ou

psicose,

sem

causa medicamentosaou metabólica

aparente;

• Alterações

hematológicas:

anemia

hemolítica,

leuco-

penia ou

trombocilopenia;

•

Alterações

imunológicas:

fenómeno

LE ,

anticorpos

anti-dsDNA,

anti-ag.Sm, VDRL falso-positivo

(o

teste

específico

para anticorpos antitreponema

é

negativo)

ou

presença de anticorpos antinucleares em altos títulos.

O

paciente pode

apresentar

ainda

alopecia,

febre,

mialgia.

vasculite

cutânea,

fenómeno

de

Raynaud,

linfadenomegalia,

esplenomegalia. neuropatia periférica, episclerite e hepatite.

O LES

é

frequente

nos

Estados

Unidos

(6

casos/

100.000

pessoas),

sendomais

comum

no sexo feminino

(9:

1

nos casos entre

15 e

40

anos)

e em

negros

(chance

de

1

:250 em mulheres negras

americanas);

embora possa ocorrer em

qualquer

faixa

etária,

é

mais

frequente

entre 15

e

40

anos.

Associação

familial

é

comum,

e

a

coincidência

em

gémeos

idênticos

é

de 30%.

Tais

observações

mostram

que

fatores hormonais

(sexo)

e

genéticos

influenciam

o

aparecimento

da

doença,

mas não se conhecem

nem

o

papel

dos

hormônios

femininos,

nem

os

genes

a ela relacionados.

Embora não se conheça uma causa

desencadeante,

alguns

fatores

precipitam

os surtos

da

doença:

exposição à

luz

solar.

drogas

(hidralazina.

a-metildopa, clorpromazina

etc.),

compo¬

nentes

químicos

de

alimentos

(a-canavanina

em

brotos

de

alfafa)

e

infecções

de

qualquer

etiologia.

Tais

fatores

podem

desencadear

a

doença

em

indivíduos

geneticamente

predispostos,

embora,

na

maioria dos

casos,

as

primeiras

manifestações

apareçam

sem

um

fator aparente.

Pouco se sabe

a

respeito

dos mecanismos

responsáveis

pela

quebra de tolerância aos diversos

auto-antígenos

celulares

no

LES.

Em

animais

com LES

espontâneo,

ao

lado

do

fator

gené¬

tico bem-evidenciado e do fator

hormonal,

há fortes

indícios

da

participação

de

um

vírus

(um

retrovirus) no desencadeamento

da doença. Nos modelos de lúpus

murino,

é muito

frequente

o

achado

de

anticorpo

anti-gp70,

que

é

típico

de

infecção

po r retro¬

virus;

nos casos humanos da

doença,

não há

evidências

seguras

de infecção

virai.

O

LES

é uma

doença

progressiva

e

de

mau

prognóstico.

Todavia,

com

os medicamentos

imunossupressores

hoje

disponí¬

veis,

tem sido

possível

controlar sua

evolução

e

melhoraro

estado

geral

dos

pacientes.

Na

maioria

dos casos,

o

óbito é

devido às

lesões

renais

progressivas.

ASPECTOS

MORFOLÓGICOS.

As lesões

mais

frequentes

são

de natureza inflamatória e

se

devem à

deposição

ou

formação

in

situ de

imunocomplexos

nos

tecidos,

seguidas

de

ativação

do complemento;

no

entanto,

outros

mecanismos

patogenéticos

devem estar

envolvidos.

Lise

de células sanguí¬

neas

circulantes se deve à

ação

de anticorpos

citotóxicos,

via

complemento

ou

ADCC;

a

possibilidadede existirem anti¬

corpos

citopáticos

que

induzem

disfunção

celular

não

está

descartada,

especialmente

para

explicar

as alterações

neuro¬

lógicas.



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOG

A 261

Na

pele,

nas

áreas

de

eritema,

encontram-se:

(a)

acan-

tose

irregular

alternada

com

áreas

de

hipotrofia da epiderme;

(b) hiperceratose, que se

estende

aos folículos pilosos

(tampões córneos);

(c)

vacuolização das

células

da camada

basal;

(d)

espessamento

da membrana

basal;

(e)

infiltrado

de

mononucleares em torno

dos vasos

da

derme

superficial

e,

às

vezes,

das

glândulas

sudoríparas

(ver

Fig.

31

.23).

Na

pele

sem

lesão

e

não-exposta

ao

sol,

podem-se demonstrar

depósitos

de

imunoglobulinas

e

complemento

na membrana basal

(é

a

chamada banda

lúpica, que

não

aparece

na

forma discóide

da

doença;

Fig.

9.14).

Naforma localizada

(lúpus

discóide), há

exacerbação das lesões

descritas,

e

o

infiltrado

inflamatório

perivascular

ó

mais intenso.

Depósitos

de

imunoglobulinas

e

complemento

na membrana

basal

da

epiderme

só aparecem

nas regiões com lesões evidentes.

Nos

rins,

surge

glomerulonefrite de intensidade e gravi¬

dade variadas.

As alterações

são

classificadas

pela

OMS

em

cinco

graus:

grau

I

—

rim

normal;

grau li

—

glomérulos

normais

ao

MO,

mas

com

depósitos

de imunoglobulinas e

complemento na

membrana

basal

e/ou

no

mesângio,

demons¬

trados

pela

imunofluorescência;

grau

III

—

glomerulonefrite

segmentar

e

focal,

ou

proliferativa,podendo

se

acompanhar

de

necrose

ou

esclerose,

isoladas

ou associadas; nefrite

intersti¬

cial focal;

grau

IV

—

glomerulonefrite proliferativa difusa;

grau

V

—

glomerulonefrite

membranosa, com alças capilares de

paredes espessadas

(alças

de

arame),

ou

membranoprolife-

rativa,

com

graus

variáveis de esclerose e formação de cres¬

centes (ver

Fig.

16.40). Encontram-se

ainda

espessamento

das

membranas basais dos túbulos e inf il trado inf lamatório

intersticial difuso,

com

atrofia

tubular. Em meio ao

infiltrado

inflamatório,

podem aparecer os

corpos

hematoxilinófilos,

que

são a

representação

tecidual do íenômeno

LE

(ver adiante).

No

sistema

nervoso,

são encontradas vasculite e trom¬

bose

(menos

frequente)

ou trombose

hialina

sem vasculite,

resultando

em

microinfartos

do tecido

nervoso.Lesões

funcio¬

nais

produzidaspor

anticorpos antineurônio são

suspeitadas.

mas a inda não

confirmadas.

No

baço,

observa-se fibrose

concêntrica

em torno das

arteríolas

centrofoliculares, cujos

mecanismossão obscuros.

No

coração,

encontram-se

endo-

cardite verrucosa

(endocardite

de

Libman-Sacks),

arterite

po r

imunocomplexos

nas coronárias e

aceleração

de lesões

ateroscleróticas

(não

é raro infarto

do

miocárdio

em

mulheres

jovens

com

LES).

Nas articulações e nas

serosas,

as lesões

são

de natureza inflamatória e parecem relacionadas aos

depósitos

de

imunocomplexos.

O fenómeno

LE

consiste na

fagocitose

po r

fagócitos

do

sangue

periférico

de núcleos

de

leucócitos

opsonizados por

auto-anticorpos antinucleares,

com

ou

sem

complemento.

O

fenómeno é

demonstrado

incubando-se

papa

de

leucócitos

a 37°C durante uma hora e

observando-se

os

fagócitos que

englobam

outros leucócitos

ou

seus núcleos

(estes são

deno¬

minados

células

LE)

em esfregaços

corados pelo Giemsa.

Quando

o fenómeno ocorre

espontaneamente

nos tecidos, o

fenómeno LE

forma os

corpos

hematoxilinófilos.

TIREOIDITE

DE

HASHIMOTO

É

uma

doença

inflamatória

crónica da tireóide associada

com

auto-anticorpos

antimicrossomos

da

célula

folicular,

antitireoglo-

bulina. antiperoxidasc

da tireóide

e

antiantígeno

de

superfície

da

célula folicular. Todavia,

não há

provas

de

que

os

auto-anticorpos

sejam

causa ou

consequência das

lesões.

A

origem auto-imuni-

tária

da

doença

c

reforçada

por:

(a) com

frequência,

encontra-se

associada

a outras doenças

por auto-agressão

(anemia

perniciosa,

síndrome de

Sjogren);

(b)

existência

de tireoiditc

auto-imune

espontânea

em animais

(pintos

obesos);

(c)

indução

de lireoi-

dite

semelhante

à

humana em

animais

de

laboratório,

ainda que

não-

persistente, pela

injeção

de tireóide

homóloga

em

adjuvante

de Freund.

A

doença

é mais comum

em mulheres

(5:

1

).

aumentando de

frequência

com

o

avançar da idade.

Cerca

de

10%

das

mulheres

e

3%

dos homens adultos

assintomáticos

possuem

anticorpos

antimicrossomos da

tireóide,

dos

quais

1

0-20%

podem

se

tornar

sintomáticos.

Infiltrado linfocitário

discreto na

tireóide c encon¬

trado

cm

até

1

5%

das

necropsias de indivíduos sem

antecedentes

de

doença

tireoidiana.

Macroscopicamente,

a

tireóide

apresenta-se

com tamanho

normal

ou

aumentado,

consistência

firme,

lobuladaou finamente

nodular.

Ao

microscópio,

encontra-se inflamação

crónica

com

infil¬

trado

de

mononucleares

formando numerosos folículos

linfóides,

Fig.

9.14 Lúpus

eritematoso

sistémico.

Aspecto

microscópico

à

imunofluoresccncia direta

de pele

lesada;

depósito

de

anticorpos

em

faixa

contínua,

na

junção dermoepidérmica.



262

PATOLOGIA

muitas vezes volumosos e com

centros

germinativos evidentes:

cerca

de 50% dos linfócitostêmmarcadores

para linfócitos

B.

Os

folículos tireoidianos remanescentes são

hipotróficos

e frequente¬

mente sofrem metaplasia oxifílica

(ver

Figs.

28.32 e

28.33).

O

quadro

histológico indica

que

as

lesões

têm

mecanismo

eminentemente

celular,

pois

há

intenso

infiltrado

linfomacrofágico

na

glândula.

Não se sabe se

a lesão

dos folículos é

mediada por

células

T

cilotóxicas,

por

células

T inflamatórias

e

macrófagos,

por

ADCC ou

por

todos

eles.

Os

linfócitos

periféricos sofrem

blas-

togênese

in

vitro na

presença

de anlígenos da

tireóide,

indicando

haver células

T

sensibilizadas. Estudos experimentais

não

são

esclarecedores,

já que. em

camundongos

c

coelhoscom tireoidite

experimental, a

lesão é transferida

pelo

soro.o

qu e

nã o aeonicee

quando

a

doença

é

induzida

cm

ratos

ou cobaios. Nestes

últimos,

a

transferência

de

linfócitos para

receptores

normais

induz

lesões.

Na tireoidite

espontânea

de

pintos

obesos,

demonstra-se agressão

celular

mediada

por anticorpos

(ADCC).

Portanto,

é

possível

que

haja

agressão

celular

(células

T

inflamatórias)

associada

a

lesão

intermediada po r

anticorpos,justificando a

grande

quantidade

de

linfócitos B

na

lesão

(síntese

local de

auto-anticorpos).

A

tireoidite

de

Hashimoto

é

um a

doença

progressiva

que

leva à destruição da

tireóide,

sendo

um a

das

causas

mais

impor¬

tantes de hipotircoidismo.

MODELOS EXPERIMENTAIS

E

ESPONTÂNEOS

DE

DOENÇAS

AUTO-IMUNES

EM

ANIMAIS

Doenças auto-imunes

órgão-específicas

podem

ser indu¬

zidas em animaisde

laboratório pela

injeção

de extraio do

órgão

(ou do

antígeno

órgâo-específico,

quando

conhecido)

emulsio¬

nado em

adjuvante

completo

de

Freund.

Embora

não

absoluta¬

mente

superponíveis

às doenças humanas

correspondentes

(em

geral,

a

doença

induzida

é

transitória),

esses

modelos

têm

sido

muito úteis

na

elucidação de

alguns

mecanismos patogenéticos

e

na

introdução de

possibilidades

terapêuticas

mais

eficazes.As

doenças

auto-imunes

espontâneas

em animais

de

laboratório

também

são

muito

interessantes

para estudo

dos

mecanismos

genéticos que

interferem na auto-imunidade.

Os

exemplos

mais

conhecidos estão descritos a

seguir.

ENCEFAiJTE

alérgica

EXPERIMENTAI-

Considerada modelo

experimental

da esclerose

múltipla

humana,

pode

se r

obtida

pela

injeção

de

ex

trato

bruto

de

medula

espinhal

homóloga

ou

heteróloga

com adjuvante no

subcutâneo

de certas

linhagens

de

ratos

(ratos

Lewis,os

mais

utilizados), de

algumas linhagens

de

camundongos

(SJL)

e de cobaios (cepa

13).

Em

ratos,

desenvolve-se

uma

doença

monofásica que

se

inicia na

segunda

semana

depois

da

imunização,

com

paresia

e

paralisia,

podendo chegar

àmorte

no fim

da

terceira

semana.

Os

animais

começam

a

se

recuperar

na

quarta

semana,

voltando

ao

normal

cm

quatro

a

cinco

semanas

após

a

indução

da

doença.

Animais com paresia

e

paralisia

apresentam

infiltrado

inflama¬

tório cm

focos

múltiplos no SNC, predominantemente

de linfó¬

citos T

CD4+

c

macrófagos.

com áreas de desmielinização.

Estudos

imunológicos

mostram

que

há

desenvolvimento

de

imunidade celular

e

humoral

frente

a

antfgenos

da mielina.

A

doença pode

se r

transferida

para

ratos

normais

singênicos

po r meio

dc

células

T

CD4+,

mas

não

por anticorpos.

Células

T

CD4+ com

receptores

para

os

epitopos

encefalitogênicos

da

mielina

utilizam

preferencialmente

os

genes

V«2 e

Vp8,

razão

pela

qual

a

eliminação

dos clones

que

utilizam esses genes

pode

impedir

o desenvolvimento da doença.Tratamento

com

cortisona

ou

com

soro

anti-CD4 impede

o

aparecimento

das

lesões,

confir¬

mando

a participação da imunidade celular na sua

patogênese.

São

dois os

antígenos

encefalolitogênicos existentes

na

mielina:

proteína

básica da

mielina

(MBP) e

proteína

proteoli-

pídeo

(PLP).

Em

ratos,

os

epitopos

encefalitogênicos

estão

no

segmento

entre

os

aminoácidos 68-88 da

MBP

(a

localização

dos

epitopos encefalitogênicos

difere

nas diferentes

espécies

ou

linhagens

de

animais).

Células

T

CD4+

de

animais com

encefalite

alérgica

expe¬

rimental

(EAE)

no período

inicial inoculadas

em

receptores

normais

transferem a

doença,

mas

as

coletadas

de animais na

fase de

cura

do

processo

nã o

só

não

transferem

a

doença

como

também

tornam seus

receptores

resistentes

à

indução

da mesma.

Issomostra

que

existe

uma imunorregulação

durante o

processo:

na fase

inicial,

são

geradas

células encefalitogênicas

(produtoras

de

IL-2

e

IFN-y,

portanto

Th

).

enquanto

na

fase

de

resolução

da

doença

são

produzidas

células

supressoras.

Várias evidências

demonstram que

a

EAE

de ratos

pode

ser

modulada. Procedimentos

que

favorecem a ação

de

células

T

inflamatórias

(p.

ex..

uso

de

ciclofosfamida

em

baixas

doses

antes

da imunização) agravam

o

processo,

ao

passo que intervenções

que

facilitam a

ativação

de

célulasTh2

dificultam sua

indução.

Injeção

intraperitoneal de mielina

(ou

de

MBP)

em

adjuvante

incompleto ou

injeção

intravenosa

dc MBP

pode

induzir

tole¬

rância

à

mielina

e bloquear

o

aparecimento

da

doença,

demons¬

trando que

a

apresentação

adequada

do

antígeno

pode

induzir

células

supressoras

(transferência

de células desses animais para

receptores

normais transfere a

tolerância);

resultado

semelhante

foi

observado

após

injeção

intravenosa

de

antígeno

da mielina

acoplado a esplenócitos. Mais

recentemente,

demonstrou-se que.

se

previamente

imunizados

com

os

clones

de linfócitos

T CD4+

encefalitogênicos. ratos

Lewis

tomam-se resistentes à

indução

da

encefalite

e

melhoram

as

manifestações

se

a

imunização

ocorre

depois

de

a doença ter sido

induzida.

Admite-se

que

vacinação

com clones

T

CD4+ encefalitogênicos

induza

a

formação

de

anticorpos

e/ou células antiidiotípicas

que

regulam

ou deletam

os

linfócitos

T

CD4+

encefalitogênicos

do

receptor.

A

administração oral de

mielina

a

ratos,

antes da

imuni¬

zação.

torna-os resistentes

à

EAE.

Os mecanismos envolvidos

dependem

da dose

ingerida: supressão

(baixas doses),

anergia

ou deleção clonais

(altas

doses).

No primeiro

caso.

demonstra-

se que células

T

CD8+ dos

linfonodos mesentéricos

ou

do baço

transferem a

tolerância

para

receptores

normais:

células T

CD8+

produzem

TGFfJ.

o

qual

inibe

as células Th 1

encefalitogênicas.

Já

a

tolerância induzida pela ingestão de

altas

doses

não

é

trans¬

ferida

para recipientes

normais,

sugerindo

anergia

ou

deleção

dos

clones

encefalitogênicos.

Experimentos

indicando

a

possibilidade

de

modular a

EAE

por

vacinação por

clones

encefalitogênicos

ou

por

ingestão

de

antígeno

encefnlitogênico

abrem

perspectivas

para

a

terapêutica

de

doenças

auto-imunes humanas

órgão-espccíficas.

desde que

se conheça

o

antígeno

desencadeante e

se clonern

os linfócitos

responsáveis pelas

lesões.

Quando

imunizados

com

antígeno

de

mielina

(MBP

ou

PLP),

camundongos SJL

desenvolvem

uma EAE

recidivante.

com

períodos

de

ataque

seguidos

dc

remissão.

Esse

modelo

é

considerado mais

próximo

da

esclerose

múltipla

humana,

que

também

evolui

cm

episódios recorrentes.

LÚPUS

ER1TEMATOSO

SISTÉMICO

DE

CAMUNDONGOS.

Algumas

linhagens

de

camundongos desenvolvem

um a

doença

auto-imune



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOG1A

263

espontânea muito semelhante ao LES humano. O modelo

mais

bem conhecido é o dos

camundongos

NZBxNZW

(Fl), cujas

fêmeas

desenvolvem

auto-

anticorpos antinúcleo

(anti-sDNA,

anti-dsDNA.

anti-ribonucleoproteínas),

aniilcucócitos

e antie-

ritrócitos.

após

o

segundo

mês

de

vida,

e

apresentam

glomeru-

lonefrite

a

partir do

quinto

mês,

da qual

morrem

ate

o

fim

do

primeiro

ano

de

vida;

os

machos

são mais

tardia e menos inten¬

samente

afetados.

Na

fase

terminal,

os

animais

mostram

infil¬

tração

difusa

dos

tecidos

por

linfócitos B

(linfoma).

Castração

das

fêmeas retarda

o

aparecimento

da

doença. Como

o encontro

de

anticorpos

anti-dsRNA

é

comum,

é

provável

haver partici¬

pação

de

um

retrovirus

no processo.

Camundongos

MRL

ou BXSB também

apresentam

um

largo

espectro

de

auto-anticorpos (anti-DNA,

anti-RNA

e

antiprote-

ínas

do

núcleo)

e

desenvolvem

glomerulonefrite por

imunocom-

plexos,

artrite

e

vasculite. Nos

camundongos

MRL.

a doença é

maiscomum

nas

fêmeas,

enquanto

nos

BXSB

é

mais

frequente

e mais

grave

nosmachos. Nos

camundongos

MRL.

foram

detec¬

tadas

duas

mutações

em

genes

importantes na

regulação

da apop-

tose:

genes

Ipr

(lyrnphoproliferation

)

c

gld

(generalized

lympho-

proliferative

disease

)t

relacionados,

respectivamente,

à

molécula

Fas e ao

ligante

do

Fas

(FasL).

Essas

duas

moléculas

regulam

a sinalização

para

a

apoptose

em

linfócitos

auto-reatores no

timo,

após

reconhecimento dc

auto-antígenos.

As

moléculas

mutantes

parecem

ser

incapazes

de

realizar

a deleção

desses

clones,

possibilitando a

manutenção

de

clones

auto-reatores

e.

com

isso.

a auto-imunidade

sistémica. Transferência

dos

genes Ipr

e

gld

para

l inhagens

não-predispostas

ao LES

induz

nelas

a

produção

de um

amplo

espectro

de

auto-anticorpos. Nos

camundongos

BXSB,

existe

um

gene

mutante no cromossomo

Y

denominado

Yaa

(cromossomo

Y

autoimmune

acceleration).

A transferencia

do

gene

Yaa

para

linhagens

nào-predispostas

ao

LES não induz

auto-imunidade;

quando

o

gene

é

passado

para

uma

linhagem

com

potencial

genético

para

desenvolver

LES,

os

machos

apresentam

quadro

grave

de

LES.

Quando

passadopara

um a linhagem

que

desenvolve

LES

espontaneamente

(a

doença

surge

naturalmente

mais tarde e é

pouco

grave), os

machos

desenvolvem

doença

precoce

e muito intensa.

Portanto,

o

gene

Y aa

se

relaciona não à indução,

mas

à

aceleração

e ao

agrava¬

mento

do

LES

murino.

O cruzamento

de

linhagens

predispostascom

linhagens

não-

predispostas

tem demonstrado

que

o LES murino é

poligênico.

havendo

locos

relacionados a diferentes

aspectos

da

doença:

indução

de

auto-anticorpos,

desenvolvimento dc

glomerulone¬

frite.

artrite

ou vasculites e

aparecimento

de

linfomas.

Embora

ainda não

caracterizados,

tais

locos parecem

relacionados ao

controle da

expressão

de

citocinas.

à

regulação

da

apoptose

e ao

controle de

sinais

de

co-estimulação

de

linfócitos

T pelas

células

apresentadoras

de

antígeno.

IMUNODEFICIÊNCIAS

São

doenças caracterizadas por

transtornos

11a

montagem

da

resposta

imunitária,

resultando em

síntese

deficiente

dc anti¬

corpos

ou

em

imunidade

celular

inadequada.

Indivíduos com

imunodeficiência

humoral têm

infecções

piogênicas repetidas

(por

hemófilos,

estreptococos

e. menos

frequentemente, por

esta¬

filococos);

na imunodeficiência

celular,

predominam

infecções

oportunísticas

por

Pneumocystis

,

Candida

micobactérias

etc.

De

acordo

com

suas causas,

as

imunodcficiências

podem

se r

primárias

(congénitas)

ou

secundárias

(adquiridas).

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS

Decorrem

de

alterações no

processo

de

diferenciação e

maturação

das células

do

sistema

imunitário. As

mais

impor¬

tantes

cncontram-se

descritas a

seguir.

GAMAGLOBUUNEMIA LIGADA AO CROMOSSOMO

X. É

provocada

por mutação

cm

um

gene

localizado

no

braço

longo

do

cromos¬

somo

X.

denominado

gene

btk

(de

Brutton

ou

B

cell

ti

rosine

kinase),

responsável pela

codificação

de

uma tirosina-cinase

de

função

ainda

desconhecida. As crianças

afetadas.

do

sexo

mascu¬

lino,

são normais até seis a

nove meses

de

idade,

quando passam

a

apresentar

infecções

piogênicas

repetidas;

além

disso,elas

têm

risco aumentado de desenvolver

poliomielite

com vacinas de

vírus vivo

e

são

suscetíveis a infecção persistente

com

ente¬

rovirus.

geralmente fatal.

O soro

dessas

crianças

não tem lgM

nem

IgA

detectáveis

e possui

menos de

100

mg/dl de IgG. O

número de

linfócitos B

circulantes

é

muito

baixo,

masa

imuni¬

dade celular é

normal.

Os

órgãos

linfáticos

não

possuem folículos

nem centros

germinativos.

As

meninas com a

mutação

possuem

linfócitos

B

circulantes

com o cromossomo X

que

não

sofreu

mutação

e mostram

níveis normais

de

imunoglobulinas

(isso

porque

ocorre inativação aleatória de

apenas

um

cromossomo

X;

os precursores

com

a

mutação

morrem e só

se

diferenciam

as

células

B

originadas

dos

precursores

sema

mutação);

a

inati¬

vação

não-aleatória do

cromossomo X

nos

linfócitos B

pode

servir como

método

de identificação

de mulheres

portadoras.

SÍNDROME DA

HIPERii/VMAGIOBUUNEMIA M. Trai

et -

SC

dc

doença

hereditária também ligada

ao

cromossomo

X na

qual

o indivíduo

afetado

(sexo

masculino)

possui

elevada

concentração

sérica

de

lgM

(chegando a I

.(XX)

mg/dl

ou

mais),

IgAe

IgE

não-detectáveis

e níveis muito baixos dc

IgG.

Os

pacientes

tem infecções piogê¬

nicas repetidas,

além

de

apresentarem

infecções oportunísticas

e

grande

tendência a doenças

auto-imunitárias

(anemia hemolí¬

tica.

trombocitopenia. leucopenia). Nos

órgãos

linfáticos,

as áreas

B-dcpendcntcs

são

hipotróiicas

e não há

centros

germinativos

nos

folículos.

O

defeito reside no

gene que,

nas

células

T.

codifica

a

molécula

ligante

ao

CD40

(CD40L)

do linfócito B.

A

ausência

do

CD40L

nascélulas

T

CD4+

(Th2)

impede

o

deslocamento

na

síntese

de

IgM

para as outras

imunoglobulinas

no linfócito

B.Essa

síndrome

exemplifica

claramente a

importância

da

cooperação

entre linfócitos

T

e

B na

produção

de

anticorpos.

imunodeficiênciaCOMUM

variAvei.. É

a

denominação

utili¬

zada

para

indicar síndromes

caracterizadas

pela

formação

defi¬

ciente

de

anticorpos,

po r

mecanismosdiferentes

dos

já descritos.

Embora

tenham

sido

relatados

casos de

herança

autossômica

dominante ou

recessiva e

mesmo

ligada

ao cromossomo

X.

os

mais

comuns

são

os

casos

esporádicos.

Homens

e

mulheres

são

comprometidos

na

mesma proporção,

c

as

manifestações

geral¬

mente

são

diagnosticadas

na

segunda

ou terceira década

de

vida

(por

isso, foram

denominadas

hipogamaglobulinemias

de início

tardio

ou

hipogamaglobulinemias

do

adulto).

As

manifestações

mais importantes

são

infecções

piogênicas

sinopulmonares

recor¬

rentes

e

grande

suscelibilidade

para

infecções entéricas

crónicas,

especialmente

giardíase.

Os

portadores têm

maior

risco de

desen¬

volver linfomas,

câncer

gastrintestinal

e

doenças

hemolítica*

auto-imunes.

Os níveis de

IgG, IgA

e

IgM

estão

reduzidos,

mas

não se

detecta

defeito

intrínseco

nos linfócitos

B.

Ao contrário

de

outras

hipogamaglobulinemias.

o

tecido linfático

apresenta

hiperplasia

folicular.



264 PATOLOGIA

imunodeficiência GRAVE

combinada.

Consiste em imunode¬

ficiência humoral

e celular

decorrente

de

alterações

genéticas

variadas. Na maioria

dos

casos,

deve-se

a

mutação no

gene

que

codifica

a cadeia

7

do

receptor para

IL-2,

localizado

no

cromos¬

somo

X (50%

a 60%

dos

casos);

outras

vezes,

decorre de defi¬

ciência

nas enzimas

que

degradam

as purinas

(adenina

deami¬

nase

e

fosforilase

de

nucleosídeo)

por

mutações

transmitidaspor

herança

autossômica

recessiva.

A

ausência da

cadeia

7

do

IL-2R

bloqueia

a

maturação

das célulasT

porque essa molécula

faz

parte

também de numerosos

outros

receptores

(IL-4R.

IL-

7R.

IL-15R).

Crianças

com imunodeficiência grave combinada

podem

apresentar

cri

tema

morbiliforme

logo após

o nascimento

por

ação

de

linfócitos

maternos

qu e promovem

uma

rcação

do

tipo

enxerto

contra o hospedeiro;

outra manifestação comum

é

o eritema na

região

da

fralda

causado

por

moniiíase.

Essas

crianças

morrem

precocemente

po r

infecções virais (sarampo.

varicela,

herpes,

adenovirus,

citomegalovínis)

ou

por pneumonia

por Pneumocystis

carinii.

Os

pacientes

apresentam

linfopenia

acentuada,

especialmente de

células

T.

já

que

as células B

às

vezes

estão em

número

normal. O

limo

não

se

desenvolve.

IMUNODEFICIÊNCIA POR DEFEITO

NA

EXPRESSÃO

DAS

MIIC. Pode

haver deficiência

na

expressão

de MHC

I

ou de

MHC 11 .

A

falta

de

expressão

de

MHC

U (de

herança autossômica

recessiva)

bloqueia

a

diferenciaçãode células

T

CD4+.

embora o número

das

T

CD8+

seja

normal.Ainda

que

tenham

número

normal de

linfócitos

B.

os

pacientes

apresentam hipogamaglobulinemia

por

deficiência

do efeito

auxiliar T.

O

defeito

genético

é

variável.

podendo estar na

síntese anormal

da proteína

transativadora

dos

genes

MHC

II

(cromossomo

15),

que

não

consegue

coordenar

a

ligação

das

proteínas

complementares nas sequências ativa-

doras daqueles

genes;

outras

vezes, o

defeito reside

na

proteína

promotora

que

se

liga

a uma

das

scqiíências

ativadoras

(proteína

RFX2.

cujo

gene

local

iza-se

no

cromossomo 2).

Em geral,

os

pacientes

com

imunodeficiência

por

falta de

expressão

da

MHC

II

morrem

até a

segunda

década

de

vida. Deficiência

na

expressão

de

moléculas

MHC

é muito rara, e

poucos

casos têm

sido

estudados.

Recentemente,

demonstrou-se.

em dois

irmãos,

que

a ausência da MHC

I

nas

células

devia-se

a

mutação

nos genes

para

as

TAP

1 e 2. Proteínas TAP

defeituosas

ou

ausentes

não

permitem

a

montagem

adequada

do

complexo

MHC

I-peptídeo.

acarretando a

demolição

da

MHC

I

ainda

no

citoplasma.

Nessas

crianças,

havia

deficiência

de células

T

CD8+.

com número

normal

das

T CD4+.

sLndrome

de

WISKOTT-ALDRICH.

Trata-se

de

doença

de

herança

recessiva

ligada

ao

cromossomo

X

que

afeta

predominantemente

meninos,

caracterizada

por

imunodeficiência e

trombocitopenia

graves.

Hemorragias

e

infecções

oportunísticas

sã o as manifes¬

tações

mais

importantes.

Os

níveis de

IgM

são

baixos,

os de IgE

e

IgA

sã o elevados e os de

IgG,

normais.

0

número de células

T

circulantes diminui

progressivamente após

o

nascimento,

mas

o

de células B aumenta. O defeito

genético

está

em

um

gene

qu e

codifica

uma proteína com

função

ainda

desconhecida,

mas

que

afeta

a

constituição

do

citoesqueleto das

células

T.

que

são

defor¬

madas e

desprovidas

de microvilosidades.

IMUNODEFICIÊNCIAÿ

ADQUIRIDAS

Diversos

fatores

ambientais

podem

afetar

o

desempenho

do

sistema

imunitário

e

produzir

estado

de

imunodeficiência.

de

grau

e

durução

variáveis.

Desnutrição

podecausar

i

munodeficiêneia,

mas

somentequando

muitoacentuada.

Desnutrição proteica

moderada

não se

acompanha

de deficiência

imunitária,

mas.

na

desnutrição

grave,

a

produção

de

anticorpos

é

afelada,

mais

do que

a

imunidade celular.

O

estresse

parece

afetar bastante

a

resposta

imunitária;

o mesmo

acontece nos estados

de

depressão.

O

desequilíbrio

hormonal induzido na fase

aguda

do

estresse,

por

meio do eixo

hipotálamo-hipófise-supra-renal,

afeta

a

capacidade

dc

ativação

dos linfóticosT:

os agonistas

adrenérgicos

e os esteróides afeiam

a

proliferação

e a diferenciação de

células T

auxiliares,

pare¬

cendo

influenciar menos

o

comportamento

das células

T

CD8+

A

atividade

das células

fagocitárias

é

reduzida

pelos

agonistas

beta e

pelos

corticóides, diminuindo a

capacidade

microbicida

dos

fagócitos.

Corticóides endógenos

reduzema

síntese

de

LL-

1

,

aumentando

adeficiência

na

resposta

das célulasT inflamatórias.

Por essa

razão,

estados de estresse físico ou emocional são fatores

que aumentam a suscetibilidade a tumores e infecções,

cuja resis¬

tência

depende

dc

células

T

inflamatórias. Entre

outros,

esses

fatos

explicam

por que infecções virais

(p. ex..

gripe)

são mais

comuns em

pessoas

estressadas e

por

que

os estados de depressão

podem acelerar o

crescimento

de

neoplasias

malignas.

Imunossupressão

transitória,

específica

ao parasita

e a antígenos

não-relacionados

ao

agente

etiológico,

ocorre

em muitas

doenças

infecciosas.

Na

esquistossomose

mansônica

(especialmente

na

fase

aguda),

na

tripanossomíase

cruzi, na leishmaniose visceral e

na

malária,

porexemplo,

essa

imunossupressão

tem

sido

bem

docu¬

mentada

cm modelos

experimentais.

Nocalazar

humano,a imunos¬

supressão,

especialmente

a

associada

a linfócitosT

inflamatórios

(Th

I

),

aumenta a

suscetibil

idade

a infecções,

não

raramente

fatais.

Na

realidade,

nessas

doenças

infecciosas

existe

uma

imunomodu-

lação

com

desvio de

respostas

no sentidoTh2,

diminuindo

a

ativi¬

dade da s

células Th

capazes

de

ativar

macrófagos.

No tratamento de

doenças

proliferativas com

substâncias

citostáticas,

há

imunossupressão

pela

redução

da

população

das

células

imunocompetentes

que.

11a

presença

da

droga,

não

podem

proliferar e expandir seus clones.

Irradiação

do

corpo

produz depleção

dc linfócitos

nos

órgãos

linfóides

primários

(timo

e

medula

óssea)

enos

periféricos, produ¬

zindo

profundo

estado

de

imunodepressão

que desaparece após

a

recuperação

da

capacidade

de

proliferação

celular nos

órgãos

onde os linfócitos

se

diferenciam.

Algumas

observações indicam.

no

entanto,

que a

recuperação

da competência imunitária após irra¬

diação

total

pode

não

se r

completa,

quer

pela formação

de células

supressoras, querpela

geração

de

repertório

insuficiente de

clones

para

reconhecimento

dos

diferentes

epi

topos.

Imunodeficiênciaÿ

fisiológicas

Nos primeiros meses

de

vida,

na senil idade e

durante

a

gravidez,

ocorrem

adaptações

especiais

do

sistema

imunitário

que

conduzem a

um

estadode imunodeficiência.

O

recém-nascido

possui

anticorpos maternos do tipo

IgG.

que

representam

a

quase

totalidade

de seus anticorpos séricos.

A

síntese de

IgM

se inicia

no final da

gestação

e

a

de

IgG

começa

após

o

nascimento,

mas

em

ritmo

lento,de

modo

que

os níveis totais de imunoglobulinas

no recém-nascido

caem

drasticamente após

o

segundo

mês de

vida.

cm consequência

do

catabolismo

da

IgG

materna.Entre

o

terceiro e sexto

meses

dc

vida.

existe um

período

de

hipogamaglobulinemia

transi

tória.

tornando

o

lactente mais suscetível

a

infecções; após

os

seis

meses, os

níveis

dc

imunoglobulinas

se

elevam

progres

sivamente,

atingindo

70%

dos valores

do

adulto

ao final

do



NOÇÕES

DE 1MUNOPATOLOGIA

265

Quadro

9.4

Níveis séricos

de

imunoglobulinas

G,

M e

A em

diferentes

idades.

Os valores estão

apresentados em

mg/dl

(segundo

Stihen,

ER

Fudenberg,

HH.

Pediatrics,

37:715,

1966)

Idade

IgG

IgM

IgA

Igs

totais

rccém-nascido 1.031

±

20

11 ±

5

2 ±

3 1.044

±201

1-3

m

430

±

119

30 ±

11 21

±

13 481

±

127

4-6

m 427 ±

186 43

±

17

28

±

18

498

±

204

7-12

m

661

±

219

54

±23

37

±

18

752

±

242

13-24

m

76 2

±

209 58

±

23 50

±24

870

±

258

25-36

m

892

±

183 61

±

19

71

±

37

1.024

±205

3-5

a

929

±

228 56

±

18

93

± 27

1.078

±

245

6-8 a

923

±

256

65 ±25 124 ±45 1.112

±293

9-11 a

1.124 ±

235

79

±33

131 ±60 1.334

±

254

12- 6 a 946 ±

124

59

±

20

148

±

63

1.457

±

353

adullo 1.158

±

305

99

± 27

200

±

61

1.457

±

353

primeiro

ano

de vida. O

Quadro

9.4

e

a

Fig.

9.15

mostram os

níveis séricos de anticorpos no

rccém-nascido

e sua

evolução

até a idade adulta.

A

imunidade

celular nos

recém-nascidos

também

é deficiente,

ocorrendo

maturação progressiva que

se

completa

na

puberdade.

Nesse

período,

o

número

de

linfócitos

T

é

grande,

mas

a

resposta

dessas células aos

estímulos

é menor

do

que

as do

adulto.

Os

mecanismos inespecíficos de

defesa

do recém-nascido

também

apresentam

pequenas

deficiências

em comparação com

os do

adulto:

(1)

a

atividade hemolítica

do

complemento

e os

níveis

séricos dos fatores

B e

D

são

cerca de

50%

menores; (2)

a

resposta

quimiotática

dos leucócitos

é

reduzida

(70%

da

dos

adultos),

be m como o

poder

microcibida.

A

resposta inflamatória

a uma

irritação

no recém-nascido se faz com

cxsudação

mais

igG

materna

1

.200

.

.000

024

6 8

A

2 4

6

8

10 12

Meses

Gestação

Meses

1

2

ano de

vida

Nascimento

Fig.

9.15

Evolução

dos níveis séricos de

imunoglobulinas

materna

(IgG)

c

fetais

(IgG,

IgM

c

IgA)

durante

a

gestação

c

no

primeiro

ano

dc vida.

lentade

PMN e menor

número de

monócitose

macrófagos,

mas

é

grande

a

migração

de eosinófilos.

Durante

a

gravidez,existe normalmente

um a

imunomodu-

lação

que

impede a mãe de

rejeitar

o feto,

o

qual

representa

um

enxerto

alogênico. Os mecanismos

dessa

tolerância

são

ainda

pouco

conhecidos. O

trofoblasto,

que

forma um a barreira entre

a mãe e o

feto.

demora a

expressar

HLA-

A. B.

C

ou

D,

mas

expressa

precocemente moléculas

HLA-G,

semelhantes às MHC

I, que

possivelmente

desempenham

papel

importante na

indução

de tolerância da mãe aos tecidos

fetais.

Estudos

experimentais

mostram

que

a

a-fetoproteína

é

forte

inibidora da atividade de

células

T

CD8

+

e

que

a

progesterona

induz

proliferação

dc

linfócitos

supressores

e

favorece o

desvio da

resposta

Th

1

para

a Th2, diminuindo

assim a

possibilidade

de

agressão

ao feto.

Por

outro

lado, não há

dúvidas

de

que

o sistema

imunitário da

mãe

reconhece c

responde

a

antígenos

fetais,

fato demonstrado

pelo

encontro dc

anticorpos

anti-HLA do

pai

e de

células T

capazes

de

proliferar

in

vitro em

resposta

a

linfócitos

paternos.

No

entanto,

essa

resposta

é

modulada, dc modo

que

as células

T inflamatórias ou tornam-se

anérgicas,

ou são impedidas dc

responder

aos

antígenos

fetais.

Essa

imunossupressão pode

tornar

a

mãe

menos

capaz

de montar

respostas

Th 1

durante a

gravidez,

o

que

facilita

a ocorrência de infecções virais e

a

disseminação

de

tumores

fortemente

imunogênicos.

Observações

recentes

mostram

redução

do número dc células T,

po r

diminuição

das

células

CD4+, no

segundo

e

terceiro

trimestres

da

gestação.

Há

também evidências de

que

os linfócitos maternos

T

CD4+ e

T

CD8

+

.

ao

encontrarem os

antígenos

fetais

na interface

feto-

maternal,

modulam

as moléculas MHC e ficam

duplo

negativos

(CD4

e

CD8

negativos), perdendo

assim a

capacidade

de induzir

respostas efetuadoras.

Na

senilidade

existem

graus

variáveis

de

imunodefici¬

ência.

A

partir

da terceira

década

dc

vida,

observa-se decréscimo

progressivo

da imunidade,

especialmente

da

celular,

impercep¬

tível

até

a

sexta

década,

mas

evidente nos

períodos

mais avan¬

çados

da

vida.

Embora

haja

dados

conflitantes, na senilidade

há diminuição

de:

(1)

número de células T CD4+

virgens;

(2)

capacidade

de

resposta

das

células

T;

(3)

expressão

de

B7;

(4)

afinidade

de

maturação

dos linfócitos

B;

(5)

tráfego

de

linfó¬

citos; (6)

número

de células

dendríticas

nos centros

germinativos.

Por

tudo

isso,

existe

de

fato

tendência

à

imunodepressão

nessa

faixa elária.

Reforçando

essa

afirmativa,

estudos

epidemioló¬

gicos

mostram

que

o

risco

de

adquirir

doenças

infecciosas

e de

desenvolver vários

tipos

dc

câncer aumenta

significativamente

em

pessoas

com

mais

de 60 anos

anérgicas

a

antígenos

ubiqiii-

tários

em

relação

aos

indivíduos

de

mesma idade

que

reagem



266

PATOLOGIA

Integrase

Envelope

Proteose

Nucleocapsídeo

Transcritas©

reversa

DOl

Fig. 9.16

Representação esquemática

do

HIV.

mostrando sua

constituição

molecular.

Embaixo,

posição

dos genes do vírus no DNA

transcrito

a

partir

do RNA

viral.

LTR

=

repetição

terminal

longa.

a

esses

antígenos

na intradeimorreação. Outro

aspecto

impor¬

tante é que, com

o

decréscimo da atividade das células

T.

cresce

a chance de ativação

policlonal

de linfócitos

B,

aumentando

o risco de

aparecimento

de auto-anticorpos. Com base

nessa

possibilidade,alguns

estudiosos levantam

a teoria

imunológica

do envelhecimento,

o

qual

seria consequência de auto-agressão

acelerada

com o

passar

do

tempo.

Contudo,

não se demonstra

relação

entre

auto-agressão

evidente na senilidade e

a

disfunção

que

ocorre

nos

diversos

órgãos

dos

indivíduos

idosos.

É

mais

provável, po r

outro lado,

que

as

alterações

imunitárias

sejam

consequência

e não a causa do envelhecimento.

Síndrome

da

imunodeficiência

adquirida

É

a mais

importante

e

frequente

imunodeficiência humana

adquirida

na

atualidade,

causada

pela infecção

com

um

retrovirus

do grupo

dos lentivírus, denominado

vírus

da

imunodeficiência

humana

(HIV),

do

qual

se

conhecem

duas

variedades:

HIV-1,

responsável pela pandemia existente em todos os continentes,

e

HIV-2,

descoberto mais recentemente e circunscrito à Africa

Oriental c a

algumas

regiões da

índia.

O

vírus

possui

um

nucleocapsídeo que

contém

RNA, trans-

critase

reversa,

protease

e

integrase;

o

envelope possui,

entre

outras,

as

proteínas

gpl20 c gp41 O genoma virai

está

represen¬

tado na

Fig.

9.16;

os genes,

seus

produtos

e

respectivas funções

estão

indicados no

Quadro

9.5.

A

infecção se

faz pela penetração

do

HIV no

organismo

através de mucosas ou diretamente

pela

introdução de sangue. O

contato de

material

contaminado com

a

pele ou mucosas

íntegras

parece

não

produzir infecção.

Sangue

e

esperma

sã o os

produtos

mais frequentemente

infectantes (nos

quais

existem

vírus livres

e

células

infectadas),

mas

é

duvidosa

a

existência do

vírus

em

secre¬

ções exócrinas,

como

saliva

ou

leite.Contato

sexual,

transfusões

de

sangue

contaminado ou seus derivados e uso de

drogas injetáveis

são

as

formas mais comuns de transmissão

do vírus.

Nas

mucosas,

o vinis

ganha

as células

dendriticas,

que

possuem uma molécula DC-SIGN

que

liga

o vírus

na sua

super¬

fície;

desse

modo,é

facilmente apresentado às células

T CD4+/

CCR5

+

na própria

mucosa ou nasáreas T

dependentes

dos linfo-

nodos,

para onde

migram

as células dendriticas carreandoo vírus

na

superfície.

No

organismo, o vírus

ganha a circulação

linfática ou

sanguínea

e se

instala

no tecido linfático,

onde

penetra

nas células

CD4+,

das quais

as

mais numerosas são os

linfócitos

T.

A

pene¬

tração

do

vírus

nas células se faz

pela ligação

da

gpl20

com o

CD4 c com uma

molécula

co-reccptora

pertencente

ao

grupo

Quadro

9-5

Genes

do

HIV,

seus

produtos

e

funções

Gene

Função

Produto

gag

gene

grupo-específico proteína

p53

que

origina, por proteólise.

as

proteínas

do core:

p 8. p24.

p7

e

p9

pol

gene

da

polimerase

transcreve

peptídeo que

é

clivado,

originando

transcritase

reversa,

protease

c

integrase

env

envelope

gpl20 (liga-se

ao

CD4)

e

gp41

(necessária

para

a

intemalização

do

vírus)

la t transativador

pl4:

ativa a transcrição

rev

regulador

da

expressão

virai

permite

o transporte de

RNA

transcritos do

núcleo,

sem

quebra

vif

infectividade

virai

p23: importante

na

montagem

do virion

infectivo

vpr

proteína

viral

R

pi

5: aumenta a

transcrição,

combinando-sc na

sequência

reguladora

TAR

vpu

proteína

viral

U

pl6:

importante

na

montagem

do virion

(só

no

HIV-1).

Aumenta a

expressão

de CD4

nef fator

regulador negativo

p27:

inibe

a

transcrição

virai:

inibe

a

expressão

dc

CD4



NOÇÕES

DE IMUNOPATOLOGIA 267

CD4+

dos

receptores para

quimiocinas (CCR5

ou

CCR4,

dependendo

da

célula).

As diferentes

etapas

da

penetração

do

vírus,

sua

inte¬

gração

ao

genoma

celular e sua

replicação

estão indicadas na

Fig.9.17.

Na

fase inicial

da

infecção,

há intensa

replicação

virai

nos

linfonodos

(2-6

semanas,

fase primária da

infecção) seguida

de

disseminação

do

vírus na

circulação,

demonstrada

por

elevação

rápida

da

carga

virai

plasmática.

O

número

de

células

T

CD4+

cai nesse

período

de

viremia alta,

recupera-se

rapidamente,

embora não volte aos níveis

iniciais.

O pico de viremia cai

em

duas

a

quatro

semanas, no

período

chamado de

soroconversão;

o número

de

cópias

do

RNA

do

vírus

pode

se

tornar

indelec-

tável ou muito

baixo,

embora

RNA

virai

possa

ser

isolado

de

células

T

circulantes. Como mostrado na Fig.

9.18,

há

aumento

de

células

T

CD8+ coincidente com

redução

da

carga virai

plas¬

mática, mas o número desses

linfócitos

tende a

cair

progres¬

sivamente.

A

eliminação

dos

vírus

se faz

por:

(a)

anticorpos

neutralizadores, dos

quais

o vírus

escapa

por

mutações;

(b)

po r

anticorpos não-neutralizadores

—

anti-p24

(core),

anti-pl7

(matriz)

e

anti-pl

20

(envelope)

—

que

formam

imunocomplexos

com os

vírus,

facilitando sua retirada da

circulação

pelos

fagó-

citos; (c)

por

ação

das

células TCD8+,

que

eliminam

parte

das

células CD4+

infectadas.

Como

se

trata

de um vírus

de trans¬

crição

restrita,

a evolução da infecção

é

lenta,

instalando-se

uma

resposta

imunitária

que

controla

a

viremia, mas

que

é

incapaz

de

eliminar

o

vírus, o

qual

continua

a

proliferar

e a

infectar

novascélulas

no

tecido linfático.

Portanto,

queda

da viremia na

fase aguda

da infecção,

após

aparecimento da

resposta

imuni¬

tária,

não

significa

quiescência

da

infecção,

a

qual

se

mantém

ativa

nos linfonodos.

Os

indivíduos

infectados

podem

evoluir

mais

rapidamente (progressores

rápidos)

ou

mais

lentamente

(progressores

lentos)

para imunodeficiência

grave

(AIDS/SIDA).

Os

progressores

lentos,

que têm baixa carga virai plasmática,

apresentam

células auxiliares

T

CD4+

vírus-específicas,

o

que

ajuda

a

controlar

a viremia.

Essas

células

aparecem

também

nos indivíduos

submetidos

a

terapêutica

anti-retroviral

na

fase

Fig.

9.17

Penetração,

proliferação

e

eliminação

do HIV

em

célula CD4+.

1.

O

vírus

se prende à molécula CD4 e

ao

receptor

para

quimiocina

(RQ,

CCR5 ou CCR4).

2. Fusão

do

envelope

viral

com

a membrana celular e

liberação

do

RNA viral

no

citoplasma.

3. Transcrição

do

RNA

virai em

DNA,

usando a transcritase reversa. 4. Integração

do

DNA

virai

ao DNA da

célula.

5. Ativação dos

receptores

para

IL-2 ou

para

IFN*y,

que

ativam

fatores

de

transcrição

(FT),

os

quais

induzem

e

aceleram

a

transcrição

do

RNA

virai. 6.

Síntese das

proteínas

virais no

citoplasma

e

montagem

do vírus.

7.

O

vírus

completo,

inclusive com o

envelope,

é

eliminado da

célula.



268 PATOLOGIA

Ac onti-HIV

Células

T

citotóxicas

anti-HIV

4-8

semanas 2-12

anos 2-3 anos

FASE AGUDA FASE

ASSINTOMÁTICA

FASE

SINTOMÁTICA

—

AIDS/SIDA

Fig. 9.18

Evolução

da

infecção

pelo HIV: relação da viremia com a

resposta

imunitária

nas

diferentes

fases

da infecção.

primária da doença, o

que

favorece a

manutenção

do controle

da

infecção.

Nos

progressorcs

lentos,

que

tem baixa

carga

virai

plasmática, essas células auxiliares

T

CD4+

vírus-específicas

estão

presentes

após

a infecção

primária.

A manutenção

da

infecção,

mesmo

nos

progressorcs

lentos,

se

deve

ao

fato de o vírus,

associado

ao

complemento

ativado

por

anticorpos antivírus,

permanecer

aderido às células foliculares

dendríticas e infectar

células

T

CD4+ residentes

ou

em

tráfego

pela

circulação.

Os

folículos

linfáticos são

hiperplásicos

na

fase

aguda,

mas

seus

centros

germinativos

vão

perdendo progressi¬

vamente

sua estrutura até

desaparecerem

na

fase

crónica

tardia

(de

imunodeficiência).

O

desarranjo

na

arquiletura

dos

centros

germinativos

parece

ser

um

fator

importante

na

imunodeficiência

que

se

instala

tardiamente na doença.

Além de infectar linfócitos T CD4+,

macrófagos

c

células

dendríticas, tem sido demonstrado

que,

na fase tardia

da

doença,

o HIV

pode infectar

também

células

do tecido nervoso (micro¬

glia,

astrócitos),

enterócitos e miocardiócitos.Os

macrófagos

são

resistentes ao

efeito

citopático

do

vírus,

mas

são

considerados

importantes

veículos

paratransportá-lo paraoutros

locais,

como,

po r exemplo,

o

sistema nervoso.

Procurando

resumir

a

evolução

natural

da

infecção,

a

Fig.

9.

1

9

mostra as

relações

entre a

evolução

da

infecção,o

aparecimento

da

resposta

imunitária, o número de célulasT

CD4+ nacirculação c

a

viremia. 0

tempo entre

o início

da

infecção e o

aparecimento

da s

manifestações

de imunodeficiênciaem

geral

é

longo

(mediana

de

10

anos),

havendo,

no

entanto,

pacientes

que

progridem

rapida¬

mente para o estado de deficiência

imunitária

e

outros

em que o

portador

demora

muito

a

apresentá-la

ou não a

apresenta.

resposta

imunitária

ao

Hiv.

A resposta

imunitária montada

contra o HIV

controla

a viremia,

mas

não eliminao vírus, possi¬

velmente por

causa

da

alta

velocidade

de

replicação

viral

e

da

grande

facilidade com

que

ele forma

mutantes.

Os

anticorpos

aparecem

rapidamente

após

a

infecção,

sendo

detectados

entre

a

terceira

e

a

sexta

semanas,

havendo

uma

janela

na

qual

o indi¬

víduo tem viremia mas é assintomático

(primeira

semana)

ou

sintomático e

sem

anticorpos

(segunda e até

sexta

semanas).

Os

primeiros

anticorpos

a

aparecer

são os anti-p24

c

anti-gpl20;

os títulos se

elevam

rapidamente e se mantêm altos até

o início

das manifestações da

imunodeficiência,

quando

tendem

a

cair.

Os

primeiros anticorpos

são

ativadores

do

complemento

e não

neutralizam

o

vírus;

anticorpos neutral

izantes

só aparecem mais

tarde

após

10

semanas).

Quanto

mais

precoce

for

a

ativação

de

células

auxiliares

vírus-específicas. mais eficaz

será

o controle da

viremia.

Como

já

comentado,

uma

respostaT

citotóxica

também

se

instala, sendo

grande o número

de células

Tc

(CD8+)

antivírus

nas fases

iniciais

da infecção

(25% das

células

T

CD8+

circu-

Célulos

com

virus no

LN

Anticorpos

fixadores

de

C'

14

21

28

90 120 150

DIAS APÓS

A

IN I

Fig.

9.19

Fase

aguda

da

infecção

pelo

HIV.

Comportamento

das

células

infectadas,

retençãodo

vírus

nos

linfonodos

(LN)e

resposta

imunitária

celular

(T

citotóxica)

e humoral

(dados

baseados

na

infecção

humana e na

infecção

com

o

vírus

da imunodeficiência de

macacos).

C'

=

complemento.



NOÇÕES

DE IMUNOPATOLOGIA

269

lantes).

A

redução

progressiva

das

células T

CD4+

e T CD8

+

ao

longo

da

infecção tem mecanismos obscuros: há evidências

de

que

a vida

média

dessas células está reduzida; as células

T

CD4+

têm sua

vida média

reduzida pela

ação

do vírus

(aumento

da

apoptose),

e as células

T

CD8+,especialmente

as

vírus-espe-

cíficas,

passam

a

não

ter

o

estímulo auxiliar das

T

CD4+, o

que

leva

à

redução

dos

estímulos

ativadores

e

predomínio

de

estí¬

mulos

supressores

ou

mesmo

indutores de

apoptose.

A

infecção

pelo

HIV

evolui

em

uma fase

aguda,

com

viremia

controlada,

seguida

de uma fase latente, com viremia

muito

baixa;

nesta,

o

indivíduo

permanece

por

longo

tempo,

até

o

aparecimento

da s

manifestações

da

imunodeficiência. Como

o

HIV é

um vírus

que

se

incorpora ao genoma da célula hospe¬

deira

e nele permanece quiescente,há

necessidade

de

estimulação

celular

para

ocorrer

multiplicação

virai. Sc a

imunocstimulação

induzida

pelo

vírus não

é

suficiente

para

eliminá-lo,

ela

passa

a

ser

um dos

fatores

que explicam

a

progressão

da

doença

(é

incapaz de erradicar o vírus, mas suficiente

para

desencadear a

proliferação do

mesmo).

Na Fig. 9.20 são mostrados

os

efeitos

benéficos (quando a

estimulação

é

adequada,

devendo ocorrer

nos

indivíduos

progressores

lentos) emaléficos (se a

estimulação

é

inadequada).

No s

progressores

lentos,

observam-se

hiperplasia

dos

folículos

linfóides

menos

pronunciada,

menor

número

de

centros

germinativos,

resposta

citotóxica mais

vigorosa

e

títulos

mais

elevados

de anticorpos

neutralizantes, mostrando

que

a

resposta

imunitária induzida

pelo

vírus tem características

quan¬

titativamente diferentes nesse

grupo

de

pacientes.

mecanismos

da

imunodeficiência. Imunodeficiência é a carac¬

terística principal da

AIDS/SIDA.

Os

mecanismos

responsáveis

por ela, contudo, ainda não são

completamente

conhecidos.

Sabe-

se, no

entanto,

que

o

fator

mais

importante

é a

redução

do

número

DESVANTAGENS

7

VANTAGENS

Local

adequado

para instalação

e proBferação

do

vírus

Vírus no tecido

linfático

Indução

de

RI

Favorece a

replicação

do

vírus

Ativação imunitária

—

*

Produção

de

Ac

e

resposta

T

citotóxica

Mata

as células

apresentadoras

do

antígeno

Favorece

a

retenção do

vírus nas CFD

c

Ac ativadores

deC'

*

Resposta

T

citotóxica

Contribuí

para

eliminar o vinis

e células

com

o vírus

Induz

expressão

viral e

supressão

da

RI

Citocinas

Aumenta

a

resposta

protetora

Agiava

a

.

Apoptose

imunossupressão

Elimina células

ativadasecom

o vírus

Induz

anergia

ou

resposta

anti-MHC

Persistência do

Vírus

|gp

230)

Fig.

9.20

Vantagens

c

desvantagens

para

o

hospedeiro

da

localização

do HIV no

tecido linfático.

As

respostas

à direita (vantagens)

predominam

nos

indivíduos

com

progressão

lentada

doença;

as

respostas

à

esquerda (desvantagens)

sâo

acentuadas

nos

pacientes

com

doença

dc

progressão

rápida.

CFD

—

células

foliculares dendríticas; RI

=

reação

inflamatória;

Ac

—

anticorpo;

C'

=

complemento.



270 PATOLOGIA

c da

capacidade

funcional dos

linfócitos

T

CD4+.

No

decorrer

da

infecção,

observa-se perda lenta e

progressiva

de linfócitos

T

CD4

+

,

além

do fato

de

os

fagócitos

e

outras células

apresen¬

tadoras

de

antfgenos

que expressam a

molécula CD4

também

poderem

estar

comprometidos.

Desorganização

e

depleção

do

tecido

linfático

induzidas pelo vírus

também

contribuem

para

a

deficiência imunitária.

Os mecanismos

responsáveis

pela

redução

das

células

T

CD4+

também não são totalmente claros.O vírus tem efeito

citopático,

matiuido as

células

seja

diretamente,

po r

inibir as sínteses celulares

ou

por

induzir

fusão

celular,

seja

indiretamente,

por estimulação

da

apoptosc

ou dc mecanismos efetores

da resposta

imunitária

anticorpos

citotóxicos,

ADCC,

células

T

citotóxicas).

Admitem

alguns que as

células

T

CD4+ mortas são

repostas

cegamente

por

células

T

CD4+

e

CD8+.

razão

pela qual

o número das últimas

aumenta;

no

entanto,

a

recuperação

dos linfócitos

T

CD4-I-

após

tratamento indica

que existe

algummecanismo seletivo (não-cego)

de

reposição

dessas células.A

recuperação

dos

linfócitos

T

CD4

4

logo após o

tratamento,

antes do aparecimento

de

variantes

resis¬

tentes do

vírus,

pode

também ser devida à

proliferação

de

células

circulantes

ou

por

sua

redistribuição

a

partir

do

tecido

linfático,

o

que

ainda não foi

esclarecido.

As células

T

CD4+

são funcionalmente

deficientes

porque

apresentam

defeitos

no reconhecimento

de

epitopos, têm

baixa

alorreatividade e produzemmenos

IL-2.Admite-se

que a gp4

do

envelope

virai

possa

ser a

responsável

pela indução

dessa baixa

reatividade dos

linfócitos

T

CD4+.

Os linfócitos

B,

ainda

que

raramente

infectados,

sofrem ativação policlonal

na fase

aguda

(identificada

pelos

altos

títulos

de imunoglobulinas

inespecf-

ficas),

mas reduzem

progressivamente

a síntese de

anticorpos

T-dependentes. devido

à

redução

da

cooperação

dos linfócitos

T.

Macrófagos

e

células dendríticas

de indivíduos

HIV

+

são

defeituosos na

apresentação

dc

antígenos

c sc

encontram muito

ativados durante a infecção.As células

NK

têm menor

capacidade

de

liberar

os

produtos dos

grânulos,

sendo

esse

defeito

funcional

apenas

parcialmente

restaurado

pela

adição de

ÍL-2.

Fenómenosauio-imunitários também

estão

presentes

durante

a

infecção pelo

HIV.

A

gpl20 possui

um a

região

semelhante

à

seqííência peptídica da

MHC

II ,

sendo

possivelmente responsável

pelos auio-antieorpos

anti-MHC

II

que podem

surgir na doença.

Tais auio-anticorpos podem

contribuir

para a redução do reco¬

nhecimento

de

epitopos pelos linfócitos

T

CD4

+

LESÕES TECIDIJAIS.

INFECÇÕES

ASSOCIADAS X

AIDS/SIDA. AntCS

do

estabelecimento da

imunodeficiência,

podem

ser encontradas

lesões

causadas

pela ação

direta

do

HIV,

especialmente

no

tecido

linfático.

Na

fase

inicial,

há

hiperplasia

folicular

c

aumento do

número

de

centros

germinativos,

seguida

de

uma

lenta

e

progres¬

siva

desorganização

da

arquitetura

dos

mesmos,

com

depleção

da

população

de linfócitos e células

acessórias;

desenvolve-se

progressivamente

hipotrofia

geral

do tecido linfático

(linfonodos.

baço e tecido

linfóide

associado

a

mucosas),de modo

que.

na

fase

de

imunodeficiência,

os linfonodos estão

hipotróficos

e

substi¬

tuídos por

tecido

fibroadiposo.

Como

a imunodeficiência é

inicialmente

do

tipo

celular,

as

primeiras

infecções

são

oportunistas,

produzidas por

microrga¬

nismos

in

trace

lulares

(

Pneumocystis

,

criptococos)

e

po r

fungos

exlracelulares

(Candida),ou

decorrentes

da

reativação

de infec¬

ções preexistentes

em estado

quiescente (toxoplasmose.

doença

dc

Chagas,

histoplasmose.

tuberculose).

As

principais infecções

associadas

à

AIDS/SIDA

estuo listadas

no

Quadro

9.6 e

possuem

as

características

de infecções

cm

estados

de

imunodeficiência:

Quadro

9-6

Principais infecções

c neoplasias associadas

à

AIDS/SIDA

Fungas

Protozoários

Bactérias

Neoplasias

Candida,

criptococos,

histoplasma.

Pneumocystis

T.

gondii.

Microsporidium, Cryptosporidium,

Isospora,

L. donovani,

T.

cruzj

M.

tuberculosis.

M.

avium,

salmonela

Sarcoma de

Kaposi,

linfoma

não-Hodgkin

grande

proliferação

e disseminação do

agente

infeccioso

e

escassa

reaçâo

inflamatória,

principalmente

quanto

aos fenó¬

menos inflamatórios

dependentes

de

macrófagos

(imunidade

celular).

As

lesões e

doenças

a s so c ia d as à

AIDS/SIDA

estão

descritas

no

Cap.

32.

Deficiências

nos

mecanismos

inatos

de

defesa

Embora

não

decorram primariamente

de

um distúrbio

no

sistema imunitário, os transtornos

nos

mecanismos inatos

ou

inespecíficos

de

defesa

serão

aqui

abordados

por

causa de sua

grande

importância

e devido às

inter-relações

entre esses meca¬

nismos

e a


adaptativa.

Deficiências no sistema

complemento

não

são

comuns,

mas

encontram-se

associadas a

aumento

dc

suscetibilidade

a

algumas infecções

e

ao

agravamento

de

doenças

por

imuno-

complexos

(uma

das

ações

importantes do complemento

é a

remoção

de

imunocomplcxos).

Deficiência

primária

dc Cl, C2

e

C4

assoeia-se frequentemente

ao

lúpus

eritematoso

sistémico,

mas

não existe

maior

risco de

infecções.

Deficiênciade C3, fator

D

e fator

B

(via

alternativa)

associa-se

a aumento de

suscetibi¬

lidade a

infecções

piogenieas

e

por

neissérias;

infecções

por

estas

últimas ocorrem também por

deficiência

de

C5 .

C8

e

C9.

Defeitos

nas

proteínas

reguladoras

DAF

e

CD59

(protectina)

levam

à

destruição

de

eritrócitos

na

hemoglobinuria paroxística

noturna.

Falta do

inibidor

do

Cl ativa o

Cl

com

clivagem

do

C2 e

liberação

de

C2a,

que

induz aumento da permeabilidade

vascular

no edema angioncurótico hereditário.

Defeitos na fagocitose se

devem

a:

(

1

)

redução

do

número

de fagócitos

(neutropenias, já

que

as monocitopenias são

muito

raras);

(2)

defeitos

na

quimiotaxia

ou

na adesividade

dos leucó¬

citos; (3)

transtornos

nos

mecanismos

microbicidas.

Nas agranuiocitoses,

a

redução

do

número

de PMN torna

o

indivíduo

suscetível

a

infecções

bacterianas;

o risco é iminente

quando o

número

de

neutrófilos circulantes é

inferior

a 1.000

células/mm\

Causa

frequente

de

agranulocytose são medica¬

mentos,

podendo

ocorrer

também após infecções

virais

(p.

ex.,

hepatite

B),

irradiação

etc.

Existem

leucopenias

constitucionais

ou

congénitas.

Uma

forma

de

neutropenia

cíclica

congénita

caracteriza-se

po r

perí¬

odos

de

neutropenia grave que duram

dois

a

quatro

dias.

com

intervalomédio

de 21

dias

(entre 14

e 34

dias).

Muitos

pacientes

apresentam

um a

forma

assintomática,

mas

outros

(cerca

de

10%)

podem

ter

infecções

no período

neutropênico.

A medula

óssea

mostra falta

de

maturação

mielóide nos

períodos

de

neutropenia

e hiperplasiamileóide

na

fase

de

recuperação.

As infecções

mais

frequentemente

associadas são

gengivite,

cstomatites

(úlceras

aftosas)

e

celulites.

Foi

detectada

uma

mutação

no gene

FLA2.

que codifica

a clastase do neutrófilo.

A

mutação

torna a

elastasc

insensível

aos inibidores.

Uma

neutropenia congénita

grave

(menos de

500

neutró¬

filos/mm3)

caracteriza-se

por

neutropenia

intensa

e

infecções



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOGIA

271

recorrentes,

iniciadas no

primeiro

ano

de v ida. O número de

monócitose de

eosinófilos

circulantes

geralmente

éaumentado.

A

doença

responde

bem ao

tratamento

com

CSF

recombinante.

o

que

tem

diminuído

a

mortalidade. Não

se

conhece

o

defeito

gênico responsável pela doença.

A síndrome de

Shwachman-Dianiond

(insuficiência

do

pâncreas exócrino,

anomalias esqueléticas e

disfunção

da

medula

óssea)

é

rara

e

acompanha-se

de

neutropenia

cíclica

cm

todos

os casos.

É

frequente

a

ocorrência

de

aplasia

medular.

mielodisplasia

e

leucemia. O defeito

genético associado

é

desconhecido.

Deficiência

adquirida

na

aderência

de leucócitos

é

encon¬

trada

na

corticoterapia c

após injeção

de

adrenalina;

suspeita-se

que

o etanol

também

reduz a aderência,

mas

faltam

evidências

de

sua ocorrência

in

viva.

Aumento

de

adesividade

ocorre na

síndrome

de inflamação

sistémica

(choque

séptico)

devido ao

aumento

na liberação

dc

citocinas ativadoras

do

endotélio

(ÍL-

1

e

TNFa)

e

após hemodiálise

(liberação

de C5a,

que

induz

agregação

leucocitária

especialmente

nos

pulmões,produzindo

inclusive

granulocytopenia periférica).

Deficiência

genética

na

síntese

de

integrinas

tem

sido

rela¬

tada.

Embora

em

número

normal,

os

leucócitos

têm

dificuldade

dc se

aderir à

parede

vascular e

de sair dos

vasos

devido

à

defi¬

ciência

sobretudo

da subunidade

p-2 do

CD18

(deficiência

de

adesão leucocitária tipo

1)

ou

da fucosilação das

glicoproteínax

do

glicocálicc

(deficiência

dc adesão

do

tipo lí.

com defeito na

formação

dos resíduos

Sialil-Levvis.

que

se ligam

a

seleelinas),

de modo

que

seus

portadores

sofrem

infecções

bacterianas de

difícil

tratamento.

História de demora

na

queda do coto umbi¬

lical.

periodontite

(com

perda

prccocc

dc

denies)

c

infecções

recorrentes

em outros

sítios

são elementos

para suspeita

de

defeito na

adesão

leucocitária.

Defeitos

congénitos nos

processos

de

sinalização

intrace¬

lular

nos

fagócitos podem

prejudicar

asua

função.

Defeitos nos

receptores para

IFN-y e

1L-12

tornam

os

indivíduos

suscetíveis

a

infecções com micobacterias

atípicas,

os

quais

desenvolvera

inclusive formas

graves

de

infecção

com

o BCG.

Anormalidades

adquiridas

na

quimiotaxia

dc leucócitos são

encontradas

no diabete

melito.

na

uremia,

na

cirrose

hepática

descompensada e

nos

queimados

graves. Ainda

que

não

total¬

mente

conhecidos,

os

mecanismos

patogenéticos parecem

se

relacionar a

alterações

no

citoesquelcto

dos

fagócitos.

Defeitos na

explosão respiratória

ocorrem

na

doença

granu-

lomatosa

crónica,

na

doença

de Chédiak-Higashi

e

da defici¬

ência

de

mieloperoxidase.

Na

doença

granulomatosa

crónica.

o defeito mais comum é uma

mutação

em

um

gene

situado

no

cromossomo

X que

codifica

a subunidade

gp91

da

oxidase

de membrana do s

PMN.

Os

pacientes

apresentam

infecções

repetidas,

com

formação

de acúmulos de

macròfagos

e

PMN

nas

lesões,

daí resultando o

nome

de

doença

granulomatosa.

Na

doença

de Chédiak-Higashi, um

defeito

nos lisossomos

impede

que

os mesmos

se

fundam com

os

fagossomos

(os

PMN

apresentam

lisossomos

grandes

e irregulares).

A doença

é

transmitida

por herança

autossômica dominante.

A defici¬

ência de

mieloperoxidase

é

o

defeito hereditário

mais

comum

dc

neutrófilos c monócitos

(ocorre

em

1:2.000

indivíduos,

com

herança

autossômica

recessiva),

os

quais

não utilizam a

H202

para

matar

microrganismos.

Como a deficiência

de

mielope¬

roxidase é

compensada

pelos

demais mecanismos microbi¬

cidal e

pelo

fato de

muitas

bactérias

produzirem

essa

enzima.

os portadores

do defeito

geralmente

não

apresentam

manifes¬

tações

de

infecções

repetidas, como

acontece

com

as demais

condições

descritas. Umadeficiência de

grânulos

específicos

dos neutrófilos

tem sido descrita e

se

acompanha dc

infec¬

ções

por S.

aureus

e

S.

epidermidis,

especialmente na pele

e

pulmões. O defeito

genético

parece

estar no

gene

que

codifica

um

fator de transcrição da

família

das proteínas

zíper

regu¬

ladoras

do DNA.

REJEIÇÃO

DE

TRANSPLANTE

A

resposta

imunitária aos

enxertos,

que

culmina com sua

rejeição,

constitui

o

principal

obstáculo

enfrentado

no

trans¬

plante

dc

órgãos

e

tecidos.

Dependendo

do

tipo

de

enxerto,

o

receptor

monta

uma

resposta

imunitária humoral

e/ou

celular

contra

antígenos

do

doador:

(a)

nas transfusões

sanguíneas,

o

organismo produz uma

resposta

humoral

contra

antígenos

da

superfície

dos eritrócitos

(e também

de leucócitos);

os

anti¬

corpos formados promovem lise

e

fagocitose

acelerada

dessas

células; (b) nos

transplantes

de tecidos com

células

nucleadas,

a

resposta

celular

é

mais

vigorosa

e muito

importante

nos meca¬

nismos

de

rejeição.

Estudos

experimentais de transplante de

pele

em camun¬

dongos isogêiúcos

ou

alogênicos

são

muito

úteis

para

se

compre¬

ender o fenómeno da rejeição.

Quando

a

pele

de

um

camundongo

de

linhagem

A

é

transplantada para

um

camundongo

de

linhagem

B,

o enxerto

pega

nos

primeiros

dias.

havendo neoformação

de

vasos

que

sc conectam aos

vasos

do

receptor,

restabelecendo

a circulação na

pele

transplantada; a partir

do

sexto

dia.

a pele

enxertada

apresenta-se

hiperemiada, infiltradana

zona

de

sutura

com

células mononucleadas

e

com

trombos

múltiplos

nos

vasos.

o

que

resulta

em isquemia do transplante c em sua

eliminação

1 1

a

1

5 dias após

a

implantação.

Se

o mesmo

animal

A

recebe

novamente

a

pele

de B

30

dias após ter

rejeitado

o primeiro trans¬

plante.

a

rejeição

é feita

rapidamente:

os

fenómenos

inflamatórios

nazona

de

sutura

c

a

trombose

aparecem

a partir

do

terceiro

dia.

c,

ao

fim

dc cinco

a oito

dias.

a

rejeição

se

completa. Portanto.

a

rejeição

secundária é

rápida

e

vigorosa,

indicando

a

preexis¬

tência

de células

T

o

B

sensibilizadas que reconhecem

o

enxerto

e o

eliminam.

Se.

agora, o mesmo animal

A

recebe pele

de um

camundongo

de

linhagem

C.

o transplante é

rejeitado

em

12

a

15

dias.

como na

resposta

de

rejeição

primária,

demonstrando que

a

resposta

ao

transplante

tem

a

especificidade

da

reação

imunitária.

A

evidência de

que

os

mecanismos celulares (T-dependenics)

são

os mais importantes na

rejeição

foi

dada

por

experimentos

com

transferência

de células e soro: a

transferência

de

linfócitos

de

animal

A

que

havia

rejeitado transplante

de

B

para

outro

animal

A,

isogênico.

faz

com

que

o

receptor

dessas

células rejeite um

transplante

de

B

com a mesma

rapidez

da

rejeição

secundária,

indicando

que

as

células

transferidas

já

sensibilizadas comandam

o

processo

da

rejeição;

já

a

transferência

de

soro pouco

ou, na

maioria das

vezes,

nada

altera a rejeição. Transplante

de

pele

alogêniea

para

camundongos

atímicos

(camundongos

atríquicos

da

linhagem

nu/nu.

de nude

mice)

ou

para

camundongos

timecto-

mizados

logo

após

o nascimentoc bem

tolerado;

a

aplicação

de

soro

antilinfócitosT CD4t

antes

do

transplante

também

impede

a

rejeição.

Transplante

de

órgãos

para

receptores

compatíveis

com

o

duadur ele acordo com

o

MilC

c a

melhor

forma

encontrada

puru

contornar

parcialmente

a

rejeição. De fato. transplantes

entre

indivíduos

geneticamente

idênticos

(transplantes

isogcnicos)

pegam,

pois

doador c

receptor

possuem

MHC

idênticos:

quando

não

existe

semelhança

de

MHC.

ou

seja,

quando

o

doador

é



272

PATOLOGIA

geneticamente

diferente do

receptor

(transplante

alogenico). há

rejeição,

o

mesmoocorrendo com

transplantes

entre indivíduos

de espécies diferentes

(transplantes

xenogênicos).

Em

humanos,

o

polimorfismo

do

MHC

é

muito

grande, sendo

difícil

identi¬

ficar

com

segurança

a


de

um

indivíduo.

Como as

sequências

MHC estão em locos muito

próximos,

com

pouca possibilidade de recombinação,

o

indivíduo

herda

dos

pais

o

conjunto

ou

haplotipo

de

genes,

razão

pela

qual

é

mais

fácil

encontrar pessoas

histocompatíveis

entre irmãos

(há

25%

de

chances

de

dois

irmãos herdarem o mesmo haplotipo) do

que

entre indivíduos não-relacionados.No

entanto,

dadaa

possibili¬

dade de

imprecisão

na

tipagem

da

histocompatibilidade,

trans¬

plantes

feitos

entre

indivíduos considerados

histocompatíveis

podem

ser

rejeitados

porque

diferenças

entre MHC nem

sempre

são

identificadas.

Enxerto com MHC idêntico

ao

do

receptor

pode

se r

rejei¬

tado

por

causa de

antfgenos secundários

de

histocompatibi¬

lidade,

que.

embora menos

potentes,

podem

levar

a

rejeição.

Os

antígenos secundários

de


(mHag,

de

minor

Histompatibility

antigens

)

são proteínas intracelulares

polimórficas,

processadas

e

apresentadas

junto

com

o

MHC

I

das

células do

enxerto.

São.

portanto,

reconhecidos

por

células

T CD8+

(T citotóxicas),

embora em menor frequência

esses

antígenos

possam ser

também

apresentados junto ao MHC 11 ,

ativando

linfócitos

T

CD4+. Um

grupo

importante

desses

antígenos

é

codificado por

genes existentes no

cromossomo

Y

(denominados

antígenos

H-Y),

portanto

não-expressos

em

mulheres e

responsáveis

po r

rejeição

quando doador e

receptor

são

compatíveis

quanto

ao

MHC

mas

são

de

sexos

diferentes.

Observações

recentes demonstram

que

mHag

não-ligados

ao

sexo (TIA-1, HA-2... HAA-5) têm

distribuição diferente nos

tecidos: todos

os

HA

estão presentes na s células

hematopoé-

licas,

mas

no

rim

só se

demonstrou

a

presença

de HA-3.

Por

todas essas

razões,

fica claro

po r

que,

em

praticamente lodos

os

transplantes,

é

preciso

empregar

medicamentos imunossu-

pressorcs

ou

utilizar

recursos para induzir tolerância

no sentido

de evitar

rejeição.

Anticorpos

dirigidos a

epitopos

do

endotélio

do enxerto são

responsáveis

pelos

fenómenos de

rejeição hiperaguda,especial¬

mente nos

transplantes

cm

que os

vasos

do

órgão

transplantado

são

conectados aos

vasos

do

receptor.

Tais anticorpos

podem

existir

previamente

no

receptor,

podendo

sua presença ser

detec¬

tada

por

reação

cruzada entre

plasma

do

receptor

e leucócitos

do

doador:

se

existem

anticorpos

antileucocicários, o

transplante

é

contra-indicado.

SENSIBILIZAÇÃO

DO

RECEPTOR COM

ANTÍGENOS

DO

DOADOR

Pode-se

fazer

de duas

maneiras:

(

1)

alorreconhecimento

dircto. Células

T

do

receptor

reconhecem MHC do

doador

cm

células apresentadoras de

antígeno

(CA

A)

existentes no

enxerto

(doador);

(2)

alorreconhecimento

indireto.

Células

T

do

receptor

reconhecem epitopos associados

ao

MHC do doador e outros

epitopos

apresentados pelas

células

apresentadoras

do

receptor.

No primeiro

caso,

as

CAA do enxerto

fazem

a apresentação

no

próprio

enxerto

ou nos

linfonodos

regionais

ou

distantes.

para

onde migram.

A

apresentação direia

é

importante

porque

os

receptores

das

célulasT

CD4+

podem

reconhecer os

mHag

se

o enxerto é compatível

quanto

ao

MHC,

ou fazem o

alorre¬

conhecimento se

o

enxerto é

incompatível.

O

reconhecimento

indireto

tem

papel

importante

especialmente

na

rejeição

crónica,

porque

asCAA

do

receptor

migram

para

o enxerto

e

substituem

as CAA do

doador;

esse

processo parece

também

importante

para a

rejeição

mediada

po r anticorpos.

Células

imunocompetentcs

do

enxerto migram

para

o

recepior,

e

vice-versa.

Receptores

de

transplantes

renais

nega¬

tivos

à

reação pela tuberculina

que

recebem

órgão

de

doador

tubcrculina-positivo tornam-se luberculina-positivos

após

a

pega

do

enxerto,

o

que

indica

migração

de

células

sensibili¬

zadas do enxerto

para

os

órgãos

linfáticos

e

pele

do

hospedeiro;

por

outro

lado,

é interessanteobservar

que receptores

de

rins

de

doadores luberculina-positivos

que se mantêm

negativos

rejeitam

os enxertos. Esse

quimerismo

sistémico

(do

receptor)

persiste

por

muito

tempo:

em mulheres

qu e

receberam

rins dc homens,

foram

encontrados

linfócitos com

cromossomo

Y

no

tecido linfá¬

tico

das

receptoras

até 29 anos depois do

transplante.

Em

todos

esses

casos,

as

células

imunocompetentcs

do

enxerto

tinham

sido

substituídas

pelas

do

receptor

(eram

XX).

Tal

observação

indica

que

a

passagem

de células

imunocompetentcs

de

fato ocorre

entre

enxerto e

hospedeiro

e

que

essa

troca

de células

parece

estar relacionada

à não-rejeição.

Observações

semelhantes

têm

sido

feitas

em

transplantes

de

fígado

em

que

o

receptor

femi¬

nino

recebe

o

órgão

de

um

homem:

após

cerca de 100

dias,

todo

o

sistema

macrofágico

do fígado enxertado

apresenta

cariótipo

feminino,

portanto

do

receptor.

A

quimerização

dos

enxertos e

do

receptor

é

hoje

admitida

como

um

fenómeno

geral

a

todos

os transplantes e deve

ser importante

na

regulação

do

processo

dc

rejeição.

Algumas

poucas observações

de

transplantes

de

fígado

para

tratamento

dc doenças metabólicas têm mostrado que.

em

crianças com

glicogenose

do tipo

IV.

o

acúmulo de

glicogênio

cardíaco concomitante

desapareceu

após

transplante,

tendo sido

encontrados linfócitos do doador

no

coração, os

quais seriam

as

possíveis

fontes

da

enzima

que corrigiu

o defeito

metabólico

nesse órgão. A possibilidade

dc utilizar

transplante

de

células

hematopoéticas

para

tratamento

de

doenças

metabólicas

de

armazenamento

tem

sido

considerada

pelos

estudiosos,

com

base

nesse

fenómeno de

quimerização

sistémica

do

receptor.

É

possível também

que o

efeito do

transplante

de

fígado

melho¬

rando

a

glicogenose

cardíaca seja

devido

a

células-tronco do

doador que

migraram

para

o

coração

e começaram a originar

cardiócitos sem o

defeito

metabólico.

Entre as

células do sistema imunitário que

migram

do

enxerto

para

o

hospedeiro

e

interferem na

tolerância,

as

dendrí-

ticas

parecem

ser

as

mais

importantes.

Células dcndríticas

imaturas

são excelentes indutoras de

tolerância,

pois

migram

do

enxerto para os

órgãos

linfóides

do

receptor

e

apresentam

os antígenos do doador

de

modo

a

induzir tolerância.

Portanto,

haveria

uma

reeducação

do sistema

imunitário

do

receptor

para

melhor

aceitação

do enxerto.Os mecanismos desse

fenó¬

meno não

são

conhecidos,

podendo

tratar-se de

supressão.

anergia

ou delcção clonal. Postula-se

que

células

dendriticas

do

doador

apresentariam epitopos às

células T do

receptor

e

produziriam

uni veto

(inibição)

irreversível

na

alivação das

células

T

citotóxicas

(tais

células são chamadas de veto cells

—

células

veladoras).

MECANISMOS

EFETORES

DA

REJEIÇÃO

A

rejeição

de

um

transplante

depende

de mecanismos

parti¬

culares

em diferentes

tipos

dc enxerto,embora

se

considere

que

os

tipos

dc lesão

sejam

basicamente

os

mesmos: lesões vasculares

e

lesões

parenqui

matosas,

com

necrose

celular

e

infiltrado

linfo-



NOÇÕES

DE

IMUNOPATOLOGIA

273

macrofágico.

A

nomenclatura dos

diferentes

tipos de

rejeição

ainda não é consenso

entre

os

autores,

mas

geralmente

o critério

histopatológico (rejeição

vascular ou celular)

associado

ao

tempo

da

ocorrência do episódio

de

rejeição (agudo

ou

crónico)

tem

sido usado

pela

maioria. Como

os

transplantes

renais são reali¬

zados

com

grande

frequência, é

com eles

que

se tem maior expe¬

riência;

a rejeição

pode

ser

hiperaguda,

aguda

precoce,

aguda

tardia ou crónica.

Rejeição

hiperaguda

ocorre

logo após

a

implantação

do

órgão

e

se

deve

à

existência de

anticorpos

IgM

(chamados

anti¬

corpos

naturais)

contra

antígenos

do

doador pré- formados

no

receptor.

Caracteriza-se

pelo aparecimento rápido

de trombose

vascular

devida á

aglutinação

de

eritrócitos

e plaquetas, além

de

anticorpos que

reagem

com

componentes

das

células

endo-

teliais

e

ativam

o sistema

complemento,

induzindo o

endotélio

a

secretar

o fator von

Willebrand,

o qual promove

adesão

maciça

de

plaquetas

no local.

Na

rejeição aguda

precoce ou

rejeição

aguda

celular.

que

ocorre

dentro

dos

primeiros

10

dias após o transplante,

há

infiltração maciça

de

células

mononuclcares

no

enxerto, com

participação

de células

T

CD4+

(T

inflamatórias),

macrófagos

c células T

CD8+ (cito

tóxicas).

Há

lesões

parenquimatosas,

com

degeneração

e necrose das

células.

Trombose também é

encontrada,

embora

em

menor

intensidade

do que

na

rejeição

hiperaguda.

A

rejeição

aguda tardia ou rejeição aguda

vascular,

que

se

manifesta 10 ou mais dias

após

o

transplante,

é

mediada

por

aloanticorpos

da

classe

IgG

que

reconhecem

epitopos

nas células

endoteliais,

ativam

o complemento e iniciam um processo de

vasculite que pode

evoluir com

agregação plaquctária

e

formação

de

pequenos

trombos

hialinos.Há

ainda

infiltrado

linfomacrofá-

gico

na

parede

vascular,

podendo

as

células

T

citotóxicascontri¬

buir

para

a

lesão

cndotelial.

Exsudução

de células

mononuelcadas

no

interstício

renal

é discreta.

A

rejeição

crónica

é

insidiosa

e

se relaciona

com depósitos

de

anticorpos

c

complemento

na íntimados

vasos,

acompanhados

dc proliferação

dc células musculares

lisas

(miofibroblastos)

e

depósitos

de matriz

extracelular

na íntima,

levando

a um

progres¬

sivo estreitamento da luz da s

pequenas

artérias

e

arteríolas

e,

às

vezes,

também

dc

pequenas

veias.

Proliferação

de

músculo

liso

com

grande produção

de

matriz extracelular parece

uma

resposta

às células

T

ativadas

pelos

aloantígenos.com

liberação

de

citocinas

que ativam

macrófagos.

os

quais liberam

faiores

dc crescimento

para

células

musculares

lisas

(PDGF,

FGF e

outros).

Algumas

vezes,

a

rejeição crónica

se caracteriza

por

fibrose progressiva,

aumento da

matriz

extracelular

no

estroma

do

órgão

c hipoirofia

progressiva

do

parènquima.

É

possível

qu e

tal fibrose

progressiva

resultede agressão

persistente

po r

células

T

inflamatórias

e

produção

de

grande quantidade

de citocinas

fibrosantes.

razão

pela

qual

o

processo

evolui

insidiosamente,

sem

manifestações

de dano

agudo.

REAÇÃO

ENXERTOCONTRA O HOSPEDEIRO

Reação

enxerto

contra

o hospedeiro ou GVHD

(de

Graft

Versus Host

Disease)

surge

quando

o

tecido

transplantado

é

imunocompctente.

É

o

que

acontece nos

transplantes

de

medula

óssea,

em

que

as

células

do

enxerto

são

ativadas

pelos

antí¬

genos

do

receptor

e

montam

respostas

efetuadoras contra

os

tecidos

deste.

A

GVHD

aguda,

que

ocorre até 100

dias

após

o

transplante

de medula

óssea,

manifesta-se

com

lesões

cutâneas,

hepáticas

e gastrintestinais,

podendo,

no

entanto,

ser

encontradas

lesões menos intensas em

qualquer

outro

órgão.

Há

necrose

das

células

epiteliais

da

epiderme,

do

revestimento

e

glândulas

gastrintestinais

e do epitélio biliar,

com

escasso

infiltrado linfo-

citário. Essa

reação

é iniciada

por

células

T

maduras

existentes

no

enxerto,

admitindo-sc como

importante

a

participação

das

células

NK,

que.

ativadas no local

pela

IL-2

produzida

po r linfó-

citos

do

doador,

teriam

sua

citoloxicidadc

não

bloqueada

pelas

MHC

das

células

hospedeiras

(atuariam

como

células citotó¬

xicas

ativadas

por

linfocinas

—

LAK.

de

Lymphokine

Activated

Killer).

A

GVHD

crónica

compromete

mais

frequentemente

a

pele e o fígado,

tem curso mais insidioso

e

apresenta

melhor

resposta

terapêutica.

Caracteriza-se

por

fibrose

e

hipertrofia

da

pele,

da

mucosa

gastrintestinal

e das vias

biliares,

com

ou sem

necrose

epilelial.

Transplantados

de

medula

óssea

são

submetidos, antes

do

transplante, a tratamento para ablação

de todo

o

sistema

imuni¬

tário. por meiode

irradiação

total do corpo.

Após

o

transplante,

muitos

pacientes

apresentam

um estado

de

imunodeficiência

persistente,

tornando-se

suscetíveis a infecções virais, sobre¬

tudo

pelo citomegalo

vírus ou vírus

Epstein-Barr,

inclusive corn

aumento

de

risco

para

lin

fomas

de

células

B.

Não

se

tem uma

explicação

precisa

para essa

imunodepressão.

Para

alguns,

deve-

se

ao fato dc

os

órgãos

linfáticos

centrais,

que

sofreram

ação

da radioterapia,

não

conseguirem recuperar

todos

os c lones de

linfócitos

necessários

para

uma

resposta

normal;

para

outros,

a ablação do sistema imunitário

antes

do transplante possibi¬

lita

o

desenvolvimento de células supressoras

que impedem

a

montagem

de uma

resposta

imunitária

normal; estas

seriam

células supressoras naturais que,

segundo alguns,

pertencem

à

linhagem

da s células

NK

ou são

linfócitos

T

CD4+ CD25

+

.

Há

ainda

os

que

admitem

que

os

estímulos

aloantigênicos

indu¬

zidos

pelo

enxerto

impedem

o desenvolvimento de

um

reper¬

tório normal

dc

respostas,

admitindo

ser essa

imunodeficiência

uma

das manifestações da

GVHD,

mesmo

que

esta

não

tenha

se manifestado

nas

suas

formas clássicas.

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volume

154 (rejeição de

transplantes:

alorrcatividadc),

2000;

volumes 175

c 176

(ativação

e

diferenciação

de

células

B):

volume

177

(quimiocinas): volume 17 8

(imunodcfici-

cncias).

2001

;

volume

179 (mastócitos);

volume

1

80

(complemento);

volume 181

(células NK);

volume 182

(tolerância

imunológica);

volume 184

(ativação

de células

T).

2002:

volume

186

(montagem

du resposta imunitária:

apresentação

ile

antígenos);

volume

188

(resposta

imunitária às

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(células dendríticas);

fascículo 6

(fagocitose),

2002;

volume

14: fascículo 2 (diapedese

de

leucócitos);

fascículo 4

(células

foliculares

dendríticas);

fascículo

5

(receptores

para

antígenos

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Capítulo 9 - Noções de Imunopatologia (Robbins)