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IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIVHIV
Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca
JúniorJúnior
Universidade Federal da BahiaUniversidade Federal da Bahia
Faculdade de MedicinaFaculdade de Medicina
IMUNOPATOLOGIA I. 2013.2IMUNOPATOLOGIA I. 2013.2
AIDSAIDS
ETIOLOGIAETIOLOGIA
(variantes genéticas)(variantes genéticas)
HIV-1HIV-1 HIV-2HIV-2
Transcriptase reversa
5’LTR 3’LTR
U3 R U5 gagpol
vif
tat
env
revvpr
vpu
Estrutura Genômica do HIV
Ciclo Biológico do HIV
gp41
• CXCR-4 (fusina). Expressado somente por linfócitos T e induz a formação de sincícios.
• CCR-5. Expressado por linfócitos T e monócitos.
Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV
Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004
• Independentemente da via de infecção, a maioria das variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza co-receptores CCR-5 para penetrar na célula.
• Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido associados a um aumento na patogenicidade e à progressão desfavorável da doença (indução de sincícios).
Infecção pelo HIV. Dados Importantes.
5’LTR 3’LTR
U3 R U5 gagpol
vif
tat
env
revvpr
vpu
Estrutura Genômica do HIV
Ciclo Biológico do HIV
• Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+.
• Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de linfócitos T CD4+.
• Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos componentes proteicos do virus.
• Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que foram sintetizados.
• Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro.
• Vpu também bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na membrana plasmática.
Atividades Biológicas das Proteínas Acessórias do HIV
Transcriptase reversa
• Grupo M• Grupo N• Grupo O
Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas
Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV)
Lancet, 368: 489-504, 2006
• Estima-se que 10 bilhões (1010) de partículas do HIV-1 são produzidas e eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado.
• Cerca da metade da população viral é substituída diariamente.
• A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as células que produzem novos vírus têm uma vida média de aproximadamente 1,2 dias.
Dinâmica da Infecção pelo HIV
Lancet, 368: 489-504, 2006
Subtipos do HIV e Distribuição Mundial
• O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos.
• A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção por outro sub-tipo.
• Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão presentes em 20% dos casos.
• O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas.
• Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de imunodeficiência (AIDS).
• A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de sub-tipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de drogas ocorre com o passar do tempo da infecção.
Infecção pelo HIV. Dados Importantes
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa
Sinapse Imunológica
• Células dendríticas tornam-se não só infectadas como apresentam moléculas de adesão em superfície (lecitinas), as quais têm afinidade por linfócitos T CD4+ infectados; isto facilita o aprisionamento de partículas virais em órgãos linfóides e potencializa a replicação viral.
Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV
• Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis, em indivíduos assintomáticos, infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um aumento na carga viral, no sêmen, com níveis semelhantes aos observados em casos de infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para um risco maior na transmissibilidade.
Dados epidemiológicos Importantes referentes à infecção pelo HIV
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa
Sinapse Imunológica
HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
• A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria.
• A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta.
• Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células suscetíveis e consequente pico virêmico (106 a 107 cópias/ml de plasma), associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se durante a infecção primária pelo HIV-1.
• O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de imunodeficiência.
• A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada, principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes.
Infecção pelo HIV. Dados Importantes
Ativação Linfocitária e replicação Viral
• Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV porque expressam uma maior quantidade de receptores para citocinas quimiotáticas.
• Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA.
• A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias.
• Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem ao estado de repouso. Estas células constituem importante reservatório da infecção pelo HIV.
Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.
• Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados, envolvidos na produção viral, uma segunda fase da infecção tem início, com o envolvimento gradual de macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de latência, que se tornam ativados e passam a produzir novas partículas virais.
• Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência constituem um reservatório importante da infecção pelo HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses podendo chegar a 43 meses).
Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.
Resposta Imune
Lancet, 368: 489-504, 2006
Curso da Infecção pelo HIV
Resposta Imune Humoral
Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune
Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160
Resposta Imune Citotóxica
Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004
Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV
CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇADO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA
RNA do HIV-1 no soro (cópias/ml)
Progressão para AIDS em seis anos
Óbito devido a AIDS em seis Anos
Redução do Número de LT
CD4+/ano (Células/mm3)
Até 500 5,4% 0,9% -36,30%
501-3000 16,6% 6,3% -44,80%
3001-10000 31,7% 18,10% -55,20%
10001-30000 55,20% 34,9% -64,80%
Acima de 30000 80% 69,5% -76,5%
Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +
Fase crônica da infecção. Patogênese
• Linfopenia: Predominantemente seletiva à custa de diminuição no número de LT CD4+
• Diminuição na atividade de LT “in vivo”:Perda preferencial de LT ativados e LT de memóriaDiminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade retardadaSuscetibilidade a processos infecciosos oportunitasSuscetibilidade a processos neoplásicos
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
• Função alterada de LT “in vitro”:Resposta diminuída a antígenosResposta citotóxica pouco potenteDecréscimo na produção de anticorposDecréscimo na produção de IL-2 e IF-γ
• Ativação policlonal de linfócitos B:Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantesIncapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T dependentes e T independentes (*)Ativação insuficiente de linfócitos B “in vitro”
(*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
• Alteração da função de macrófagos:
Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia, diminuidos
Expressão diminuida de HLA classe II
Diminuição da capacidade de apresentação antigênica a linfócitos T
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS