123

CAPÍTULO IV

Determinação de parâmetros cinéticos da reação de decomposição

térmica do prednicarbato isolado e em mistura física 1:1 com o

estearato de glicerila, por termogravimetria, empregando-se

método isotérmico e não-isotérmico

Neste capítulo, utilizou-se a termogravimetria para a determinação de parâmetros cinéticos da

reação que corresponde à primeira etapa do processo de decomposição térmica do

prednicarbato, empregando-se método isotérmico (equação de Arrhenius) e método não-

isotérmico ou dinâmico (OZAWA, 1965). Os ensaios foram realizados com a amostra do

fármaco isolado e em mistura física 1:1 com o excipiente estearato de glicerila, substância que

se mostrou incompatível quimicamente com o prednicarbato (Capítulo III). A avaliação dos

valores da Ea desta reação, obtidos para ambas as amostras, mostrou-se eficaz na

determinação da suscetibilidade do fármaco frente ao processo de decomposição térmica.

“Agir, eis a inteligência verdadeira. Serei o que quiser. Mas tenho que querer o

que for. O êxito está em ter êxito, e não em ter condições de êxito. Condições de

palácio tem qualquer terra larga, mas onde estará o palácio se não o fizerem ali?”

(Fernando Pessoa)

124

4.1 INTRODUÇÃO

A concepção de cinética química foi baseada originalmente em estudos empíricos de

reações homogêneas em fase gasosa. Este mesmo conceito foi posteriormente aplicado para

soluções e, eventualmente, para reações em fase sólida. O conceito cinético em fase sólida

não foi desenvolvido separadamente, entretanto, a aplicação deste pode ser justificada devido

à similaridade observada com as reações homogêneas. O estudo cinético de reações

homogêneas tem como objetivo determinar parâmetros cinéticos que possam ser utilizados

para predizer a estabilidade de determinadas substâncias químicas. A cinética de reação

estimulada termicamente é normalmente estudada sob condições de aquecimento isotérmico

e/ou não-isotérmico (dinâmico). A equação de Arrhenius, utilizada em estudos cinéticos

isotérmicos, por exemplo, foi desenvolvida empiricamente e depois fundamentada com teoria

proveniente dos estudos em fase gasosa (teoria da colisão) e soluções (teoria do estado de

transição). Esta última teoria foi utilizada para explicar a aplicação desta equação em reações

no estado sólido (GALWEY; BROWN, 2002). Assim, o estudo cinético no estado sólido

parte de princípios cinéticos homogêneos e, portanto, para que se possa realizar este tipo de

estudo, deve-se controlar certas variáveis pertinentes a sistemas originalmente heterogêneos,

tais como tamanho e forma das partículas.

As técnicas termoanalíticas podem ser utilizadas para a realização de estudos de

reações no estado sólido com o intuito de se determinar parâmetros cinéticos, como por

exemplo, a energia de ativação (Ea), o fator freqüência (A) e a ordem de reação (BROWN,

2001; CHENG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO,

2002; OLIVEIRA; FERRAZ; MATOS, 2005; CIDES et al., 2006; FELIX et al., 2009). A

partir destes parâmetros, é possível mensurar a variação de uma propriedade da amostra

quando esta é aquecida (estudo cinético dinâmico) ou mantida a uma temperatura constante

(estudo cinético isotérmico). Quando a reação envolve variação de massa (Δm) em função do

aquecimento, o estudo cinético pode ser realizado por termogravimetria. O estudo cinético em

reações no estado sólido também pode ser conduzido com base na determinação do calor

gerado ou consumido com a utilização da técnica termoanalítica de DSC. Qualquer

metodologia analítica que é capaz de medir o consumo de um reagente ou a formação de um

determinado composto pode ter suas medições convertidas em gráficos em função do tempo

(t) ou temperatura (T) (BROWN, 2001).

Para a realização dos estudos cinéticos isotérmicos, as amostras são submetidas a pelo

menos quatro temperaturas constantes, enquanto que para o estudo não-isotérmico, os

125

métodos envolvem o aquecimento das amostras sob uma ou mais razões de aquecimento (β)

constantes. Os métodos isotérmicos se assemelham àqueles usados em cinéticas homogêneas

para produzir resultados dependentes do tempo (t). Os métodos não-isotérmicos, por sua vez,

produzem resultados que dependem da temperatura (T). O método convencional para o estudo

isotérmico por termogravimetria utiliza a equação de Arrhenius para a determinação de

parâmetros cinéticos, como por exemplo, a energia de ativação (Ea). Para o estudo cinético

não-isotérmico ou dinâmico por termogravimetria, o método descrito por OZAWA, feito por

aproximação linear baseado em cálculos integrais a partir da equação de Arrhenius, é muito

empregado, e também permite determinar tais parâmetros (OZAWA, 1965; CHENG et al.,

2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al.,

2006; FELIX et al., 2009).

4.1.1 Determinação de parâmetros cinéticos de reações por termogravimetria com a

utilização de método isotérmico

O método isotérmico é muito utilizado para acompanhar a cinética de uma reação de

decomposição no estado sólido: são traçados vários gráficos de fração decomposta () versus

tempo (t), mantendo-se constantes as temperaturas (T) na região de interesse. O método

cinético isotérmico apresenta, como principal diferença em relação ao método não-isotérmico,

a possibilidade de realizar as medidas de (fração decomposta) em função do tempo (t).

Enquanto que no estudo cinético não-isotérmico ou dinâmico a razão de aquecimento é

utilizada como uma variável para obtenção de cada uma das curvas termogravimétricas, no

estudo isotérmico a razão de aquecimento é sempre a mesma, sendo variadas as temperaturas

das isotermas e avaliado o tempo de decomposição para uma faixa definida de perda de

massa. Uma desvantagem apresentada pelo método isotérmico em relação ao dinâmico é que

geralmente são necessários tempos relativamente longos para aquisição dos dados.

O cálculo da energia de ativação é baseado na equação de Arrhenius (1),

k(T) = A.e –Ea/RT (1)

em que A representa o fator freqüência ou termo pré-exponencial, Ea a energia de ativação, R

a constante geral dos gases (8,31 J.mol-1.K-1) e T a temperatura absoluta (K).

126

4.1.2 Determinação de parâmetros cinéticos de reações por termogravimetria com a

utilização de método não-isotérmico ou dinâmico

WENDLANDT (1986) classificou os métodos cinéticos não-isotérmicos como sendo

métodos diferenciais, integrais e aproximativos. O método proposto por OZAWA (1965) para

este tipo de estudo é baseado em cálculos integrais a partir da equação de Arrhenius (Equação

1).

Em análise térmica, a temperatura (T) é uma função do tempo (t), e geralmente, a

relação dT/dt = (constante) é verdadeira, onde é a razão de aquecimento (°C.min-1). Por

outro lado, se a equação de Arrhenius é separada por variáveis x e t, a seguinte expressão (2)

pode ser obtida:

A resolução da equação de OZAWA, com base nas informações acima apresentadas,

pode ser expressa da seguinte forma (3):

em que Ea representa a energia de ativação, R a constante geral dos gases, dT a variação de

temperatura e T a temperatura absoluta (K).

As variáveis desconhecidas são A, Ea e a forma de f() ou de g(), que devem ser

determinadas a partir de dados experimentais. Desta maneira, a cinética da reação fica

completamente especificada por três partes de informação, denominadas de triplete cinético:

o modelo da reação [f() ou de g()] e os dois parâmetros de Arrhenius (A e Ea).

O termo pré-exponencial ou fator freqüência, A, fornece uma medida da freqüência de

ocorrência de uma situação da reação, usualmente considerando como um fator intrínseco a

freqüência de vibração na coordenada de reação. A energia de ativação, Ea, é descrita como a

barreira energética requerida para converter reagentes em produtos. A ordem da reação pode

ser definida como a variação da velocidade da reação com a concentração dos reagentes. A

cinética de reações de decomposição de fármacos e medicamentos pode ser classificada da

seguinte maneira: reações de ordem zero, de primeira ordem e de segunda ordem

(LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). A reação de ordem zero ocorre quando a perda

(3)

(2)

g() = 1 0

dx

f(x) = A

T

T0 exp (- Ea

RT ) dT

x 1

x 0

dx

f( ) =

t 1

t 0 A exp ( -

E a

RT ) dT

127

ou decomposição do fármaco independe da concentração de reagente e é constante com

relação ao tempo. A cinética de primeira ordem pode ser observada quando a degradação do

fármaco for diretamente proporcional à concentração remanescente com relação ao tempo.

Por fim, a cinética de segunda ordem é verificada quando a velocidade de reação for

proporcional ao quadrado da concentração atual do produto.

Grande número de trabalhos vem sendo publicado visando a aplicação das técnicas

termoanalíticas com o objetivo de se determinar parâmetros cinéticos da reação de

decomposição térmica de compostos, possibilitando, em uma etapa posterior, estender-se para

uma avaliação do prazo de validade de medicamentos (FERNANDES et al., 1999; SOME et

al., 1999; HUANG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; BURNHAM; DOLLIMORE;

ALEXANDER, 2002; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; SOUZA; MACEDO;

VERAS, 2002; SKARIA et al., 2005; CIDES et al., 2006; FELIX et al., 2009).

4.1.3 Aplicações da análise térmica na área farmacêutica para a determinação de

parâmetros cinéticos de reações de decomposição de substâncias no estado sólido

O estudo cinético realizado a partir de dados provenientes da análise térmica tem

recebido significativa atenção desde a década de 60 (SESTÁK, 1966; BUCKTON; RUSSEL;

BEEZER, 1991; BURNHAM; DOLLIMORE; ALEXANDER, 2002). Quando o estudo é

aplicado ao estado sólido, os dados obtidos são de interesse prático para um grande número de

processos tecnologicamente importantes, uma vez que certas variáveis tais como a energia de

ativação (Ea), fator freqüência (A) e a ordem da reação, podem ser determinadas a partir de

cálculos adequados por meio de procedimentos experimentais (BROWN, 2001; CHENG et

al., 2001; HUANG et al., 2001; GALWEY; BROWN, 2002; RODANTE et al., 2001;

RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002). Neste contexto, OLIVEIRA, FERRAZ e

MATOS (2005) realizaram o estudo cinético isotérmico por termogravimetria para

demonstrar a existência de incompatibilidade química entre a glibenclamida, fármaco

utilizado no tratamento do diabetes mellitus, e o excipiente estearato de magnésio. A redução

em 60 kJ.mol-1 do valor da Ea da reação correspondente ao primeiro evento de decomposição

térmica do fármaco (Δm = 5%) na mistura 1:1 (massa/massa) com o estearato comprovou a

alteração observada no início deste evento térmico na mistura binária, com uma redução de

16,6 ºC do valor de Tonset TG.

CIDES et al. (2006) avaliaram a compatibilidade química entre o hipoglicemiante

glimepirida e alguns excipientes utilizados em formulações sólidas, tais como estearato de

128

magnésio, lactose, celulose microcristalina e Plasdone®. Os resultados obtidos na análise por

espectroscopia de absorção na região do infravermelho para a mistura binária entre o fármaco

e os excipientes lactose e estearato de magnésio, antes e após a fusão das substâncias,

demonstraram não existir incompatibilidade química entre eles, pois nos espectros FTIR não

foram observadas novas bandas de absorção. Os resultados termoanalíticos de DSC e TG, por

sua vez, demonstraram haver interação entre estes excipientes e a glimepirida, e também entre

o Plasdone® e este fármaco, pois os valores de ΔHfus (J.g-1) do fármaco mostraram uma

alteração não esperada na presença destas substâncias. A determinação da Ea da reação que

corresponde à primeira etapa do processo de decomposição térmica da glimepirida foi obtida

para amostras deste fármaco pelo método de OZAWA (método cinético dinâmico) e pelo

método isotérmico que utiliza o gráfico de Arrhenius. A determinação de parâmetros cinéticos

mostrou-se como importante ferramenta no controle de qualidade desta substância.

FELIX et al. (2009), por sua vez, realizaram o estudo de decomposição térmica por

DSC e TG do fármaco salbutamol e observaram uma alteração no comportamento térmico

desta substância na presença de excipientes. Desta vez, a estabilidade térmica do fármaco

apresentou-se maior na presença dos excipientes lactose, amido de milho e estearato de

magnésio. Estas observações foram comprovadas por meio de estudo cinético referente à

primeira etapa de decomposição térmica do salbutanol, com a utilização do método isotérmico

(gráfico de Arrhenius) e não-isotérmico (OZAWA, 1965). Os resultados obtidos a partir do

primeiro método mostraram um aumento de aproximadamente 94% no valor da Ea para a

reação de decomposição térmica do fármaco quando esta substância se encontra na

formulação, ou seja, na presença dos excipientes, enquanto que para o método dinâmico, o

aumento evidenciado foi de apenas 4%.

Os resultados destes trabalhos mostram-se promissores, tendo como principal

vantagem sobre os métodos convencionais de estudo de estabilidade (acelerada e longa

duração), a obtenção de resultados de forma rápida e confiável, provenientes de dados não

empíricos. A comparação entre os dois métodos, isotérmico e não-isotérmico, tem sido

amplamente discutida por diversos autores (BLECIC; ZIVKOVIC; MARTINOVIC, 1983;

YOSHIDA, 1993; OZAWA, 2000; HUANG et al., 2001; RODANTE et al., 2001;

RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al., 2006; FELIX et al., 2009). De

forma geral, estes estudos têm demonstrado que para a análise completa da cinética de reações

químicas de decomposição, a utilização destas duas metodologias é o mais recomendável.

Com a finalidade de contribuir nesta área, este capítulo apresenta a avaliação da

estabilidade térmica do prednicarbato isolado e associado ao excipiente estearato de glicerila

129

em mistura binária 1:1 (massa/massa), tanto pelo método cinético isotérmico que utiliza a

equação de Arrhenius quanto pelo método cinético dinâmico descrito por OZAWA (1965). A

escolha do estearato de glicerila como excipiente para este estudo se deve a sua

incompatibilidade química com o prednicarbato, de acordo com os resultados apresentados no

estudo de compatibilidade fármaco/excipiente (Capítulo III).

130

4.2 MATERIAL E MÉTODOS

4.2.1 Material

O fármaco utilizado na realização do estudo cinético pelo método isotérmico e não-

isotérmico foi o prednicarbato fabricado pela Hawon Biochemical Science CO, LTD (Korea),

material cujas informações foram apresentadas no item 2.2.1 (Capítulo II). Para a realização

destes ensaios, utilizou-se, também, o excipiente estearato de glicerila, fabricado pela

Oxiteno, lote 050917M12676.

4.2.2 Equipamentos

- célula calorimétrica modelo DSC-50 (Shimadzu)

- termobalança modelo TGA-51 (Shimadzu)

- espectrômetro Infravermelho modelo MB102 (Bomem)

4.2.3 Métodos

Os ensaios termoanalíticos foram realizados no Laboratório de Análise Térmica Prof.

Dr. Ivo Giolito (LATIG) do Instituto de Química da USP. Foram realizadas calibrações e/ou

verificações diárias da termobalança antes dos ensaios termogravimétricos, empregando-se

uma amostra de oxalato de cálcio monoidratado conforme norma ASTM E1582-04. Realizou-

se um branco com o cadinho vazio para cada condição avaliada. Antes dos ensaios por DSC,

o eixo de temperatura da célula calorimétrica foi calibrada e/ou verificada utilizando-se

padrões de In0 (Tfus = 156,6 oC) e Zn0 (Tfus = 419,5 oC) com elevada pureza (99,99%).

Empregou-se, também, o Hfus do In0 (28,7 J.g-1) para a calibração e/ou verificação do eixo

de fluxo de calor. Da mesma maneira, antes dos ensaios por DSC a curva em branco foi

obtida nas mesmas condições, empregando cápsulas de referência e da amostra vazias. O

excipiente estearato de glicerila foi pulverizado com o auxílio de gral e pistilo para que este

material estivesse na forma de um pó finamente dividido. A mistura física homogênea na

proporção 1:1 (massa/massa) entre o prednicarbato e o estearato de glicerila foi obtida a partir

da mistura de quantidades rigorosamente iguais em valores de massa das duas substâncias

(200 mg de cada uma), seguido de homogeneização em gral por 5 minutos.

131

A avaliação do comportamento térmico das substâncias isoladas e da mistura física 1:1

entre o prednicarbato e o estearato de glicerila foi realizada em célula calorimétrica, para

obtenção das curvas DSC, com razão de aquecimento () de 10 °C.min-1, no intervalo de

temperatura entre 25 e 500 °C, sob atmosfera dinâmica de N2 (100 mL.min-1). Foram

utilizadas cápsulas de Al parcialmente fechadas e massas de amostras de aproximadamente

1,5 mg. As curvas TG para a caracterização térmica destes mesmos materiais foram obtidas

em ensaios realizados em termobalança modelo TGA-51. Os ensaios foram realizados sob

atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) e de 10 °C.min-1, no intervalo de temperatura

compreendido entre 25 e 900 °C, utilizando-se cadinho de Pt e massas de amostras de

aproximadamente 25 mg.

Para a realização do estudo cinético isotérmico, as curvas termogravimétricas das

amostras de prednicarbato foram obtidas a partir da temperatura na qual o início do processo

de decomposição térmica desta substância foi observado ( MáxDTGdtdmT 0/ ; 195 °C). Os ensaios

com o fármaco foram realizados em termobalança modelo TGA-51 da marca Shimadzu, sob

atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1), cadinho de Pt, massas de amostra em torno de 25

mg, e de 20 °C.min-1 até uma temperatura 10 °C inferior àquela correspondente à isoterma

(Tisoterma - 10) oC, seguido de igual a 2 °C.min-1 até a temperatura da isoterma (Tisoterma). Os

valores de Tisoterma escolhidos foram 195, 200, 205, 210 e 215 °C. Na Tisoterma o aquecimento

foi mantido constante até que pelo menos 10% da massa inicial das amostras fossem perdidas.

Os dados de temperatura e tempo utilizados para a determinação dos parâmetros cinéticos da

primeira etapa do processo de decomposição térmica do fármaco correspondem a uma perda

de massa igual a 5% sob condição isotérmica. Curvas TG foram obtidas a partir de ensaios

realizados com o cadinho vazio, para cada condição experimental utilizada nos ensaios

isotérmicos (curvas branco), sendo subtraídas dos resultados adquiridos sob as mesmas

condições.

Os ensaios termogravimétricos isotérmicos para a determinação de parâmetros

cinéticos correspondentes à primeira etapa de decomposição térmica do prednicarbato foram

também realizados com a mistura homogênea 1:1 entre este fármaco e o estearato de glicerila,

sob condições experimentais semelhantes aquelas apresentadas no estudo isotérmico realizado

com amostras do fármaco isolado. As curvas TG sob condições isotérmicas para as amostras

da mistura binária foram obtidas a partir da temperatura cujo início da primeira etapa de

decomposição térmica do fármaco foi observada ( MáxDTGdtdmT 0/ , entre 150 e 160 °C). Os valores

de Tisoterma escolhidos foram 150, 155, 160, 165 e 170 °C. Novamente, a Tisoterma foi mantida

132

constante até que pelo menos 10% da massa inicial das amostras fossem perdidas, e os dados

de temperatura e tempo utilizados para a determinação dos parâmetros cinéticos

correspondem a uma perda de massa igual a 5%. O gráfico de Arrhenius construído a partir

dos resultados obtidos no estudo isotérmico (lnt (min) vs. 1/T (K-1)) possibilita determinar

parâmetros cinéticos da reação de decomposição térmica. O cálculo da energia de ativação

(Ea, expressa em KJ.mol-1) é baseado na equação de Arrhenius e é resultante da multiplicação

entre o coeficiente angular da equação de Arrhenius e a constante geral dos gases (R, igual a

8,31 J.mol-1.K-1) (OZAWA, 1965; OZAWA, 2000; CHENG et al., 2001; RODANTE et al.,

2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al., 2006). O coeficiente de

correlação linear (r) obtido no gráfico de Arrhenius expressa o grau de correlação entre o

inverso da temperatura utilizada nas isotermas (K-1) e o logaritmo do tempo (lnt, min)

necessário, neste estudo, para uma perda de massa igual a 5% em relação à massa inicial

utilizada.

O estudo cinético não-isotérmico ou dinâmico foi realizado a partir de ensaios

termogravimétricos pelo método de OZAWA (1965), com as amostras de prednicarbato e da

mistura homogênea 1:1 (massa/massa) entre este fármaco e o excipiente estearato de glicerila.

Os ensaios foram realizados em termobalança modelo TGA-51 da marca Shimadzu, com

aquecimento das amostras até 400 °C, e β de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 °C.min-1, sob

atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1), utilizando-se cadinho de Pt e massas de amostra em

torno de 25 mg. Para o tratamento dos dados, utilizou-se o modelo proposto por OZAWA

(1965), para uma perda de massa definida em 5%, conforme programa de análise cinética

desenvolvido pela Shimadzu. O coeficiente angular (slope) do gráfico que correlaciona Log β

vs. 1/T (K-1) fornece a Ea do processo. Os valores do fator freqüência (A) e ordem de reação

são obtidos também neste estudo cinético. A ordem de reação é obtida a partir do gráfico que

correlaciona a massa residual da amostra pelo tempo reduzido em minutos (OZAWA, 2000;

RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al., 2006). Uma curva TG utilizando

o cadinho vazio foi obtida para cada condição experimental utilizada nos ensaios não-

isotérmicos (curvas branco), sendo subtraídas de cada resultado obtido sob as mesmas

condições.

Os espectros FTIR das amostras foram registrados na temperatura de 25 ºC e faixa

espectral compreendida entre 4000 e 400 cm-1, a partir de amostras preparadas na forma de

pastilhas de KBr.

133

4.3 RESULTADOS E DISCUSÃO

4.3.1 Estudo de compatibilidade entre o prednicarbato e o estearato de glicerila por

meio das técnicas de TG/DTG, DSC e IV

As curvas TG/DTG do prednicarbato (Figura 4.1), obtidas sob atmosfera dinâmica de

ar, mostraram que a substância é termicamente estável até aproximadamente 200 ºC,

apresentando quatro etapas de perda de massa a partir desta temperatura. A curva DSC obtida

sob atmosfera dinâmica de N2 (Figura 4.1) mostrou um evento endotérmico entre 175 e 200

ºC que indicou a fusão deste composto (Tonset = 183 °C; Hfus = 75,6 J.g-1). Nesta faixa de

temperatura as curvas TG/DTG não mostraram qualquer variação de massa. O segundo

evento observado na curva DSC do prednicarbato foi também endotérmico, o qual teve início

imediatamente após a completa fusão da substância e corresponde ao seu primeiro estágio de

decomposição térmica (Tonset TG = 243 °C; MáxDTGdtdmT 0/ = 195 °C).

0 200 400 600 800 Temperature (°C)

-3.00

-2.00

-1.00

0.00

1.00

-0.20

-0.10

0.00

0

50

100

DTG DSC

TG

Der

ivat

ive

mas

s (m

g.m

in-1

)

Hea

t flo

w (m

W.m

g-1)

Endo

Mas

s (%

)

Temperatura (oC)

Mas

sa (%

)

Fl

uxo

de c

alor

(mW

.mg-1

)

D

eriv

ada

prim

eira

(mg.

min

-1)

Endo

Figura 4.1. Curvas TG/DTG e DSC do prednicarbato obtidas sob atmosfera dinâmica de ar

(50 mL.min-1) e N2 (100 mL.min-1), respectivamente

As curvas TG/DTG do excipiente estearato de glicerila (Figura 4.2) demonstraram que

a substância é termicamente estável até aproximadamente 100 oC. A partir dessa temperatura,

134

perde massa em duas etapas consecutivas que correspondem a eventos térmicos de

decomposição do material (primeiro evento: Tpico DTG = 253 °C e m TG = 17,2%; segundo

evento: Tpico DTG = 403 °C e m TG = 79,1%). A curva DSC apresentou dois eventos

endotérmicos entre 25 e aproximadamente 75 oC, faixa de temperatura em que as curvas

TG/DTG não apresentaram perda de massa. Estes eventos térmicos correspondem a mudanças

do estado físico do material. Um evento exotérmico foi evidenciado na curva DSC após 400

°C (Tpico DSC = 437 °C), correspondente a uma etapa de decomposição do material, uma vez

que as curvas TG/TDG registraram perda de massa nesta faixa de temperatura.

A avaliação da curva DSC da mistura física 1:1 (massa/massa) entre o prednicarbato e

o estearato de glicerila demonstrou a ausência do evento endotérmico de fusão do fármaco

devido à solubilização desta substância no excipiente estearato de glicerila, o qual apresentou

um intervalo de temperatura de fusão inferior a do prednicarbato (Figura 4.3). As mudanças

dos perfis termoanalíticos evidenciadas na curva DSC da mistura deixaram evidente a

existência de uma forte interação entre estas substâncias em função do aquecimento.

0 200 400 600

Temperatura (°C)

-2.00

-1.00

0.00

-0.80

-0.60

-0.40

-0.20

0.00

0

50

100

TG

DTG DSC

Flux

o de

Cal

or (m

W.m

g-1)

Prim

eira

Der

ivad

a da

TG

(mg.

min

-1)

Mas

sa (%

)

DSC

Temperatura (oC)

DTG

TG

Flux

o de

Cal

or (m

W.m

g-1)

Der

ivad

a da

mas

sa (m

g.m

in-1

)

Mas

sa (%

) Endo

Figura 4.2. Curvas TG/DTG e DSC do estearato de glicerila obtidas sob atmosfera dinâmica

de ar (50 mL.min-1) e N2 (100 mL.min-1), respectivamente

135

0 100 200 300 400 500

Temperatura (oC)

Prednicarbato/Estearato Glicerila (1:1)

Prednicarbato Hawon

Estearato de Glicerila

Flux

o de

Cal

or (m

W.m

g-1) 1,5 mW.mg-1

Endo

Figura 4.3. Curvas DSC do prednicarbato, do estearato de glicerila e da mistura física 1:1

entre estas substâncias obtidas sob atmosfera dinâmica de N2 (100 mL.min-1)

A partir dos resultados obtidos nas curvas TG/DTG da mistura binária entre o

prednicarbato e o excipiente estearato de glicerila (Figura 4.4), foi possível observar uma

redução da temperatura que corresponde ao início da primeira etapa do processo de

decomposição térmica do fármaco. O início deste evento de decomposição do fármaco na

mistura apresentou um valor de temperatura que se mostrou aproximadamente 37 °C inferior

àquele encontrado para o mesmo evento térmico observado na curva DTG do fármaco

isolado, conforme os valores de MáxDTGdtdmT 0/ (VERMA; GARG, 2005; OLIVEIRA; FERRAZ;

MATOS, 2005) apresentados na Tabela 4.1.

136

0 200

Temperature (°C)

30% Glyceryl stearate

Prednicarbate

Prednicarbate + Glyceryl stearate 400 600 800

Mas

s (%

) 0 200 400 600 800

Temperature (°C)

Glyceryl stearate

Prednicarbate

Prednicarbate + Glyceryl stearate

0.20 mg.min-1 Der

ivat

e M

ass

(mg.

min

-1)

Der

ivat

ive

mas

s (m

g.m

in-1

)

Temperatura (oC)

Mas

sa (%

)

Prednicarbato

Prednicarbato + Estearato de glicerila

Estearato de glicerila

Prednicarbato + Estearato de glicerila

Prednicarbato

Estearato de glicerila

Deriv

ada

prim

eira

(mg.

min

-1)

Temperatura (oC)

dm/dt = 0 195oC

dm/dt = 0 158oC

MáxdtdmT 0/

MáxdtdmT 0/

Figura 4.4. Curvas TG/DTG do prednicarbato, do estearato de glicerila e da mistura física 1:1

entre estas substâncias obtidas sob atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1)

Tabela 4.1 - Valores de Tonset TG e MáxDTGdtdmT 0/ da primeira etapa do processo de decomposição

térmica do prednicarbato isolado e em mistura 1:1 com o estearato de glicerila

Amostra Tonset TG (°C) MáxDTGdtdmT 0/ (°C)

prednicarbato 243 195 estearato de glicerila/prednicarbato (1:1) 173 158

Os resultados obtidos por espectroscopia de absorção na região do infravermelho para

a amostra de prednicarbato e para as amostras deste fármaco isolado e em mistura 1:1 com

estearato de glicerila, ambas submetidas a 220 ºC (Figura 4.5), estiveram de acordo com os

resultados obtidos por análise térmica, pois demonstraram a existência de incompatibilidade

química entre estas substâncias. O espectro FTIR obtido para o prednicarbato apresentou

banda de estiramento עC=O em 1752 cm-1, proveniente dos grupos químicos éster (C22) e

carbonato (C25) da molécula. As bandas de absorção evidenciadas neste mesmo espectro em

1282 e 1083 cm-1 são características, respectivamente, de estiramento assimétrico עas C-O de

grupo químico carbonato e estiramento simétrico עs C-O de grupo químico éster. A presença

destas bandas no espectro FTIR do prednicarbato submetido a 220 °C demonstrou que esta

137

substância permaneceu quimicamente estável quando submetida a esta temperatura. O

desaparecimento da banda de estiramento em 1280 cm-1 e a presença de uma banda de menor

intensidade em 1750 cm-1 no espectro FTIR da mistura física 1:1 entre o prednicarbato e o

excipiente estearato de glicerila, submetida a 220 oC, demonstrou que o fármaco não

permaneceu quimicamente estável na mistura quando submetido a esta temperatura.

60%

Prednicarbato 25°C

Prednicarbato 220°C

Prednicarbato/Estearato Glicerila (1:1) 220°C

4000 3000 2000 1000

número de onda (cm-1)

Tran

smitâ

ncia

(%)

Figura 4.5. Espectro FTIR do prednicarbato, do prednicarbato submetido a 220 ºC e da

mistura física 1:1, submetida a 220 oC, entre este fármaco e o estearato de glicerila

A partir dos resultados observados nas curvas TG/DTG das substâncias isoladas e da

mistura (Figura 4.4), foi possível determinar as temperaturas a serem utilizadas no estudo

cinético isotérmico para a primeira etapa do processo de decomposição térmica do

prednicarbato. A escolha das temperaturas para a realização do estudo cinético isotérmico

tomou como base aquela temperatura em que o fármaco, sob as condições experimentais

utilizadas, tornou-se termicamente instável e passou a perder massa, ou seja, temperatura em

que o valor de dm/dt deixou de ser igual a zero ( MáxDTGdtdmT 0/ ). O ensaio de determinação do

comportamento térmico do prednicarbato isolado demonstrou que MáxDTGdtdmT 0/ foi igual a 195

138

oC. Deste modo, o estudo cinético isotérmico por termogravimetria realizado com o

prednicarbato teve início a partir desta temperatura, recebendo acréscimos de 5 ºC até 215 oC

para que se pudesse traçar uma curva com 5 pontos distintos (195, 200, 205, 210 e 215 oC).

Da mesma maneira, para a mistura 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila, o

fármaco começou a perder massa a partir de aproximadamente 150 ºC, sendo, portanto, esta

temperatura escolhida para dar início ao estudo cinético isotérmico da primeira etapa do

processo de decomposição térmica do fármaco na mistura (150, 155, 160, 165 e 170 oC).

4.3.2 Determinação de parâmetros cinéticos da reação de decomposição térmica do

prednicarbato por termogravimetria, com a utilização de método isotérmico e não-

isotérmico

As Figuras 4.6 a 4.9 apresentam as curvas termogravimétricas provenientes do estudo

cinético isotérmico da primeira etapa do processo de decomposição térmica do prednicarbato,

assim como os respectivos gráficos de Arrhenius (lnt (min) vs. K-1), os quais apresentaram

coeficientes de correlação linear (r) superiores a 0,99, tanto para as amostras de fármaco

quanto para as amostras deste composto em mistura 1:1 com o excipiente estearato de

glicerila. As Figuras 4.6 e 4.7 ilustram a sobreposição das curvas TG obtidas nas condições

isotérmicas, demonstrando a dependência da perda de massa (%) em função da temperatura

escolhida. Assim, quanto maior a temperatura utilizada, menor o tempo gasto para ocorrer a

mesma perda percentual de massa. A equação da reta obtida no gráfico de Arrhenius (Figuras

4.8 e 4.9) possibilitou determinar a Ea (energia de ativação) da reação de decomposição. O

produto resultante da multiplicação do valor do coeficiente angular (inclinação) da reta do

gráfico de Arrhenius e a constante molar dos gases R (8,314 J.mol-1.K-1) define a Ea da

respectiva reação de decomposição.

139

0 100 200 300 400

Tempo (minutos)

94

96

98

100

195°C

205°C

210°C

215°C

200°C

Mas

sa (%

)

146 230

378

(min)

25

55

0 100

200 300 400

Figura 4.6. Curvas TG do prednicarbato obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1)

sob condições isotérmicas nas temperaturas de 195, 200, 205, 210 e 215 °C

0 100 200 300 400 500

Time (min)

94

96

98

100

170°C 165°C 160°C 155°C 150°C

Mas

sa (%

)

55 80

166

257

398 (min)

100

98

96

94

0 100 200 300 400 500

Tempo (minutos) Figura 4.7. Curvas TG da mistura 1:1 (massa/massa) entre o prednicarbato e o estearato de

glicerila obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) sob condições isotérmicas nas

temperaturas de 150, 155, 160, 165 e 170 °C

140

lnt = 36391.(1/T) - 71,298

r = 0,9950

3

4

5

6

7

2,03 2,07 2,11

1/T (K-1)

ln t

(min

)

(x10-3) 2,15

Figura 4.8. Gráfico de Arrhenius construído a partir dos resultados obtidos nas isotermas para

5% de perda de massa em amostras de prednicarbato

Gráfico de Arrhenius

lnt = 19250.(1/T) - 39,444

r = 0,9942

3

4

5

6

2,24 2,28 2,32 2,36

1/T (K-1) (x10-3)

lnt (

min

)

Figura 4.9. Gráfico de Arrhenius construído a partir dos resultados obtidos nas isotermas para

5% de perda de massa em misturas físicas 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila

As Figuras 4.10 e 4.11 mostram as curvas termogravimétricas obtidas nos ensaios do

estudo cinético não-isotérmico (ou dinâmico), e os respectivos gráficos de lnβ vs. K-1, tanto

para as amostras de prednicarbato quanto para a mistura física 1:1 (massa/massa) entre este

fármaco e o excipiente estearato de glicerila, a partir do modelo proposto por OZAWA,

141

conforme programa de análise cinética desenvolvido pela Shimadzu. Cada gráfico, originado

de dados provenientes de cinco curvas TG, possibilitou a determinação da Ea da primeira

etapa do processo de decomposição térmica do fármaco devido à conversão para o fenômeno

de decomposição da referida amostra. Encontra-se, nestas mesmas figuras, o gráfico que

correlaciona a massa residual da amostra pelo tempo reduzido, que possibilitou determinar a

ordem da reação e o fator freqüência (CHENG et al., 2001; RODANTE et al., 2001;

RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002; CIDES et al., 2006).

Temperatura (oC)

β 4 = 5,0oC.min-1

β 3 = 10,0oC.min-1

β 2 = 15,0oC.min-1

β 1 = 20,0oC.min-1

β 5 = 2,5oC.min-1

0 100 200 300 400

10 0

6 0

Mas

sa (%

)

80 β1 β2 β3 β4 β5

β 4 = 5,0oC.min-1

β 3 = 10,0oC.min-1

β 2 = 15,0oC.min-1

β 1 = 20,0oC.min-1

β 5 = 2,5oC.min-1

1,0 2,0

Tempo reduzido (min)

3,0

(10-14)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

G (X

)

Energia de Ativação 144,7 kJ.mol-1 Fator freqüência 4,537 x 1013 min-1

Ordem 0,0

1,90 1,80 2,00 1/Temperatura (K-1)

Log

β

0,5

1,0

(10-3)

Figura 4.10. Curvas TG obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) para o

prednicarbato sob β de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 °C.min-1, e respectivas curvas do logaritmo

da razão de aquecimento (logβ) em função do inverso da temperatura (K-1), e gráfico da

função G(X) do inverso da temperatura

142

0 100 200 300 400

100

60

Temperatura (0C)

Mas

sa (%

)

80

β5

β1 β2 β3 β4

3,0 5,0

0,1

Tempo reduzido (min)

G (X

)

7,0

0,3

0,5

0,7

(10-9)

Energia de ativação 80,9 kJ.mol-1

Ordem 0,0 Fator freqüência 9,516x107 min-1

β 4 = 5,0oC.min-1

β 3 = 10,0oC.min-1

β 2 = 15,0oC.min-1

β 1 = 20,0oC.min-1

β 5 = 2,5oC.min-1

2,20 2,00 2,40 1/Temperatura (K-1)

(10-3)

Log

β

0,5

1,0

Figura 4.11. Curvas TG obtidas em atmosfera dinâmica de ar (50 mL.min-1) para a mistura

1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila sob β de 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 e 20,0 °C.min-

1, e respectivas curvas do logaritmo da razão de aquecimento (logβ) em função do inverso da

temperatura (K-1), e gráfico da função G(X) do inverso da temperatura

A Tabela 4.2 lista os valores de Ea (kJ.mol-1), da ordem de reação e do fator freqüência

(A, min-1) obtidos pela metodologia de OZAWA (estudo cinético não-isotérmico), e os

valores de Ea (KJ.mol-1) e coeficiente de correlação linear (r) obtidos no gráfico de Arrhenius

provenientes do estudo cinético isotérmico, para a primeira etapa do processo de

decomposição térmica do prednicarbato em ambas as amostras.

143

Tabela 4.2 - Valores de Ea, A e da ordem de reação obtidos no estudo cinético não-

isotérmico, e Ea e r obtidos no estudo cinético isotérmico utilizando o gráfico de Arrhenius

Não-isotérmico Isotérmico

Amostra Ea (kJ.mol-1) A (min-1) ordem da reação Ea (kJ.mol-1) r

prednicarbato 145 4,537x1013 zero 302 0,9950

mistura 1:1 81 9,516x107 zero 160 0,9942

Analisando-se de modo comparativo as Figuras 4.6 a 4.11 e os valores apresentados

pela Tabela 4.2, pode-se observar que os valores de Ea encontrados para a primeira etapa do

processo de decomposição térmica do prednicarbato avaliado isoladamente, tanto pelo

método cinético isotérmico (302 kJ.mol-1) quanto pelo método dinâmico ou não isotérmico

(145 kJ.mol-1), foram superiores aos valores de Ea encontrados para este mesmo evento

térmico, desta mesma substância, quando associada ao excipiente estearato de glicerila (160

e 81 kJ.mol-1, respectivamente, métodos cinéticos isotérmico e dinâmico). Em ambos os

métodos, a redução do valor da Ea na mistura binária referente à primeira etapa de

decomposição térmica do prednicarbato, em relação ao valor encontrado para o fármaco

isolado, foi de aproximadamente de 45%. Deste modo, a barreira de energia (Ea) para a

reação de decomposição térmica do prednicarbato se tornou relativamente menor quando

este fármaco encontrou-se associado ao estearato de glicerila, demonstrando existir uma

redução na estabilidade térmica desta substância na presença do excipiente (OZAWA, 2000;

HUANG et al., 2001; RODANTE et al., 2001; RODANTE; CATALANI; VECCHIO, 2002).

A proposta para o fenômeno relacionado a este processo de decomposição sugere uma

reação de ordem zero tanto para a condição em que o fármaco é avaliado individualmente,

quanto para aquela em que o fármaco se encontra em mistura com o estearato de glicerila,

uma vez que, nesta condição, os valores experimentais apresentaram melhor correlação com

a curva teórica (Figuras 4.10 e 4.11).

144

4.4 CONCLUSÃO

A alteração do valor de MáxDTGdtdmT 0/ de 195 °C para aproximadamente 158 °C para a

primeira etapa do processo de decomposição térmica do fármaco, observada na curva DTG da

mistura 1:1 entre o prednicarbato e o estearato de glicerila, associada à ausência da banda de

estiramento em 1280 cm-1 e a redução da intensidade da banda em 1750 cm-1 no espectro

FTIR da mistura binária submetida a 220 °C, tornou evidente a antecipação do início do

evento de decomposição térmica do prednicarbato na mistura. A redução do valor da Ea

referente à primeira etapa de decomposição térmica do prednicarbato de 302 para 160 kJ.mol-1,

amostra do fármaco isolado e deste em mistura com excipiente, respectivamente, de acordo

com os resultados obtidos no estudo cinético isotérmico por termogravimetria, representou

uma redução na estabilidade térmica do fármaco na presença do estearato de glicerila. Os

resultados provenientes do estudo cinético não-isotérmico apresentaram a mesma redução

percentual (aproximadamente 45%) do valor de Ea para esta etapa de decomposição térmica,

sendo observada uma queda de 145 para 81 kJ.mol-1 deste parâmetro cinético para a amostra

do fármaco na presença do excipiente. A ordem da reação de decomposição avaliada não foi

alterada na presença do excipiente (ordem zero) e os gráficos de Arrhenius obtidos no estudo

cinético isotérmico, tanto para a amostra do fármaco isolado quanto para a mistura binária,

mostraram uma elevada correlação (r > 0,99) entre o tempo (lnt; min) necessário para a perda

de 5% do prednicarbato e a temperatura utilizada na condição isotérmica (K-1).

Deste modo, a comparação entre os resultados provenientes dos dois métodos

utilizados para a determinação de parâmetros cinéticos da reação, procedimento amplamente

empregado e discutido por inúmeros autores, demonstrou que a utilização do estearato de

glicerila como excipiente de uma formulação contendo prednicarbato não é recomendada,

pois tornou este fármaco mais suscetível à reação de decomposição térmica. Os resultados

também comprovaram que o mais sensato e recomendável para a análise da cinética de

reações químicas é a utilização destas duas metodologias, sendo este tipo de estudo uma

alternativa rápida e complementar para a determinação da estabilidade térmica de fármacos.

145

4.5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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