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Rodrigo Coelho Fernandes
CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES
São Paulo
2009
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas
Unidas – UniFMU
Rodrigo Coelho Fernandes
CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES
Trabalho de Conclusão de
apresentado ao curso de Medicina
Veterinária da UniFMU, sob
orientação do Prof. Rodolfo
Nurmberger Junior.
São Paulo
2009
FERNANDES, RODRIGO COELHO.
Carcinoma Epidermóide em cães. / Rodrigo Coelho Fernandes
São Paulo: Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas
Unidas – UniFMU, 2009.
Monografia apresentada para conclusão do curso de Medicina
Veterinária ...... páginas.
Orientador: Prof. Rodolfo Nurmberger Junior
Notas:
1- Carcinoma Epidermóide em cães
Rodrigo Coelho Fernandes
CARCINOMA EPIDERMÓIDE EM CÃES
Trabalho apresentado para a
conclusão do curso de Medicina
Veterinária, da UniFMU, sob
orientação do Prof. Rodolfo
Nurmberger Junior. Defendido e
aprovado em ___ de Dezembro de
2009, pela banca examinadora,
constituída pelos Profs.:
______________________________
Prof. Dr. Rodolfo Nurmberger Junior
Orientador
______________________________
Prof. Dr. Alexandre Aparecido Mattos da Silva Rego
______________________________
Prof. Dr. Sergio Netto Vitaliano
RESUMO
A patologia é o estudo das doenças. Aborda sua formação, mecanismos e causas, os
quais afetam o organismo. Este trabalho relata um caso clinico, onde o animal apresentou um
carcinoma epidermoide, cujas características histopatológicas mostraram um grau avançado
de destruição do tecido bucal, mais especificamente, da mucosa labial e gengival, cujas lesões
se estenderam aos alvéolos dentários. Histologicamente, em algumas regiões, apresentou
formação de queratina condensada no centro dos agrupamentos celulares. A agressividade
desse tumor frente ao organismo, não se resumiu às lesões orais, pois que metastatizou.
Abordamos as vias de disseminação, num aspecto geral, (via linfática e hematógena) e como
essas células neoplásicas conseguiram atravessar e colonizar outros tecidos e órgãos.
Palavras chave: Neoplasia, Metástase, Via disseminação de neoplasias, Carcinoma
epidermóide.
ABSTRACT
Pathology is the study of diseases. Discusses formation, mechanisms and causes that
affect the body. This paper reports a clinical case in which the animal had a cell’s carcinoma,
which histopathologic caracteristic showed an advanced stage of destruction oral tissues,
more specifically of the labial and gingival mucosa, which lesions were extended to the dental
alveolus. Some zones showed condensed keratin formation in the center of the cell’s cluster.
The tumor’s aggressiveness wasn’t just oral lesions, as it metastasized. We discussed the
dissemination routes on a general appearance (the lymphatic and hematogenous), and how
these tumor cells got to and colonized other tissues and organs.
Keywords: Cancer, Metastasis, Cancer’s dissemination route, Cell’s carcinoma.
Sumario
1 INTRODUÇÃO...............................................................................................8
2 REVISÃO DE LITERATURA..........................................................................9
2.1 NEOPLASIA................................................................................................9
2.2 METÁSTASE.............................................................................................11
2.3 DISSEMINAÇÃO.......................................................................................12
2.4 INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR.................................................15
3 CASO CLINICO............................................................................................20
4 CONCLUSÃO...............................................................................................27
5 REFERENCIA..............................................................................................28
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Imagem radiográfica, ventro x dorsal............................................................21
Figura 2. Imagem radiográfica, dec. dorsal..................................................................22
Figura 3. Carcinoma epidermóide, tecido bucal...........................................................22
Figura 4. Carcinoma epidermóide, tecido bucal...........................................................23
Figura 5. Metástase, cavidade abdominal.....................................................................23
Figura 6. Cavidade torácica preservada........................................................................24
Figura 7. Pulmão, metástase..........................................................................................25
Figura 8. Pulmão, metástase..........................................................................................25
Figura 9. Mucosa bucal.................................................................................................25
1 INTRODUÇÃO
A importância e a incidência das neoplasias orais em cães e gatos devem ser
consideradas, pois atingem cerca de 5,3% de todas as neoplasias caninas, e 6,7% das dos
gatos1. Um estudo comparativo de tumores de cavidade bucal em animais da especie canina,
entre 130 cães submetidos a exame histopatológico e citologia esfoliativa, apresentou os
seguintes resultados: 77,92% de positivos para neoplasias malignas onde carcinoma
epidermóide atingiu 9,23%2.
Dentre esses tumores, consideraremos os malignos, que de modo geral, são altamente
invasivos e podem resultar em deformações e fraturas espontâneas do maxilar e ou
mandibula. Alguns cães podem inicialmente apresentar lesões no pescoço. Essas lesões
mostram linfonodos regionais com metástases 3.
Estima-se que o plano de tratamento irá depender do conhecimento da sensibilidade do
tumor frente às várias terapias físicas e químicas, da sua tendência em invadir e metastizar.
Considera-se ainda, o seu tamanho e localização e a disponibilidade do proprietário em aceitar
o tratamento4.
Neste relato de caso, o animal apresentava um tumor oral, carcinoma epidermóide,
uma neoplasia maligna comum a todos os animais domésticos, cuja origem é epidérmica,
mais especificamente do epitélio escamoso estratificado queratinizado5.
2 REVISÃO DE LITERATURA
O carcinoma epidermóide é constituído por células que imitam a epiderme normal em
áreas bem diferenciadas. Nas menos diferenciadas, têm arquitetura desorganizada,
pleomórfica, atipias nucleares e mitoses típicas e atípicas (aberrantes) e algum grau de
corneificação. Na camada de Malpighi é possível observar desmossomos (junções que
mantêm as células unidas). Estas junções dão um aspecto estriado ou espinhoso ao contorno
celular, daí o termo camada espinhosa. No caso das formações epidermóides, é comum se
observar a formação de queratina condensada no centro de grupamentos celulares,
constituindo as pérolas córneas. Este é um indício de boa diferenciação do carcinoma. Em
áreas menos diferenciadas a corneificação é observada somente em células isoladas, ou
mesmo é ausente7. O carcinoma epidermóide, como o carcinoma basocelular, é um dos
tumores mais comuns da pele. Sua freqüência aumenta a partir da meia idade e predomina em
animais de pele clara e em áreas expostas ao sol, mas pode ocorrer em qualquer região
cutânea. Ao contrário do carcinoma basocelular, que quase nunca dá metástases, o carcinoma
epidermóide tende a metastatizar por via linfática para linfonodos próximos. Tumores mais
agressivos podem também dar metástases hematogênicas em órgãos distantes (fígado e
pulmão, por exemplo)7.
O objetivo deste trabalho é mostrar como surgem as neoplasias malignas e como elas
se disseminam pelo organismo.
2.1 NEOPLASIA
No organismo, há formas de crescimento celular controladas e não controladas. A
hiperplasia, a metaplasia são exemplos de crescimento controlado, enquanto que as neoplasias
correspondem as formas de crescimento não controladas e são denominadas, na prática,
tumores. A primeira dificuldade que se enfrenta no estudo das neoplasias é a sua definição,
pois ela se baseia na morfologia e na biologia do processo tumoral. Com a evolução do
conhecimento, modifica-se a definição. A mais aceita atualmente “é que a neoplasia seja uma
proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e
tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro”(Perez-
Tamayo,1987:Robbins, 1984).
As neoplasias benignas tendem a apresentar crescimento lento e expansivo
determinando a compressão dos tecidos vizinhos o que leva a formação de uma
pseudocápsula fibrosa. Já nos casos dos tumores malignos, o crescimento rápido,
desordenado, infiltrativo e destrutivo não permite a formação desta pseudocápsulas. Mesmo
que ela se encontre presente, não deve ser equivocadamente considerada como tal, e sim
como tecido maligno5.
As neoplasias malignas apresentam células com características desde bem diferenciada
até indiferenciada. Essas células indiferenciadas recebem o nome de células anaplásicas.
A anaplasia é marcada por inúmeras alterações pleomórficas do citoplasma e do
núcleo. A morfologia nuclear anormal apresenta DNA em abundância e coloração
hipercromática6. Esses núcleos estão aumentados em comparação ao tamanho da célula,
apresentam formato variado e cromatina visivelmente grosseira, distribuída ao longo da
membrana nuclear (poliplóide). Os tumores indiferenciados apresentam grande numero de
mitoses, às vezes fusos tripolares, quadripolares ou multipolares.
Outras alterações - núcleo único e enorme, células tumorais gigantes com núcleos
polimórficos, células com dois ou mais núcleos, além de células com nucléolos evidentes e
numerosos.
Com isso, os tumores malignos diferem muito em seu aspecto morfológico em relação
às células normais. Mas por outro lado, há tumores com uma grande semelhança com seus
tecidos de origem, como o carcinoma de células escamosas bem diferenciadas.
Em geral, os tumores malignos são mal demarcados a partir do tecido normal
adjacente e não apresentam um plano de clivagem bem definido6. 7.
Existem tumores de característica maligna, de crescimento lento, que desenvolvem
uma cápsula fibrosa. Tais massas aparentemente encapsuladas, quase sempre infiltram-se nas
estruturas adjacentes.
A maioria dos tumores malignos é obviamente invasiva pode-se esperar que penetrem,
ou que se infiltrem através da superfície da pele. Eles não identificam limites anatômicos
normais. Com isso apresentam uma capacidade de invasão de difícil ressecção cirúrgica.
Há algumas características identificadas nas últimas duas décadas sobre as alterações
dessas células malignas: centenas de genes associados com o câncer foram descobertos.
Alguns como o p53, estão comumente modificados, outros, tais como o c-ABL,estão
alterados apenas em algumas leucemias. (Robbins 2003, 2007).
Existem características fundamentais na fisiologia celular que determinam alterações
no fenótipo maligno. Auto-suficiência nos sinais de crescimento, onde os tumores apresentam
capacidade de proliferação sem estímulos externos. Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento, onde esses tumores podem não responder às moléculas inibidoras da
proliferação de células normais, como fator β de transformação do crescimento. Evasão da
apoptose. Neste caso, os tumores podem ser resistentes á morte celular programada, como
conseqüência da inativação do p53 ou de outras alterações. Potencial infinito de replicação.
As células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação. Angiogênese
mantida, os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular (TAF).
Capacidade de invadir e metastatizar. As metástases tumorais são a causa da grande maioria
de mortes por câncer6.
2.2 METÁSTASE
As metástases são implantes tumorais separados do tumor primário. A metástase
caracteriza de modo inequívoco um tumor como sendo maligno porque os tumores benignos
não metastatizam. A invasividade dos tumores possibilita sua penetração nos vasos
sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, criando a oportunidade para uma disseminação.
Com poucas exceções, todos os cânceres podem metastatizar. As principais exceções são os
neoplasmas mais malignos das células da glia no sistema nervoso central, chamados de
gliomas, e os carcinomas basocelulares da pele 6.7.
Em geral, quanto mais agressivo, mais rápido é o crescimento, maior é o tumor
primário, maior é a probabilidade de metastatizar. Entretanto, existem inúmeras exceções.
Lesões pequenas, bem diferenciadas, de crescimento lento, podem às vezes metastatizar; ao
contrário, algumas lesões grandes, de crescimento rápido, podem permanecer localizadas
durante anos. Não è possível estabelecer um julgamento sobre a probabilidade de metástases a
partir do exame patológico do tumor primário. Muitos fatores que se relacionam tanto ao
tumor como ao hospedeiro estão envolvidos.
Aproximadamente 30% dos pacientes recém-diagnosticados com tumores sólidos
(excluindo tumores cutâneos, com exceção dos melanomas) apresentam metástases. A
disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura e a prevenção do câncer.
Não existe nada a ser feito capaz de beneficiar os pacientes, a não ser, a utilização de
métodos que bloqueiem essa disseminação à distância6.9.10.
2.3 VIAS DE DISSEMINAÇÃO
A disseminação dos tumores pode ocorrer através de uma das três vias, a saber:
Implante direto nas cavidades e/ou nas superfícies corporais; disseminação linfática e
Disseminação hematogênica6.8.9.10.
Implante das cavidades e superfícies corporais. Os implante nas cavidades e nas
superfícies corporais pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetrar num ``campo
aberto´´ natural. Na maioria das vezes, ocorre na cavidade peritoneal, mas qualquer outra
cavidade-pleural, pericárdica, subaracnóide e espaço articular podem ser afetadas. Tal
implante é especialmente característico de carcinomas que surgem nos ovários, quando, não
raro, toda a cavidade peritoneal se torna revestida por uma camada pesada vítrea do tumor. É
importante ressaltar que as células do tumor são capazes de permanecer restritas á superfície
das vísceras abdominais sem nelas penetrar6.10.
Disseminação linfática. O transporte através dos linfáticos é a via comum para a
disseminação inicial dos carcinomas. Os sarcomas também podem usar esta via. Os tumores
não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados nas margens tumorais
são aparentemente suficientes para a disseminação linfática das células tumorais. A ênfase na
disseminação hematogênica dos sarcomas é equivoca porque existem diversas interconexões
entre os sistemas vasculares e linfáticos. O padrão de comprometimento dos linfonodos segue
as vias naturais de drenagem linfática. Como os carcinomas da mama surgem usualmente nos
quadrantes superiores externos, em geral se disseminam antes para os linfonodos axilares. Os
tumores dos quadrantes internos podem drenar através dos linfáticos para os linfonodos
dentro do tórax, junto com as artérias mamárias internas. Consequentemente, os linfonodos
infra e supraclaviculares podem ser envolvidos. No entanto, o câncer de mama é considerado
agora uma doença sistêmica, mesmo no momento da sua detecção, e o tratamento é voltado
tanto para o controle local como para a erradicação de micrometástases ocultas
sistêmicas6.8.9.10.
Os carcinomas do pulmão que surgem nas principais vias respiratórias metastatizam
em primeiro lugar para os linfonodos periilares, traqueobrônquicos e do mediastino6. Os
linfonodos locais, no entanto, podem ser ultrapassados devido às anastomoses venolinfaticas
ou devido à inflamação ou radioterapia que tenham obliterado os canais linfáticos. No câncer
de mama, a determinação do comprometimento dos linfonodos axilares é muito importante na
avaliação do trajeto futuro da doença e na seleção de estratégias terapêuticas adequadas. Em
geral, a disseminação linfática dos tumores de mama é avaliada com a realização de uma
dissecção axilar completa. Como este procedimento está associado a uma considerável
morbidade cirúrgica, frequentemente realizamos uma biòpsia do linfonodo sentinela.
Definimos um linfonodo sentinela como “ primeiro linfonodo numa bacia linfática regional
que recebe fluxo de linfa do tumor primário”6. O mapeamento do linfonodo sentinela pode ser
feito com a injeção de traçadores radio marcados ou corantes azuis, mas a combinação destas
técnicas nos fornece os melhores resultados. A identificação do linfonodo sentinela foi
também efetuada na detecção da disseminação de melanomas, tumores de cólon e outros
tumores7. Em muitos casos, os linfonodos regionais servem como barreiras efetivas contra
uma maior disseminação do tumor, ao menos por um tempo. É concebível que as células
depois de pararem dentro do linfonodo podem ser destruídas por uma resposta imune
especifica ao tumor. A drenagem dos detritos de células tumorais ou antígenos tumorais,
também leva à alterações reativas dentro dos linfonodos. Assim, o aumento dos linfonodos
pode ser causado por disseminação e crescimento das células tumorais ou hiperplasia reativa.
Consequentemente, o aumento nodal em proximidade com um câncer não significa
obrigatoriamente uma disseminação da lesão primária6.9.10.
Disseminação hematogênica. A disseminação hematogênica é típica dos sarcomas e
também dos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são mais difíceis de
penetrar do que as veias. Pode haver disseminação arterial, no entanto, quando as células
tumorais atravessam os leitos capilares pulmonares ou quando as metástases pulmonares dão,
elas mesmas, origem a ainda mais êmbolos tumorais. Em tal disseminação arterial, diversos
fatores condicionam os padrões de distribuição das metástases. Com a invasão venosa, as
células produzidas pelo sangue seguem o fluxo venoso de drenagem do local do neoplasma. É
compreensível que o fígado e os pulmões estejam, com freqüência, envolvidos
secundariamente em tal disseminação hematogênica. Toda a área de drenagem porta flui para
o fígado, e todo o sangue da cava flui para os pulmões. Os tumores que ocorrem muito perto
da coluna vertebral frequentemente embolizam através do plexo paravertebral, e esta via está
provavelmente envolvida nas metástases vertebrais freqüentes do carcinoma de tireóide e da
próstata6.
Alguns tumores apresentam uma tendência para a invasão das veias. O carcinoma de
células renais frequentemente invade os ramos da veia renal e depois a própria veia renal e
cresce para a veia cava inferior, atingindo às vezes o lado direito do coração. Os carcinomas
hepatocelulares frequentemente penetram nas raízes porta e hepática para crescer no seu
interior, dentro dos principais canais venosos. É notável observar que tal crescimento
intravenoso pode não ser acompanhado por uma disseminação ampla. As evidências
histológicas da penetração dos pequenos vasos no local do tumor primário são, obviamente,
uma característica nefasta. Tais alterações, no entanto, devem ser consideradas com reserva
porque, não indicam o desenvolvimento inevitável da metástase, pois, para que essas células
tumorais se soltem de sua massa primaria e que penetrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos e
formem um segundo local de crescimento, há uma certa distancia; devem seguir uma serie de
etapas6.10.
Cada etapa esta sujeita a várias influências, portanto, em qualquer ponto na seqüência,
a célula separada pode não sobreviver.
Os estudos revelam que, apesar de centenas de células que estão sendo liberadas na
circulação, a partir de um tumor primário, só umas poucas metástases são produzidas. Esses
estudos revelam que essa ineficiência desse processo está relacionada com alguns subclones
de células tumorais, os quais possuem a combinação correta dos produtos genéticos para
completar todas as etapas envolvidas na metastatização6.10. Uma hipótese alternativa é que a
metástase seria o resultado de múltiplas anormalidades que ocorrem em muitas, talvez todas
as células de um tumor primário. Tais anormalidades dão ao tumor uma predisposição geral
que foi chamada de “assinatura metastática”. Essas assinaturas podem envolver não somente
propriedades intrínsecas as células tumorais, mas também as características do estroma, tais
como os componentes do estroma, a presença de células imunes infiltrantes e angiogênese.
Uma clara compreensão da origem das metástases é da maior importância no tratamento dos
pacientes portadores de câncer e o desenvolvimento de terapias efetivas para impedir a
disseminação tumoral. Para esta discussão,a cascata metastatica vai ser dividida em: invasão
da matriz extracelular e disseminação vascular e implante de células tumorais6.9.10.
2.4 INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR
A organização estrutural e a função dos tecidos normais são em grande parte
determinada pelas interações entre as células e a matriz extracelular (ECM)6. Os tecidos se
organizam em compartimentos separados entre si pelos dois tipos de ECM: membrana basal e
tecido conjuntivo intersticial. Embora com organização diversa, cada um dos componentes da
ECM é formado por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos. Essas células tumorais devem
interagir com ECM em diversas etapas da cascata metastática. Um carcinoma deve em
primeiro lugar romper a membrana basal subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo
intersticial e finalmente conseguir acesso á circulação por meio da penetração na
vascularização da membrana basal. Este ciclo é repetido quando os êmbolos de células
tumorais extravasam num local á distância. A invasão da ECM é um processo ativo que pode
ser resolvido em diversas etapas6.10.
Deslocamento das células tumorais umas das outras; Ligação com os componentes da
matriz; Degradação da ECM; Migração das células tumorais.
As células normais estão organizadamente coladas entre si e em volta por meio de
diversas moléculas de adesão6. Destas, a família caderina de glicoproteínas transmembrana
tem importância particular. As E-caderinas medeiam adesões homotipicas no tecido epitelial,
servindo assim para manter as células epiteliais juntas para estabelecer a sinalização entre as
células. Em diversos tumores epiteliais, inclusive nos adenocarcinomas do cólon e da mama,
existe uma diminuição da regulação da expressão da E-caderina. É presumível que esta
regulação diminuída reduza a capacidade das células aderirem entre si e facilite seu
deslocamento do tumor primário e sua evolução para os tecidos adjacentes. As E-caderinas
estão ligadas com o citoesqueleto por meio das cateninas, proteínas que ficam sob a
membrana plasmática. A função normal da E-caderina depende de sua ligação como as
cateninas. Em alguns tumores, a E-caderina está normal, mas sua expressão esta reduzida
devido a mutações no gene para uma catenina6.
Para penetrar no ECM adjacente, as células tumorais devem em primeiro lugar aderir
aos componentes da matriz. As células epiteliais de um tumor estão separadas do estroma por
uma membrana basal, a membrana deve ser degradada e remodelada6. À medida que este
processo ocorre, os componentes da membrana basal enviam sinais de crescimento tanto
positivos como negativos para as células do tumor e tem um papel importante na regulação da
angiogênese. Existem evidências importantes de que a ligação das células do tumor com a
laminina e a fibronectina é importante para invasão e metástases6. As células epiteliais
normais expressam receptores de alta afinidade (caracteristicamente membros da família das
proteínas da integrina e imunoglobulina) com a laminina da membrana basal que são
polarizadas para sua superfície basal. Por outro lado, algumas células de carcinoma
apresentam muito mais receptores e eles estão distribuídos em volta da membrana celular.
Além do mais, parece haver uma correlação entre a densidade dos receptores de laminina e a
invasividade nos tumores de mama e cólon. As células tumorais, como as células normais,
também expressam integrinas que servem como receptores para muitos componentes da ECM
inclusive a fibronectina laminina, colágeno e a vitronectina. As células epiteliais neoplásicas
podem expressar uma quantidade maior de integrinas e produzir integrinas que não estão
presentes no tecido correspondente normal. Como ocorre com os receptores de laminina,
parece haver uma correlação entre a expressão de algumas integrinas e sua capacidade de
metastatizar6.
Depois da Ligação dos componentes da membrana basal ou ECM intersticial, as
células do tumor devem criar passagens para migração. A invasão de ECM não ocorre
meramente pelo aumento crescente de pressão, mas requer uma degradação enzimática ativa
dos componentes de ECM6. As células do tumor secretam as próprias enzimas proteolíticas ou
induzem as células hospedeiras a elaborar as proteases. A atividade destas proteases é
rigidamente regulada pelas antiproteases. Na borda invasiva dos tumores, o equilíbrio entre as
proteases e antiproteases tende em favor das proteases. Três classes de proteases foram
identificadas; serinas, cisteínas e metaloproteinase da matriz (MMPs). MMp9 e MMP2 são
colagenases que clivam o colágeno do tipo IV das membranas basais epiteliais e vasculares.
Existem evidências apoiando o papel da MMPs que degradam o colágeno do tipo IV na
invasão celular tumoral:
Diversos carcinomas invasivos, melanomas e sarcomas produzem altos níveis destas
colagenases.
As lesões in situ a adenomas da mama e do cólon expressam muito mais colagenases
de degradação do colágeno IV do que as lesões invasivas. A expressão MMP aumenta à
medida que o tumor aumenta.
A inibição da atividade da colagenase por meio de transfecção com o gene para
inibição tissular da metaloproteinases reduz enormemente as metástases nos animais
experimentais. Assim, os inibidores da metaloproteinase poderiam ser úteis no tratamento do
câncer. Estão em teste compostos sintéticos com esta atividade, como agentes terapêuticos em
algumas formas de câncer6.
Ao passo que o efeito mais óbvio da destruição da matriz é criar uma via para invasão
pelas células tumorais, os produtos de clivagem dos componentes da matriz, derivados de
colágeno e proteoglicanos, também apresentam atividades promotoras do crescimento,
angiogênicas e quimiotáticas. Esta última pode promover a migração das células tumorais
para a ECM afrouxada. MMPs são produzidos principalmente pelas células, localizadas no
estroma tumoral, incluindo as células do sistema imune que migram para esta área. A MMP9,
e numa menor extensão a MMP2, degrada o colágeno do tipo IV e mobiliza VEGF (fator de
crescimento endotelial vascular), que é seqüestrada na membrana basal. A degradação do
colágeno tipo IV também expõe normalmente os domínios críticos da proteína, que servem
como sinais importantes para a angiogênse e interações celulares. É interessante observar que
a degradação do colágeno IV na membrana basal não somente produz estímulo angiogênico
mas gera também fragmentos de colágeno, tais como a endostatina e tumstina, que são
antiangiogênicos. Assim, um papel importante das MMPs, é gerar, a partir de ECM, fatores
promotores da angiogênese, do crescimento tumoral e da mobilidade celular tumoral5. Estes
fatores anulam as substâncias inibidoras da angiogênese, que também são produzidas pela
digestão parcial dos componentes da membrana basal6.
Disseminação vascular e abrigo das células tumorais: Uma vez na circulação, as
células do tumor são particularmente vulneráveis à destruição por defesas imunes inatas e
adaptativas. Os detalhes da imunidade do tumor são considerados posteriormente.
Dentro da circulação, as células do tumor costumam se agregar grupos. Isto é
facilitado por meio das adesões homotipicas entre as células do tumor, bem como adesões
heterotipicas entre as células tumorais e células sangüíneas especialmente das plaquetas. A
formação de agregados plaqueta-tumor podem reforçar a sobrevida celular e sua
implantabilidade. A parada e o extravasamento dos êmbolos tumorais em locais à distância
envolve adesão ao endotélio, seguida pela saída através da membrana basal. As moléculas de
adesão estão envolvidas nestes processos (integrinas, receptores de laminas) e as enzimas
proteolíticas discutidas antes. É de interesse particular a molécula de adesão CD44, que se
expressa nos linfócitos T normais e são usadas por estas células para migrar para sítios
seletivos no tecido linfóide. Tal migração é realizada com a ligação de CD44 com o
hialuronato nas vênulas endoteliais superiores, e a superexpressão desta pode favorecer a
disseminação metastática. No novo local, as células tumorais precisam proliferar, desenvolver
um aporte vascular e escapar das defesas do hospedeiro6.
� O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares para formar
depósitos secundários está relacionado em parte com a localização anatômica do
tumor primário. Diversas observações, no entanto, sugerem que as vias de drenagem
naturais não explicam completamente a distribuição das metástases. Por exemplo, o
carcinoma de próstata se dissemina preferencialmente para o osso, os carcinomas
broncogênicos costumam envolver as adrenais e o cérebro, e os neuroblastomas se
disseminam para o fígado e ossos. Tal tropismo para o órgão pode estar relacionado
com os seguintes mecanismos6:
Como a primeira etapa no extravasamento é a adesão ao endotélio, as células tumorais
podem apresentar moléculas de adesão cujos ligantes se expressam de preferência no
endotélio das células do órgão-alvo. De fato, demonstrou-se que as células endoteliais dos
leitos vasculares de diversos tecidos diferem na sua expressão de ligantes para as moléculas
de adesão6.
� As quimiocinas apresentam um papel muito importante na determinação dos tecidos-
alvo para a metástases. Por exemplo, algumas células de tumor de mama expressam os
receptores CSCR4 e CCR7. a quimiocinas que se ligam a estes receptores estão com
alta expressão nos tecidos para os quais o tumor de mama metastatiza normalmente. O
bloqueio da interação entre CXCR4 (chemokine, receptor 4 ) e seu receptor reduz as
metástases de câncer de mama para os linfonodos e pulmões. Alguns órgãos-alvo
podem liberar quimioatraentes que tendem a recrutar células tumorais para o local. Os
exemplos compreendem os fatores de crescimento insulina-like I e II.
Em alguns casos, o tecido-alvo pode ser um meio ambiente não-permissivo – como
um solo desfavorável, por assim dizer, para o crescimento de implantes tumorais. Por
exemplo, os músculos esqueléticos, embora bem vascularizados, raramente apresentam
metástases6.
Enquanto os tumores primários nos diversos locais apresentam um tipo preferencial de
disseminação metastática, a localização exata das metástases não pode ser prevista com
certeza em nenhuma forma de câncer6.10.
Genética molecular do desenvolvimento das metástases: existem oncogenes ou
supressores do tumor que produzem metástases como sua principal ou única contribuição com
a tumorigenese? Esta questão tem interesse além dos interesses acadêmicos porque sendo
alterados de alguns genes que promovem ou suprimem o fenótipo metastático, sua detecção
num tumor primário pode ter também implicações prognósticas como terapêuticas. As
comparações entre perfis genéticos de tumores metastáticos ou não-metastáticos foram usadas
para pesquisar um candidato a gene supressor de metástase. No momento, ainda não foi
identificado nenhum “gene da metástase”, com exceção do comportamento ezrina da
membrana do citoesqueleto, que parece ser necessário para metástases no rabdomiossarcoma
e no osteossarcoma6. Diversos genes foram propostos como sendo supressores de metástases.
Entre eles incluem-se os genes NM23 (nucleoside diphosphate kinase type 6) e O KAI-1
(suppression of tumorigenicity 6) e Kiss (metastasis-suppressor) 6. Ainda há muito a ser
descoberto6.
3 CASO CLÍNICO
Este caso clinico foi acompanhado no hospital veterinário da (FMU) Faculdades
Metropolitanas Unidas, onde no dia 10 de dezembro de 2008, o animal chamado de Rotinha
da espécie canina, sem raça definida, fêmea, aproximadamente com treze anos, foi ao hospital
apresentando conjuntivite.
Após vinte cinco dias o animal apresentou uma ferida na região da boca, no lábio
inferior, ulcerada, com aproximadamente 0,5cm de diâmetro.
Depois de dez dias, a lesão já apresentava como uma formação de aproximadamente
1,0 cm de diâmetro em região perilabial inferior esquerda, ulcerada, aderida ao tecido,
alopécica, a qual estava sendo tratada com Perigard e foi submetida a uma citologia por
“imprint”. Na citologia observou-se que o material apresentava grande número de debris
celulares, além de neutrófilos e bactérias sob a forma de cocos. Notou-se também ocasionais
células escamosas e células basais. Conclusão: processo inflamatório supurativo séptico. Foi
recomendado avaliar-se o tecido por exame histopatológico. (laudo LAB&VET pelo Dr.
Wagner Alexey Back Fiorio).
A proprietária retornou após dez dias e foram prescritos antibióticos.
O animal retornou após quinze dias apresentando prurido, e com a formação perilabial
com ≈ 2,5 cm, foi realizada uma citologia aspirativa, a qual apresentou grande quantidade de
células redondas, em grupos tridimensionais, com moderada anisocitose, macrocariose,
anisocariose, alta relação núcleo/ citoplasma, cromatina frouxa, citoplasma fortemente
basofilico e 1 a 3 nucléolos evidentes. Algumas células esparsas apresentam vacuolização
citoplasmática. Conclusão: carcinoma de células escamosas? Sugere-se exame histopatológico
para confirmação. ( laudo da Dra. Angela Bacic de Araujo e Silva Rego).
Após vinte cinco dias, foi conversado com a proprietária que o prognóstico era de
reservado a ruim, e o animal no dia apresentava um aumento da formação com
aproximadamente 3,0 cm de diâmetro. Sendo sugerido a cirurgia para retirada da formação.
Junto com os exames préoperatório foi pedido um exame radiográfico de tórax. Esse
exame diagnosticou uma imagem de radiopacidade água com margens parcialmente definidas
superpostas a região dos lobos pulmonares médio e caudal direitos – á esclarecer ( formação?
Metástase?). ( laudo NUCLEO diagnóstico veterinário, pela Dra. Daniele R. Pontes.)
Depois de dez dias o animal retornou e o tratamento estabelecido foi o quimioterápico.
Sendo a primeira sessão quimioterápica.
Após dez dias a formação apresenta uma leve diminuição. E após a segunda sessão de
quimioterapia a formação apresentou uma melhora, apresentando aproximadamente 2,0cm de
diâmetro.
Mas após quarenta dias de tratamento, com exames de controle (hemograma, exames
radiográficos), apresentou miíase no local da formação e depois de quinze dias a formação
aumentou e o animal se apresentou-se apático. Realizou-se limpeza local, e foi solicitado um
exame radiográfico, cuja imagem apresentavou uma radiopacidade à água com margens
parcialmente delimitadas (≈ 12cm) superposta à região dos lobos pulmonares cranial/medial
direitos; opacificação homogenea parcial na região do lobo pulmonar caudal direito. Demais
porções examinadas dos campos pulmonares sem indícios de alterações dignas de nota.
Alterações degenerativas em junções costocondrais (senilidade). ( laudo Dra. Daniele R.
Pontes ). Visto nas imagens 1 e 2 abaixo.
Figura1. Imagem radiográfica tórax, vista ventro dorsal. Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).
Figura 2. Imagem radiográfica tórax, vista latero lateral (dec. Direito). Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).
Após quinze dias o animal apresentou sensibilidade bucal. A formação apresentava
aproximadamente 5cm de diâmetro, compreendendo a hemimandibula esquerda, ulcerada, e
com o linfonodo submandibular aumentado. Foram prescritos analgésicos.
Depois de quinze dias o animal apresentou oligofagia, sangramento em gengiva,
apatia, emagrecimento. A formação evoluiu muito rapidamente, comprometendo a face e
mandíbula esquerda, necrose tecidual, afetando gengiva queda de dentes, com o animal não
conseguindo alimentar-se (figura3 e 4).
Figura 3. Carcinoma epidermóide da região bucal inferior, mostrando destruição tecidual e óssea. Fonte: Rodrigo C. Fernandes (2009).
Figura 4. Mesma neoplasia, vista inferior. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
A proprietária ciente do prognóstico ruim e a condição de viva do animal decidiu pela
eutanásia.
Após a eutanásia o animal foi submetido à necropsia. Ao se examinar as cavidades,
observou-se uma formação aderida ao omento, de aproximadamente 5cm de diâmetro
(figura5).
Figura 5. Metástase do Carcinoma Epidermóide. Formação arredondada de aprox. 5 cm de diâmetro aderida ao omento.
Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
Não foi encontrado nenhum tipo de formação na cavidade torácica (figura6).
Figura 6. Cavidade torácica visualmente preservada
Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
Foram retirados os conjuntos, e fragmentos dos rins, fígado, pulmão e tecido epitelial
bucal, os quais apresentavam alterações. Ao exame histopatológico foram observadas
alterações celulares epidérmicas, com formação carcinomatosa cujas células invadiram vasos
sendo carreadas pelas vias linfáticas e pelas vias circulatórias (veias e artérias). Mostradas nas
figura7,8,9 e 10.
Figura7. Pulmão – metástase. Acúmulo celular dentro de vaso pulmonar. Observar a musculatura do vaso, adjacente à massa tumoral. Os Alvéolos encontram-se colabados. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
Figura8. Vista do tumor anterior em maior aumento 400XX. Células com Aspecto epidermóide de aparência pleomórfica. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
Figura9. Mucosa bucal - Formação de pérolas córneas dérmicas na região labial. Aumento 400XX . Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
Figura10. Pulmão - Artéria pulmonar e êmbolo celular tumoral Aumento 400xx. Fonte: Rodrigo C. Fernandes(2009).
4 CONCLUSÃO
O carcinoma epidermoide predomina em animais de pele clara, podendo afetar
qualquer região cutânea. Essa neoplasia tende a metastizar pelas vias linfática e ou
hematógena, acometendo outros tecidos epiteliais (como pele e órgãos). De modo geral, às
neoplasias, quanto mais rápido se detectar o câncer, melhor será o seu prognóstico e melhor
será a evolução para a cura. O tratamento poderá ser cirúrgico, sempre buscando-se um foco
de metástase ou quimioterápico ou ambos. Com isso a necessidade de um diagnóstico rápido,
acompanhamento clinico e laboratorial são de extrema importância para a estabilidade do
paciente. Um bom exame clinico e histopatológico orientará o melhor caminho para o
tratamento.
Neste relato mostro-se a capacidade de invasão tecidual que este câncer apresentou, e
o alto grau de destruição em relação ao tecido bucal. Com os exames radiográficos mostraram
alterações em tórax, onde deveríamos ter submetido o animal a uma laparotomia exploratória,
onde veríamos as alterações e poderíamos retirar fragmentos para o histopatológico. Mas será
que submeter um animal neste caso, há um tipo de cirurgia dessas, poderia tem mudado o
prognóstico dele, será que iria melhorar a qualidade de vida desse animal. Por isso
entraríamos apenas com a quimioterapia? Até onde podemos chegar com um protocolo
terapêutico?
5 REFERÊNCIAS
1. OLIVEIRA, M. H. Revista Clinica Veterinaria . ed. São Paulo: Guará, 1996.
2. FELIZZOLA, C. R. Estudo comparativo de neoplasias bucais em cães: Avaliação dos
aspectos clínicos..., SãoPaulo, 1995.
3. SIMPSON,J.W.,ELSE,R.W. Digestive disease in the dog and cat. Oxford: Library of
Veterinary practice, 1991.
4. EMMS,S.G. The management of oral tumors in dogs and cats. AUST VET J, Brunswick,
v.64, n.l, p.22-5,1987.
5. JONES, T.C; HUNT, R.D; KING, N. W. A pele e seus appendices. In:_Patologia
veterinaria. 6 ed, São Paulo: Manole, 2000.
6. ROBBINS, S. L; COTRAN, R. S. neoplasia. In;_ Patologia - Bases patológicas das
doenças.7 ed, Elsevier, 2007.
7. MEUTER D.J. Tumors in Domestic Animals. Iowa State Press, 2002.
8. MONTENEGRO,M.R; FRANCO, M. neoplasia. In:_Patologia processos gerais. 4 ed, São
Paulo: Atheneu, 1999. p.241-254.
9. LOWE, A. S. J. neoplasia. In:_ Patologia. 2 ed, Manole, 2002. p.79-103.
10. TAVERA, F. T; E. G. V.G. neoplasia. In:_Patologia – Patologia General Veterinária. 4
ed, México, 2004.
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