CIÊNCIAS DA SAÚDE BIOQUÍMICA Faculdade de Medicina de …

CIÊNCIAS DA SAÚDECIÊNCIAS DA SAÚDE

BIOQUÍMICA Faculdade de Medicina de Lisboa

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1ª aula: Metabolismo energético do músculo

2ª aula: Glícidos

3ª aula: Lípidos

4ª aula: Catabolismo proteico e metabolismo do etanol

5ª aula: Hormonas


BIOQUÍMICA

Faculdade de Medicina de Lisboa

3ª Aula Teórico-Prática – LÍPIDOS - Sumário:1. Relação entre a variação dos níveis de insulina e de AG não esterificados

ao longo do dia; Conseq. para o metab. lipídico da deficiência em insulina;

2. Actividade da lipoproteina lipase no período pós-prandial;

3. Ciclo de transporte reverso do colesterol: HDL, quilomicra e VLDL;

4. Síntese de colesterol e sua regulação; Receptores nos tecidos extra-

hepáticos para LDL;

5. Evolução da concentração de triacilgliceróis no plasma e quilomicra ao

longo do tempo, consoante o teor lipídico da dieta;

6. Aterosclerose: Formação da placa aterosclerótica e papel das estatinas /

inibição da HMG CoA Redutase;

7. Dislipidémias: Hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia.


BIOQUÍMICA

1. Considere o esquema:

a) Explique metabolicamente o esquema apresentado, considerando que representa o período pós-prandial.

Transporte Lípidico - LIPOPROTEÍNAS

Lípidos da dieta

Lípidos sintetizados pelo fígado

devem ser transportados para os tecidos

Lipoproteinas permitem o seu transporte num ambiente aquoso

como o plasma

Lipoproteinas plasmáticas: estrutura

Núcleo central de lipidos apolares

Camada periférica de lipidos anfipáticos (monocamada) e proteínas (apoproteínas)

Separação das lipoproteínas por ultracentrifugação

LipoproteínasDa menos densa para a mais densa:

•Quílomicrons: originam-se a partir da absorção intestinal de TAG

• VLDL: originam-se no fígado, exportam TAG

• LDL: representam um estado final do catabolismo das VLDL

•HDL: envolvidas no metabolismo das VLDL e quilomicrons assim como no transporte de colesterol para o fígado

Lipoproteínas

Lipoproteína Conteúdo Apoproteína Origem Mecanismo de libertação do conteúdo

Quilomicron Triacilgliceróis exógenos (da dieta) AI, AII, AIV, B48, C, E Intestino Hidrólise pela lipoproteina lipase (LPL)

Quilomicron remanescente Colesterol da dieta B48, E Endocitose mediada por receptores (fígado)

VLDL(very low density lipoproteins)

Triacilgliceróis endógenos B100, C, E Fígado e intestino Hidrólise pela lipoproteina lipase (LPL)

IDL(intermediate DL)

Colesterol endógeno

B100, E VLDL Endocitose mediada por receptores (fígado)

LDL(low DL) B100 IDL Endocitose mediada por receptores (fígado e

outros tecidos)

HDL(high DL) AI, AII, C e E Fígado e intestino Transferência dos ésteres de colesterol para

outras lipoproteínas (LDL/IDL)

Apolipoproteínas

Presentes 1 ou + em cada lipoproteína

• Apo A-I

• Apo A-II

• Apo A-IV

• Apo B 48 e Apo B 100

• Apo C

• Apo E

- Conferem estabilidade estrutural às lipoproteínas - São co-factores enzimáticos - Actuam como ligantes dos receptores teciduais de lipoproteínas

Quilomicrons

Transporte de lípidos exógenos

A Apo B-48 é incorporada na lipoproteína dentro dos enterócitos (céls. Intestinais) e as quilomicrons são libertadas e captadas pelo sistema linfático

Os TAG dos quílomicrons são hidrolisados pela lipoproteína lipase

Tanto os fosfolípidos como a ApoC-II são necessários como co-factores para a actividade da lipoproteína lipase

Interagem com a HDL da qual recebem ApoE e ApoC-II

Quilomicrons: responsáveis pelo transporte , na circulação, de todos

os lipidos da dieta

Quilomicrons: responsáveis pelo transporte , na circulação, de todos

os lipidos da dieta

Os quílomicrons perdem 90% dos seus TAG e a Apo C-II que retorna ás HDL, formando quílomicrons remanescentes

São captadas pelo fígado por intermédio de um receptor específico de ApoE e degradados pela lipase lisossómica hepática

Todos os lipidos da dieta alcançam o fígado por este caminho, o colesterol em maior quantidade. Este ultimo pode seguir 3 vias:

Convertido em ácidos biliares

Excretado para o sangue nas

VLDL

Excretado na bílis como colesterol

livre

VLDL e LDL

Transporte de lípidos endógenos


BIOQUÍMICA

b) Explique a actividade da LPL e produtos resultantes.

c) Explique através das vias e intervenientes, as consequências metabólicas observadas em circulação e nos tecidos indicados quando há deficiência em insulina.

Tecido adiposo, músculo e outros tecidos periféricos

Ocorre difusão dos AG no interstício e captação pelas células (processo mediado por um transportador).

-Nos adipócitos, os AG são esterificados para formar TAG, que são armazenados.

- No músculo o destino dos AG é a oxidação.

Lipoproteína lipase (LPL)

A lipoproteína lipase (LPL) hidrolisa os TAG libertando ácidos gordos (AG).


BIOQUÍMICA

b) Explique as reacções que determinam a captação do colesterol, e auto-regulação da síntese do colesterol e receptores nos tecidos extra-hepáticos

c) Na ausência conjunta de receptores periféricos para as LDL nas células-alvo, quais serão as repercussões nos lípidos em circulação e nos tecidos?

Captação da LDL

O receptor é uma glicoproteína que reconhece Apo B-100.

Regulação da endocitose do complexo receptor-LDL

HMG-CoA

ACAT

Expressão dos receptores das LDL

3 mecanismos:

3 mecanismos:

Níveis elevados de LDL

Baixa actividade do seu receptor

.Acumulação no exterior

LDL oxidadas (por lipoperoxidação e oxidação da Apo B-100)

Placas ateroscleróticas pelas foam cells


BIOQUÍMICA

3. Considere a figura

seguinte:

a) Interprete, com base nas reacções e mecanismos bioquímicos específicos, a evolução da concentração de triacilgliceróis no plasma e quilomicra, ao longo do tempo, diferenciando a os dois tipos de dieta (com diferentes quantidades de gordura).


BIOQUÍMICA

2. Considere o esquema e responda:

a) Explique o mecanismo bioquímico representado no esquema e sua importância para o metabolismo lipídico.

HDL

Transporte de lípidos endógenos

Transporte reverso do colesterol

• Captação e esterificação de colesterol, de tec. periféricos ou de VLDL e quilomicras, pela HDL3, que se torna > e menos densa formando HDL2.

• A lipase hepática hidrolisa os fosfolípidos e TAG da HDL permitindo que HDL2 liberte os esteres de colesterol para o fígado, formando-se em HDL3 novamente.

• Apo A-I livre forma pré-β-HDL que promove a saída de colesterol de tecidos periféricos, formando nova HDL nascente que ao acumular colesterol dará origem a HDL.


BIOQUÍMICA

b) Supondo que coexiste deficiência em insulina, que tipo de alteração poderia sobrevir? Justifique com os mecanismos bioquímicos intervenientes.

c) Explique a variação dos produtos da lipólise que ocorre durante as diferentes fases do jejum.

Jejum


BIOQUÍMICA

4. Problema de Bioquímica Aplicada I

Indivíduo de 48 anos, sexo masculino, recorre ao seu médico por dor torácica associado ao esforço.

Antecedentes familiares de doença cardíaca; morte do pai por infarto do miocárdio e irmão com hipercolesterolémia sob terapêutica.

São-lhe solicitados avaliação analítica e prova de esforço.

O resultado do colesterol total foi de 300 mg/dL (normal - max. de 200 mg/dL), traduzindo um aumento principalmente à custa do colesterol LDL.


BIOQUÍMICA

Prova de esforço: inconclusiva

Tomografia Computorizada (TC)

das Artérias Coronárias

Identificavam-se duas placas de ateroma na artéria descendente anterior proximal calcificadas condicionando estenoses não significativas. Perante os achados foi decidido recomendar ao doente modificação do estilo de vida e o início de terapêutica com uma estatina.


BIOQUÍMICA

a )Descreva a via de síntese de colesterol.

b) Qual a principal enzima reguladora da via?

c) Qual o mecanismo de acção da classe de fármacos prescrita ao doente?

d) É possível, no exame de TC, visualizar de modo não invasivo a placa de ateroma nas artérias coronárias. Quais os passos no processo de formação da placa de ateroma?

e) A existência de hipercolesterolémia num familiar directo poderia ser sugestiva de algum tipo particular de patologia?

Acetoacetil-CoA Acetil-CoA

HMG-CoA

Ác. Mevalónico

HMG-CoA redutase

Isopenteno Pirofosfato

Escaleno

Lanosterol COLESTEROL(…)

Via de síntese do colesterol

EstatinasFármacos inibidores competitivos da HMG-CoA redutase

(enzima reguladora na síntese de colesterol)

- Mimetizam a estrutura do substrato normal da enzima (HMG CoA).- A ligação à enzima impede a formação de mevalonato.- Inibição de todo o processo de biossíntese de colesterol.

+

(desfosforilada)

- (fosforilada)

Insulina Ác. Mevalónico

TH Colesterol

LDL

(recept. Apo B-100 e E)

GlicaginaHMG-CoA redutase

Aterosclerose

Genetic Disorder Gene Defect Lipoproteins Elevated

Clinical Findings Genetic Transmission

Estimated Incidence

Lipoprotein lipase deficiency

LPL (LPL) Chylomicrons Eruptive xanthomas, hepatosplenomegaly pancreatitis

AR 1/1,000,000

Familial apolipoprotein C-II deficiency

ApoC-II (APOC2) Chylomicrons Eruptive xanthomas, hepatosplenomegalypancreatitis

AR <1/1,000,000

Familial hepatic lipase deficiency

Hepatic lipase (LIPC)

VLDL remnants Premature atherosclerosis

AR <1/1,000,000

Familial dysbetalipoproteinemia

ApoE (APOE) Chylomicron and VLDL remnants

Palmar and tuberoeruptive xanthomas, CHD, PVD

ARAD

1/10,000

Familial hypercholesterolemia

LDL receptor (LDLR)

LDL Tendon xanthomas, CHD

AD 1/500

Familial defective apoB-100

ApoB-100 (APOB) (Arg3500 → Gln)

LDL Tendon xanthomas, CHD

AD 1/1000

Autosomal recessive hypercholesterolemia

ARH(ARH) LDL Tendon xanthomas, CHD

AR <1/1,000,000

Sitosterolemia ABCG5 or ABCG8 LDL Tendon xanthomas, CHD

AR <1/1,000,000

Note: AR, autosomal recessive; AD, autosomal dominant; VLDL, very low density lipoprotein; CHD, coronary heart disease; PVD, peripheral vascular disease; LDL, low-density lipoprotein.

Primary Hyperlipoproteinemias Caused by Known Single Gene Mutations

Phenotype I IIa IIb III IV V

Lipoprotein elevated Chylomicrons LDL LDL and VLDL

Chylomicron and VLDL remnants

VLDL Chylomicrons and VLDL

Triglycerides ++++ -- ++ ++ to +++ ++ ++++

Cholesterol + to ++ +++ ++ to +++ ++ to +++ -- to + ++ to +++

LDL-cholesterol ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓

HDL-cholesterol ↓↓↓ ↓ ↓ — ↓↓ ↓↓↓

Plasma appearance Lactescent Clear Clear Turbid Turbid Lactescent

Xanthomas Eruptive Tendon, tuberous

None Palmar, tuberoeruptive

None Eruptive

Pancreatitis +++ 0 0 0 0 +++

Coronary atherosclerosis

0 +++ +++ +++ +/- +/-

Peripheral atherosclerosis

0 + + ++ +/- +/-

Molecular defects LPL and apoC-II LDL receptor and apoB-100

Unknown ApoE Unknown Unknown

Genetic nomenclature

FCS FH, FDB FCHL FDBL FHTG FHTG

Note: LPL, lipoprotein lipase; apo, apolipoprotein; FCS, familial chylomicronemia syndrome; FH, familial hypercholesterolemia; FDB, familiar defective apoB; FCHL, familial combined hyperlipidemia; FDBL, familial dysbetalipoproteinemia; FHTG, familial hypertriglyceridemia.

Frederickson Classification of Hyperlipoproteinemias

Documents

CIÊNCIAS DA SAÚDE BIOQUÍMICA Faculdade de Medicina de …