Curso de Bioquímica aplicada a Medicina Biomolecular.

DR. PROF DR JOSE DE FELIPE JUNIOR

Periodo: Fevereiro de 2011 a Dezembro de 2011

Trabalho: Monografia Relativa ao Lítio.

Aluno ARMANDO TADEU GUASTAPAGLIA

Introdução

1 - O Lítio – Funções e Ações 4 - Indicações Terapêuticas 6 - Efeitos Adversos

8 - Interações Medicamentosas 10 - Contra indicações 11 - Sobredosagem

12 - Intoxicação pelo lítio

14 - Farmacocinética

14 - Mecanismo de Ação

18 - O Litio no Metabolismo Celular

20 - Referências

1.

Introdução

O lítio está entre os medicamentos há mais tempo em uso na Medicina e

permanece como um dos mais eficazes. Possui um perfil único na estabilização

do humor em pacientes bipolares, que alternativas mais recentes

(anticonvulsivantes e antipsicóticos de segunda geração) muitas vezes não

preenchem. O lítio é o estabilizador do humor com maior evidência,

comprovando sua eficácia no tratamento agudo e de manutenção no transtorno

bipolar do humor. A litioterapia apresenta efeitos colaterais (tremores, aumento

da diurese, entre outros) que, uma vez convenientemente manejados,

melhoram a adesão ao tratamento. Entre as suas principais limitações estão o

uso em pacientes com função renal previamente diminuída e a co-

administração com diuréticos e antiinflamatórios não hormonais. Ao contrário

do que se imaginava há alguns anos, o lítio não provoca insuficiência renal e é

menos teratogênico que os anticonvulsivantes. É o único estabilizador do

humor com efeito anti-suicídio definido. Apesar das novas alternativas

terapêuticas, o lítio continua o principal tratamento disponível para o tratamento

do transtorno bipolar do humor.

O Lítio – Funções e Ações

O lítio é um elemento simples que se encontra na natureza. Algumas rochas

têm um alto teor de lítio e são estas as fontes de quase todo o lítio utilizado na

indústria e na medicina. Quando utilizado como medicamento, o lítio é tomado

por via oral em forma de comprimidos ou cápsulas e, por vezes, em xarope. O

lítio é usado hoje em dia para o tratamento de transtorno bipolar. As pessoas

sofrem de episódios recorrentes de mania e/ou depressão.

Embora o lítio não seja um elemento essencial, ele pode influenciar o

metabolismo. Suas principais fontes alimentares são grãos e produtos

hortícolas (0,5-3.4mg Li/kg alimento), laticínios (0.50mg Li/kg alimento) e

carnes (0.012mg Li/kg alimento). Uma revisão indicou que a ingestão mínima

de lítio para um adulto (fisiológico) é estimada em menos de 0,1 mg / dia.

2.

Resumo de mania e depressão:

A “mania” se caracteriza pela mudança de humor do estado normal para um

estado extremo de hiperatividade e frequentemente acompanhado de

sentimentos de elevação, grandeza e euforia. Durante um episódio maníaco

pode-se dormir muito pouco, falar muito, rápida e continuadamente, gastar

pouco tempo com as refeições, mostrar marcada irascibilidade e impaciência e

terem-se pensamentos rápidos, precipitados.

Muitas vezes o estado maníaco evolui até ao ponto em que o bom senso

diminui e o contacto com a realidade se perde.

Pode tornar-se difícil compreender o que uma pessoa está a dizer. Por vezes,

decisões tomadas precipitadamente resultam de impulsos, e levam a

esbanjamentos financeiros, excessos sociais ou profissionais, com

conseqüências legais que podem envolver não só o próprio mas a sua família

e, porventura, os outros. A hospitalização pode ser necessária nestes casos.

A “depressão” é um estado em que o humor muda até ao ponto de se ficar

muito em baixo, acabrunhado, sem ânimo, desesperado. Verificam-se

alterações no sono, falta de apetite, perda de interesse sexual, falta de

energias, excesso de preocupações, perda de interesse pelas coisas,

impossibilidade em conseguir prazer e dificuldades respeitantes à

concentração e à memória. O cumprimento de tarefas diárias, tais como ir para

o trabalho, tornam-se difíceis ou impossíveis. Pessoas em estado de

depressão, muitas vezes pensam no suicídio e, por vezes, suicidam-se. A

hospitalização poderá ser necessária.

O Transtorno de Humor Bipolar

O transtorno de humor bipolar foi inicialmente conhecido como psicose

maníacodepressiva, porém esta denominação foi abandonada, pois nem todos

os pacientes apresentavam estigma de eventos psicóticos. Trata-se de uma

doença mental que provoca períodos alternados entre dois estados

antagônicos: mania e depressão. O transtorno de humor bipolar é uma doença

mental grave e debilitante, que só recentemente começou a receber a atenção

necessária da sociedade, pesquisadores, profissionais, governo e agências de

financiamento privado.

O transtorno bipolar refere-se a um grupo de síndromes clínicas específicas,

cuja característica predominante envolve perturbações do humor

acompanhadas de alterações comportamentais e fisiológicas. É considerada

3.

uma doença episódica, crônica e de curso caracteristicamente variável,

usualmente causando prejuízo psicosocial e comprometimento da qualidade de

vida dos pacientes.

O transtorno está associado com um alto grau de sofrimento humano, pois é

uma doença com sintomatologia complexa que envolve graves sintomas de

humor e transtornos do pensamento e pode limitar o alcance cognitivo do

funcionamento do cérebro humano.

Caracteriza-se clinicamente pela alternância entre estados de humor

depressivo e de humor maníaco (tipo I) ou hipomaníaco (tipo II). O THB tipo I

tem prevalência de cerca de 1% da população, enquanto o THB tipo II afeta

cerca de 5% da população.

O THB pode resultar em déficits cognitivos, e, nestes casos, está associado a

uma maior duração da doença e ao maior número de episódios afetivos ao

longo da vida. O estado de euforia causado pelo THB é muito agradável, porém

ele tende a evoluir de um sintoma de euforia brando para um sintoma de

euforia mais severo, fazendo com que o paciente perca a noção de julgamento.

A euforia patológica age como uma droga e o indivíduo não têm controle de

suas ações.

Freqüentemente, o THB está associado a diferentes tipos de dependência, no

entanto, a razão é desconhecida. Doentes que estão sob efeito maníaco por

vezes não reconhecem que tem a doença e resistem ao tratamento. É comum

também o abandono da terapia, pois os doentes por estarem “controlados”

acreditam que não há mais necessidade de seguir a mesma ou simplesmente

não aceitam a idéia de ter seu humor controlado por medicamentos.

O abuso de álcool e drogas pode contribuir para o surgimento de uma primeira

crise. O uso indevido de substâncias psicoativas pelo paciente bipolar é

extremamente comum e mais freqüente do que o observado na população

geral e é a patologia mais associada ao uso indevido de substâncias

psicoativas, incluindo a maconha. O consumo de substâncias psicoativas está

associado à maior incidência de episódios mistos e ciclagem rápida, aumento

do tempo de remissão das crises, maior incidência de complicações clínicas e

aumento dos índices de tentativa de suicídio entre estes indivíduos. O

carbonato de lítio, mesmo sendo o padrão-ouro para o tratamento do THB, é

menos aderente entre bipolares com dependência de álcool e drogas.

É comum em doentes bipolares a participação em jogos de azar, maior

inclinação sexual, impulsividade, agressividade, irritabilidade, capacidade de

4.

manipular pessoas e distorcer fatos para conseguir o que desejam, iniciar

tarefas e nunca conseguir executá-las, exagerar no visual, ter os sentidos mais

apurados, perda da percepção de riscos, pensamentos por vezes muito rápidos

e sem sentido, redução de senso crítico e a manifestação de episódios

catatônicos. Os sintomas da fase depressiva do indivíduo podem durar

momentos, dias, semanas e até meses, além de ser a fase da doença

considerada como a condição menos bem tratável, pois está associada com

considerável risco de suicídio.

O THB em crianças e adolescentes até recentemente era considerado raro.

Porém, o debate a respeito da possível existência do transtorno na pediatria

tem se tornado uma área de grande interesse clínico e científico e o

desenvolvimento do THB em crianças e adolescentes agora está bem

estabelecido.

Há falha clínica em reconhecer, investigar e lidar com quadro complexo, e,

todavia, vários fatores contribuem para a dificuldade do diagnóstico preciso,

principalmente por demonstrar quadro atípico para os padrões do adulto.

Crianças e adolescentes geralmente tem sintomas marcados por flutuações de

períodos curtos e freqüentes de mania, hipomania e depressão, além de estar

associado à coexistência de doenças como déficit de atenção e hiperatividade,

transtorno de conduta e depressão.

Com um diagnóstico difícil de ser realizado, o tratamento para a doença se

torna também mais limitado, além de envolver vários aspectos

biopsicossociais, que vão desde características especiais de farmacodinâmica,

considerações de técnica psicoterápica e abordagem familiar.

Indicações Terapêuticas

Tratamento agudo e profilático dos episódios maníacos e hipomaníacos

das doenças bipolares.

Tratamento profilático das recorrências das doenças bipolares e da

depressão unipolar recorrente. O Lítio também pode ser utilizado na depressão

resistente. Controle do comportamento agressivo e auto-mutilador

Posologia

Denominação do medicamento: PRIADEL® 400 mg comprimidos de libertação

modificada

5.

Composição qualitativa e quantitativa:

Carbonato de Lítio 400 mg

(equivalente a 10,8 mmol de Lítio)

Forma Farmacêutica:

Comprimidos de libertação modificada, brancos, redondos, biconvexos, com

gravação de um lado e ranhura de quebra do outro

lado.

Os comprimidos não devem ser esmagados ou mastigados. Os comprimidos são divisíveis pelo que podem ser corretamente divididos para se obter o ajustamento de dose. Quatro ou cinco dias após o início do tratamento (e nunca após uma semana) deve fazer-se colheita sanguínea para se determinar a concentração sérica de lítio de modo a fazer ajuste de dose para que a concentração sérica de lítio diurna permaneça no intervalo 0,5 – 1,5 mmol/L. Na prática, a colheita de sangue deve ser feita 12 ou 24 horas após a primeira dose de lítio. No quadro seguinte apresenta-se as concentrações séricas de lítio “ideais” às 12 e 24 horas.

6.

No caso de se mudar de uma formulação de lítio para outra deverá fazer-se o

controle das concentrações séricas de lítio e só depois iniciar a terapêutica com

lítio numa dose diária tão próxima quanto possível da dose da formulação de

lítio inicial. Como a biodisponibilidade varia de produto para produto

(particularmente se se tratar de formas de libertação retardada ou prolongada)

a mudança de produto deve ser encarada como o início de um novo

tratamento.

Efeitos Adversos

Os efeitos indesejáveis estão relacionados com as concentrações séricas de

lítio e são frequentes a concentrações superiores a 1,0 mmol/L

As reações adversas geralmente cedem a uma redução temporária ou à

descontinuação do tratamento.

Efeitos Renais. Embora a intoxicação pelo lítio possa cursar com insuficiência

renal, o uso correto e continuado de lítio não altera a função renal. Alguns

pacientes mostram lesões microscópicas na histologia, mas sem

comprometimento da filtração glomerular. Alteração da concentração urinária

pode ocorrer em até 1/3 dos pacientes em algum momento, com 10% de

diabetes insípidos nefrogênico; simples redução da litemia ou associação com

baixas doses de tiazídicos (que acarretam aumento da litemia e necessidade

de ajuste da dose ingerida) pode corrigir o problema. Já o uso concomitante de

antiinflamatórios não hormonais (AINH), mesmo os modernos inibidores da

COX-2, diminui a excreção renal de lítio com conseqüente elevação da litemia

e grande risco de intoxicação.

Lítio na gravidez: O lítio é muito mais seguro que os anticonvulsivantes em

termos de malformação fetal, sendo que o risco total de malformação em

usuárias de lítio durante o primeiro trimestre é de 2,8%, semelhante aos 2,4%

7.

dos controles; a malformação de Ebstein, considerada anteriormente 400 vezes

aumentada (1974 - International Register of Lithium Babies), na realidade

apresenta uma incidência apenas 10 a 20 vezes maior (aumentando de 1:20

mil para 1:mil) nas usuárias de lítio; ou seja, o risco relativo aumenta, mas o

risco absoluto é muito baixo. A recomendação em caso de pacientes bipolares

graves é de manutenção da litioterapia e controle com ecocardiograma fetal e

ultra-sonografia de alta resolução 16ª e 18ª semana de gestação. A

hemodiluição e aumento da filtração glomerular da gestação exige aumento da

dose oral para manutenção da litemia efetiva; logo após o parto a dose deve

ser imediatamente reajustada a menor. A criança pode apresentar índice de

Apgar baixo ao nascer, síndrome de "floppy baby" (criança sem tônus

muscular) e necessitar de UTI neonatal.

Efeitos Gastrintestinais: Nauseas, desconforto geral e vertigens podem

aparecer no inicio do tratamento, mas, geralmente, desaparecem passados

alguns dias. Podem persistir ligeiros tremores finos das mãos, poliúria e uma

sensação de sede ligeira. Desconforto abdominal, alterações do paladar,

vômitos, diarréia, sialorreia, xerostomia.

Efeitos Dermatológicos: Acne, agravamento ou ocorrência de psoríase,

erupções alérgicas, alopecia, ulceras cutâneas.

Efeitos Musculo-Esqueléticos: Fraqueza muscular.

SNC: Tremores, especialmente finos nas mãos, vertigens, alterações na fala,

diminuição da vigília, mioclonia, reflexos anormais.

Efeitos Endócrinos: A função tireoideana pode realmente ser prejudicada em

35% dos pacientes, com 5% de bócio; o hipotireoidismo lítio-induzido

comprometendo a eficácia da litioterapia. Como o hipotireoidismo subclínico é

muito freqüente na população geral, dosagem prévia de T4 livre e TSH ultra-

sensível é recomendável. TSH elevado mesmo com T4 livre normal é

hipotireoidismo subclínico e deve ser corrigido com reposição de tiroxina.

Hipercalemia, hipermagnesemia, hiperparatiroidismo

Efeitos Cardiovasculares: Arritmia, principalmente, bradicardia, disfunção do

nódulo sinusal, alterações eletrocardiográficas, tais como diminuição reversível

da amplitude ou inversão da onda T e prolongamento do segmento QT,

cardiomiopatia.

8.

Efeitos Psiquiátricos: Confusão.

Efeitos Hematológicos: Leucocitose.

Alterações gerais: Edema periférico.

Interações Medicamentosas

1. As concentrações séricas de lítio podem aumentar no caso de se iniciar

um tratamento com um dos seguintes fármacos. Quando apropriado

deverá ou ajustar-se a dose de lítio ou interromper o tratamento

concomitante.

Tiazidas (diuréticos) podem reduzir a “clearance” do lítio e provocar

intoxicação. Se tiver de se prescrever uma tiazida a um doente sob

tratamento com lítio deverá, inicialmente, reduzir-se a dose de lítio. Os

diuréticos de ansa parecem ter menos probabilidade de aumentar a

concentração de lítio.

o Esteróides (afetam o equilíbrio eletrolítico) podem alterar a excreção de lítio e, portanto, deverão ser evitados.

o Anti-inflamatórios não esteróides.

o Tiazidas (diuréticos) podem reduzir a “clearance” do lítio e provocar intoxicação. Se tiver de se prescrever uma tiazida a um doente sob tratamento com lítio deverá, inicialmente, reduzir-se a dose de lítio. Os diuréticos de alça parecem ter menos probabilidade de aumentar a concentração de lítio.

o Inibidores do enzima de conversão da angiotensina. Muito raramente foram notificados casos envolvendo antagonistas da angiotensina II (AAII). A co-administração de lítio e AAII deverá ser feita com precaução. Se esta associação se revelar indispensável é recomendada a monitorização dos níveis séricos de lítio durante o tratamento.

9.

o Metronidazol pode reduzir a “clearance” renal do lítio.

o Metildopa.

2. As concentrações séricas de lítio podem diminuir devido ao aumento da

“clearance” do lítio no caso de administração concomitante de um dos

seguintes fármacos:

o Diuréticos osmóticos e inibidores da anidrase carbônica.

o Xantinas (teofilina, cafeína).

o Bicarbonato de sódio.

3. Outros:

o Bloqueadores dos canais de cálcio: podem levar a neurotoxicidade na forma de ataxia, confusão e sonolência, reversível após descontinuação do fármaco. As concentrações de lítio podem estar aumentadas.

o Fármacos neurolépticos tais como haloperidol, tioridazina, flufenazina, clorpromazina e clozapina: em casos raros podem

o dar neurotoxicidade sob a forma de confusão, desorientação, letargia, tremor, sintomas extra-piramidais e mioclônicos com, em alguns casos, aumento rápido da concentração sérica do lítio.

o Carbamazepina: pode dar vertigens, sonolência, confusão e sintomas cerebelares (ataxia).

o Derivados triptânicos e/ou antidepressivos serotoninérgicos: pode ocorrer sindroma serotoninérgico*

Sindroma serotoninérgico: A sobredosagem de alguns fármacos pode levar ao sindroma serotoninérgico o qual justifica a descontinuação imediata do tratamento. Este sindroma revela-se pelo aparecimento simultâneo ou sequencial (muitas vezes brutal) de um conjunto de sintomas que necessitam hospitalização ou que podem mesmo causar a morte. Estes sintomas podem ser:

10.

psíquicos (agitação, confusão, hipomania, eventual coma);

motores (mioclonias, tremores, hiperreflexia, rigidez, hiperactividade);

vegetativos (hipo ou hipertensão, taquicardia, calafrios, hipertermia, sudação);

digestivos (diarreia).

Respeitar as doses recomendadas é um fator essencial para prevenir a

ocorrência deste sindroma.

Contra-Indicações

A administração de Lítio está contra-indicada em diferentes situações:

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

Insuficiência renal significativa

Insuficiência cardíaca

Doença de Addison

Aleitamento

Lítio na gravidez: O lítio é muito mais seguro que os anticonvulsivantes em termos de malformação fetal, sendo que o risco total de malformação em usuárias de lítio durante o primeiro trimestre é de 2,8%, semelhante aos 2,4% dos controles; a malformação de Ebstein, considerada anteriormente 400 vezes aumentada (1974 - International Register of Lithium Babies), na realidade apresenta uma incidência apenas 10 a 20 vezes maior (aumentando de 1:20 mil para 1:mil) nas usuárias de lítio; ou seja, o risco relativo aumenta, mas o risco absoluto é muito baixo. A recomendação em caso de pacientes bipolares

11.

graves é de manutenção da litioterapia e controle com ecocardiograma fetal e

ultra-sonografia de alta resolução 16ª e 18ª semana de gestação. A

hemodiluição e aumento da filtração glomerular da gestação exige aumento da

dose oral para manutenção da litemia efetiva; logo após o parto a dose deve

ser imediatamente reajustada a menor. A criança pode apresentar índice de

Apgar baixo ao nascer, síndrome de "floppy baby" (criança sem tônus

muscular) e necessitar de UTI neonatal. Os recém-nascidos com

concentrações séricas de lítio baixas podem ter uma aparência flácida que

volta ao normal sem qualquer tratamento. O lítio é contra indicado na lactação.

Mulheres em idade fértil:

É conveniente que as mulheres sob tratamento com lítio adotem métodos

contraceptivos adequados. No caso de planear uma gravidez recomenda-se a

descontinuação do tratamento com lítio.

Aleitamento:

O lítio é excretado no leite materno pelo que a amamentação está contra-

indicada.

Sobredosagem

Os efeitos tóxicos indicativos de uma intoxicação por lítio são de três tipos:

Gastrointestinais: aumento da anorexia, diarreia e vómitos.

Sistema Nervoso Central: fraqueza muscular, ausência de coordenação, sonolência ou letargia progredindo para atordoamento com ataxia, nistagmus, tinitus, visão turva, disartria, tremor grosseiro, fraqueza muscular e contrações e mioclonia.

Outros: alterações eletrocardiográficas (diminuição reversível da amplitude ou inversão da onda T, prolongamento do segmento QT ), desidratação e alterações eletrolíticas.

12.

Intoxicação pelo lítio

A intoxicação pelo lítio ocorre, na maioria das vezes, pela interação

medicamentosa com AINH ou diuréticos ou pelo descuido com a hidratação e

com a ingestão de sódio. É rara uma intoxicação pela ingestão proposital de

comprimidos; a náusea e os vômitos "protegem" o paciente de uma absorção

muito grande dos comprimidos ingeridos.

Num país tropical, com temperaturas elevadas no verão, é comum algum grau

de desidratação - mesmo que leve, e num usuário de lítio já podem surgir

sinais prodrômicos de intoxicação:

· Vômitos ou náuseas graves, diarréia;

· Tremores grosseiros de mãos ou pernas;

· Fraqueza generalizada, disartria;

· Edemas (especialmente em membros inferiores).

O paciente deve ser instruído a reconhecer estes sinais, pois o manejo nesta

fase da intoxicação evita a progressão do quadro e pode ser controlada sem

maiores problemas, sendo usualmente necessária apenas a suspensão do lítio

por uma ou duas tomadas e reidratação via oral com repositores

hidroeletrolíticos ("thirst quenchers", água-de-coco) e água livre.

Uma "intoxicação leve" pelo lítio é definida por litemia nunca acima de 2,0

mEq/l. Usualmente ocorre com litemias acima de 1,5 mEq/l, mas pacientes

idosos e com doenças clínicas podem apresentar-se sintomáticos com níveis

considerados "normais"; nesta fase da intoxicação os sintomas progridem da

fase prodrômica para:

· Sonolência;

· Embotamento;

· Agitação.

Sinais de neurotoxicidade inespecífica associados a "alteração de

comportamento" sugerem fortemente a hipótese de intoxicação. O manejo

13.

nesta fase inclui a litemia, suspensão da medicação por algumas tomadas ou

dias, com reinício em dose menor, reidratação vigorosa por via oral (se as

náuseas permitirem, eventualmente associando sintomáticos), controle da

função renal e eletrólitos e judiciosa verificação de medicações concomitantes,

como AINH.

A progressão para uma intoxicação "moderada" pode acrescentar os seguintes

sintomas, usualmente presentes com litemias >2,0 mEq/l:

· Ataxia, hipertonia muscular, fasciculações, hiper-reflexia;

· Paresias, paralisias;

· Movimentos coreoatetóicos.

Uma intoxicação é considerada "grave" se os seguintes sintomas compuserem

o quadro clínico:

· Turvação de consciência;

· Coma;

· Convulsões;

· Espasticidade.

O manejo de intoxicações moderadas a graves em qualquer paciente, ou de

qualquer intensidade em pacientes idosos ou com litemias acima de 2,0 mEq/l,

exige internação em pronto-atendimento médico. Além da hidratação via oral, é

necessária a utilização de soro fisiológico intravenoso, com a correção dos

eletrólitos, especialmente do sódio sérico. O balanço hídrico deve ser

controlado e eventualmente diurese osmótica pode reverter mais rapidamente

o quadro. O paciente deve ser monitorizado continuamente e fazer dosagens

seriadas de lítio, eletrólitos e função renal, além do ECG. Em litemias acima de

4,0 mEq/l a diálise (peritoneal ou hemodiálise) está indicada.

Mesmo com a reversão do quadro de intoxicação e recuperação (às vezes

lenta) da função renal, algumas seqüelas podem persistir, como ataxia e

tremores crônicos. Raramente persistem disartria, hiper-reflexia e dismetria

cronicamente.

A melhor conduta é a prevenção da intoxicação, com a educação do paciente

sobre a importância da hidratação e ingestão de eletrólitos e a detecção de

14.

uma eventual intoxicação em sua fase prodrômica, que é de fácil reversão.

Populações especiais como hipertensos (dieta hipossódica, uso de anti-

hipertensivos) exigem cuidados redobrados, pois a diminuição do sódio facilita

a intoxicação pelo lítio.

Farmacocinética:

O lítio é rápida e quase completamente absorvido a nível do tracto

gastrointestinal, com uma Tmax de 2 a 3 horas. O estado de equilíbrio da

concentração de lítio é obtido em 4 a 6 dias.

Na circulação sistêmica, o lítio é inicialmente distribuído no líquido

extra-celular e depois nos diferentes órgãos e tecidos. O volume de distribuição

do lítio é 0,7 a 0,9 L/Kg. No estado de equilíbrio, as concentrações de lítio na

circulação sistêmica são, aproximadamente, duplas das encontradas nas

células vermelhas e no líquido cerebrospinal.

Os ions lítio atravessam a placenta e também são excretados no leite

materno.

O lítio não se liga às proteínas plasmáticas e não é metabolizado.

O lítio é excretado principalmente por via renal sendo que > 95% da

eliminação do lítio é feita através dos rins e apenas pequenas quantidades

foram detectadas nas fezes, saliva e suor. A “clearance” do lítio atinge cerca de

20 a 30% de “clearance” da creatinina (80% do lítio total filtrado é reabsorvido

no túbulo renal proximal).

Nos doentes que iniciam tratamento com lítio a semi-vida é de cerca de

24 horas, embora a semi-vida de eliminação aumente nos indivíduos idosos e

nos insuficientes renais.

Quando se pára o tratamento e de acordo com a semi-vida de

eliminação, 99% do lítio é eliminado ao fim de 7 a 10 dias.

Mecanismo de Ação

Principais mecanismos de acção do Lítio na desordem bipolar:

15.

1. Mecanismo de ação iónico do Lítio;

2. Efeitos do Lítio na sinalização de neurotransmissores;

3. Efeitos do Lítio no sistema Adenil Ciclase

4. Sinalização do Lítio, Inositol Fosfato e Proteína Cinase C

5. Lítio e o metabolismo do Ácido Araquidônico

Há evidência que a atividade da Na, K – ATPase pode estar reduzida em pacientes com desordens de humor, especialmente, na fase depressiva. Esta diminuição está associada a um aumento da retenção de sódio.

Tratamento a longo termo com lítio tem demonstrado um aumento na acumulação de lítio e um aumento na atividade da Na, K – ATPase na membrana dos eritrócitos com comcomitante redução de sódio e cálcio, nos pacientes com desordem bipolar. Um aumento nos níveis de sódio e de cálcio produz:

o um aumento na libertação do neurotransmissor;

o reduz o potencial de descanso da membrana para aumentar a excitabilidade da célula;

o prolonga o período refratário;

o ativa o sistema de mensageiros secundários.

Parece que o lítio desloca o sódio das células eletricamente ativadas. Cada ion lítio desloca um ion sódio.

Efeitos do Lítio na sinalização de neurotransmissores

Muitas dessas evidências indicam que a dopamina desempenha um papel nas

desordens de humor. O lítio parece reduzir a atividade dopaminergica pré-

sinaptica.

Há uma hipótese de que o lítio pode induzir um aumento na libertação de

serotonina, a nível sináptico.

O lítio atinge os seus efeitos profiláticos e terapêuticos por modificação da

sinalização de neurotransmissores em diferentes regiões do cérebro e do

hipocampus e por resincronização dos sistemas psicológicos inerentes à

desordem bipolar afetiva.

Efeitos do Lítio no sistema Adenil Ciclase

Uma das proteínas efetoras reguladas pelas proteínas G é a adenil ciclase

(AC), enzima que catalisa a formação do AMPc, um importante mensageiro

secundário, a partir da adenosina trifosfato (ATP). Uma das principais funções

16.

do AMPc é a ativação de outra enzima, uma proteína cinase dependente de

AMPc (PKA), a qual integra as alterações rápidas da neurotransmissão em

mudanças neurobiológicas de longa duração.

Diversos estudos demonstraram um aumento significativo da atividade da AC,

em estado basal e ativada, em indivíduos com desordem bipolar, alterações

estas que podem estar associadas à disfunção das proteínas G. Além disso,

esses trabalhos demonstraram uma relação entre a atividade da AC e o

tratamento ou o estado de humor, com uma diminuição da atividade da enzima

em pacientes deprimidos que recorrem após tratamento com lítio.

Tem sido sugerido que a ação do lítio na atividade da AC é estado dependente:

em condições basais, quando a inibição da formação do AMPc é predominante,

o lítio aumenta a formação do AMPc; quando da ativação da AC, a formação

do AMPc é atenuada. Este mecanismo de ação “bimodal” poderia ser uma das

explicações do efeito terapêutico do lítio tanto na depressão como na mania.

Sinalização do Lítio, Inositol Fosfato e Proteína Cinase C

Diversos sistemas de neurotransmissores utilizam a via do fosfatidilinositol

através da ativação das proteínas G. Nesta via, a ativação da proteína G

estimula a proteína efetora fosfolipase C (PLC), a qual hidrolisa um fosfolípido

de membrana, chamado fosfatidilinositol (PIP2), formando dois importantes

mensageiros secundários: o diacilglicerol (DAG) e o inositol trifosfato (IP3). O

IP3 possui um receptor específico, situado no retículo endoplasmático liso, que

liberta Ca+2 quando activado. A DAG, por sua vez, tem a função de activar

a proteína cinase C (PKC).

Um estudo pós-mortem evidenciou um aumento da atividade da proteína G e

da PLC no córtex occipital de indivíduos bipolares, sem diferenças nas regiões

frontal e temporal. Outro estudo observou uma diminuição da atividade da

proteína G ligada à via do PIP2, também na região occipital. Os autores

sugeriram que estes resultados controversos poderiam ser decorrentes de um

processo adaptativo celular ou da acção do uso crónico de lítio.

Compararam cérebros de indivíduos bipolares, suicidas e controles, e

demonstraram uma diminuição significativa de inositol livre no córtex frontal dos

indivíduos bipolares e dos suicidas em comparação ao grupo controle. Porém,

não encontraram diferença na atividade da IMPase nessa região.

Dois estudos realizados em plaquetas relataram aumento dos níveis de PIP2

em indivíduos bipolares sem medicação, tanto na fase maníaca como na

depressiva, enquanto outros estudos encontraram níveis de PIP2

17.

significativamente reduzidos em plaquetas de bipolares após tratamento com

lítio

Mais recentemente, um estudo utilizando a espectroscopia por ressonância

magnética – exame capaz de medir substâncias neuroquímicas no cérebro in

vivo –, demonstrou que o lítio diminuiu significativamente o inositol no lobo

frontal direito de indivíduos bipolares deprimidos. No entanto, embora esse

efeito do lítio tenha ocorrido dentro de 5-7 dias, a melhora do humor só ocorreu

após 3-4 semanas de uso do medicamento, sugerindo que esse efeito inicial do

lítio modula uma série de eventos posteriores em cascata, como a regulação

da expressão genética e da plasticidade neuronal, necessárias para que se

obtenha a resposta clínica significativa

A PKC é uma importante enzima da via do PIP2, tendo ação na regulação da

excitabilidade neuronal, libertação de neurotransmissores, expressão genética

e plasticidade sináptica. Um estudo pós-mortem demonstrou um aumento

significativo da atividade da PKC no córtex frontal de pacientes bipolares

Os resultados de aumento da atividade da PKC na desordem bipolar e da sua

diminuição com o uso do lítio podem ser clinicamente relevantes.

Lítio e o metabolismo do Ácido Araquidónico

Ácido araquidónico é um importante mediador das vias de mensageiros secundários, no cérebro. Este produto é libertado a partir dos fosfolípidos da membrana, via ativação dafosfolipase A2 (PLA2) iniciada pelo receptor da proteína G.

Esta ação lida com a libertação do AA a partir da membrana celular e com produção mediada pela cicloxigenase (COX) de metabolitos eicosanóides:prostaglandinas e tromboxanos.

Foi demonstrado que o lítio diminuiu a expressão de genes, os níveis de uma PLA2 específica do AA (cPLA2) e os níveis proteicos de COX-2.

Os efeitos dos estabilizadores do humor nas membranas da célula podem estar relacionados com a ação farmacológica do lítio.

Estudo revelou que o lítio protege contra o stress oxidativo in vivo. Isto apoia a

hipótese de que o stress oxidativo possa estar associado com a patofisiologia

da desordem bipolar.

18.

O Litio no Metabolismo Celular

O lítio possui ação neuroprotetora, pois é um potente inibidor da enzima

glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3), que é responsável pela regulação de

processos neuronais, incluindo a apoptose e a remodelagem do citoesqueleto.

A inibição da atividade desta enzima pode ser diretamente (através da

fosforilação do seu sítio de magnésio) ou indiretamente (pela ativação da via

serina / treonina proteína quinase AKt/PKB). A inibição indireta é a que mais

chama atenção, pois AKt/PKB é um importante mediador de processos de

transdução de sinal e é descrito como alvo terapêutico para o tratamento de

câncer, diabetes e derrames, além de desempenhar um papel fundamental na

estimulação da proliferação celular e nos efeitos anti-apoptóticos, bem como

atuar sobre a sinalização da insulina. O efeito neuroprotetor tem ganhado uma

atenção especial, especialmente em função da descoberta de seus efeitos

reguladores sobre proteínas pro-e anti-apoptóticas.

A inibição da GSK-3 pode contribuir para a proliferação e os efeitos anti-

apoptóticos de lítio, que aumenta substancialmente a expressão da Bcl-2, uma

importante proteína reguladora e citoprotetora conhecida como proteína 2 dos

linfócitos ou células B no sistema nervoso central, tanto em córtex de rato

quanto em células humanas de origem neuronalO lítio possui ação

neuroprotetora, pois é um potente inibidor da enzima glicogênio sintase

quinase-3β (GSK-3), que é responsável pela regulação de processos

neuronais, incluindo a apoptose e a remodelagem do citoesqueleto. A inibição

da atividade desta enzima pode ser diretamente (através da fosforilação do seu

sítio de magnésio) ou indiretamente (pela ativação da via serina / treonina

proteína quinase AKt/PKB). A inibição indireta é a que mais chama atenção,

pois AKt/PKB é um importante mediador de processos de transdução de sinal e

é descrito como alvo terapêutico para o tratamento de câncer, diabetes e

derrames, além de desempenhar um papel fundamental na estimulação da

proliferação celular e nos efeitos anti-apoptóticos, bem como atuar sobre a

sinalização da insulina. O efeito neuroprotetor tem ganhado uma atenção

especial, especialmente em função da descoberta de seus efeitos reguladores

sobre proteínas pro-e anti-apoptóticas.

A inibição da GSK-3 pode contribuir para a proliferação e os efeitos anti-

apoptóticos de lítio, que aumenta substancialmente a expressão da Bcl-2, uma

importante proteína reguladora e citoprotetora conhecida como proteína 2 dos

linfócitos ou células B no sistema nervoso central, tanto em córtex de rato

quanto em células humanas de origem neuronal. Esta proteína é expressa no

19.

sistemanervoso de mamíferos e localiza-se em diversas estruturas celulares,

como a membrana mitocondrial externa, o retículo endoplasmático e a

membrana nuclear, o que lhe permite atuar de maneira protetora nos mais

diversos níveis.

Além de ações neuroprotetoras, a Bcl-2 parece auxiliar na regeneração de

axônios no SNC de mamíferos, pois atua inibindo tanto a morte celular

apoptótica quanto a necrose celular. Em longo prazo, o tratamento com o lítio

aumenta a neurogênese.

O lítio possui um gradiente relativamente pequeno de distribuição através das

membranas biológicas, ao contrário do sódio e do potássio, conseguindo

apenas substituir o sódio em um único potencial de ação na célula nervosa,

portanto não servindo como um substrato para a bomba de sódio, pois não

consegue sustentar os potencias da membrana.

A modulação da atividade da bomba de sódio-potássio (Na+/K+-ATPase) é

apontada como mecanismo adicional do lítio, pois o lítio previne o déficit na

memória espacial induzido pelo estresse que está associado a doenças

neurológicas e neurodegeneterativas como Alzheimer e Parkinson, onde há

perda cognitiva induzida pela redução desta enzima, crucial para a manutenção

do gradiente iônico neuronal.

Um aumento no volume de substância cinzenta foi detectado em pacientes

com transtorno bipolar que eram tratados com lítio após a administração em

longo prazo,sugerindo que alterações no número de sinapses poderiam

fundamentar seus efeitos terapêuticos. Este aumento pode estar associado a

um aumento no volume do neurópilo, sugerindo que o lítio pode aumentar

conexões sinápticas. Este medicamento estimula a proliferação endógena de

células-tronco neurais, podendo explicar por que o lítio aumenta a densidade

de células cerebrais em pacientes com o transtorno de humor bipolar.

Outros locais potenciais de ação para estabilizadores do humor com uma

ligação menos clara para estimular a formação de novas sinapses incluem a

inibição da cascata do ácido araquidônico, inibição da proteína quinase C, e

inibição da adenilato ciclase e fosfolipase C.

Há também outras hipóteses que justificam seu uso como estabilizador do

humor: – por sua similaridade com outros elementos (sódio, potássio, cálcio e

magnésio), eleva os níveis de serotonina e diminui os níveis de norepinefrina,

alterando, ainda, as concentrações de dopamina, ácido g-aminobutírico

(GABA) e de acetilcolina. A inibição da adenilatociclase leva a uma diminuição

20.

da adenosina monofosfato cíclica (AMPc), fundamental para a atividade de

cascatas de sinalização intracelular, através de mecanismos variados, incluindo

a inibição da ligação da calmodulina à unidade catalítica da enzima e também

do acoplamento do receptor à proteína G. A inibição da proteína quinase C

pode alterar a liberação de neurotransmissores e hormônios e a atividade da

hidroxilase da tirosina (enzima chave da via de síntese da dopamina).

O lítio atua sobre a maioria dos mecanismos de transdução de sinal, dentre os

quais podese dar uma ênfase especial ao ciclo do fosfatidilinositol (Figura 1),

que reduz as concentrações cerebrais de inositol, pois o lítio é inibidor

competitivo da monofosfatase do inositol. O lítio, mesmo em concentrações

séricas terapêuticas é responsável por inibir a mioinositol-1-fosfatase,

importante enzima do ciclo que participa de mecanismos de reciclagem do

inositol através das vias d-mio-1-fosfato e inositol a partir de glicose (l-

mioinositol-fosfato), principais rotas para a síntese intracelular de inositol. O

lítio, ao inibir a mio-inositol-1-fosfatase, gera acúmulo de mio-inositol-1-fosfato

e a depleção de inositol, Se a inibição desta enzima é suficiente para esgotar o

inositol, também é capaz de reduzir PIP2, evitando a formação de IP3 e DAG,

essenciais para a sinalização intracelular.

O lítio está intimamente ligada à inibição das reservas de inositol e uma

conseqüente diminuição da produção de segundos mensageiros influentes em

vários aspectos responsáveis pelo funcionamento neuronal. Isto leva a crer que

componentes do ciclo fosfatidilinositol podem ser um provável alvo terapêutico,

já que os principais neurotransmissores (adrenérgicos, serotoninérgicos e

colinérgicos) ligados a este ciclo são afetados pelo lítio.

Referencias:

http://www.adeb.pt/sobre_adeb/publicacoes/guias/texto/litio_doenca_bipolar.htm

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=2913

http://www.psiquiatriainfantil.com.br/revista/edicoes/Ed_02_3/in_05_08.pdf

https://sites.google.com/site/litiotmffup/

https://estudogeral.sib.uc.pt/jspui/handle/10316/1600

http://www.brasilmedicina.com/noticias/pgnoticias_det.asp?Codigo=945&AreaSelect=4

http://revistaseletronicas.pucrs.br/ojs/index.php/graduacao/article/viewFile/6749/4903