CLARINET - IWEVENTOS · CLARINET PROMID CLARINET PROMID Origem do tumor Índice de proliferação (Ki-67) Gradação HTL - Carga tumoral hepatica (%) * tumor primário do intestine

CLARINETRenata D’Alpino Peixoto

Round 4

• Tema: PROMID vs CLARINET: Qual é o seu tratamento de escolha em 1a linha em NET?

• Nível de dificuldade para vencer: Fácil

1. Somatuline autogel, bula do produto

2. Sandostatin LAR, bula do produto 3

Semelhanças: Análogos sintéticos da somatostatina com 8 aminoácidos

Agonistas seletivos para SSTR2 e SSTR5

Inibem a liberação de GH e a liberação do IGF-1

Meia-vida maior que a somatostatina natural

Formulações de longa ação

Perfil de segurança e tolerabilidade semelhantes

Eficácia global semelhante

Lanreotida e octreotida: semelhanças e diferenças entre 2 análogos da somatostatina (1,2)

Diferenças:

Octreotida LARLanreotida autogel

Seringa pré-preenchida e pronta

para uso

Aplicação subcutânea profunda

Possibilidade de auto-injeção

Possibilidade de extensão do

intervalo entre doses

Necessita de reconstituição (em 7 passos)

Aplicação intra-muscular


2. Sandostatin LAR, bula do produto

Lanreotida e octreotida: semelhanças e diferenças entre 2 análogos da somatostatina (1,2)

4

Perfis farmacocinéticos (concentração média do fármaco) após uma única aplicação de (A)

Lanreotida autogel 90 mg e (B) octreotida LAR 20 mg.

A linha pontilhada denota os respectivos limiares terapêuticos (3)

Com a lanreotida os níveis séricos máximos são atingidos no primeiro dia versus aproximadamente

14 dias com octreotida após uma única injeção (3)

Os níveis séricos de lanreotida são muito mais elevados do que os de octreotida (3)

1. Caron PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282-90

2. Melmed S, et al. Pituitary. 2010;13(1):18-283. Astruc B, et al. J Clin Pharmacol 2005; 45: 836-844.

Os Perfis Farmacocinéticos são Diferentes (1,2,3)

5

Ganho de

tempo


2. Sandostatin LAR, bula do produto

Análogos da somatostatina são diferentes

6

Seringa

Aplicação

Injeção

Farmacocinética

Liberação

PMVG

Seringa pré-preenchida e pronta para uso Necessita de reconstituição (em 7 passos)

Octreotida LARLanreotida autogel

Subcutânea profunda Intramuscular

Profissionais de saúde, cuidadores, auto-

aplicação Profissional de Saúde especializado

Nível terapêutico em <6 horas Nível terapêutico em 7-14 dias

Autogel liberado por osmose Microesferas encapsuladas biodegradadas

por macrófagos e pelo SRE

R$ 2.368,51 (PMVG 18% -Somatuline 120mg) R$ 5096,43 (Octreotide 30mg PMVG 0%)

Risco de entupimento Inexistente PresenteMenos

desperdício

Menos dor

Maior

flexibilidade

Resposta

mais rápida

Menos

recursos

Maior gama de

pacientes

Vamos aos estudos PRMID e CLARINET

Ki67 <2%

A SG não pôde ser avaliada pelo pequeno número de eventos e alto cross-over

Estudo CLARINET: Publicação no NEJM

1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. 10

CLARINET: Desenho do Estudo

TNEs, tumores neuroendócrinos; SC, subcutâneo.

1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.

1:1

12-24 semanas

1 12 24 36 48 72 96

(inicial)

Visitas de Estudo

(semanas)

Scan 1 Scan 2

Lanreotida autogel® SC 120 mg 28/28 dias (n=101)

Placebo SC 28/28 dias (n=103)

Desenho do Estudo: Fase 3, 96-semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicentrico (14 países:os EUA, India, e 12 países Europeus)

População: N=204 adultos com TNEs-GEP bem-ou moderadamente diferenciadosmetastaticos, e/ou localmente avançados e irressecáveis, e Ki-67 <10%

Tratamentos: Lanreotida autogel® 120 mg (dose fixa) vs placebo a cada 28 dias

12

The Controlled Study of Lanreotide

Antiproliferative Response In Neuroendocrine

Tumors (CLARINET)

CLARINET: Desfechos

SLP, sobrevida livre de progressão.


Desfechos Primários

• SLP (sobrevida até a progressão da

doença ou morte)

• Análise pré-determinada da SLP pela

origem tumoral, graduação e volume

Desfechos Secundários

• SLP às 48 e 96 semanas

• Tempo até a progressão tumoral

• Sobrevida global

• Qualidade de vida

• Níveis de cromogranina A

• Informações sobre farmacocinética

• Segurança

13

CLARINET: Características Básicas

*os limites do Ki-67 para o índice de grau tumoral foram baseados na classificação World Health Organization 2010.

ITT, intenção para tratamento; G1, grau 1; G2, grau 2; SD, desvio padrão; LSN, limite superior do normal.


Lanreotida 120 mg

(n=101)

Placebo

(n=103)

Homens, n (%) 53 (52) 54 (52)

Idade em anos, média (SD) 63 (10) 62 (11)

Tempo desde o diagnóstico em meses, média (SD) 33 (46) 34 (41)

Tumor primário ressecado, n (%) 40 (40) 39 (38)

Origem do TNE, n (%)

Pâncreas

Midgut

Hindgut

Desconhecido/outro

42 (42)

33 (33)

11 (11)

15 (15)

49 (48)

40 (39)

3 (3)

11 (11)

Cromogranina A, n (%)

≤1 × LSN

1–2 × LSN

>2 × LSN

Desconhecido

33 (33)

25 (25)

41 (41)

2 (2)

34 (33)

18 (17)

48 (47)

3 (3)

Progressão do tumor, n (%) 4 (4) 5 (5)

Tratamento prévio, n (%) 16 (16) 16 (16)

Grau do tumor*, n (%)

G1 (Ki-67: 0–2%)

G2 (Ki-67: 3–10%)

Desconhecido

69 (68)

32 (32)

0

72 (70)

29 (28)

2 (2)

Carga tumoral hepática, n (%)

0%

0–10%

10–25%

25–50%

>50%

16 (16)

33 (33)

13 (13)

23 (23)

16 (16)

18 (17)

40 (39)

17 (17)

12 (12)

16 (16)

14

(população ITT, N=204)

15

TR, taxa de risco; DP, doença progressiva; SLP, sobrevida livre de progressão; IC, interval de confiança.1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.

Aumento Significativo da SLPDesfecho Primário: Sobrevida Livre de Progressão (SLP)

Lanreotida autogel

32 eventos, 101 pacientes

SLP mediana não alcançada

Placebo

60 eventos,103 pacientes

SLP mediana = 18 meses [IC 95%: 11.2, 22.1]

Pro

ba

bild

ade

se

So

bre

vid

aL

ivre

de

Pro

gre

ssã

o(%

) Lanreotida autogel 120 mg vs. Placebo

P <0.001 TR=0.47

[IC 95%: 0.30, 0.73]

Tempo (meses)

• Redução do risco de doença progressiva ou morte em 53% aos 24 meses quando comparada ao placebo

• Mediana da SLP não alcançada no braço da lanreotida vs 18 meses no braço do placebo

0 3 6 9 12 18 24 27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

65%

33%

Análise de benefício por subgrupo

16

* Ki-67 de até 10%

Variáveis de subgrupo foram pré-definidas em todos os casos, embora o número de categorias para o volume tumoral hepático tenha sido

simplificado post-hoc de cinco para dois.

1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233

17

CLARINET: Conclusões

• A SLP foi prolongada significativamente com o uso de lanreotida empacientes com TNEs enteropancreáticos metastáticos de grau 1 ou grau2 com Ki-67 <10%

A mediana da SLP não foi atingida do braço do Estudo com

lanreotida durante a duração de 24 meses deste versus 18 meses no braço do placebo (p<0.001)

Redução de 53% no risco de progressão da doença

• Perfil de segurança consistente com o de estudos prévios da lanreotida

“ Em resumo, lanreotida está associada com prolongação da sobrevidalivre de progressão nos pacientes com tumores neuroendócrinosenteropancreáticos avançados, de grau 1 ou grau 2 (Ki-67 <10%), positivos

para receptores de somatostatina, independentemente da carga tumoralhepática.”

TNEs, tumores neuroendócrinos; SLP, sobrevida livre de progressão.


18

Impacto da Carga Tumoral Hepática sobre os SSA

VTH <10% VTH >25%VTH 10-25%

Comprometimento do fígado pelas metástases = Volume Tumoral Hepático (VTH ou HTL)

1. Adaptado de Yao. ENETS 2012

Lanreotida mantém eficácia mesmo com carga tumoral hepática elevada

1. Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FL

2. Adaptado de Caplin et al. N Engl J Med 2014; 371:224-233;

Tempo (meses)

Pa

cie

nte

s v

ivo

s e

se

m p

rog

ressão

(%)

Carga Tumoral Hepática >10% (N=21)

Pro

po

rçã

o s

em

pro

gre

ssã

o

Octreotida: mediana 10,3

mesesPlacebo: mediana 5,4

meses

0

0,25

0,50

0,75

1,00

0 15 30 45

HR=0,64 (IC 95%: 0.25–

1.63)

P=0,345

60

Tempo (meses)

PROMID (1)

0 3 6 9 12 18 24 270

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Carga Tumoral Hepática >25% (N=67)CLARINET (2)

Lanreotida: mediana 24,1 meses

Placebo: mediana 9,4 meses

HR=0,45 [IC 95%: 0,23-

0,88]

P<0,001

19

20

CLARINET (1) vs PROMID (2)

1. Caplin M et al., NEJM 2014, 371(3):224-233;

2. Rinke A et al., J Clin Oncol 27:4656-4663

CLARINET

(lanreotida autogel)

PROMID

(octreotida-LAR)

N 204 85 (planejado: 162)

Grau 1 70% 95%

Primário pancreático 44% 0%

Tumores funcionantes 4% 40%

Octreoscan positivo 100% 76%

Carga tumoral hepática >10% 49% 25%

SLP/TPP (meses) NA em 24m (38,5m *) 14,3m

Status inicial da doença DE (96%) Não reportado

* Referente ao grupo lanreotida-lanreotida do estudo de extensão CLARINET OLE

CLARINET1 vs PROMID2

CLARINET PROMID

Estudo

Fase III, estudo internacional (14 países) Fase IIIB, estudo nacional (Alemanha)

Pacientes (n)

204 85 (amostra planejada de 162)

Desfecho Primário

SLP: tempo para progressão da doença ou morte,

ocorrendo em até 96 semanas da aplicação inicial (de

acordo com RECIST versão 1.0)

TPT: tempo para progressão tumoral ou morte relacionada

ao tumor (de acordo com criterios da OMS)

Status Funcional do Tumor (%)

Não funcionantes apenas.

(pacientes com tumores funcionantes foram excluídos,

pois iriam necessitar da administração de SSA para

manejo dos sintomas caso estivessem no braço placebo)

Não-funcionantes (60%) e funcionantes (40%) (pacientes

que toleravam flushing sem intervenção ou responssivos

ao tratamento com loperamida ou colestiramina em caso

de diarréia foram incluídos)

Status de Progressão da Doença

Documentado Desconhecido

Comparação das características básicas dos estudos fase III avaliando o efeito anti-tumoral dos SSA em TNEs



Comparação das características básicas dos estudos fase III avaliando efeito anti-tumoral dos SSA em TNEs

CLARINET1 vs PROMID2

CLARINET PROMID CLARINET PROMID

Origem do tumor Índice de proliferação (Ki-67)

Gradação HTL - Carga tumoral hepatica (%)

* tumor primário do intestine médio ou tumor de origem desconhecida será considerado como de origem no intestino médio se a origem primária no pancreas, tórax ou de outro local for excluída pelos meios de imagem tomografia computadorizada multifásica (TC) ou ressonância magnética nuclear (RNM)



22

ENETS recomenda Lanreotida no tratamento da primeira linha

Lanreotida Octreotida

Funcionalidade +/- +/-

Grau G1/G2 (<10%) G1

Sítio primárioIntestino Médio,

pâncreasIntestino Médio

Receptores de

somatostatina+ +

Carga tumoral hepáticaBaixa ou alta

(>25%)Baixa

1. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016;103:172–18523

OBS: O NCCN não difere a indicação de uso dos análogos quanto ao sítio primário, mas salienta a não aprovação pelo FDA da octreotida para tratamento antitumoral e recomenda considerar a troca para

lanreotida nos tumores com maior carga hepática ou progressão caso não haja resposta à octreotida

Obrigada

Documents

CLARINET - IWEVENTOS · CLARINET PROMID CLARINET PROMID Origem do tumor Índice de proliferação (Ki-67) Gradação HTL - Carga tumoral hepatica (%) * tumor primário do intestine