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ANALGESICOS ANTIPIRETICOSQF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICHUniversidad de Aconcagua

Dolor, inflamacin y fiebre Gnesis del dolor, inflamacin y fiebre: Procesos Mediados por prostaglandinas, que se originan del metabolismo del acido araquidnico (cascada del cido araquidnico). las principales PGs involucradas en este proceso son: PG E2 PG F2 La generacin de estas prostaglandinas depende de las enzimas, COX-1 y COX-2 (ciclooxigenasas) Esta cascada metablica tambin origina otros metabolitos responsables de la inflamacin de tejidos en procesos alrgicos (leucotrienos)

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Cascada del cido araquidnicoAIE Fosfolipasa A2 Ac. araquidnico Ciclooxigenasas AINE Lipooxigenasas Fosfolpidos de membrana celular

PGG2 y PGH2

TXA2 y TXB2 TX-sintetasa

Leucotrienos

PGD 2

PGE 2

PGF 2

PGI 2

Inflamacin, alergia y asma

Dolor, fiebre e inflamacinUniversidad de Aconcagua

Funcin de las COX 1 y 2Acido araquidnicoCox-1 Cox-2

prostaglandinas Proteccin de la mucosa gstrica Sntesis de HCO3 Homeostasis renal Retencin de lquidos y sodioUniversidad de Aconcagua

prostaglandinas FIEBREDOLOR

INFLAMACION

Dolor, inflamacin y fiebre Dolor: Las prostaglandinas liberadas localmente son mediadores del dolor Por accin directa sobre terminales nerviosas llamadas nociceptores La PG E1, intensifica el efecto algiognico de numerosas sustancias conocidas como autacoides, y sensibiliza los receptores del dolor a estmulos mecnicos y qumicos Activan, adems otros mediadores locales del dolor e inflamacin (Histamina, bradiquinina) Fiebre: Generado por la accin de sustancias pirgenas en hipotlamo liberadas por procesos infecciosos, inflamatorios y tumorales Esta funcin est mediada por prostaglandinas Se estimulan neuronas termorreguladoras que son las que ocasionan la fiebreUniversidad de Aconcagua

Dolor, inflamacin y fiebre Inflamacin: La inflamacin es una respuesta fisiolgica de defensa del organismo a determinadas injurias (agresiones) Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamacin Vasodilatacin, eritema, edema, aumento del flujo local y liberacin de otros mediadores como histamina, Bradiquinina (autacoides) . Que favorecen la inflamacin Coagulacin: El proceso de coagulacin, tambin se inicia con la degradacin del c. araquidnico Tromboxanos, poseen efectos vasoconstrictores y agregantes plaquetarios Algunas prostaglandinas participan del proceso de coagulacin.Universidad de Aconcagua

AINES Conocidos como analgsicos menores (diferencia de opio) Conforman una de las familias ms usadas en la prctica mdica A diferencia de los AIES, su estructura qumica es diversa y no derivan ncleo esteroideo (ciclopenoperhidrofenantreno) Presentan accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria, por bloqueo de las enzimas COX 1 y 2 La mayora presenta mejor efectividad en el manejo del dolor en eventos asociados a procesos inflamatorios No presentan gran efectividad en dolor de rganos viscerales, en cuyo caso la asociacin con frmacos relajadores de musculatura lisa es altamente beneficioso Afectan eliminacin de Ac. rico, efecto importante en pacientes con GotaUniversidad de Aconcagua

AINES Los Aines disminuyen la fiebre por aumento de la perdida de calor (hiperventilacin y vasodilatacin cutnea) ms que por disminucin en la gnesis de la misma Usos: Dolores suaves a moderados de diversa etiologa y ubicacin (mialgas, odontalgas, dismenorrea, traumatismos) Fiebre infecciosa, inflamatoria o tumoral Procesos inflamatorios de diversa naturaleza, como contusiones, artritis, artrosis, etc Contraindicaciones: Salvo algunas excepciones embarazadas y nodrizas Pacientes alrgicos, precaucin en asmticos Hipertensos o pacientes con falla cardiaca Pacientes con dao heptico y/o renal Los salicilatos no usar en menores de 2 aos (sndrome de reye)Universidad de Aconcagua

AINES Efectos adversos: Los efectos adversos principales al igual que su accin farmacolgica provienen de la inhibicin de ciclooxigenasas El principal son efectos GI los que van desde dispepsias hasta lceras Alteraciones hematolgicas, por alteracin en sntesis de TXs Alergias (incluyendo asma) Alteraciones de la homeostasis renal Alteraciones neurolgicas Alteraciones hepticas Alteraciones oculares y otolgicas Alteraciones cardiovascularesUniversidad de Aconcagua

Efectos de AINES En sangre: Aumentan notablemente el tiempo de sangra especialmente AAS que duplica este tiempo y lo mantiene por 4 a 7 das En tratamientos prolongados inducen disminucin en sntesis de protrombina y del factor VII en la cascada de la coagulacin. (accin antiprotrombina por competencia con vitamina K) La inhibicin de TX A2, es la causa de esta disfuncin plaquetaria

Aparato digestivo: Generan irritacin local, por naturaleza qumica y por eliminar barrera mucosa y disminucin de bicarbonato, lo que da como resultado lesin de capilares sub-mucosos generando hemorragia y necrosis Esta irritacin tambin desencadena nauseas y vmitosUniversidad de Aconcagua

Efectos de AINES Hgado: En pacientes con pre-existencia y concentraciones plasmticas elevadas de AINES, se produce aumento de transaminasas y alteraciones hepticas que obligan a suspender tratamiento Sndrome de Reye: se da por AAS en menores de 2 aos, y consiste en la destruccin de hepatocitos y neuronas

Rion: Disminuyen el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular, especialmente importante en pacientes con Insuf. Cardiaca, cirrosis, hipovolmicos y pacientes con enfermedad renal crnica La mezcla de AINES puede producir necrosis papilar y nefritis crnica que en algunos caso deriva en insuf. Renal severa. factores individuales ms que farmacolgicosUniversidad de Aconcagua

Efectos de AINES Otros: La indometacina, se usa para inducir cierre del ductus arterioso A pesar de no presentar efectos a nivel de musculatura lisa los AINE son tiles en dismenorrea primaria, esto por que PG F2, presenta efecto uterotnico En pacientes asmticos, y alrgicos crnicos, los AINE pueden desencadenar reacciones anafilactoides, esto por que al bloquear las COX, el Ac. Araquidnico presenta por va lipooxigenasa un aumento en sntesis de leucotrienos Producen aumento en produccin de CO2, esto sumado a la estimulacin directa sobre la respiracin, genera aumento de frecuencia respiratoria hasta niveles que gatillan la depresin respiratoria En intoxicacin aguda primero se observa hiperapnea, delirio, alucinaciones, hipertermia, luego depresin respiratoria, coma y muerteUniversidad de Aconcagua

Farmacocintica de AINES Se absorben preferentemente a nivel gstrico La distribucin se realiza en forma pasiva y rpida, de modo que la concentracin a nivel tisular se logra en un corto tiempo y es bastante similar a la que se alcanza a nivel plasmtico Se unen a protenas entre un 50 y un 80% Presentan cierta dificultad para atravesar la BHE, por lo que la concentracin en el SNC es menor que en otros tejidos El metabolismo es renal y heptico, siendo el primero ms importante La excrecin renal es ms importante que la digestivaUniversidad de Aconcagua

Clasificacin de AINESGRUPO FARMACOLGICOSALICLICO PIRAZOLONAS ENLICO PIRAZOLIDINDIONAS OXICAMS INDOLACTICO

FRMACO PROTOTIPOCIDO ACETILSALICLICO METAMIZOL FENILBUTAZONA PIROXICAM Y MELOXICAM INDOMETACINA

ACIDOS

ACTICO

PIRROLACTICOFENILACTICO PIRANOINDOLACTICO PROPINICO

KETOROLACODICLOFENACO ETODOLACO NAPROXENO

ANTRANLICONICOTNICO SULFOANILIDAS

CIDO MEFENMICOCLONIXINA NIMESULIDA NABUMETONA PARACETAMOL (Acetaminofen)

NO ACIDOS

ALCALONAS PARAAMINOFENOLESUniversidad de Aconcagua

Clasificacin de AINESGRUPO FARMACOLGICOFRMACO PROTOTIPO CELECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB COXIB INHIBIDORES SELECTIVOS DE LAS COX-2 ETORICOXIB ROFECOXIB (RETIRADO) VALDECOXIB (RETIRADO)

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Salicilatos Acido acetil salicilico: (FN) Es el AINE con mayor efecto antiagregante plaquetario y tambin uno de los ms irritantes GI OOCH3 Inhibe en forma irreversible a las COXs, (debe generarse nueva enzima), las plaquetas son especialmente sensibles a esta inhibicin, de ah importancia como antitrombtico. Presenta efectos analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios (atraviesa BHE) Administracin solo oral Posologa:COOH

0.5 a 1 gr 3 a 4 veces al da (DM: 4 g al da) como analgsico 81 a 100 mg al da como antitrombticoUniversidad de Aconcagua

Salicilatos cido saliclico: Muy irritante gstrico, no se usa por va sistmica Posee propiedades queratolticas y bacteriostticas, til en tratamiento de acn, micosis superficiales y como preservante.

Salicilato de metilo: Se utiliza como analgsico externo en dolores musculares y articulares Estimula el flujo sanguneo local (rubefaciente) disminuyendo el dolor y la inflamacin Es altamente txico, especial cuidado con los nios por que presenta un olor agradable y llamativo (tipo mentol)Universidad de Aconcagua

Pirazolnicos Metamizol sdico o dipirona: (FN)CH3 CH3 N C

CH3 N N

C C CH2 O SO3Na

Bien absorbidos por va oral logrando C mx entre 1-2 hrs. permite uso oral, rectal y parenteral Poca afinidad a protenas plasmticas analgsico, antipirtico con poca accin antiinflamatoria y sin efectos GI importantes Se usa asociado con antiACHT en contracciones del musculo intestinal o vas urinarias

Reacciones adversas a nivel hematolgico (retirado en USA), RAM asociadas a sensibilidad gentica (anemia aplstica) A dosis altas somnolencia e hipotensin, a dosis muy altas convulsiones, coma y paro respiratorio. Posologa: Por va oral 300 mg 4 veces al da (DM 4 g al da) Parenteral: 500 mg cada 12 horas (va IM o EV)Universidad de Aconcagua

Pirazolidinodionas Fenilbutazona y oxifenilbutazona: La oxifenilbutazona es un metabolito activo de la fenilbutazona Solo uso oral de lenta absorcin y alta unin a protenas (98%) Muy irritantes GI, producen retencin de lquidos y electrolitos (edema) Se metabolizan lentamente, principalmente la fenilbutazona Reacciones hematolgicas de mayor riesgo que la dipirona Uso restringido al dolor con componente inflamatorio como artritis, osteoartritis, y ataque agudo de gota (efecto uricosrico) No usar en periodos mayores a 10 das con control peridico de pacientes en busca de anemia o edema Los grupos de riesgo son nios, ancianos, alrgicos, hipertensos, insuficiencia renal o heptica y pacientes ulcerosos Posologa: Fenilbutazona: 100 mg cada 6 horas Oxifenilbutazona: 100 mg cada 8 horasUniversidad de Aconcagua

Oxicanos Tenoxicam, piroxicam y meloxicam: Analgsicos, antipirticos pero principalmente antiinflamatorios La analgesia es mayor que salicilatos y fenilbutazona pero mejor tolerado Se usa por va oral, parenteral (solo IM) y tpica til en artritis reumatodea, post operados, dismenorrea y gota absorcin total por va oral, 99% de unin a protenas, vida media prolongada entre 20 a 50 horas, permitiendo administracin nica Las respuestas teraputicas son excelentes cuando alcanzan concentraciones estables, que ocurren a los 10 das y 15 das Posologa: Piroxicam y tenoxicam:2 0 hasta 80 mg al da en una o dos dosis (oral o IM) Meloxicam: 7.5 a 15 mg una o dos veces al daUniversidad de Aconcagua

Indolacticos Indometacina: Absorbidos por va oral, unin a protenas superior al 90% De vida media corta, pero la degradacin conduce a metabolitos activos lo que prolonga el efecto de la droga En pacientes sensibles se puede presentar irritacin gstrica, nauseas , vmitos, agudizan lceras, hemorragias GI. Alteran funcin plaquetaria, aumentando tiempo de sangra Insomnio, mareos, confusiones y alteraciones psiquitricas no asociadas con inhibicin de PG, que obligan al termino del TTO En Neo, se usa por va EV, para ductus arterioso Posee efecto uteroltico importante, til en parto prematuro Posologa: 25 mg 2 a 3 veces al daUniversidad de Aconcagua

Pirrolacticos Ketorolaco: Es el que presenta la mayor potencia analgsica de los AINES, de potencia comparable a la morfina y petidina No produce los efectos adictivos no depresores respiratorios de los opioides Pueden producir sedacin y somnolencia Su mayor uso en intervenciones post quirrgicas De accin rpida, a los 30 minutos se observa su efecto y dura alrededor de 6 horas Puede ser usado por va oral o parenteral Posologa: Oral: 10 mg 2 o 3 veces al da Parenteral 30 mg dos veces al daUniversidad de Aconcagua

Fenilacticos Diclofenaco sdico: (FN) potente antiinflamatorio y con muy buenas propiedades antipirticas y analgsicas NH De gran importancia sobre todo en nios Permite uso oral, rectal, tpico, IM y EV Por va rectal es altamente efectivo como Cl antipirtico Se puede usar en artritis reumatoide, osteoartritis, dolores musculo esquelticos, post-ciruga y fiebre de cualquier ndole Es uno de los derivados con mayores presentaciones y se usa en lactantesCH2COONa

Cl

Posologa: Adultos: 150 a 200 mg al da en 2 a 4 tomas (oral o parenteral) nios: 0.5 a 2 mg/kg/da dividido en 2 o 3 tomasUniversidad de Aconcagua

Propinicos Ibuprofeno (FN), naproxeno, ketoprofeno: De cintica similar a los otros AINE CH3 Menor irritacin gstrica y hemorragias digestivas CHCOOH Tambin prolongan el tiempo de sangra pero menos que los salicilatos(CH3)2CHCH2

Tratamientos prolongados pueden producir alteraciones auditivas Su unin a protenas es casi de un 100% y puede desplazar a otros medicamentos, como cumarnicos aumentando toxicidad de estos Administracin oral y tpica, usado como antipirtico en nios

Posologa (ibuprofeno) Adultos: 400 a 800 mg administrados 2 a 3 veces al da (DM 3200 mg/da) nios: 10 mg /kg/dosis, repetir segn respuestaUniversidad de Aconcagua

Fenamatos Ac. Mefenamico, meclofenamico, etofenamato: Bien absorbidos por va oral,alta unin a protenas, atraviesan BHE Son excretados mayoritariamente va renal No se administran va parenteral Son cidos directos, por lo que la irritacin gstrica es mayor Son buenos analgsicos y antiinflamatorios Se han descrito efectos teratognicos en animales, por lo que su uso en embarazo esta contraindicado Sus uso prolongado desencadena cuadros diarreicos intensos, su uso no debe superar los 7 das Como todos estos derivados, aumentan tiempo de sangra Posologa: c. Mefenamico: 250 a 500 mg cada 6 a 8 hrs.Universidad de Aconcagua

Nicotinicos, sulfoanilidas y alcalonas Clonixinato: Analgsico y antiinflamatorio, pero carece de accin antipirtica Muy irritante GI (no fraccionar),se han descrito adems somnolencia, nauseas y cefaleas Posologa oral: 125 mg cada 6 horas Posologa parenteral: 100 mg cada 8 a 12 hrs

Nimesulida: Usado principalmente como antiinflamatorio, Inhibe de preferencia COX 2, por lo que efecto GI es menor Posologa oral: 100 a 200 mg al da

Nabumetona: Es un derivado no cido (menor irritacin GI), es un pro frmaco Tambin presenta predileccin por COX-2 lo que mejora tolerancia GI Buena absorcin oral, puede presentar cefaleas, mareos y alergias Posologa Oral: 100 mg 1 o 2 veces por daUniversidad de Aconcagua

Paraaminofenoles Paracetamol o acetaminofeno (FN): Buena accin analgsica y antipirtica pero nula accin antiinflamatoria CH3CONH OH Tampoco posee efecto sobre las plaquetas, ni influye en la eliminacin de cido rico Buena absorcin alcanzando Cmx a los 30 minutos, baja unin a protenas, Atraviesan BHE y placenta (lipoflicos) Bien tolerado, casi sin efecto GI, ampliamente usado, a pesar que por sobredosis produce dao heptico grave (necrosis) y metahemoglobinemia En algunas personas produce bienestar generando adiccin y abuso La hepatotoxicidad se presenta con dosis igual o superior a 8 grs/da Adultos: 500 a 1000 3 a 4 veces al da (DM 4000 mg/da) nios: 10 a 15 mg /kg/dosis con un mximo de 4 dosis al daUniversidad de Aconcagua

Posologa

Inhibidores COX-2 Celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib: Por su especificidad, solo bloquen COX-2, no presentan grandes alteraciones GI Su uso no debe superar los 7 das, disminuyendo su toxicidad presentan un aumento del riesgo CV, control peridico en pacientes en tratamiento, algunos se han retirado del mercado accin analgsica, antiinflamatoria y en menor grado antipirtica Concentraciones plasmticas estables, lo que asegura una respuesta optima Solo se usan FF orales, son inestables por va parenteral, se usan por esta va como pro-farmacos A pesar que permiten DU, se recomienda fraccionar su administracinUniversidad de Aconcagua