Farmacologia - analgesicos

Farmacologia

Drogas Analgésicas

Prof. André Walsh-Monteiro, M.Sc.

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Farmacologia – Drogas Analgésicas

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Agentes analgésicos:

controle da dor é uma grande preocupação

categorias

semelhantes à morfina (opióides)

AINEs

anestésicos locais

fármacos não-opióides de ação central

antidepressivos

afecções dolorosas específicas




Mecanismos neurais da dor:

neurônios aferentes nociceptivos

ampla distribuição em alguns tecidos

praticamente ou totalmente ausente em outros

elevado limiar de excitabilidade

dor = disparo elétrico de nociceptores estimulados

nociceptores polimodais C (PMN C) fibras tipo-C: lentas

dor aguda

nociceptores Aδ mielinizadas: rápidas

dor vaga

principais moduladores substância P

CGRP (relacionado a calcitonina)








Modulação nociceptiva:

dor aguda

estímulo nocivo excessivo = intenso e desagradável

dor crônica

aberraçâo fisiológica hiperalgesia (maior intensidade a um estímulo)

alodinia (dor por estímulo não-nocivo)

espasmos de dor sem estímulos




Modulação nociceptiva:

dor aguda

estímulo nocivo excessivo = intenso e desagradável

dor crônica

aberraçâo fisiológica hiperalgesia (maior intensidade a um estímulo)

alodinia (dor por estímulo não-nocivo)

espasmos de dor sem estímulos





hiperalgesia e alodinia

sensibilização das terminações nociceptoras periféricas

bradicinina, prostaglandinas,...

facilitação da transmissão central

estimulação contínua (potencial de longo prazo, LTP) corno dorsal





hiperalgesia e alodinia

inflamação neurogênica

local da dor

estimulada por CGRP e subst P

amplifica e mantém a reação inflamatória

analgesia preemptiva

anestesia central + local = bloqueio das descargas C

facilita o pós-operatório reduzindo a dor

NGF e NO reforçam o sinal doloroso e facilitam LTP





teoria da comporta da dor

células da lâmina II (inibitórias) = substância gelatinosa

regulam lâmina I e V

via primária e trato espinotalâmico

vias mesencefálicas e do tronco

efeito inibitório à dor

mecanorreceptores próximos

reforço inibitório





controle inibitório descendente (via 5-HT)

PAG (área cinzenta periaquedital)

recebe aferências cerebrais

intenso reforço inibitório

estimula NRM (núcleo da rafe magna)

projeta direto ao corno dorsal

NRM recebe do corno dorsal via NRPG (núlceo reticular paragigantocelular)





dor neuropática

dor crônica e intensa sem qualquer relação tecidual

originada por doenças neurológicas sobre fibras sensoriais

herpes zoster, neuropatia diabética, esclerose múltipla, AVCs,...

dor e nocicepção

percepção da dor é subjetiva (relação com afetivo)

o componente nociceptivo pode ser o mesmo

a percepção dolorosa varia




Mediadores químicos nociceptivos:

quimiossensibilidade nas terminações nociceptivas

neurotransmissores e neuromoduladores

5-HT mais ativo liberadas

histamina tende a causar prurido na inflamação

cininas

produzidas devido a lesão tecidual

bradicinina libera prostaglandinas (ativa via metabotrópica)






metabólitos e substâncias liberadas por células ativas

pH baixo e ATP ativa os canais catiônicos ativados por prótons

prostaglandinas

não causam dor, mas potencializam outros agentes

inibem os canais de K+

outros eicosanóides também têm o mesmo efeito






capsaicina e substâncias irritantes

gera a sensação de ardência

estimula seletivamente nociceptores e terminações térmicas

aumenta a permeabilidade ao cálcio

provoca liberação de substância P





transmissores e moduladores na via nociceptiva

taquicininas

possuem ação rápida sobre a musculatura lisa

apresentam uma sequência padrão de AA terminais






taquicininas

SP (subst P) e NKA (neurocinina A) derivam do mesmo gene

ampla distribuição no SN, principalmente nociceptores

receptores NK1 (SP), NK2 (NKA) e NK3 (NKB)

geram sinais excitatórios lentos e fracos

elevam a forma durante a atividade repetitiva (LTP)

NGF reforça a liberação de SP (hiperalgesia)

podem gerar diferentes respostas com diferentes intensidades

antagonistas atuam contra a algesia, vômitos e enxaqueca

AAs na forma D- (destro)






peptídeos opióides

peptídeos que exercem efeitos farmacológicos como opiáceos

genes de origem pré-pró-opiomelanocortina (POMC)

pré-pró-encefalina

pré-pró-dinorfina

ampla distribuição no cérebro

na medula

dinorfina – interneurônios

encefalinas – no tronco ao corno






outros mediadores

glutamato atua em AMPA (rápido) e NMDA (lento, LTP)

neuronios aferentes primários

GABA atua em interneurônios do corno dorsal

inibe as transmissões

5-HT NRM até o corno dorsal (inibitório)

NA loco ceruleo até o corno dorsal (inibitório)

adenosina sobre A1 (analgesia), em A2 (reforço da dor)








Fármacos analgésicos:

fármacos semelhantes à morfina

opióide (opiáceo), qualquer substância que atue semelhante à morfina

ópio, extrato de papoula

euforia, analgesia e sono, antidiarréico

extrato de láudano até a invenção das seringas e agulhas hipod.

análogos da morfina

estrutura relacionada à morfina

agonistas, agonistas parciais e antagonistas






derivados sintéticos com estrutura não-relacionada à morfina

série da fenilpiperidina

petidina, estrutura simples e ação semelhante

fentanil e sufentanil, mais potentes e de ação curta

série da metadona

ação prolongada






série benzomorfan

pentazocina e ciclazocina

diferem à morfina no perfil de ligação aos receptores

geram ações e efeitos diferentes

derivados da tebaína (veterinária)

buprenorfina (agonista parcial)

mais potente, porém com efeito máximo menor






receptores opióides

μ, δ, κ






agonistas e antagonistas

agonistas puros

maioria é semelhante à morfina

alta afinidade μ

agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos

podem gerar um efeito sobre um receptor e o inverso em outro

causam mais disforia do que euforia

antagonistas

bloqueiam os efeitos opióides






mecanismos de ação

ações celulares

inibem a adenilato ciclase (reduzem AMPc)

abrem canais e K e inibem os de cálcio (reg volt)

efeitos na via nociceptiva

ampla distribuição de receptores no cérebro

morfina em PAG gera analgesia acentuada

morfina inibe a liberação de SP na medula

podem inibir a descarga aferente em nociceptores






ações farmacológicas

SNC

analgesia eficaz na dor crônica ou aguda

reduz o componente afetivo (sistema límbico)

euforia provoca contentamento e bem-estar

depressão respiratória gerada pela dose analgésica de morfina

reduz a sensibilidade do bulbo a PCO2

depressão do reflexo da tosse: ação antitussiva desconhecida

náusea e vômitos: reforça a zona de gatilho à êmese

constrição pupilar: estimula o núcleo oculomotor






ações farmacológicas

TGI

aumenta o tônus e reduz a motilidade GI (constipação)

aumento da pressão vesicular

outras ações opióides

reforça liberação de histamina por mastócitos

urticária, prurido, broncoconstrição e hipotensão

bradicardia

espasmos em musculatura lisa (ureteres, bexiga, útero,...)

imunossupressão






tolerância e dependência

tolerância surge rápido (perdida poucos dias depois)

regulação adaptativa da adenilato ciclase

dependência física (abstinência de poucos dias)

psicológica (meses ou anos)

gera abstinência física (perdida poucos dias depois)

agressividade, perda de peso, tremores,...











antagonistas

bloqueiam os três tipos de receptores

longa ou curta duração

podem gerar mistura de efeitos

utilizados para reverter certos efeitos da morfina

depressão respiratória

abstinência





terapia com opióides





alvos analgésicos

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Créditos pelas Imagens:

1. Rang, H. P. et al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2.007.

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