Efeitos do álcool no organismo e suas interações com os fármacos

Alexandre LoureiroAndré Melo

Leandro PereiraTP 4

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Índice

Introdução 2

Absorção e Eliminação 3

Metabolismo 4

Efeitos no organismo 6

Álcool na gravidez 9

Outros efeitos 9

Interações com medicamentos 10

Interacção farmacocinética 11

Interacção farmacodinâmica 13

Interacções álcool-medicamentos específicas das diferentes classes medicamentosas 13

Reação “tipo Dissulfiram” 16

Bibliografia 17

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Introdução

O etanol pertence à classe de depressores do SNC, que inclui os sedativos e os

benzodiazepinicos. Enquanto estes são utilizados para efeitos ansiolíticos e sedativos, o etanol

é primariamente usado como uma droga social, apesar de ter aplicação terapêutica como

bloqueador nervoso irreversível ou para destruição de tumores por injecção.

O álcool, maioritariamente na forma de etanol, tem estado presente na história da

Humanidade desde há pelo menos 8000 anos. Atualmente, o álcool é largamente consumido.

Tal como qualquer outra droga sedativa e hipnótica, quando consumido com moderação

proporciona uma sensação de bem estar ou até euforia.

(World Health Organization Global status report on alcohol and health)

Contudo, o álcool é também uma das drogas mais abusadas, causando prejuízos

sociais e económicos.

Neste trabalho iremos abordar o efeito do consumo de álcool no organismo, assim

como a sua interacção com fármacos e as suas consequências.

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Absorção e Eliminação

A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo,

desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exacta,

como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolização e

eliminação (ADME) dos fármacos ou dos seus metabolitos.

Faremos assim, a análise da farmacocinética do etanol.

O etanol difunde-se rapidamente através das membranas biológicas devido ao seu baixo peso

molecular (46,07g/mol) e à sua completa solubilidade em água. Assim, distribui-se por difusão

nos tecidos biológicos. A concentração nos tecidos é proporcional ao seu conteúdo em água, e

a velocidade de acumulação é determinada pelo fluxo sanguíneo, processando-se rapidamente

em órgãos com abundante irrigação, como por exemplo o encéfalo.

A absorção do etanol inicia-se 5 a 10 minutos após a sua ingestão. Apesar de ser

absorvido em pequenas quantidades na mucosa gástrica, a sua absorção ocorre

principalmente no intestino, nomeadamente ao nível do duodeno. Em condições normais,

cerca de metade da dose ingerida é absorvida em 15 minutos, após 1 hora atinge-se os 95% e,

2 a 3 horas depois a absorção é máxima. No entanto, vários factores podem influenciar a

velocidade e grau de absorção do etanol. Uma vez que a absorção é mais rápida na mucosa

duodenal do que na gástrica, o tempo de esvaziamento gástrico torna-se o factor limitante da

velocidade de absorção do etanol, havendo uma diminuição da absorção do etanol na

presença de alimentos.

A concentração sanguínea de etanol atingida, após o consumo da mesma dose, é mais

elevada na mulher do que no homem. Esta diferença deve-se ao facto de no sexo feminino

existir menor quantidade de água corporal, disponível para a distribuição do etanol.

Apesar da grande maioria do etanol absorvido, cerca de 90%, sofrer metabolização

hepática, uma pequena percentagem é eliminada sob a forma inalterada através dos rins, da

pele e dos pulmões.

Os valores de alcoolémia podem assim ser calculados a partir do doseamento do

etanol no ar expirado, onde a sua concentração corresponde a 0,05% da concentração

sanguínea. Este método tem sido frequentemente utilizado para determinar o grau de

alcoolémia em condutores de veículos automóveis.

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Metabolismo

A metabolização do álcool depende do tipo de consumo, que pode ser crónico ou

agudo. Diz-se que o consumo é crónico se a ingestão de álcool for diária e criar dependência.

Por outro lado, quando o uso é excessivo, apesar de ocasional, considera-se que o consumo é

agudo, não criando dependência.

O metabolismo do álcool envolve duas etapas principais, na primeira etapa o álcool é

oxidado por acção de álcool desidrogenases provenientes da mucosa gástrica e do fígado com

a formação de acetaldeído. Esta primeira parte ocorre na fracção solúvel do citoplasma celular

e necessita da presença de um co-factor, o NAD+, o qual sofre redução a NADH. Na segunda

etapa o acetaldeído é oxidado, por acção de aldeído desidrogenases com a formação de ácido

acético. Esta segunda reacção ocorre na mitocôndria e implica também a presença do co-

factor NAD+.

Estas reacções de metabolização ocorrem maioritariamente no fígado.

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Verifica-se que a oxidação do aldeído acético é mais rápida que a do álcool, por isso

diz-se que a oxidação do álcool por álcool desidrogenases no fígado é o passo limitante da

metabolização do álcool e remoção deste do organismo. Do metabolismo do álcool sobra água

e dióxido de carbono devido à participação no ciclo de Krebs do ácido acético, resultante da

oxidação do acetaldeído.

A quantidade de álcool metabolizado pelo fígado por hora é limitada e independente

daquela que é ingerida. A velocidade de metabolização depende principalmente da

quantidade de enzima interveniente no processo que se encontra presente no organismo.

Apesar de esta ser a principal e mais comum via de metabolização do álcool, podem

ser activadas outras vias de metabolização, como o sistema microssomal de oxidação do

etanol (MEOS). Esta via tem pouca contribuição na metabolização do etanol para

concentrações inferiores a 100 mg/dL, mas é promovida em casos de elevada ingestão de

álcool devido à falta de NAD+ usado como co-fator na via da álcool desidrogenase. Em casos de

alcoolismo crónico esta via é induzida, levando a um maior metabolismo do etanol. Este

sistema encontra-se localizado no reticulo endoplasmático e compreende algumas enzimas

envolvidas na metabolização geral dos fármacos (citocromo P450).

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Efeitos no organismo

São muitos e variados os efeitos que a ingestão de álcool pode provocar no organismo. A

opinião pública defende que as bebidas alcoólicas são estimulantes mas de facto o etanol é um

depressor do sistema nervoso central. Em baixas concentrações sanguíneas, o etanol pode ter

um efeito ansiolítico e provocar desinibição do comportamento. Os sinais que cada indivíduo

apresenta são muito diversificados, podendo ir desde reacções expansivas e de vivacidade até

alterações de humor que podem ser descontroladas e provocar surtos de agressividade.

No sistema nervoso central, o efeito do etanol é depressor porque altera o equilíbrio

que existe entre as vias inibitórias, onde o principal neurotransmissor é o GABA (ácido

gama-amino-butírico), e excitatórias que tem como principal neurotransmissor o

glutamato. No caso das vias excitatórias, o etanol inibe os receptores do

neurotransmissor como o N-metil-D-aspartato (NMDA), provocando assim um efeito

depressor no sistema nervoso central. Por outro lado, nas vias inibitórias, o etanol

actua nos receptores GABAérgicos, potenciando o efeito inibitório deste

neurotransmissor.

Ao nível do SNC o consumo de álcool não interfere apenas com os

neurotransmissores, podendo actuar em várias outras vias e locais deste sistema

mediante diversos processos, muitos deles ainda por esclarecer. Um exemplo desta

actuação é ao nível dos receptores opiáceos: pensa-se que o etanol estimula a

libertação de péptidos opiáceos endógenos, como é o caso da beta-endorfina

(neurotransmissor que, quando libertado, diminui a sensação de dor, provocando

relaxamento e sensação de bem estar) ou que as reacções de metabolitos do etanol

com outros compostos do organismo originam produtos agonistas dos receptores

opiáceos (por exemplo tetraisoquinoleínas e beta-carbonilas). Estes opióides

endógenos estimulam a actividade dos receptores opiáceos, depois de libertados na

sinapse e produzem os efeitos euforizantes associados ao consumo do etanol.

O consumo de elevadas quantidades de álcool pode originar atrofia cerebral

provocada pela neurotoxicidade desta substância que destrói parte da massa cinzenta

e branca do cérebro.

Vários efeitos cardiovasculares, benéficos e prejudiciais, têm sido atribuídos ao

consumo de diferentes quantidades de bebidas alcoólicas. Alguns estudos sugerem

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que o consumo ligeiro de etanol (até duas bebidas por dia) pode ter efeito

cardioprotector, no entanto doses mais elevadas aumentam a incidência de efeitos

adversos cardiovasculares. Um hipotético mecanismo para esta cardioprotecção é a

elevação dos níveis de lipoproteínas de elevada densidade, que transportam o

colesterol para o fígado, diminuindo a sua concentração sanguínea. Além disto, o

consumo ligeiro de etanol tem sido associado à diminuição da formação de coágulos

implicados na génese do enfarte do miocárdio.

Geralmente o consumo agudo (consumo diário exagerado num curto período,

inferior a 3 meses) de etanol não tem acções intensas na função cardíaca. No entanto,

ocasionalmente, verifica-se o aparecimento de arritmias associadas à ingestão aguda

de elevadas quantidades de etanol.

Além destes factores, o etanol e o acetaldeído têm efeitos tóxicos

dependentes da dose no músculo cardíaco, originando alterações nas funções

contrácteis, uma vez que o etanol inibe a ligação do cálcio à troponina, necessária para

a contracção miocárdica.

Os investigadores pensam existir um efeito pressor do etanol que leva a

episódios de hipertensão. Vários mecanismos podem estar envolvidos, no entanto não

se encontram comprovados.

Sistema Gastrointestinal

O consumo crónico de etanol está associado a numerosas alterações

gastrointestinais. Ao nível do esófago à uma redução do peristaltismo e da pressão do

esfíncter esofágico inferior, permitindo o desenvolvimento de refluxo gastroesofágico.

A ingestão crónica pode destruir a mucosa gástrica através do seu efeito tóxico

directo, e estimula a excessiva secreção gástrica promovendo a libertação exagerada

de gastrina. Estes factores contribuem para o desenvolvimento de gastrite aguda e

crónica.

O consumo de álcool está associado a alterações da motilidade do tracto

gastrointestinal, e afecta a digestão e absorção de nutrientes. A constante ingestão de

álcool irrita e degenera as camadas estomacais e intestinais podendo provocar úlceras.

O consumo prolongado também pode originar ascite - acumulação de líquido na

cavidade peritoneal, vulgarmente apelidada de “barriga de cerveja”.

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Pâncreas

A ingestão aguda de etanol estimula a secreção exócrina pancreática (suco

pancreático), que é posteriormente reduzida com a manutenção da sua utilização. A

pancreatite (inflamação do pâncreas) está associada ao consumo agudo e crónico de

etanol uma vez que são afectadas as células acinares pancreáticas. É também sugerido

que o etanol pode provocar, através de um efeito sistémico, a obstrução do fluxo

pancreático.

Fígado

O consumo excessivo de etanol pode levar ao aparecimento da doença

alcoólica hepática, a qual é uma doença crónica que engloba vários estados, e que

tipicamente progride desde a esteatose hepática alcoólica, hepatite alcoólica, até à

cirrose alcoólica.

No caso da esteatose alcoólica, verifica-se primeiramente uma acumulação de

lípidos nos hepatócitos devido à ingestão de doses altas de etanol. O etanol aumenta a

mobilização periférica de ácidos gordos e a sua síntese hepática, e diminui a sua

oxidação nas mitocôndrias e a formação de lipoproteínas. Assim, julga-se que a causa

deste estado seja a substituição dos ácidos gordos pelo etanol como substrato normal

das enzimas mitocondriais hepáticas. Na ausência de fibrose ocorre resolução

completa das lesões após 3 a 8 semanas de dieta adequada e abstinência alcoólica.

Já a hepatite alcoólica, caracteriza-se por necrose e infiltrado inflamatório de

predomínio na região pericentrais, acompanhada de febre, leucocitose e

concentrações elevadas de bilirrubina. Verifica-se uma mortalidade de 10 a 30 %, e

pode evoluir para cirrose se as áreas necróticas, posteriormente substituídas por

fibrose, danificarem o parênquima, deixando nódulos isolados de células

sobreviventes.

A cirrose é assim, um processo difuso caracterizado por fibrose, pela distorção

da arquitectura normal do fígado e pela presença de nódulos de regeneração. A sua

instalação requer um consumo excessivo de álcool habitualmente por períodos longos

de 10 a 15 anos e progride por surtos clínicos ou subclínicos de hepatite alcoólica.

É de referir que nem todos os alcoólicos desenvolvem cirrose alcoólica.

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Álcool na gravidez

O álcool é considerado um risco não só para a mãe como também para o feto, visto que

este atravessa a barreira placentária, sendo o feto afectado por um nível de álcool idêntico ao

que afecta a mãe. Estamos perante a mesma situação em mulheres que amamentam.

O uso de álcool pode desencadear alterações físicas, cognitivas e comportamentais

irreversíveis na criança, por exemplo, tem efeitos tóxicos directos no processo de divisão

celular. Contudo, a mais grave das consequências relacionadas com o consumo de álcool

nestas condições é o Síndrome Fetal Alcoólico (SFA), este síndrome é a mais conhecida causa

de atraso mental na civilização ocidental e afecta cerca de 12,000 crianças por ano (dados da

OMS). Alguns sintomas desta doença podem ser observados até aos 3-4 anos de idade e os

critérios para o seu diagnóstico são:

Atraso de crescimento pré- ou pós-natal;

Envolvimento do sistema nervoso, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e

alteração do Coeficiente de Inteligência e do comportamento.

Dismorfismo facial: microcefalia, microflalmia e/ou fissura palpebral pequena, filtro

nasal hipoplásico com lábio superior fino e hipoplasia do maxilar (pelo menos duas

destas características).

Mesmo depois do parto, o álcool consumido durante o período da gravidez pode reflectir-se

nas 12 horas seguintes, podendo originar um quadro de privação alcoólica no bebé (agitação,

tremores, perturbações do sono, hipertonia muscular e, mesmo, convulsões)

Outros efeitos

A ingestão de etanol causa inicialmente uma sensação de calor, devido ao aumento do

fluxo sanguíneo gástrico e cutâneo. No entanto, com a transpiração o calor é rapidamente

perdido e a temperatura interna baixa. Este facto associado a temperaturas atmosféricas

baixas aumenta o risco de hipotermia.

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O etanol é também responsável pela inibição da libertação da hormona antidiurética

(ADH) induzindo o efeito diurético.

Ao alcoolismo crónico tem sido associado a redução da massa óssea, e osteoporose,

provavelmente devido a alterações na actividade osteoclástica provocadas pelo etanol.

O álcool tem vários efeitos no músculo-esquelético nomeadamente na diminuição de

força muscular e na miopatia. Ele, por si só, danifica o músculo, mas tem sido colocada a

hipótese de que a miotoxicidade pode também estar associada à indução do citocromo P450

muscular, aumentando a produção de metabolitos tóxicos que também danificam o músculo.

O etanol está na origem de vários efeitos a nível sexual. Na mulher, a anovulação, a

infertilidade e o aumento do risco de aborto espontâneo são sinónimos desse efeito. No

homem, observa-se atrofia testicular, redução dos níveis de testosterona e impotência sexual.

Interações com medicamentosO álcool quando ingerido em simultâneo com alguns medicamentos pode provocar

variadas interacções tanto a nível farmacocinético como a nível farmacodinâmico. A avaliação

desta interacção não é linear, existindo numerosos factores como a frequência de consumo, as

diferenças ao nível da absorção, a idade, o sexo e os factores genéticos que a podem

influenciar. É nos idosos que se verifica maior prevalência destas interacções devido à sua

polimedicação, variadas patologias, redução da função renal e hepática e alteração da resposta

farmacodinâmica. No sexo feminino, existe maior risco de ocorrência de interacções uma vez

que o metabolismo é mais reduzido, e apresenta menor volume de água corporal e maior

percentagem de gordura corporal comparativamente ao sexo masculino.

O metabolismo do álcool, quando este é consumido excessivamente, envolve enzimas

como o citocromo P450 e isoenzimas CYP2E1 (MEOS), que têm um papel importante também

no metabolismo dos medicamentos. O álcool é capaz de aumentar a acção destas enzimas,

aumentando assim o metabolismo de alguns fármacos fazendo com que os seus níveis na

corrente sanguínea diminuam. Pelo contrário, após o consumo agudo de etanol pode ocorrer

diminuição da metabolização de alguns fármacos, por competição para o mesmo sistema de

oxidação enzimática, estes fármacos podem assim potenciar os efeitos do etanol no sistema

nervoso central.

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A interacção álcool-medicamentos é fundamentada por dois tipos de interacção,

nomeadamente:

Interacção farmacocinética: verifica-se quando o álcool interfere com o metabolismo dos medicamentos, sendo o principal local de ocorrência o fígado, onde o álcool e muitos

medicamentos são metabolizados frequentemente pelo mesmo complexo enzimático.

1- Alteração da taxa de esvaziamento gástrico, que se reflecte na quantidade de álcool ou

fármaco absorvidos:

Fármacos que reduzam o esvaziamento gástrico diminuem a velocidade de absorção

do álcool e a sua concentração no sangue;

Fármacos que acelerem o esvaziamento gástrico conduzem a um aumento da

concentração de álcool no sangue.

2- Alteração do efeito de primeira passagem do álcool pela ADH gástrica e hepática, em que

se sugere, por exemplo, que os antagonistas H2 possam inibir a ADH gástrica, diminuindo o

metabolismo do álcool e permitindo a sua maior absorção.(classe de medicamentos que

bloqueia a acção da histamina H2)

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3- Alteração do metabolismo hepático oxidativo do álcool pela Aldeído Desidrogenase

(ALDH) ou pelo sistema microssomal.

Fármacos que inibem a ALDH:

Os fármacos que inibem a oxidação do acetaldeído por inibição da ALDH, podem provocar uma

reacção sistémica quando administrados simultaneamente com o álcool – reacção “tipo

disulfiram”. A designação desta reacção deve-se ao facto de alguns medicamentos em

associação com a ingestão de álcool conduzirem a reacções semelhantes às provocadas pelo

tratamento com a substancia activa – disulfiram, utilizado no tratamento da dependência

alcoólica. A intensidade das reacções derivadas da toma simultânea de disulfiram e álcool,

constitui uma motivação para que os doentes deixem de ingerir álcool.

No fígado, uma parte do álcool é metabolizado pela enzima álcool desidrogenase

dando origem a acetaldeído, responsável por grande parte das reacções adversas do álcool.

Posteriormente, o acetaldeído é metabolizado pela acetaldeído desidrogenase.

Alguns medicamentos podem inibir a acetaldeído desidrogenase levando ao aumento

dos níveis de acetaldeído no organismo, responsável pelo efeito tipo disulfiram, caracterizado

por efeitos adversos como: rubor, náuseas, vómitos, sudação, hipotensão, taquicardia,

cefaleias, etc. Mais raramente poderá ocorrer uma reacção severa caracterizada por colapso

cardiovascular, convulsões ou morte.

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Interacções farmacocinéticas ao nível do sistema hepático microssomal

O álcool pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do sistema

hepático microssomal, verificando-se que essa interacção dependerá da forma como o

álcool é consumido. No caso de consumo agudo há uma competição entre o álcool e o

fármaco ao nível microssomal, com diminuição do metabolismo do fármaco, resultando

numa excreção diminuída dos produtos do metabolismo e num aumento do risco de

sobredosagem. O consumo crónico de álcool traduz-se num aumento da actividade

microssomal, mesmo na ausência de álcool com aumento do metabolismo do fármaco e

diminuição das suas concentrações plasmáticas.

- Interacção farmacodinâmica; ocorre quando o álcool potencializa os efeitos da medicação, especialmente ao nível do sistema nervoso central, não envolvendo enzimas, nem de inibição nem de activação.

Neste tipo de interacção o álcool altera os efeitos da medicação sem alterar a

concentração desta no sangue. Perante determinados medicamentos (e.g. barbitúricos e

benzodiazepínicos) o álcool actua sobre as mesmas moléculas (no interior ou à superfície

das células) como se ele próprio fosse a medicação. Quando tal acontece as interacções

são sinérgicas, ou seja, têm um carácter aditivo e o efeito individual da medicação é

aumentado. Por outro lado, para outros medicamentos (e.g. anti-histamínicos e anti-

depressivos) o álcool tem a capacidade de aumentar os efeitos sedativos desses

medicamentos, fazendo-o através de mecanismos de acção diferentes do da medicação.

Interacções álcool-medicamentos específicas das diferentes classes medicamentosas

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As classes medicamentosas que podem interagir com o álcool são muitas, incluindo

antibióticos, anti-depressivos, anti-histamínicos, anti-coagulantes, anti-diabéticos, barbitúricos

e benzodiazepinas, receptores antagonistas de histamina H2, relaxantes musculares, opióides,

analgésicos e anti-inflamatórios.

Seguem na seguinte tabela as interacções álcool-medicamentos referentes às

principais classes medicamentosas.

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Reação “tipo Dissulfiram”

O dissulfiram é uma substância utilizada no tratamento do alcoolismo crónico, pois

provoca a alteração do metabolismo do álcool. Esta substância atua através da inibição da

enzima aldeído desidrogenase, impedindo a transformação do acetaldeído ( metabolito tóxico

resultante da degradação do etanol) em ácido acético. A acumulação de acetaldeído resultante

da toma em conjunto de álcool e dissulfiram provoca uma miríade de sintomas poucos

minutos após o consumo, entre os quais: rubor, dor de cabeça, náusea, vómitos, sudação

excessiva, hipotensão e confusão.

Por causa dos seus efeitos severos e da baixa eficácia deste método, o dissulfiram tem

baixa adesão e não é utilizado em larga escala como método de combate ao alcoolismo; no

entanto, os medicamentos que atuam pela mesma via de inibição da aldeído desidrogenase

designam-se como tendo reações “tipo dissulfiram”, dada a proximidade da via de ação desses

medicamentos com a deste composto (ex: trimetoprim, metronidazol).

ConclusãoApós a realização deste trabalho constatou-se a necessidade do carácter de

aconselhamento que o farmacêutico deve ter, pois o álcool por si só já é uma droga com

efeitos nefastos se consumido em largas quantidades a longo prazo, e o consumo de bebidas

alcoólicas com medicamentos sem ter em conta as possíveis repercussões pode ter

consequências irreversíveis.

É assim o dever do farmacêutico ter em conta as circunstâncias e saber fornecer a cada

utente um aconselhamento personalizado que tenha em conta a situação terapêutica e o

contexto pessoal do mesmo.

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BibliografiaKatzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic & Clinical Pharmacology.

McGrawHill.

Wecker, L., Crespo, L., Dunaway, G., Faingold, C., & Watts, S. (2009). Brody’s Human Pharmacology 5th Edition. Mosby.

World Health Organization Global status report on alcohol and health, http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/msb_gsr_2014_2.pdf?ua=1

Fichas Técnicas nº71 e 72 do “Centro de Informação do Medicamento”, Joana Viveiro

http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2227.pdf

http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2234.pdf

http://o.quizlet.com/MWaOsfFKZoYwwjTW8xXs6w_m.png

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