Frmacos utilizados no sistema cardiovascularEvidncias Farmacolgico-Clnicas:Carisi Anne PolanczycLeila Beltrami MoreiraLuis Eduardo RohdeMonografias:Aline Matias de FreitasAna Paula Barroso HoferCamilla Djenne Buarque MllerCarla Beatrice Crivellaro GonalvesChristiane dos Santos TeixeiraLenita WannmacherMilena Oliveira BittencourtTatiana Chama Borges LuzSimone Oliveira da RochaViviane Fernandes MeladoDiurticosAntagonistas adrenrgicosAgonistas adrenrgicos centraisAntagonistas neuradrenrgicosBloqueadores alfadrenrgicosBetabloqueadores adrenrgicosInibidores da enzima de converso de angiotensinaAntagonistas dos canais de clcioVasodilatadores diretosAntiarrtmicos cardacosFrmacos hipolipemiantesFrmacos inotrpicosNitratos orgnicosFrmacos antitrombticosAntitrombticos em sndromes isqumicas agudas sem supradesnivelamento de segmento STAntitrombticos em sndromes isqumicas agudas com supradesnivelamento de segmento STAntitrombticos em doenas associadas a trombose e emboliaAntitrombticos nas sndromes isqumicas crnicasMonografiasAbciximabAcetazolamidaAlteplaseAmiloridaAmiodaronaAtenololCaptoprilClonidinaClopidogrelDigoxinaDinitrato de isossorbidaDobutaminaEnalaprilEnoxaparinaEspironolactonaEstreptoquinaseFurosemidaHeparinaHidralazinaHidroclorotiazidaLisinoprilLovastatinaMetoprololMinoxidilMononitrato de isossorbidaNifedipinoNimodipinoNitrendipinoNitroglicerinaNitroprusseto de sdioPravastatinaPrazosinaProcainamidapropranololQuinidinaSinvastatinaTiclopidinaTrianterenoVarfarinaVerapamilBibliografiaDiurticosLeila Beltrami MoreiraINTRODUOTradicionalmente os diurticos tm sido empregados para tratamento de reteno de sdio e gua em doenas edematosas. Efetiva diurese pode ser obtida em pacientes com doena renal, heptica ou cardaca.Os diurticos podem ser divididos de acordo com os efeitos predominantes em diferentes pontos do nfron1,2:Diurticos de ala (ala ascendente de Henle): furosemida, bumetanida, cido etacrnico, torasemida, piretanidaDiurticos tiazdicos (benzotiazidas) (poro proximal do tbulo distal): bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, triclorometiazidaDiurticos poupadores de potssio (tbulo distal): espironolactona, triantereno, amiloridaDiurticos osmticos (tbulo proximal, ala descendente de Henle e tbulo coletor): manitolDiurticos inibidores da anidrase carbnica (tbulo contornado proximal): acetazolamida, diclorfenamida, metazolamidaDiurticos uricosricos (tbulo proximal, ala ascendente de Henle e poro inicial do tbulo distal): ticrinafem, cido indacnicoCada categoria, em funo de intensidade de efeito diurtico e das propriedades farmacocinticas, usada preferencialmente em determinadas patologias.Evidncias sobre intervenes com diurticos

Benefcio definido

Mortalidade em insuficincia cardaca de classes III e IV (espironolactona)

Morbidade em insuficincia cardaca (de ala, tiazdicos, poupadores de potssio)

Morbimortalidade em hipertenso arterial sistmica (tiazdicos)

Cirrose heptica com ascite (espironolactona)

Doena da montanha (acetazolamida)

Benefcio provvel

Edema agudo de pulmo (de ala)

Hipercalciria (tiazdicos)

Glaucoma

Osteoporose

Hipertenso intracraniana no traumatismo cranioenceflico

Diabete inspido

Sndrome de apnia do sono

Benefcio desconhecido

Acidente vascular enceflico isqumico

Epilepsia

Sugerida ineficcia/risco

Doenas renais com dficit de funo

Em recm-nascido prematuro

BENEFCIO DEFINIDONa insuficincia cardaca congestivaOs diurticos melhoram os sintomas determinados pela reteno de sdio e gua que resulta da ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona, conseqente ao baixo fluxo renal causado pela diminuio do dbito cardaco. Alm disso, retardam a progresso do remodelamento cardaco por reduzir a presso de enchimento ventricular e o estresse da parede1.Na ausncia de sinais ou sintomas de congesto podem ter efeito deletrio.Administrao de diurticos de ala se justifica quando a congesto grave ou h dficit de funo renal, uma vez que seu efeito intenso e propicia redistribuio de fluxo renal, inclusive melhorando a filtrao glomerularb2. O tratamento recomendado para pacientes em classes III e IV inclui inibidor da ECA e diurtico de ala, com ou sem digoxina1.Diurticos tiazdicos em baixas doses orais so adequados em insuficincia cardaca crnica estvel, tendo a vantagem de efeito diurtico moderado e possibilidade de uma administrao diria.Diurticos poupadores de potssio podem ser associados para moderar a perda de potssio, j que so agentes natriurticos pouco potentes. A associao de hidroclorotiazida + triantereno resultou em melhora similar a de digoxina nos sintomas de insuficincia cardaca com ritmo sinusal3. Pacientes com insuficincia cardaca leve e moderada, tratados por 28 dias com piretanida (diurtico de ala poupador de potssio), mostraram melhora na classe funcional de acordo com a NYHA significativamente maior que a do grupo placebo4.No estudo SOLVD5, a mortalidade foi menor nos pacientes que receberam diurticos poupadores de potssio comparativamente aos tratados com diurticos expoliadores desse on.Embora possam modificar a evoluo da doena, os diurticos tiazdicos e de ala no tm efeitos sobre mortalidade6.Comparada a placebo, espironolactona em baixa dose (25 mg/dia) diminuiu em 30% o risco de morte, em dois anos de seguimento, em 1663 pacientes com insuficincia cardaca classes III ou IV, resultante de disfuno ventricular esquerda sistlica, os quais recebiam tratamento com inibidor da ECA e diurtico de ala7. Com tal resultado, o estudo multicntrico RALES foi precocemente suspenso. Os autores recomendaram monitorar nveis sricos de potssio em pacientes que recebem a associao de espironolactona com inibidores da ECA, embora em seu estudo apenas 29 pacientes desenvolvessem sria hipercalemia.Concluso:Furosemida,hidroclorotiazida eespironolactonaso os representantes escolhidos comoreferncianeste contexto, em funo de eficcia comprovada, baixo custo e definida experincia de uso.Referncias bibliogrficas:1. Weber KT. Aldosterone and spironolactone in heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 753-55.2. Cohn JN. Drug therapy: the management of chronic heart failure.N Engl J Med1996;335: 490-98.3. Vhringer HF; Schren KP. Comparison of the clinical effect between digoxin and a diuretic in chronic left heart failure and sinus rhythmMed Klin1993; 88: 410-16.4. Sherman LG; Liang CS ; Baumgardner S ; Charuzi Y ; Chardo F ; Kim CS. Piretanide, a potent diuretic with potassium-sparing properties, for the treatment of congestive heart failure.Clin Pharmacol Ther1986;40:587-94.5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.N Engl J Med1991;325: 293-302.6. Gus M,Fuchs FD. Frmacos usados em insuficincia cardaca. InFuchs FD, Wannmacher L editoress..Farmacologia Clnica: Fundamentos da Teraputica Racional.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69.7. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al..The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.N Engl J Med1999:341: 709-17.Na hipertenso arterial sistmica (HAS)Diurticos exercem ao anti-hipertensiva mediante diminuio da volemia.A avaliao das intervenes em HAS pressupe que a reduo da presso arterial diminui riscos em pacientes hipertensos, sendo, portanto, considerada como desfecho substituto do real efeito de interesse que a diminuio de eventos cardiovasculares.Ensaios clnicos randomizados mostraram que diurticos tm eficcia em diminuir presso arterial, comparvel a de outros anti-hipertensivos. Porm so superiores quanto reduo de desfechos clnicos duros.Diurtico tiazdico foi superior a propranolol na preveno de eventos cerebrovasculares em pacientes no-idosos1.Em hipertensos idosos, tiazdico foi superior a placebo e atenolol na preveno de eventos coronarianos e cerebrovasculares2.Em estudo de casos e controles, tiazdicos em altas doses associaram-se a morte sbita3, mas efeitos benficos, especialmente em pacientes idosos, foram demonstrados com baixas doses4e com nveis sricos de potssio normais5. Calculou-se ser necessrio tratar 40 a 50 pacientes idosos com baixa dose de diurtico por 5 anos para prevenir um evento cardiovascular maior e ser preciso tratar 71 pacientes por 5 anos para prevenir uma morte (IC95% 37 a 717)4.Clortalidona (12,5 a 25 mg/dia) foi mais eficaz que doxazosina em reduzir eventos cardiovasculares combinados, particularmente insuficincia cardaca, em pacientes hipertensos com mais de 54 anos e com pelo menos mais de um fator de risco coronariano6.No estudo TOMHS7, os diurticos tiazdicos tiveram efeitos semelhantes a antagonistas do clcio, betabloqueadores, inibidores da ECA e bloqueadores alfa sobre presso arterial, lipdios sricos, efeitos adversos em geral, sendo superiores sobre regresso e incidncia de hipertrofia ventricular e sobre melhoria na qualidade de vida.Diurticos tiazdicos tm indicao de grau A em hipertensos, idosos ou no. So os mais eficazes agentes para diminuir a presso arterial de pacientes de raa negra e idosos8. Podem ser usados como monoterapia inicial ou serem adicionados a outros anti-hipertensivos com a finalidade de corrigir pseudotolerncia9.Os diurticos poupadores de potssio podem ser associados aos tiazdicos, objetivando efeito corretivo de hipopotassemia, o que tem importncia sobretudo em pacientes com prvias alteraes eletrocardiogrficas.Concluso:Hidroclorotiazida considerada medicamento derefernciano tratamento de HAS. Poupadores de potssio amilorida etriantereno so tambm considerados, quando em associao com tiazdicos.Referncias bibliogrficas:1. Medical Research Council Work Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results.Br Med J1985;219: 97-104.2. MRC Working Party. Medical Research Council Trial of treatment of hypertension in older adults.Br Med J1992;304: 405-12.3. Siscovick DS,Raghunathan TE, Psaty BM. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest.N Engl J Med1994;330: 1852-57.4. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: systematic review and meta-analysis.JAMA1997;277: 739-45.5. Klungel OK, Hecbert SR, Longstreth WT, Furberg CD, Kaplan RC, Smith NL, et al. Antihypertensive Drug Therapies and the Risk of Ischemic Stroke.Arch Intern Med2001;161: 37-43.6. ALLAHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLAHAT).JAMA2000;283: 1967-75.7. Neaton, JD; Grimm Jr, RH; Prineas, RJ et al. Treatment of mild hypertension Study (TOMHS): final results.JAMA1993;270: 713-24.8. Moser M. Relative efficacy of, and some adverse reactions to, different antihypertensive regimens.Am J Cardiol1989;63: 2B-7B.9. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.ArchIntern Med1997;157:2413- 46.Na cirrose heptica com asciteO tratamento da ascite visa reverter reteno de sdio. Repouso no leito e dieta hipossdica levam ao desaparecimento da ascite em 10% dos pacientes. Cerca de 80 a 90% dos pacientes com ascite devida hipertenso porta so manejados apropriadamente com restrio de sal e terapia diurtica. O edema responde bem espironolactona, considerado diurtico de escolha, por ser o hiperaldosteronismo secundrio uma causa importante de reteno de gua e sdio nestes pacientes. Se doses mximas de espironolactona no provocarem diurese satisfatria, pode ser adicionado um diurtico tiazdico. Se ainda assim a diurese for inadequada, o tiazdico pode ser substitudo por diurtico de ala que potencializa a espironolactona1,2.Ensaio clnico3que comparou furosemida e espironolactona em pacientes cirrticos no-azotmicos e com ascite mostrou associao das respostas diurticas com a atividade do sistema renina-aldosterona. Pacientes com renina e aldosterona mais elevadas no responderam a furosemida (160 mg/dia) e necessitaram de 300 mg/dia de espironolactona.Administrao peridica de diurtico pode evitar ou diminuir a necessidade de paracentese e talvez possa oferecer maior proteo para peritonite bacteriana espontnea4, embora possam ocorrer efeitos adversos como azotemia pr-renal, encefalopatia heptica, distrbios eletrolticos e cido-bsicos2.Tanto terapia com diurtico como paracentese de grande volume melhoram significativamente a funo respiratria em pacientes com ascite tensa, mas o diurtico parece ser superior na melhora da oxigenao5.A necessidade de diurtico imediatamente aps paracentese total com infuso de albumina em pacientes cirrticos sem azotemia foi avaliada em ensaio clnico6que comparou 19 pacientes que receberam espironolactona com 17 pacientes que receberam placebo, sendo seguidos por quatro semanas. A recorrncia de ascite foi de 93% no grupo placebo e de 18% no grupo espironolactona (p 100 bpm na admisso (RRR 14,5%, NNT 44) e infarto anterior (RRR 12,8%, NNT 94).Anlise conjunta5de 15 ensaios clnicos randomizados mostrou tambm reduo significativa no risco de morte sbita com IECA (RRR 20%, IC 95%, 8% - 30%).Referncias bibliogrficas:1. Swedberg K, Held P, Kjeksshus J, et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II).N Engl J Med1992;327: 678-84.2. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico.GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction.Lancet1994;343:1115-22.3. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4. A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction.Lancet1995;345: 669-85.4. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Evidence for early beneficial effect of ACE-inhibitors started within the first day in patients with AMI: results of a systematic overview among about 100,000 patients.Circulation1996;94: 1-90.5. Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, Geller NL, Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials.J Am Coll Cardiol1999;33: 598-604.Ps-infarto agudo do miocrdio, com insuficincia cardaca ou disfuno ventricular esquerdaH inequvoca evidncia de que IECA reduzem mortalidade causada por IAM. O uso de IECA no ps-infarto do miocrdio em pacientes selecionados (FE 110 mmHg; proteinria > 5 g/24 horas; plaquetas > 100.000/mL; enzimas hepticas elevadas).O benefcio do controle farmacolgico na hipertenso induzida pela gestao - quando a presso diastlica excede 100 mmHg, indicando comprometimento da funo renal e predisposio para pr-eclmpsia - amplamente aceito, uma vez que a hipertenso na pr-eclmpsia considerada causa potencial de hemorragia cerebral. Porm, o tratamento materno no altera eventos perinatais e pode associar-se a retardo de crescimento fetal.Os frmacos recomendados para tratar hipertenso induzida pela gravidez incluem nifedipina oral e hidralazina e labetalol parenterais1.Comparando nifedipina a metildopa2, no houve diferena em relao maturidade fetal no nascimento, modo de nascimento, morte intra-uterina, presso arterial, peso ao nascimento, dias ganhos de gestao. O escore de Apgar foi melhor com metildopa.Segundo Fuchs3, estudos pequenos realizados em pr-eclmpsia grave demonstraram que nifedipina tem efeitos similares aos de hidralazina no que se refere a controle de presso arterial e incidncia de sofrimento fetal.Em outro ensaio clnico de pr-eclmpsia grave4, nifedipina propiciou controle mais prolongado da presso arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em menor estresse fetal agudo, sem modificar eventos neonatais.Na reviso de Papatsonis e colaboradores5, nifedipina foi considerada mais eficaz e segura do que hidralazina, sem efeitos adversos sobre o feto. Outra vantagem a facilidade da via oral. Contudo, os autores sugerem cautela na associao de nifedipina com sulfato de magnsio, pois hipotenso, morte materna e bloqueio neuromuscular tm sido relatados com aquela associao.Comentrio final:Na hipertenso gestacional, a cura obtida com o parto. Medicamentos so recomendados para tratamento de pacientes que tm presso diastlica superior a 100 mmHg. Nifedipina pode ser recomendada quando se deseja fazer tratamento oral1.Referncias bibliogrficas:1. Elkayam U. Pregnancy and cardiovascular disease.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 2172-91.2. Jayawadana J, Lekamge N. A comparison of nifedipine with methyldopa in pregnancy induced hypertension.Ceylon Med J1994;39: 87-90.3. Fuchs FD. Frmacos anti-hipertensivos.In:Farmacologia Clnica: Fundamentos da teraputica racional. Fuchs FD & Wannmacher L editores. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 431-43.4. Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, et al.Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia. +Obstet Gynecol1991;77:331-37.5. Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Geijn HP, Dekker GA. Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2001;97: 122-40.Nas taquiarritmias paroxsticas supraventricularesBloqueadores dos canais de clcio (agentes antiarrtmicos de classe IV) propiciam a abolio de reentrada das fibras nodais nas taquicardias paroxsticas supraventriculares, promovendo bloqueio transitrio da conduo atrioventricular. Somente verapamil, diltiazem e bepridil bloqueiam canais de clcio em clulas cardacas. Nifedipina apresenta mnimos efeitos eletrofisiolgicos e felodipina ainda no teve sua eficcia antiarrtmica estabelecida.Verapamil segunda escolha para tratamento de taquicardia supraventricular paroxstica, com eficcia similar a adenosina nas crises instaladas, mas com maior potencial arritmognico1. Diltiazem detm os mesmos efeitos antiarrtmicos de verapamil2. Porm estes agentes no so eficazes em pacientes com taquicardia supraventricular recorrente2.Estes agentes tambm so utilizados para reduzir resposta ventricular do ndulo A-V emfluttere fibrilao atrial, para controle da reentrada na sndrome de Wollf-Parkinson-White (no por via intravenosa), para controle de arritmias aps cardioverso eltrica e daquelas que se seguem a aumento sbito de presso arterial com vasopressores.Quinidina, flecainida e esmolol parecem ser mais eficazes que verapamil em manter o ritmo sinusal em pacientes com fibrilao atrial2.Antagonistas do clcio no mostram benefcio em reduzir mortalidade ou evitar morte sbita em pacientes com infarto agudo do miocrdio, exceto diltiazem em infartos sem onda Q.Devido a efeito pr-arrtmico, outros efeitos adversos e muitas contra-indicaes, esses frmacos s devem ser usados como antiarrtmicos quando no existem alternativas melhores2.Referncias bibliogrficas:1. Di Marco JP, Miles W, Akhtar M, et al. Adenosine for paroxysmal supraventricular tachycardia: dose ranging and comparison with verapamil.Ann Intern Med1990;113:104-10.2. Miller JM, Zipes DP. Management of the patient with cardiac arrhythmias.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 736-38.BENEFCIO DESCONHECIDONa insuficincia cardaca de origem no-isqumicaApenas uma subanlise do estudo PRAISE, citada por de Vries e colaboradores1, sugere que em pacientes com insuficincia cardaca de causa no isqumica, anlodipino possa ter efeito benfico na sobrevida. Este efeito precisa ser adequadamente confirmado.Referncia bibliofrfica:1. Vries RJM, van Veldhuisen DJ, Dunselman PHJM.Efficacy and safety of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines.AmHeart J2000;139: 185-94.Na angioplastiaAntagonistas do clcio inibem agregao plaquetria, reduzem vasoespasmo e inibem estimulao das clulas musculares lisas pelo fator de crescimento derivado de plaquetas.Estudos em modelos animais de leso vascular sugerem que a presena de antagonistas do clcio reduz o estreitamento luminal durante a cicatrizao do vaso.A eficcia em prevenir re-estenose aps angioplastia foi estudada em metanlise1que incluiu cinco ensaios clnicos com diltiazem, verapamil e nifedipina, mostrando reduo de 32% no risco de re-estenose detectada angiograficamente (RR 0,68; IC 0,49-0,94), mas no foram avaliados defechos clnicos.Referncia bibliogrfica:1. Hillegass WB, Ohman EM, Leimberger JD, Califf RM.A meta-analysis of randomized trials of calcium antagonists to reduce restenosis after coronary angioplasty.Am J Cardiol1994;73: 835-39.Na discinesia tardiaDiscinesia tardia, distrbio do movimento associado ao uso de antipsicticos, tende a ser uma condio crnica com sintomas de incio insidioso e gravidade flutuante, podendo resultar em incapacidade fsica e social. Os antipsicticos esto associados ao desequilbrio de neurotransmissores em certos stios no crebro, gerando especificamente hiperatividade dopaminrgica e depresso colinrgica. Estudos em animais e humanos sugerem que clcio intracelular tenha papel na regulao da atividade de dopamina e acetilcolina nas clulas cerebrais.Reviso sistemtica1, planejada para avaliar o efeito dos antagonistas do clcio no tratamento da discinesia tardia induzida por antipsicticos, no pode fornecer concluses, pois nenhum estudo preencheu os critrios de incluso por baixa qualidade metodolgica (7 estudos) ou insuficincia de dados (2 estudos). Os autores concluem que, na ausncia de melhores evidncias, tal tratamento deva ser descartado, considerando-se os potenciais efeitos adversos destas drogas (hipotenso) e a possibilidade de piora dos sintomas motores.Referncia bibliogrfica:1. Soares, KVS, McGrath, JJ.Calcium channel blockers for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2.Copyright 2001.SUGERIDA INEFICCIA/RISCODiidropiridinas em HASEstudos observacionais sugerem que antagonistas do clcio de curta ao, mas no os de longa ao, aumentam morbidade cardiovascular.Em estudo de casos e controles1que comparou antagonistas do clcio de curta e de longa ao com betabloqueadores, os riscos relativos ajustados de eventos cardiovasculares foram 3,88 (IC 1,15-13,11) e 0,76 (IC 0,41-1,43), respectivamente.No ensaio INSIGHT2, nifedipina de longa ao comparada a diurtico tiazdico apresentou eficcia equivalente quanto ao desfecho composto - morte por qualquer causa, cardiovascular ou cerebrovascular + acidente vascular enceflico (AVE) no fatal, Infarto agudo do miocrdio (IAM) no fatal e insuficincia cardaca (IC), mas teve maior risco de IAM fatal (RR 3,22; IC 1,18 8,80) e IC no fatal (RR 2,2; IC 1,07-4,49). Nesse estudo, no foi possvel concluir sobre algum efeito deletrio, j que no havia grupo placebo. Porm, houve sugesto de menor benefcio que diurtico.Em anlise secundria de ensaio clnico3, planejado para avaliar o efeito do tratamento anti-hipertensivo sobre aterosclerose da cartida, os pacientes randomizados para receber isradipina - diidropiridina de ao intermediria - tiveram maior ocorrncia de eventos cerebrovasculares do que os que receberam hidroclorotiazida (RR 2,0; IC 0,50-7,93).Em estudo de casos e controles4, com 127 casos e 1566 controles, tratamento com antagonistas do clcio em pacientes sem doena cardiovascular anterior conferiu risco relativo ajustado de acidente vascular enceflico isqumico 2,3 vezes maior (IC 1,16-4,56) que diurtico tiazdico, assemelhando-se a betabloqueador (2,03; IC 1,05-3,94) e inibidor da ECA (2,79; IC 1,47-5,27).A hiptese de que antagonistas do clcio, incluindo diidropiridinas de segunda gerao, fossem particularmente deletrios em pacientes diabticos, no foi confirmada pela anlise post-hoc do Syst-Eur5.Comentrio final:Primeiramente estudos observacionais sugeriram aumento de mortalidade cardiovascular com antagonistas do clcio de curta e longa ao, especialmente nifedipina de curta ao que deve ser correntemente evitada. Depois, ensaios clnicos evidenciaram maior risco de morbidade cardiovascular com nifedipina de longa ao e isradipina. Tendo em vista similar eficcia anti-hipertensiva com outros agentes, as diidropiridinas devem ser preteridas no tratamento da hipertenso arterial sistmica.Referncias bibliogrficas:1. Alderman MH, Cohen H, Roqu R, Madhavan S. Effect of long-acting and short-action calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients.Lancet1997;349: 549-98.2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT).Lancet2000;356: 366-72.3. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS): a randomized controlled trial.JAMA1996;276: 785-91.4. Klungel OH, Heckbert SR, Longstreth WT, Furberg CD, Kaplan RC, Smith NL, et al. Antihypertensive Drug Therapies and the Risk of Ischemic Stroke.Arch Intern Med2001;161: 37-43.5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension.Lancet1997;350:757-64.Na insuficincia cardaca (IC)Devido ao efeito inotrpico negativo, a primeira gerao de antagonistas do clcio no recomendada em insuficincia cardaca. As diidropiridinas de segunda gerao (felodipina, anlodipino, nisoldipina, nicardipina e lacidipina) exercem menor efeito inotrpico negativo, devido a maior vaso-seletividade em artrias perifricas e, talvez, menor ativao neuro-humoral.A administrao de felodipina e anlodipino para aumentar a vasodilatao induzida pelos inibidores da ECA tem sido estudada.Nenhuma das trs classes de antagonistas do clcio mostrou melhora sustentada de sintomas ou modificao da histria natural da insuficincia cardaca associada a disfuno sistlica ventricular1. Ao contrrio, alguns desses agentes mostraram piorar sintomas e causar aumento de mortalidade nestes pacientes2.Na reviso de deVries e col3, analisando 17 estudos com diidropiridinas de segunda gerao em mais de 2000 pacientes com IC, no foi observado efeito benfico consistente sobre tolerncia ao exerccio e capacidade funcional, embora no tenha havido modificao dos neuro-hormnios plasmticos.Entre os estudos revisados por aqueles autores, esto os ensaios V-HeFT III e PRAISE. O primeiro4no mostrou influncia de felodipina sobre mortalidade quando associada a enalapril em pacientes com IC crnica. O mesmo ocorreu com anlodipino no estudo PRAISE5. Tais resultados sugerem que os frmacos testados possam ser usados com segurana em pacientes com IC que necessitem tratamento para comorbidade, como hipertenso ou angina de peito.Referncias bibliogrficas:1. Bristow MR, Port JD, Kelly RA.Treatment of heart failure: pharmacological methods.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 562-99.2. Elkayam U. Calcium channel blockers in heart failure.Cardiology1998;89: 38-46.3. Vries RJM, van Veldhuisen DJ, Dunselman PHJM. Efficacy and safety of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines.Am Heart J2000;139:185-94.4. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group.Circulation1997;96: 856-63.5. Packer M, O Connor CM, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study (PRAISE) Group.N Engl J Med1996;335: 1107-14.Em acidente vascular cerebral isqumicoEmbora estudos em animais com isquemia cerebral tenham mostrado que a reverso do influxo de clcio intraneuronal tem efeito neuroprotetor, antagonistas do clcio no reduzem risco de morte em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral isqumico, e seu uso intravenoso provavelmente deletrio1.Referncia bibliogrfica:1. Horn J; Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke.The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2.Copyright 2001.Em infarto agudo do miocrdio (IAM) e angina instvelEm vrias revises sistemticas tem sido apontado efeito desfavorvel dos antagonistas do clcio sobre mortalidade em pacientes com infarto agudo do miocrdio e angina instvel1.Estudo de coorte2- que incluiu mais de 11.000 hipertensos com cardiopatia isqumica, dos quais 5843 usavam nifedipina, verapamil ou diltiazem - no mostrou aumento de mortalidade, com risco relativo ajustado para idade, sexo e gravidade da doena de 0,97 (IC 0,84 a 1,11).Porm, mltiplos ensaios clnicos envolvendo mais de 5000 pacientes falharam em demonstrar efeitos benficos no infarto agudo do miocrdio e mostraram tendncia a aumento de mortalidade precoce com uso de nifedipina de curta ao3-5, devido aos efeitos inotrpicos negativos e ativao reflexa do simptico, levando a hipotenso e taquicardia.Metanlise6evidenciou aumento de risco dose-dependente (especialmente acima de 80 mg) de nifedipina de curta ao na mortalidade ainda no hospital em pacientes infartados.Verapamil e diltiazem so contra-indicados em pacientes com IAM associado a disfuno ventricular esquerda ou insuficincia cardaca1. Na fase aguda do infarto, no demonstraram benefcio em importantes desfechos clnicos, exceto pelo controle de arritmias supraventriculares.O emprego de diltiazem e verapamil nos primeiros dias aps infarto agudo do miocrdio sem onda Q foi associado a benefcio em prevenir re-infarto. No entanto, os dados que suportam tal afirmativa no so estatisticamente robustos, requerendo novas avaliaes em estudos futuros1.Anlises de subgrupos dos estudos MDPIT5e DAVIT-II3devem ser interpretadas cautelosamente porque ambos tinham vieses sistemticos. Alm disso, foram realizados numa poca em que no se usavam cido acetilsaliclico, inibidores da ECA e angiografia coronria para isquemia recorrente1.The Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post- Thrombolysis (INTERCEPT) Trial7est testando a hiptese de se diltiazem de liberao sustentada diminuir morte e eventos isqumicos cardacos em pacientes que receberam tromblise num primeiro infarto. At o presente, houve tendncia de benefcio do frmacoversuso palcebo.Na angina instvel, os antagonistas do clcio s so usados quando h isquemia recorrente apesar do uso de betabloqueadores ou no caso de contra-indicaes a esses frmacos. Diltiazem deve ser evitado quando a angina se associa a disfuno ventricular esquerda ou insuficincia cardaca congestiva1.Referncias bibliogrficas:1. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors..Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1114-1231.2. Braun S, Boyoko V, Behar S, Reicher-Reis H, Shotan A, Schlesinger Z, et al. Goldbourt, on the Bezafibrate Infarction Prevention Study Participants. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: A cohort study of 11.575 patients.J Am Coll Cardiol1996;28: 7-11.3. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: Effect of verapamil on mortality and major events after myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II).Am J Cardiol1990;66: 779-85.4. The Israeli Sprint Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial 2 (SPRINT-2) Study: early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction.Arch Intern Med1993;153: 345-53.5. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group (MDPIT). The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction.N Engl J Med1988;319: 385-92.6. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease.Circulation1995;92: 1326-31.7. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. A randomised placebo-controlled trial.Incomplete InfarctionTrialof European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post- Thrombolysis (INTERCEPT).Lancet2000;355:1751-56.No traumatismo cranioenceflicoEm reviso sistemtica1de quatro ensaios clnicos randomizados, realizados em pacientes com traumatismo cranioenceflico diagnosticado clinicamente, o risco de morte agregado foi 0,91 (IC 95% 0,70 1,17). Considerando trs estudos que avaliaram morte e dficit funcional combinados, o risco foi de 0,85 (IC 95% 0,68 1,07). Dois dos ensaios clnicos relataram risco de morte e trs, de morte ou dficit funcional combinados, no subgrupo de pacientes com hemorragia subaracnidea traumtica, com razes de risco agregadas respectivamente de 0,59 (IC 95% 0,37-0,94) e 0,67 (IC 95% 0,46-0,98). Os autores da reviso concluem que permanece a dvida sobre o efeito de antagonistas do clcio no trauma cranioenceflico e que, apesar do efeito de nimodipina mostrado no subgrupo com hemorragia subaracnidea traumtica, os antagonistas do clcio podem ser deletrios para alguns pacientes.Referncia bibliogrfica:1. Langham J, Goldfrad C, Teasdale G, Shaw D, Rowan K. Calcium channel blockers for acute traumatic brain injury.The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2.Copyright 2001.Vasodilatadores diretosLeila Beltrami MoreiraINTRODUONesta classe incluem-se agentes orais (hidralazina e minoxidil) - usados no tratamento de hipertenso arterial sistmica e insuficincia cardaca - e intravenosos (nitroprussiato de sdio e diazxido), empregados nas emergncias hipertensivas.Ainda aqui se enquadram antagonistas dos canais de clcio, ativadores dos canais de potssio, prostaglandinas vasodilatadoras, peptdeos natriurticos e inibidores de citocinas. Alguns desses subgrupos sero discutidos em outros captulos por terem uso preponderante em diferentes contextos.Evidncias sobre intervenes com vasodilatadores diretos

Benefcio definido

Hipertenso arterial sistmica de moderada a grave (morbidade)

Emergncia hipertensiva

Insuficincia cardaca

Alopecia (minoxidil tpico)

Benefcio desconhecido

Insuficincia cardaca (ativadores dos canais de potssio)

Insuficincia cardaca (peptdeos natriurticos)

Benefcio improvvel

Insuficincia cardaca (prostaglandina vasodilatadora)

Sugerida ineficcia/risco

Hipertenso arterial sistmica na gravidez (desfechos fetais e neonatais)

BENEFCIO DEFINIDONa hipertenso arterial sistmica (HAS)Hidralazina e minoxidil causam relaxamento da musculatura lisa arteriolar, aumentam freqncia cardaca (taquicardia reflexa), fora de contrao miocrdica e renina plasmtica em decorrncia de estimulao do sistema simptico e causam reteno de lquidos. Isso induz pseudotolerncia, com reverso dos efeitos anti-hipertensivos. Para evitar tal situao, so associados a betabloqueador e diurtico.Hidralazina, juntamente com reserpina, foi utilizada no primeiro ensaio clnico que demonstrou definitivamente o benefcio do tratamento anti-hipertensivo sobre eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com hipertenso grave1. Posteriormente, os estudos foram dirigidos para avaliao de novas drogas em hipertenso leve e moderada, raramente incluindo esses vasodilatadores, utilizados preferencialmente em hipertenso grave, como segunda ou terceira droga.Ensaio clnico randomizado2comparou hidralazinaassociada a hidroclorotiazida e propranolol com a associao de metildopa, enalapril e hidroclorotiazidaem pacientes com HAS moderada a grave. A eficcia em reduzir a presso arterial foi igual, mas no foram avaliados desfechos clnicos, e a ltima associao apresentou menos efeitos adversos.Acrescentado a beta-bloqueador mais tiazdico, minoxidil foi mais eficazem reduzir nveis pressricosque placebo, hidralazina, labetalol, metildopa e prazosina3. Entretanto,no demonstrou efeito sobre regresso de hipertrofia ventricular esquerda4,5e tem uso limitado pela ocorrncia de hipertricose e derrame pericrdico. Minoxidil empregado no tratamento de hipertenso em adultos e crianas.Concluso: Vasodilatadores diretos tm indicao na hipertenso grave ou refratria, em associao com outros anti-hipertensivos. O frmaco considerado comorefernciahidralazina.Referncias bibliogrficas:1. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents.Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129mmHg.JAMA1967;202:116-22.2. Leontti G, Cuspidi C, Sampieri L, Ambrosini E, et al.Evaluation of the efficacy and safety of enalapril plus hydrochlorothiazide plus methyldopa vs standard triple therapy in the treatment of moderate to severe hypertension: results from a multicenter study.J Hum Hypertens1990; 4: 5-11.3. McAreavey D, Ramsay LE, Latham L, Lorimer AR, McLaren D, Reid JL, et al. The third drug trial: a comparative study of anti-hypertensive agents added to treatment when blood pressure is uncontrolled by a beta-blocker plus thiazide diuretic.J Hypertens Suppl1983;1: 116-19.4. Prasquier R, Dufloux MA, Chatellier G, Plouin PF, Mnard D, Corvol P, et al..Comparison of the effect of captopril and minoxidil on left ventricular mass. Results of 6-month comparative double-blind test.Arch Mal Coeur Vaiss1987;80: 911-18.5. Pogatsa-Murray G, Varga L, Varga A, Abraham Gy, Nagy I, Forster T, et al . Changes in left ventricular mass during treatment with minoxidil end cilazapril in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.J Hum Hypertens1997;11: 149-56.Em emergncias hipertensivasNitroprussiato de sdio metabolizado no msculo liso a xido ntrico que produz vasodilatao arteriolar e venular. De uso intravenoso contnuo, muito eficaz em reduzir a presso arterial em situaes em que se necessita seu controle imediato devido a presena ou iminncia de leso em rgo alvo. No apresenta risco de hipotenso, pois seu efeito diretamente proporcional velocidade de infuso.Diazxido provoca vasodilatao arteriolar, com ativao reflexa simptica e reteno hdrica. Foi desenvolvido como anti-hipertensivo oral, mas caiu em desuso pela elevada toxicidade. Pode ser usado intravenosamente em emergncia hipertensiva como alternativa ao nitroprussiato de sdio, mas est contra-indicado em pacientes com cardiopatia isqumica, pelo risco de taquicardia reflexa e aumento de consumo de oxignio.Hidralazina e nitroglicerina intravenosas tambm so usadas em emergncia hipertensiva, a primeira especialmente associada a eclmpsia1,2.Concluso: Em emergncias hipertensivas,nitroprussiato de sdio considerado medicamento dereferncia.Referncias bibliogrficas:1. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. ArchIntern Med1997;137:2413- 46.2. Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis.In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors..Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 941-71.Na insuficincia cardacaDrogas que relaxam o msculo liso arterial e venoso reduzem a resistncia ejeo do ventrculo esquerdo (ps-carga) e aumentam a capacidade do reservatrio venoso (pr-carga), propiciando alteraes hemodinmicas que aliviam os sintomas e melhoram a tolerncia ao exerccio de pacientes com insuficincia cardaca.Nitroprussiato de sdio intravenoso e combinao de hidralazina e dinitrato de isossorbida detm estas propriedades. A associao de hidralazina e dinitrato de isossorbida comparada a placebo, em 2 anos de tratamento, diminuiu a mortalidade em 34%, sendo necessrio tratar 25 pacientes por dois anos para evitar uma morte1. A combinao de hidralazina e dinitrato de isossorbida mostrou-se menos eficaz que enalapril com relao mortalidade, mas melhorou mais a tolerncia ao exerccio e a frao de ejeo2.A associao produz venodilatao mais eficaz, e h alguma evidncia de que hidralazina possa atenuar a tolerncia aos nitratos3.Concluso:Nitroprussiato de sdio usado para manejo imediato da insuficincia cardaca agudamente descompensada e hidralazina associada adinitrato de isossorbidacontrola a insuficincia cardaca crnica em pacientes que no toleram enalapril ou que so de raa negra4. Assim, ambos podem ser frmacos dereferncia.Referncias bibliogrficas:1.Cohn JN; Archibald DG; Ziesche S, et al.Effect of vasodilatador therapy on mortality in chronic congestive heart failure.N Eng J Med1986;314:1447-52.2. Cohn JN; Johnson G; Ziesche S. et al.A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure.N Eng J Med1991;325: 303-10.3. Munzel T, Kurz S, Rajagopalan S, et al. Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a membrane-bound NADH oxidase. A new action of an old drug. J Clin Invest 1996; 98: 1465-70.4. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.). Heart Disease.6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 574.No tratamento de alopecia (minoxidil tpico)Usado sistemicamente, minoxidil produz hipertricose. Topicamente, estimula o crescimento de cabelo, com melhores resultados em alopecia andrognica. Assim como finasterida pode aumentar a cobertura do escalpo pelo espessamento dos plos existentes, retardando queda e afinamento nas regies frontal e do pice do crnio. A eficcia de minoxidil tpico foi estabelecida em ensaios clnicos randomizados controlados por placebo. Contudo, no restaura completamente o cabelo e a resposta varivel entre os homens, desaparecendo com a retirada do tratamento em 6 a 12 meses1.Minoxidil em soluo a 5% o nico tratamento disponvel para tratamento de alopecia andrognica em mulheres, com aumento de 42,5% no peso do cabelo aps 32 semanas de tratamento em comparao a 1,9% no grupo placebo1.Diversas concentraes de minoxidil tpico tm sido avaliadas em adultos e crianas com alopecia areata com perda de mais de 25% do cabelo, sendo a concentrao de 5 % a mais eficaz, com resultados esteticamente aceitveis em cerca de 40% dos pacientes tratados, aps um ano2.Concluso: Para essa indicao,minoxidil pode ser considerado comoreferncia.Referncias bibliogrficas:1. Price VH. Drug Therapy: treatment of hair loss.N Engl J Med1999;341: 964-73.2. Price VH. Topical minoxidil in extensive alopecia areata, including 3-year follow-up.Dermatologica1987;175(Suppl 2): 36-41.BENEFCIO DESCONHECIDOAtivadores dos canais de potssioNo msculo liso vascular, a condutncia aumentada do potssio causa hiperpolarizao celular, diminui a entrada de clcio e resulta em vasodilatao. Diazxido e minoxidil, clssicos vasodilatadores diretos, agem regulando os canais de potssio. Nicorandil, pinacidil e cromacalim so representantes dos ativadores dos canais de potssio. Foram testados clinicamente em hipertenso arterial e angina. A experincia com esses agentes em insuficincia cardaca no extensa, necessitando ainda ter eficcia testada em ensaios controlados e em estudos de sobrevivncia1.Referncia bibliogrfica:1. Bristow MR, Port JD, Kelly RA.Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease.6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.Peptdeos natriurticosEstes agentes tm propriedades vasodilatadoras em setores arteriolar e venular. Um deles hBNP, obtido com tcnica recombinante foi testado clinicamente em insuficincia cardaca descompensada. Seu uso intravenoso produz efeitos hemodinmicos favorveis1,2.O uso por via subcutnea tem sido sugerido no tratamento de insuficincia cardaca crnica. Ainda no existem ensaios controlados que comprovem a eficcia3.Referncias bibliogrficas:1. Marcus LS, Hart D, Packer M, et al.Hemodynamic and renal excretory effects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. A double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Circulation 1996; 94: 3184-89.2. Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with advanced hemodynamically decompensated heart failure. J Card Fail 1998; 4: 37-44.3. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors..Heart Disease.6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.BENEFCIO IMPROVVELProstaglandina vasodilatadora em insuficincia cardacaProstaciclina foi desenvolvida como vasodilatador intravenoso, tendo sido testada em ensaios clnicos de insuficincia cardaca direita por hipertenso pulmonar primria1e de insuficincia biventricular crnica avanada2. No primeiro estudo demonstrou-se reduo de mortalidade, enquanto no segundo houve aumento de mortalidade. A diferente fisiopatogenia das duas doenas pode justificar os resultados paradoxais.O ensaio FIRST2que estudou prostaciclina na insuficincia cardaca mostra que vasodilataoper seno benfica no tratamento de insuficincia cardaca crnica3.Referncias bibliogrficas:1. Shapiro SM, Oudiz RJ, Co T, et al.Primary pulmonary hipertension: improved long-term effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusin.J Am Coll Cardiol1997;30: 343-49.2. Callif RM, Adams KF, McKenna WJ, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure. The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST).Am Heart J1997;134: 44-54.3. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods.In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.Heart Disease.6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.SUGERIDA INEFICCIA/RISCONa hipertenso arterial sistmica na gravidezHidralazina freqentemente usada na gravidez. Reviso sistemtica1que incluiu 14 ensaios clnicos randomizados e quase experimentos - cinco avaliando hidralazina - no mostrou diferena significativa entre os anti-hipertensivos usados para tratar hipertenso grave durante a gestao sobre desfechos como diminuio da presso, eclmpsia e morbidade materna e fetal. Foram excees diazxido que provocou hipotenso acentuada e quetanserina, menos eficaz que hidralazina.Metanlise2indicou que tratamento mais agressivo em mulheres com hipertenso grave, longe do nascimento, aumenta riscos para morbidade neonatal (OR 5,2; IC95% 1,5 -18), enterocolite necrosante (OR 8,7; IC95% 1,4-52) e disfuno respiratria (OR 3,3; IC95% 1,6-6,9). O nico benefcio consistiu em menor risco de feto pequeno para a idade gestacional. Na mesma metanlise, hidralazina intravenosa associou-se com mais hipertenso materna, cesareana e baixo Apgar que o demonstrado por outros agentes e mais bradicardia neonatal do que com labetalol.Metanlise3de estudos que avaliaram diminuio da presso arterial com anti-hipertensivos no terceiro trimestre da gravidez mostra associao com feto pequeno para a idade gestacional e baixo peso ao nascer.Na pr-eclmpsia grave, nifedipina propiciou controle mais prolongado da presso arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em menos estresse fetal agudo, sem modificar eventos neonatais4.Referncias bibliogrficas:1. Duley L. Drugs for rapid treatment of very high blood pressure during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews. Volume (issue 2) 2001.2. Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of hypertension in pregnancy. BMJ 1999; 318: 1332-36.3. von Dadelszen P; Ornstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis.Lancet2000;355: 87-92.4. Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, et al.Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia.Obstet Gynecol1991;77: 331-37.Antiarrtmicos cardacosCarisi Anne PolanczykINTRODUOFrmacos antiarrtmicos podem ser classificados de acordo com seu mecanismo de ao. A classificao de Vaughan Williams estabelece as seguintes classes1.Classe I: bloqueio dos canais de sdioClasse IA: quinidina, procainamida, disopiramida (prolongamento de conduo e repolarizao)Classe IB: lidocana, mexiletina, fenitona, tocainida (diminuio de repolarizao, sem efeito na conduo)Classe IC: flecainida, propafenona, encainida, moricizina (prolongamento da conduo, mas pouco efeito na repolarizao)Classe II: betabloqueadores adrenrgicos (antagonismo da estimulao simptica do corao, reduo da freqncia cardaca e inibio da automaticidade ps-despolarizao)Classe III: amiodarona, sotalol, dofetilida, azimilida, ibutilida, bretlio (bloqueio dos canais de potssio, com prolongamento do perodo refratrio)Classe IV: verapamil, diltiazem, felodipina e outros (bloqueio dos canais de clcio, com impedimento de despolarizao e conduo do estmulo)O manejo das arritmias deve iniciar com o tratamento das causas e a eliminao dos fatores precipitantes. Quando esses procedimentos no forem exeqveis ou eficazes, controlam-se as arritmias com mtodos farmacolgicos, fsicos e cirrgicos (raros).As drogas antiarrtmicas, apesar de estarem perdendo espao para os mtodos fsicos, permanecem sendo usadas no controle de algumas arritmias.O desestmulo de emprego deve-se demonstrao de que vrios antiarrtmicos no se mostraram claramente eficazes. Alm disso, resultados do estudo CAST2causaram grande impacto, evidenciando o efeito pr-arrtmico desses frmacos. Por isso, importante considerar as evidncias que fundamentam seu uso.Referncias bibliogrficas:1. Vaughan Williams EM.Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation.J Clin Pharmacol1992;32: 964-77.2. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al.The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST): Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo.N Engl J Med1991;324: 781-88.Evidncias sobre intervenes com antiarrtmicos cardacos

Benefcio definido

Reverso de fibrilao atrial paroxstica (classes IC e IA)

Reverso deflutteratrial (classe III)

Preveno de recorrncia de fibrilao eflutteratriais (amiodarona)

Preveno de fibrilao atrial no ps-operatrio de cirurgia cardaca (amiodarona,propranolol e sotalol)

Parada cardiorrespiratria por taquicardia ou fibrilao ventricular (amiodarona)

Benefcio provvel

Preveno de recorrncia de fibrilao atrial (classes IC e IA)

Preveno de arritmias ventriculares em disfuno ventricular esquerda (amiodarona)

Benefcio desconhecido

Taquicardia/fibrilao ventricular sem pulso (lidocana)

Sugerida ineficcia/risco

Reverso de fibrilao atrial com comprometimento hemodinmico (amiodarona)

Reverso de fibrilao atrial aguda (sotalol)

Preveno em pacientes com disfuno ventricular esquerda (dofetilida)

Preveno de arritmia ventricular ps-infarto do miocrdio (classe IC, lidocana, sotalol)

BENEFCIO DEFINIDOReverso de fibrilao paroxstica e flutter atriaisDiversos antiarrtmicos foram testados no manejo da fibrilao atrial, para controle de freqncia ventricular, reverso ao ritmo sinusal e manuteno do ritmo sinusal. O tratamento farmacolgico da fibrilao atrial busca prolongar o comprimento da onda ou reduzir os desencadeadores da fibrilao.Para reverso de fibrilao atrial ao ritmo sinusal so escassas as evidncias que comparam diretamente diferentes drogas. No entanto, revises sistemticas apontam que antiarrtmicos da classe IC so mais eficazes que os da classe III. Flecainida1e propafenona2restabeleceram o ritmo sinusal em at 90% dos casos em uma hora, aps administrao intravenosa e em at 70%, aps uso oral. Quinidina e amiodarona tambm reverteram o ritmo em 80% dos casos, aps 24 horas. Alguns estudos tambm demonstraram que procainamida pode reverter fibrilao atrial, embora a taxa de sucesso seja menor.Todos os agentes da classe III so mais eficazes que os da classe IC para reverso doflutteratrial3. Amiodarona preferida em relao aos demais agentes em pacientes com comprometimento hemodinmico, pelo pequeno efeito inotrpico negativo.Concluso:Para essas condies, so considerados eficazes agentes de classes IA, IC e III, sendo representantes derefernciaquinidina,procainamidaeamiodarona.Referncias bibliogrficas:1. Naccarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH, et al.Prospective comparison of flecainide versus quinidine for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation/flutter.Am J Cardiol1996;77: 53A-59A.2. UK Propafenone PSVT Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation.Circulation1995;92: 2250-57.3. Crijns HJGM, Van Gelder IC, Kingma JH, et al. Atrial flutter can be terminated by a class III antiarrhythmic drug but not by class IC drug.Eur Heart J1994;15: 1403-08.Preveno de recorrncia de fibrilao paroxstica e flutter atriaisFibrilao atrial paroxstica condio crnica que tende a recorrer em 90% dos casos. Alguns estudos testaram o efeito de antiarrtmicos em prevenir ou retardar a recorrncia da arritmia. Muitos destes estudos no foram controlados por placebo, e populaes e desfechos utilizados apresentaram heterogeneidade significativa1.Ensaio clnico randomizado2, envolvendo 403 pacientes, comparou amiodarona oral com sotalol e propafenona na preveno de fibrilao atrial recorrente. Amiodarona mostrou-se mais eficaz para manuteno de ritmo sinusal (69% em 1 ano) que sotalol e propafenona (39% em 1 ano).Concluso:Para esta indicao selecionou-seamiodaronacomo medicamento dereferncia.Referncia bibliogrfica:1. Roy D, Talajic M, Dorion P, et al.Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation.N Engl J Med2000;342: 913-20.2. Gosselink ATM, Crijns HJ, Van Gelder IC, et al. Low-dose amiodarone for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation or flutter.JAMA1992;267: 3289-93.Preveno de fibrilao atrial no ps-operatrio de cirurgia cardacaFibrilao atrial aps cirurgia cardaca ocorre em at 30-40% dos pacientes, usualmente nos primeiros quatro dias. A preveno desta complicao tem sido foco de intensa investigao. At recentemente, os betabloqueadores eram os nicos eficazes. Sotalol (classe III) parece no ter vantagem sobre betabloqueadores isolados.Em ensaio clnico randomizado1, baixas doses de propranolol e sotalol foram igualmente eficazes em reduzir a incidncia da arritmia no ps-operatrio.Amiodarona, avaliada em diversos ensaios clnicos randomizados2-4, demonstrou reduzir a incidncia de fibrilao quando usada no pr-operatrio ou imediatamente aps a cirurgia. Apesar do benefcio clnico, aumento de efeitos adversos, especialmente bradicardia, tem limitado seu uso.Digoxina, verapamil e frmacos das classes IA e IC no se mostraram efetivos neste contexto.Concluso:Neste contexto,betabloqueadoreseamiodaronaso selecionados como medicamentos dereferncia.Referncias bibliogrficas:1. Suttorp MJ, Kingma JH, Tjon RM, et al.Efficacy and safety of low and high dose sotalolversuspropranolol in the prevention of supraventricular tachyarrythmias early after coronary artery bypass surgery.J Thorac CardiovascSurg1996;100: 91-96.2. Kowey PR, Taylor JE, Rials SJ, Marinchak RA. Meta-analysis of the effectiveness of prophylatic drug therapy in preventing supraventricular arrhythmia early after coronary artery bypass grafting.Am J Cardiol1992;69: 963-65.3. Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR. Intravenous amiodarone for the prevention of atrial fibrillation after open heart surgery: the amiodarone reduction in coronary heart (ARCH) trial.J Am Coll Cardiol1999;34: 343-47.4. Giri A, White M, Dunn AB, et al. Oral amiodarone for prevention of atrial fibrillation after open heart surgery, the Atrial Fibrillation Suppression Trial: a randomised placebo-controlled trial.Lancet2001;357: 830-36.Antiarrtmicos em parada cardio-respiratria por taquicardia ou fibrilao ventricularesA pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilao ventriculares aps cardioverso eltrica e adrenalina devem ser administrados antiarrtmicos. Por muitos anos, lidocana foi considerada como primeira escolha nos casos de ressuscitao crdio-respiratria. Entretanto, a fundamentao desse emprego no proveio de ensaios clnicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de estudos em animais.Amiodarona intravenosa no foi estudada na interrupo de taquicardia ventricular estvel, mas se mostrou eficaz em interromper arritmia de pacientes instveis. Aps a anlise conjunta dos 12 estudos que testaram amiodarona em pacientes hemodinamicamente instveis, esse frmaco passou a ser considerado um dos agentes de primeira escolha no manejo de taquicardia ventricular monomrfica, taquicardia e fibrilao ventriculares sem pulso. Estudo randomizado, comparando amiodarona e lidocana, mostrou maior sucesso de reverso da arritmia com amiodarona. Amiodarona demonstrou taxa maior de reverso cardaca e melhora da sobrevida at a chegada ao hospital. Entretanto, nenhuma interveno farmacolgica melhora a sobrevida na alta hospitalar4. Atualmente, lidocana e procainamida so consideradas alternativas, devido falta de evidncias que demonstrem sua eficcia.Concluso:Neste contexto,amiodarona selecionada como medicamento dereferncia.Referncias bibliogrficas:1. American Heart Association.Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care.Circulation2000;102: I380.2. Levine JH, Massumi A, Scheinman MM, et al. Intravenous amiodarone for recurrent sustained hypotensive ventricular tachyarrythmias. J Am Coll Cardiol 1996;27:67-75.3. Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, et al.Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation.N Engl J Med1999;341: 871-78.4. Siebels J, Cappto R, Rupper R, Schneider MA, Kuck KH. Preliminary results of the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH).Am J Cardiol1993;72:109F-113F.BENEFCIO PROVVELPreveno de recorrncia de fibrilao atrialFlecainida e propafenona (classe IC) so eficazes em prevenir fibrilao atrial, embora no sejam recomendados em pacientes com alto risco de efeito pr-arrtmico (por exemplo, no ps-infarto agudo do miocrdio).Quinidina (classe IA) to eficaz quanto flecainida, embora menos tolerada por seus efeitos adversos. Metanlise1de seis ensaios clnicos controlados demonstrou que quinidina superior a placebo para prevenir recorrncia de fibrilao atrial. Entretanto, evidenciou-se aumento da mortalidade total, especialmente devido morte sbita com quinidina.Referncia bibliogrfica:1. Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers TC.Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion.A meta-analysis of randomized control trials. Circulation1990;82: 1106-16.Preveno de arritmia ventricular em disfuno ventricular esquerdaMltiplos ensaios clnicos foram conduzidos para avaliar o uso de amiodarona neste contexto.O estudo CASCADE1randomizou pacientes que sobreviveram a uma fibrilao ventricular, estando em maior risco de recorrncia da arritmia. No acompanhamento de 2,4 e 6 anos, sobrevida sem eventos arrtmicos foi significativamente maior com amiodarona.O ensaio GESICA2avaliou o papel da amiodarona em indivduos com disfuno ventricular esquerda, em sua maioria sem etiologia isqumica. O estudo foi interrompido precocemente por demonstrar significativa reduo de morte sbita (27%) e mortalidade total (28%) com amiodarona.Em contraste, amiodarona no teve efeito protetor em eventos arrtmicos ou mortalidade total no estudo CHF-STAT3que tambm avaliou uso de antiarrtmicos em indivduos com disfuno sistlica.Anlise conjunta4desses estudos demonstra que pacientes com etiologia no-isqumica parecem ter maior benefcio com o uso da droga.O uso rotineiro de amiodarona no ps-infarto do miocrdio, em pacientes com (CAMIAT5) ou sem (EMIAT6) arritmias ventriculares freqentes, associou-se a reduo de morte sbita, embora sem efeito significativo em mortalidade total.Metanlise4sobre o efeito de amiodarona em pacientes com infarto do miocrdio ou insuficincia cardaca, abrangendo 13 ensaios clnicos, apontou reduo de mortalidade total em 13% e de morte sbita ou arritmia em 29%, no sendo observado nenhum efeito na mortalidade por causas no-cardacas.Comentrio final: Na preveno de arritmia ventricular, os resultados so favorveis. difcil definir se existe evidncia para uso indiscriminado de antiarrtmico em pacientes com disfuno ventricular. Na prtica no se indica, reservando-se o medicamentos somente para aqueles com arritmias graves. Atualmente a escolha ainda desfibrilador.Referncias bibliogrficas:1. The CASCADE Investigators.Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study).Am J Cardiol 1993; 72: 280.2. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, et al.Randomized trial of low-dose amiodarone in severe heart failure: Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina.Lancet1994; 344: 493-98.3. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure.N Engl J Med1995;333: 77-82.4. Amiodarone Trials Meta-analysis Investigators. Effect of prophylatic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individuals data from 6500 patients in randomized trials. Lancet 1997;350:1417-24.5. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, et al. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Antiarrhythmia Trial Investigators.Lancet1997;349: 675-82.6. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT: European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators.Lancet1997;349: 667-74.BENEFCIO DESCONHECIDOReverso de fibrilao atrial com comprometimento hemodinmicoNo existem estudos sobre o assunto, apenas opinio baseada em mecanismo de ao da droga.Em taquicardia e fibrilao ventricular sem pulso (lidocana)Para pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilao ventricular aps cardioverso eltrica e adrenalina, devem ser administrados antiarrtmicos. Por muitos anos, lidocana foi considerada primeira escolha nos casos de ressuscitao crdio-respiratria. Entretanto, as primeiras evidncias para o emprego deste frmaco no provm de ensaios clnicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de estudos em animais. Embora amplamente utilizada, nenhum estudo clnico foi conduzido para avaliar a eficcia de lidocana nos casos de parada cardaca por taquicardia ou fibrilao ventricular.Lidocana suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do miocrdio e isquemia, mas o uso profiltico indiscriminado na fase aguda do infarto no recomendado por demonstrao de aumento de mortalidade. Alm disso, dois ensaios clnicos mostraram que lidocana no eficaz em terminar taquicardia ventricular com comprometimento hemodinmico, e outros dois demonstraram eficcia inferior a procainamida ou sotalol3-4.Referncias bibliogrficas:1. American Heart Association.Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care.Circulation2000;102: I380.2. MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized, controlled trials.JAMA1988;260: 1910-16.3. Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for sustained, wide QRS complex tachycardia.Ann Emerg Med1989;18: 254-57.4. Ho DS, Zecchin Rp, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine versus sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia.Lancet1994;344:18-23.SUGERIDA INEFICCIA/RISCOReverso de fibrilao atrial agudaA fibrilao atrial aguda reverte espontaneamente em torno de 60% dos casos nas primeiras 24 horas, no sendo, portanto, necessria cardioverso na ausncia de instabilidade hemodinmica.Para converso aguda, sotalol no se mostrou eficaz, embora o seja na preveno de fibrilao atrial.Amiodarona comparada a verapamil foi superior na converso a ritmo sinusal (60%) enquanto que no houve diferena com o uso de verapamil1.Os novos agentes da classe III, como ibutilida2, so inferiores aos da classe IC, com converso menor que 50% em 24 horas.Propafenona e flecainida, apesar de no se mostrarem superiores, parecem ser mais rpidas que amiodarona na reverso da fibrilao atrial aguda3,4.Digitlicos, betabloqueadores e antagonistas dos canais do clcio no so eficazes para converso aguda da fibrilao atrial.Referncias bibliogrficas:1. Noc M, Stajer D, Hovart M. Intravenous amiodarone versus verapamil for acute conversion of paroxysmal atrial fibrillation to sinus rhythm.Am J Cardiol1990;65: 679-80.2. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation.Circulation1996;94: 1613-21.3. Treglia A, Alfano C, Rossini E. A comparison between propafenone and amiodarone in the conversion to sinus rhythm of atrial fibrillation of recent-onset.Minerva Cardioangiol1994;43: 293-97.4. Capucci A, Lenzi T, Boriani G, et al.Effectiveness of loading oral flecainide for converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm in patients without organic heart disease or with only systemic hypertension.Am J Cardiol1992;70: 69-72.Preveno de arritmias ventriculares em pacientes com disfuno ventricular esquerdaAgentes novos da classe III, como dofetilida e azimilida, j foram testados em pacientes com arritmias ventriculares. Dofetilida1foi comparada a placebo em pacientes com insuficincia cardaca. No se observou nenhum efeito na mortalidade total. Apresentou taxa de converso a ritmo sinusal maior que o placebo e manteve o ritmo por mais tempo. O efeito adverso mais grave foiTorsade de Pointesque ocorreu em 3,3% dos casos.Referncia bibliogrfica:1. Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction.N Engl J Med1999;341: 857-65.Preveno de arritmias ventriculares no ps-infarto do miocrdioO estudo CAST1avaliou o efeito de terapia antiarrtmica em pacientes com extra-sstoles ventriculares (verificadas por Holter de 24 horas) no ps-infarto do miocrdio. Este estudo foi interrompido precocemente pelo aumento de mortalidade observada nos pacientes que receberam flecainida e encainida. Tal evento deveu-se provavelmente a efeito pr-arrtmico.No ensaio CAST-II2, moricizina aumentou a mortalidade precoce e no teve efeito protetor em pacientes com frao de ejeo inferior a 40%. Resultados semelhantes foram descritos para propafenona em pacientes no ps-infarto com arritmia ventricular.Aps as evidncias de aumento de mortalidade com o uso de antiarrtmicos da classe IC, os mesmos tm sido proscritos do tratamento de arritmias ventriculares, especialmente em pacientes com cardiopatia isqumica e/ou disfuno ventricular esquerda. Por outro lado, com o incremento de uso de desfibrilador automtico, esses frmacos tm sido considerados para manejo das arritmias ventriculares sintomticas.Lidocana suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do miocrdio e isquemia, mas o uso profiltico indiscriminado na fase aguda do infarto no recomendado aps a demonstrao de aumento de mortalidade3. Alm disso, ensaio clnico4demonstrou que a lidocaina no eficaz para terminar taquicardia ventricular com comprometimento hemodinmico e outro5demonstrou eficcia inferior a sotalol.Sotalol tem eficcia maior que outras drogas da classe I (mexiletina, procainamida, propafenona, quinidina) na supresso de arritmias ventriculares.Entretanto, no estudo AVID6 realizado em pacientes com taquicardia ou fibrilao ventriculares e disfuno ventricular (FE < 0,40) - e em outros estudos no randomizados, sotalol mostrou eficcia inferior a desfibrilador implantvel sobre mortalidade total. Com desfibrilador a sobrevida foi maior depois de um ano de tratamento6.O ensaio clnico randomizado SWORD7foi interrompido precocemente pela maior mortalidade nos pacientes que receberam sotalol. Pacientes com frao de ejeo < 40% e infarto do miocrdio recente, randomizados para sotalol, tiveram mortalidade maior (5%) que aqueles alocados para placebo (3%).Referncias bibliogrficas:1. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al.The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST): Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo.N Engl J Med1991;324: 781-88.2. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction.N Engl J Med1992;327: 227-33.3. MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized, controlled trials. JAMA1988;260: 1910-16.4. Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for sustained, wide QRS complex tachycardia.Ann Emerg Med1989;18: 254-57.5. Ho DS, Zecchin RP, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine versus sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia.Lancet1994;344: 18-23.6. The AVID Investigators. Comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defribrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias.N Engl J Med1997; 337: 1576- 83.7. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction.The SWORD Investigators. Survival With Orald- sotalol.Lancet1996;348: 7-12.Frmacos hipolipemiantesCarisi Anne PolanczykINTRODUOCom uso de dieta (em duas etapas), atividade fsica e hipolipemiantes como adjuvantes, demonstrou-se claro benefcio em reduzir o colesterol srico, com repercusses na preveno de mortalidade e morbidade na cardiopatia isqumica.O grande problema conseguir adeso a tratamento, principalmente quando feito controle exclusivo com alimentao e exerccios.Na preveno primria, dieta sem frmacos recomendada para pacientes com baixo risco projetado ( 20%), dieta tentada por 3 meses. Se o alvo teraputico no alcanado, inicia-se terapia medicamentosa.Na preveno secundria, iniciam-se simultaneamente dieta e hipolipemiante.O tratamento que alcana reduzir em 10% a colesterolemia diminui o risco de morte cardiovascular em 15%. Se a terapia perdura por cinco anos, h reduo de 25% nos eventos cardacos isqumicos1.Inmeros agentes foram investigados para esta indicao. Com alguns, evidenciou-se aumento de risco de mortalidade no-vascular, enquanto outros demonstraram eficcia em preveno primria e secundria de doena coronariana isqumica, sem acarretar aquele risco.Aqui se revisaro as evidncias contemporneas de eficcia e risco dos agentes hipolipemiantes.Referncia bibliogrfica:1. Gaziano, JM, Manson JE, Ridker PM.Primary and secondary prevention of coronary heart disease.In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors.Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6 ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p.1040-65.Evidncias sobre intervenes com hipolipemiantes

Benefcio definido

Preveno primria de morbimortalidade cardiovascular em indivduos com LDL elevado (estatinas)

Preveno secundria de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL elevado (estatinas)

Benefcio provvel

Preveno secundria de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com HDL baixo e LDL baixo (genfibrozil)

Preveno primria de morbimortalidade cardiovascular (clofibrato, colestiramina e genfibrozil)

Preveno secundria de morbimortalidade cardiovascular (colestiramina e colestipol)

Preveno secundria de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL e/ou triglicerdeos elevados (cido nicotnico)

Benefcio desconhecido

Preveno primria de morbimortalidade cardiovascular em indivduos com LDL alto (cido nicotnico)

Preveno primria de morbimortalidade cardiovascular em indivduos com triglicerdeos elevados (cido nicotnico e fibratos)

Sugerida ineficcia/risco

Preveno primria e secundria de morbimortalidade cardiovascular e tratamento de dislipidemia (probucol)

BENEFCIO DEFINIDOPreveno primria de morbimortalidade cardiovascular em indivduos com LDL elevado (estatinas)Inmeros estudos epidemiolgicos envolvendo indivduos sem evidncia de doena coronariana demonstraram que os nveis de colesterol esto diretamente relacionados com eventos e mortalidade cardiovascular.Alguns estudos - com pequeno nmero de indivduos e avaliando diferentes modalidades de reduo dos nveis de colesterol total, LDL e triglicerdeos - sugeriram que tais medidas modificavam o curso clnico e angiogrfico da doena aterosclertica.Os ensaios mais definitivos avaliaram o efeito das estatinas sobre a morbimortalidade cardiovascular.O efeito das estatinas em indivduos assintomticos foi testado em dois grandes ensaios clnicos randomizados: o WOSCOPS1e o AFCAPS/TexCAPS2. Ambos avaliaram o efeito das estatinas por cinco anos sobre incidncia de IAM no fatal e mortalidade por doena coronariana em indivduos com hipercolesterolemia (LDL mdio de 192 mg/dL e 150 mg/dL) e sem evidncia prvia de infarto ou revascularizao cardaca. Os estudos foram muito semelhantes, exceto pela incluso de mulheres, indivduos entre 65 e 73 anos e mdias de colesterol total e LDL mais prximas dos valores da populao em geral no AFCAPS/TexCAPS. Em mdia, as estatinas reduziram em 20% os nveis de colesterol total, em 28% os de LDL e em 13% os de triglicerdeos. Aumentaram em 5% os nveis de HDL.Metanlise3destes dois estudos (13.200 indivduos) mostrou reduo de risco para eventos coronarianos definitivos (IAM no fatal ou morte por doena coronariana) de 31% (IC95% 24%-43%) e para mortalidade cardiovascular total de 32% (IC95% 7%-50%). A mortalidade total foi reduzida em 21%, com significncia estatstica limtrofe. No houve diferena nos eventos no cardiovasculares. A reduo de risco foi similar para homens e mulheres, e para pessoas idosas (> 65 anos) ou de meia idade.O efeito das estatinas em prevenir eventos parece estar pouco relacionado com os nveis absolutos de colesterol iniciais. Est muito mais associado com o risco individual basal e com a reduo do colesterol atingida.No existem evidncias sobre quais nveis de colesterol identificam um grupo de maior risco.O benefcio absoluto dos hipolipemiantes est diretamente relacionado com o grupo de risco basal, estimado pela probabilidade de eventos coronarianos em 5 anos.Indivduos de alto risco -- homens com doena vascular pr-existente e aqueles com mais de 65 anos e pelo menos outro fator de risco -- apresentam maior benefcio coletivo. necessrio tratar 17 pacientes com estas caractersticas por cinco anos para prevenir um evento (NNT).Em indivduos de baixo risco homens com menos de 65 anos e sem outro fator de risco o NNT para prevenir um evento de 66 pacientes em 5 anos3.Para prevenir uma morte em indivduos sem doena, mesmo que de alto risco, o NNT de 110 pacientes por 5 anos.Referncias bibliogrficas:1. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al.Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.N Engl J Med1995;333:1301-07.2. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.JAMA1998;279: 1615-22.3. LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials.JAMA1999;282: 2340-46.Preveno secundria de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL elevado (estatinas)Indivduos com doena aterosclertica coronariana (DAC) estabelecida tm maior risco de eventos recorrentes. Da o interesse em investigar se a reduo dos nveis de colesterol nestes pacientes determina menor incidncia de novos eventos.Estudos de preveno secundria avaliaram dieta pobre em gordura saturada e colesterol, drogas hipolipemiantes, anastomose ileal parcial e LDL-afrese. Dois eram os desfechos de interesse: regresso da aterosclerose coronariana e incidncia de eventos coronarianos. Regresso da aterosclerose ocorre em uma minoria de pacientes, mas o benefcio da reduo dos lipdios visto mais precocemente (seis meses) que a ocorrncia de regresso significativa. Por isso pensa-se que estabilizao da placa, reverso da disfuno endotelial e reduo da trombogenicidade possam contribuir, o que ainda no est completamente esclarecido.OScandinavian Simvastatin Survival Study(4S)1foi delineado para determinar o impacto das estatinas em reduzir eventos clnicos maiores. Foram avaliados 4444 pacientes com DAC estabelecida (angina ou IAM prvio) e colesterol basal entre 212 e 309 mg/dL. Os pacientes foram tratados com dieta e ento randomizados para receber sinvastatina (20-40 mg) ou placebo, tendo como alvo obter nveis de colesterol total abaixo de 200 mg/dL. Ao final de 5,4 anos, houve reduo significativa em mortalidade total (8%versus12%), eventos maiores (19%versus29%) e mortes por DAC (5%versus8%) nos pacientes tratados com sinvastatina. No houve diferena entre sinvastatina e placebo na causao de morte no-cardiovascular, cncer, suicdio, homicdio ou trauma.Em adio aos benefcios acima, o tratamento com sinvastatina resultou em significativa reduo de incio ou piora da angina, claudicao e aparecimento ou piora de sopro carotdeo2.Outro ensaio clnico em preveno secundria, oLong-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID), randomizou 9014 homens e mulheres com IAM recente ou angina instvel e colesterol inicial entre 155 a 270mg/dL para terapia com pravastatina ou placebo. Aps seguimento mdio de 60 meses, o estudo foi terminado precocemente, pois pravastatina associou-se com significativa reduo de morte por DAC, mortalidade total, infarto fatal e no-fatal, acidente vascular cerebral e necessidade de cirurgia de revascularizao3. O benefcio da pravastatina foi visto em todos os subgrupos predefinidos, incluindo diferentes faixas etrias e qualquer nvel de colesterol total.As primeiras evidncias da reduo de eventos clnicos com tratamento hipolipemiante foram descritas em coortes de pacientes com nveis de colesterol basal muito elevado e com inmeros fatores de risco. O ensaio clnicoCholesterol and Recurrent Events(CARE)4tambm demonstrou benefcios com terapia de reduo lipdios entre pacientes sem nveis de lipdios marcadamente elevados. Este estudo envolveu 4159 pacientes com histria de infarto e nveis mdios de colesterol total, LDL e HDL de 209 mg/dL, 139 mg/dL e 39 mg/dL, respectivamente. Em 5 anos, o tratamento com pravastatina induziu significativas redues em desfecho combinado de morte coronria e IAM no fatal (10%versus13%), necessidade de revascularizao cirrgica ou percutnea (14%versus19 %) e acidente vascular cerebral (4,4versus6,0 %). Houve tambm significativa reduo de IAM fatal e no fatal (6%versus9%) nestes pacientes. Os benefcios foram vistos somente em pacientes com LDL acima de 125 mg/dL. Em contraste com os resultados do 4S, a reduo absoluta ou percentual no LDL teve pequena relao com eventos coronarianos. Os benefcios foram mais aparentes entre mulheres, idosos (>60 anos) e naqueles com maiores nveis pr-tratamento de LDL.Metanlise5de todos os estudos de preveno secundria com estatinas mostrou que, comparados a placebo, estes agentes reduzem mortalidade total em 21%, primariamente devido reduo de 26% na mortalidade cardiovascular. Houve reduo de 33% no risco de doena cardaca coronariana e de 31% no de doena coronariana fatal, mas sem efeito sobre risco de cncer fatal ou no fatal.Outra metanlise6de 34 estudos, envolvendo aproximadamente 25.000 indivduos, mostrou que quatro anos de terapia para reduzir colesterol poderia prevenir uma morte, uma morte por DAC e um morte cardiovascular para 100, 96 e 117 pacientes tratados, respectivamente.Referncias bibliogrficas:1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease.Lancet1994;344: 1383-89.2. Pederson TR, Kjekshus J, Pyorala K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study.Am J Cardiol1998;81: 333-35.3. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.N Engl J Med1998;339: 1349-57.4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Engl J Med1996;335:1001-09.5. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefit: Impact of statin trials.Circulation1998;97: 946-52.6. Marchioli R, Marfisi RM, Carcini F, Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice: the case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease.Arch Intern Med1996;156: 1158-64.Concluso: Com base nestas evidncias, selecionaram-se como medicamentos derefernciaas estatinas mais testadas pravastatina,sinvastatinaelovastatina, embora a evidncia com lovastatina seja a mais pobre.BENEFCIO PROVVELPreveno secundria de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL e HDL baixos (genfibrozil)Baixos nveis de HDL isoladamente so fatores de risco para desenvolvimento e progresso de doena arterial coronariana. O estudoLopid Coronary Angiography Trial(LOCAT)1randomizou 395 pacientes com LDL < 175mg/dL e HDL< 42 mg/dL ps-cirurgia cardaca para terapia com genfibrozil ou placebo. Depois de 32 meses, pacientes recebendo genfibrozil tiveram menos progresso na arterosclerose da artria coronria nativa e menor incidncia de novas leses nos enxertos venosos.Somente um ensaio clnico randomizado avaliou o uso de fibratos em desfechos clnicos de indivduos com LDL e HDL baixos.O estudo VA-HIT2randomizou 2531 pacientes com LDL baixo ( 10%:Hipotenso (44,8%), hipotenso postural (31,6%), boca seca (13,2%), sonolncia (13,2%), nusea (13,2%), vertigem (13,2%), confuso (13,2%), vmitos (10,5%), infeco trato urinrio (22%), hipertenso rebote (11%).De 1% a 10%:Nusea e vmito (7,9%), suor (5,3%), ansiedade (11%), dor no peito (5,3%), alucinaes (5,3%), zumbidos (5,3%), constipao (6%), taquicardia (2,6%), hipoventilao (2,6%), dispnia (6%), infeco (6%), astenia (5%), hiperestesia (5%), dor (5%), ulceraes na pele (5%), sndrome de retirada (1%), modificao no paladar (1%), noctria (1%), diminuio da atividade sexual (3%), perda da libido e impotncia (3%), dor e cimbras nos membros inferiores (3 a 6%).Outras reaes adversas que podem ocorrer pela utilizao de qualquer forma farmacutica: acidente cerebrovascular, hepatite, parotidite, pseudo-obstruo ou obstruo total do intestino, trombocitopenia, sncope, insuficincia cardaca congestiva, bloqueio cardaco, doena vascular perifrica, depresso, distrbios no sono, pode precipitar porfiria aguda, reteno urinria, hiperbilirrubinemia, tolerncia.Reaes raras: mudanas de comportamento, dor abdominal, viso borrada, olhos secos e ardncia, elevao transitria da fosfatase plasmtica, ginecomastia.Na forma transdrmica: vesculas, hiperpigmentao, edema, escoriao, queimadura, manchas brancas, eritema, prurido, dermatite de contato.Interaes medicamentosasAumento dos efeitos: betabloqueadores, analgsicos centrais, flufenazina, nitroprusseto, antipsicticos (baixa potncia).Reduo dos efeitos: antidepressivos tricclicos, prazosina, inibidores da sntese de prostaglandinas, mirtazapina, naloxona, trazodona.Clonidina pode potencializar o efeito de lcool, anestsicos locais, barbituratos, fentanil, efedrina. Determina aumento dos nveis plasmticos de ciclosporina, podendo exigir ajuste de dose. Clonidina pode reduzir a atividade de levodopa. Clonidina pode mascarar sintomas de hipoglicemia que deve ser monitorada em pacientes recebendo antidiabticos.Farmacocintica bem absorvida por via oral, com pico plasmtico ocorrendo em 3 a 5 horas. Biodisponibilidade de 75 a 95%. Incio da ao aps administrao oral de 0,5 a 1 hora. A durao ao de 6 a 10 horas. Volume de distribuio 2 l/kg ( 128 a 255 l). Possui alta lipossolubilidade e distribui-se raopidamente para stios extravasculares. Liga-se de 20 a 40% s protenas plasmticas. A concentrao no lquido amnitico quatro vezes maior que no sangue materno, a qual igual ao sangue do cordo umbilical. A concentrao de clonidina no leite materno duas vezes a da concentrao plasmtica materna, 2,5 horas aps a administrao. Pico plasmtico de 418 nanogramas/ mL segue-se administrao de 700 microgramas de clonidina epidural, ocorrendo em 26 minutos. Em torno de 50% da clonidina sofrem metabolismo heptico, originando metablitos inativos. Ocorre recirculao ntero-heptica. A excreo nas fezes de 22%. A excreo renal de 65 a 72%, 32% sem sofrer metabolismo. No ocorre remoo significativa por hemodilise (5%). A meia-vida de eliminao aumenta proporcionalmente a dose.Meia vida de eliminao:Funo renal normal - 12 a 16 horasInsuficincia renal - 41 horasCrianas (administrao intravenosa) - 5,6 horasCrianas (administrao retal) - 12,5 horasCrianas (administrao epidural) - 6,6 horasPrescrio / Cuidados de administraoVia epiduralDor severa30-40 microgramas/hora, em infuso epidural contnua. No podem ser usadas apresentaes com conservantes.Via oralUrgncia hipertensiva100-200 microgramas, seguidos por 50-100 microgramas/hora at 800 microgramas.Retirada do lcool300 a 600 microgramas, a cada 6 horasFibrilao atrial75 microgramas, 1 ou 2 vezes ao dia, podendo ser associada com digoxina.Hiperatividade e dficit de ateno5 microgramas/kg/dia, por 8 semanasDeficincia no crescimento em crianas37,5 a 150 microgramas/m2/diaSndrome de Giles de la Tourette150 a 200 microgramas/diaHiperidrose250 microgramas, 3 a 5 vezes ao diaDismenorria0,025mg, 2 vezes ao dia, durante 14 dias antes do perodo menstrual.Desintoxicao por opiides15 a 16 microgramas/kg/diaDiagnstico de feocromocitoma300 microgramasNeuralgia ps- herptica200 microgramas/diaPsicose e esquizofrenia 900 microgramas/diaCansao de membros inferiores100 a 300 microgramas/dia at 900 microgramas/diaColite ulcerativa300 microgramas, 3 vezes ao diaAnti-hipertensivoIdosos:Iniciar com 0,1 mg ao deitar e ajustar gradualmente conforme necessrio.Adultos:Dose inicial: 100 microgramas, 2 vezes ao dia; manuteno: 200-1200 microgramas, divididos em 2 a 4 doses, dose mxima de 2400 microgramas/dia.Crianas:Iniciar com 5-10 microgramas/kg/dia, a cada 8 a 12 horas; aumentar gradualmente em 5 a 7 dias at 25 microgramas/kg/dia, a cada 6 horas at o mximo de 900 microgramas/dia.Via transdrmicaNefrotoxicidade induzida por ciclosporina100-200 microgramas/diaDiarria diabtica100 a 600 microgramas, a cada 12 horas ou 300 microgramas/24 horas (1 a 2 vezes/semana)Ondas de calor menopausa100 a 400 microgramas/dia ou 100 microgramas/24 horasRetirada do fumo150 a 400 microgramas/dia ou 200 microgramas/24 horas (adesivo)Via respiratriaReduo de reaes inflamatrias induzidas por alergenos em pacientes comasma extrnseca150 microgramas, por 3 dias ou 75 microgramas/1,5 mL de soluo fisiolgicaAjuste de doseDCE < 10 mL/minuto: 50 a 75% da dose inicial normalSe houver necessidade de suspenso da clonidina, reduzir a dose por 2 a 4 dias, para evitar a hipertenso rebote.Em pacientes com administrao epidural, monitorar parmetros cardiovasculares e respiratrios.Formas farmacuticasDisponveis no BrasilCloridrato de clonidinaComprimidos: 100 microgramas, 150 microgramas e 200 microgramasSoluo injetvel: 150 microgramas/mLDisponveis no ExteriorCloridrato de clonidinaComprimidos: 100 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramasComprimidos sulcados: 100 microgramas, 300 microgramasCpsula de liberao modificada: 250 microgramasAdesivos de liberao em 24 horas: 100 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas; com 7 dias de duraoInjetveis: 100 microgramas/mL, 150 microgramas/mLAspectos farmacuticosApresenta-se como p cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase inodoro e com sabor amargo. solvel em 13 partes de gua, 25 partes de lcool, 38 partes de lcool desidratado e 5,8 partes de metanol. Ligeiramente solvel em clorofrmio e praticamente solvel em ter. A soluo aquosa a 5% apresenta pH de 4 a 5. As solues podem ser esterilizadas em autoclave.Tem peso Molecular de 266,6. O ponto de fuso 305 C. Conservar em recipientes hermeticamente fechado e protegidos da luz.Composio dasoluo intravenosa: soluo aquosa, sem conservantes, com cido clordrico ou hidrxido de sdio para ajuste do pH. administrada por infuso epidural contnua usando soluo fisiolgica ou outra soluo compatvel.As ampolas no utilizadas devem ser conservadas em temperatura ambiente.Solues com 100 microgramas/mL acondicionadas em s