FARMACOCINTICA

QUESTES: Conceituar farmacocintica: Estudo quantitativo dos processos de absoro, distribuio, metabolizao e eliminao de drogas.

ABSORO

FARM CARACTERSTICAS INTERFERIR NO PR

Propriedades fsico-qumic CARACTERSTICAS Tamanho

Quais so as barreiras fisiolgicas que um frmaco precisa vencer para atingir seu local de ao? Membranas biolgicas, revestimento epitelial do TGI e outras membranas mucosas, barreira hematoenceflica. Endotlio vascular e linftico. A distribuio de um frmaco ocorre principalmente por difuso locais.

CARACTERSTICAS FISI NO PROCES

passiva, cuja velocidade afetada por condies inicas e celulares

Anemias

Explicar como um frmaco atravessa as membranas celulares:

Disfuno heptica Doenas renais Insuficincia cardaca Infeco Queimaduras Febre

Permeabilidade : gases, pequenas molculas lipossolveis e apolares.

Parcialmente permevel: s pequenas molculas polares sem carga Impermevel : ons, molculas polares com carga, macromolculas polares sem carga. Para as molculas polares (ex.: glicose e alguns aminocidos) e molculas e ons eletricamente carregados (K+; Na+; Cl-) o transporte mediado por transportadores - protenas transmembranas (superfamlia do carreador ligado a solutos (SLC) humano, que inclui 43 famlias de protenas como as dos transportadores de nions orgnicos (OAT) e de ctions organicos (OCT)).

Entender o que lipossolubilidade e hidrossolubilidade de uma molcula: Lipossolubilidade: coeficiente de partio lipdeo/gua: quanto maior a lipossolubilidade da molcula, maior seu coeficiente de partio e mais rpida ser sua difuso. Facilidade com que o frmaco pode penetrar em uma membrana biolgica. Hidrossolubilidade: solvel em gua. A hidrossolubilidade permite a difuso da droga atravs dos lquidos teciduais; j a lipossolubilidade propicia a penetrao das substncias atravs das membranas biolgicas.

Definir biodisponibilidade: Quantidade oral- ??) Compreender a absoro dos frmacos, conforme a via de administrao: A menos que uma droga atue topicamente, ou seja, no seu prprio local de aplicao, ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuda para o seu local de ao. A mera presena da droga no sangue, contudo, no provoca uma resposta farmacolgica; para ser eficaz, a droga deve deixar o espao vascular e penetrar nos espaos intracelulares e/ou extracelulares. A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ao depende de dois processos: sua taxa de absoro e sua taxa de distribuio. Assim sendo a absoro envolve a passagem da droga de seu local de administrao para o sangue e a distribuio envolve o transporte da droga para os tecidos. A compreenso das caractersticas estruturais e funcionais que influenciam a passagem das drogas nas membranas biolgicas tem sido alvo de grandes esforos. Apesar de algumas substncias serem translocadas por mecanismos de transporte especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados atravs dos poros membranosos, a maioria dos compostos exgenos penetra nas clulas mediante difuso atravs das membranas lipdicas. do frmaco ativo que alcana a circulao sistmica/quantidade de frmaco administrada. (Via endovenosa=1; via

Listar as principais vias de administrao de drogas, bem como as principais vantagens e desvantagens de cada uma: VIA ENTERAL - oral - sublingual - retal

VIA PARENTERAL - intravascular (Direta)

+ intravenosa

- intra-arterial - intramuscular - subcutnea - intradrmica - intracardaca

TPICA (Indireta) OUTRAS

- drmica - conjuntival - inalatria - intratecal + peridural + subaracnidea - intraperitoneal - intra-articular

Citar fatores que afetam a absoro de frmacos: No estudo da absoro das drogas, os seguintes itens devem ser analisados: a) Membranas biolgicas; b) Propriedades fsico-qumicas das molculas das drogas; c) Foras responsveis pela passagem das drogas atravs das membranas; d) Modalidade de absoro das drogas; e) Locais de absoro das drogas e vias de administrao. Listar as principais vias de administrao de drogas, bem como as principais vantagens e desvantagens de cada uma:

Entender a distribuio de frmacos nos principais compartimentos corporais: a passagem de um frmaco da corrente sangnea para os tecidos. A distribuio afetada por fatores fisiolgicos e pelas propriedades fsicoqumicas da substncia. Os frmacos pouco lipossolveis possuem baixa capacidade de permear membranas biolgicas, sofrendo assim restries em sua distribuio. J as substncias muito lipossolveis podem se acumular em regies de tecido adiposo e muscular, prolongando a permanncia do frmaco no organismo. Alm disso, a ligao s protenas plasmticas pode alterar a distribuio do frmaco, pois pode limitar o acesso a locais de ao intracelular. Entender a importncia da ligao s protenas plasmticas para o transporte e difuso de um frmaco at o seu local de ao: A ligao de um frmaco s protenas plasmticas tende a diminuir a disponibilidade de um frmaco para distribuio, j que permanecer no sangue por mais tempo diminudo a sua distribuio.

Apontar os principais locais de metabolizao das drogas. Entender a metabolizao e citar as reaes qumicas empregadas para tal (ver o sistema citocromo P450): a transformao do frmaco em outra(s) substncia(s) por meio de alteraes qumicas, geralmente sob ao de enzimas inespecficas. A biotransformao ocorre principalmente no fgado, nos rins, nos pulmes e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos frmacos esto: as caractersticas da espcie animal, a idade, a raa e fatores genticos, alm da induo e da inibio enzimticas. Induo enzimtica - uma elevao dos nveis de enzimas (como o complexo Citocromo P450 microssonal) ou da velocidade dos processos enzimticos, resultantes em um metabolismo acelerado do frmaco. Alguns frmacos tm a capacidade de aumentar a produo de enzimas ou de aumentar a velocidade de reao das enzimas. Como exemplo, podemos citar o Fenobarbital, um potente indutor que acelera o metabolismo de outros frmacos quanto estes so administrados concomitantemente. Inibio enzimtica - caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformao, resultando em efeitos farmacolgicos prolongados e maior incidncia de efeitos txicos do frmaco. Esta inibio em geral competitiva. Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo stio ativo de uma mesma enzima. Reaes de Fase I: Oxidao, reduo, hidrlise (adio ou remoo de -OH, SH, -NH2) Reaes de Fase II: conjugao (adio do cido glicurnico, sulfato, acetato, glutationa, etc).. Tornam os frmacos mais hidroflicos e polares para eliminao. Frmaco pr-ativo

Apontar os principais rgos de excreo de frmacos. Entender a excreo dos frmacos: Excreo renal e biliar dos metablitos mais hidroflicos. Nos rins pode ocorrer filtrao, secreo e reabsoro de frmacos. (Lembrar da possibilidade acidificao ou alcalinizao da urina seqestro pelo pH). Conceituar meia-vida de um frmaco e citar fatores que podem alterar a meia vida: Tempo no qual a concentrao de um frmaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. Permite determinar a freqncia de doses necessrias para manter a concentrao plasmtica de um frmaco dentro da faixa teraputica. A meia-vida (T1/2) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de determinado frmaco seja reduzida pela metade. Supondo ento que a concentrao plasmtica atingida por certo frmaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessrios 45 minutos para que esta concentrao chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida de 45 minutos Afetam a meia-vida de frmacos: efeitos no volume de distribuio (envelhecimento, obesidade, presena de lquido patolgico), efeitos sobre a eliminao (induo ou inibio do citocromo P450, insuficincia cardaca, heptica ou renal). Conceituar dose de ataque, dosagem teraputica e subteraputica, dosagem txica e dose de manuteno: Dose de ataque ou inicial - a dose de determinado frmaco que deve ser administrada no incio do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentrao efetiva (concentrao-alvo). Dose de manuteno - a dose necessria para que se mantenha uma concentrao plasmtica efetiva. Utilizada na terapia de dose mltipla, para

que se mantenha a concentrao no estado de equilbrio estvel (steady state). Steady state ou estado de equilbrio estvel - o ponto em que a taxa de eliminao do frmaco igual taxa de biodisponibilidade, ou seja, quando o frmaco encontra-se em concentrao constante no sangue. Terapia de dose nica - nesta, a administrao da dose seguinte se d quando toda a dose anterior eliminada. Ou seja, o intervalo entre as doses deve ser um tempo suficiente para que o organismo elimine totalmente a dose anterior (em geral, um tempo maior que 10 meias-vidas). Dessa forma, no h acmulo de frmaco na circulao. Terapia de dose mltipla - neste caso, ao contrrio daquilo que ocorre em doses nicas, o intervalo entre doses menor do que aquele necessrio para a eliminao da dose anterior. Por isso, ocorre acmulo da droga no sangue, at que se atinja o equilbrio (steady state).

FARMACODINMICAQUESTES: Citar os tipos de ligao qumica entre os frmacos e os receptores: R: van der Walls ( Fora de ligao +), pontes de hidrognio (++), ligao inica (+++) e ligao covalente (++++). Descreva os principais tipos de receptores de frmacos: Canais inicos transmembrana, receptores transmembrana acomplados a protenas G intracelulares, receptores transmembrana com domnios citoslicos enzimticos, receptores intracelulares (incluindo enzimas, reguladores da transcrio e protenas estruturais), enzimas extracelulares, receptores de adeso de superfcie celular.

a) Canais inicos transmembrana:

b) receptores

transmembrana

acomplados

a

protenas

G

intracelulares:

c) receptores enzimticos ciclases):

transmembrana (tirosinacinases,

com

domnios

citoslicos guanilil

tirosinafosfatases,

d) receptores intracelulares:

e) enzimas extracelulares:

f) receptores de adeso de superfcie celular.

Explique o que pode ocorrer com as clulas aps a ligao do frmaco aos receptores (processamento de sinais, segundo mensageiro, alteraes bioqumicas e fisiolgicas): A ligao do frmaco ao seu receptor pode ativar ou inibir canais inicos, ativar ou inibir enzimas intracelulares ou segundo mensageiros intracelulares, desencadear ou inibir reaes bioqumicas e/ou atividades fisiolgicas das clulas. Os frmacos ao se ligarem a receptores podem impedir a ligao de ligantes endgenos ao receptor, podem ativar ou inibir enzimas, podem alterar a conformao do receptor tornando mais ou menos ativo (ex: imatinibe se liga a BCR-abl tirosinacinase inativando-a), etc. Lembrar: especificidade do frmaco ao seu receptor alvo (depende da estrutura do frmaco e de seu receptor, foras qumicas que influenciam a interao, solubilidade do frmaco na gua e na membrana citoplasmtica e funo do receptor no seu ambiente celular) e seletividade do frmaco (capacidade de interagir com o seu receptor e produzir efeito teraputico desejado e no se ligar a outros receptores e produzir efeitos adversos)

Descreva os mecanismos de regulao dos receptores (taquifilaxia, dessensibilizao, inativao, refratariedade, infra-regulao): Taquifilaxia: a administrao repetida da mesma dose de um frmaco resulta em reduo do efeito com o decorrer do tempo. Dessensibilizao: diminuio da capacidade de um receptor de responder estimulao por um frmaco ou um ligante. Pode ser homloga (diminuio da resposta a um nico tipo de receptor), ou heterloga (diminuio da resposta a dois ou mais receptores). Inativao: perda da capacidade de um receptor de responder estimulao por um frmaco ou ligante. Refratariedade: aps estimulao de um receptor, necessrio um certo perodo de tempo para que a prxima interao frmaco-receptor possa produzir um efeito. Infra-regulao: a interao frmaco-receptor repetida ou persistente resulta na remoo dos locais onde poderiam ocorrer interaes frmaco-receptor subseqente.

Conceituar farmacodinmica: Estuda os efeitos de um frmaco no corpo, seu mecanismo de ao, sua

potncia, eficcia e segurana. Baseia-se no conceito da ligao frmacoreceptor. Estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos de ao. Explicar potncia e eficcia de um frmaco, considerando sua interao com seus receptores: A resposta um frmaco proporcional concentrao de receptores que esto ligadas ao frmaco (relao dose-resposta que pode ser graduada (individual) ou quantal (populacional- dose efetiva mediana (ED50), dose txica mediana (TD50) e dose letal mediana (DL50))).

Potncia: concentrao em que um frmaco produz 50% de sua resposta mxima. Eficcia: refere-se resposta mxima produzida pelo frmaco, isto , o estado em que a sinalizao mediada pelo receptor torna-se mxima, de modo que qualquer quantidade adicional do frmaco no ir produzir nenhuma resposta adicional (estado alcanado quando todos os receptores esto ocupados pelo frmaco). Obs: alguns frmacos so capazes de atingir sua eficcia mesmo quando menos de 100% dos receptores no esto ocupados. Os receptores remanescentes so denominados receptores de reserva. Explicar o que e como agem os agonistas (integral e parcial) e os antagonistas de receptores (competitivo, no-competitivo no stio ativo e alostrico no-competitivo) e antagonistas sem receptores (qumicos e fisiolgicos): Agonista: molcula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformao (habitualmente ativa). Agonista integral: ativa o receptor com eficcia mxima. Agonista parcial: ativa o receptor, mas no com eficcia mxima, mesmo quando todos esto ocupados. Agonista inverso: inativa o receptor constitutivamente ativo. Antagonista: molcula que inibe a ao de um agonista, mas que no exerce nenhum efeito na ausncia do agonista. Antagonista de receptor: liga-se ao stio ativo do agonista ou a um stio alostrico de um receptor, impedindo a ligao do agonista. Pode ser reversvel ou irreversvel.

Antagonista competitivo: liga-se reversivelmente ao stio ativo do receptor, competindo com a ligao do agonista a esse receptor.

Antagonista no-competitivo no stio ativo: liga-se irreversivelmente ao stio ativo do receptor, impedindo a ligao do agonista a esse stio. Antagonista alostrico no-competitivo: liga-se de modo reversvel ou irreversvel a um stio diferente do ativo do receptor; altera a Kd para a ligao do agonista ou impede a mudana de conformao necessria para a ativao do receptor pelo agonista.

Antagonista sem receptores: Qumico inativa o agonista ao modific-lo ou seqestr-lo, de modo que o agonista no mais capaz de ligar-se ao receptor e ativ-lo. Fisiolgico ativa ou bloqueia um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta quela do receptor agonista. Farmacocintico: acelera a eliminao de outro frmaco.

Conceituar janela e ndice teraputico:

Janela teraputica: a faixa de doses de um frmaco que produz uma resposta teraputica, sem efeitos adversos inaceitveis (toxicidade), numa populao de pacientes. ndice teraputico: TD50/ED50, dose do frmaco que produz resposta txica em 50% da populao/ dose do frmaco terapeuticamente efetiva em 50% da populao.

Tabela 1 ndices teraputicos de alguns frmacos utilizados em teraputica ndices Teraputicos Menor que 5,0 Amitriptilina Cordiazepxido Metadona Procainamida Entre 5,0 e 10 Barbitricos Diazepam Digoxina Imipramina Maior que 10 Paracetamol Propoxifeno Nortriptilina Hidrato de cloral