Farmacologia I

UNIVERSIDADE

GAMA FILHO RIO DE JANEIRO - 2010

CBM 343 - Farmacologia I

Monitor - Rômulo Piloni

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Ao mestre de coração brasileiro Anicet Okinga

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo

Piloni – ÍNDICE

ÍNDICE

Módulo 01Capítulo 01 – Introdução à Farmacologia – Receptor

Capítulo 02 – Vias de Administração

Capítulo 03 – Farmacodinâmica –

Afinidade, Eficácia, Potência, Índice terapêutico

Capítulo 04 – Agonistas –

Tipos de agonismos, Receptores de reserva

Capítulo 05 – Antagonistas –

Tipos de antagonismos

Capítulo 06 – Farmacocinética

Capítulo 07 – Absorção –

Biodisponibilidade, Bioequivalência, Metabolismo hepático de primeira passagem

Capítulo 08 – Distribuição

Capítulo 09 – Biotransformação –

Interação farmacológica

Capítulo 10 – Excreção –

Eliminação renal, biliar e fecal

Capítulo 11 – Farmacocinética Clínica –

Clearance, Volume de distribuição, Meia-vida, Concentração Plasmática

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – ÍNDICE

Módulo 02

Capítulo 12 - Sistema Nervoso Autônomo –

Neurotransmissores, Segundo Mensageiros

Capítulo 13 – Agonistas Adrenérgicos –

Catecolaminas

Capítulo 14 – Bloqueadores Adrenérgicos –

Bloqueadores Alfa, Bloqueadores Beta

Capítulo 15 – Agonistas Muscarínicos e Colinesterásicos –

Receptores Colinérgicos

Capítulo 16 – Anticolinérgicos –

Nicotina

Capítulo 17 – Bloqueadores Neuromusculares

Capítulo 18 - Anestésicos Gerais

Capítulo 19 – Anestésicos Locais

Anexo – Formulário –

Fórmulas, Tabela de conversão de unidades

Referências Bibliográficas

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 01

MÓDULO 1

Capítulo1

INTRODUÇÃO

A farmacologia é uma ciência muito jovem e está profundamente enraizada no empirismo. Envolve o conhecimento de história, origem, propriedades físicas e químicas, composição, efeitos bioquímicos e fisiológicos, mecanismos de ação, absorção, distribuição, eliminação e

biotransformação. Pode-se defini-la como sendo o estudo das substâncias que interagem com os sistemas vivos por meio de processos químicos, particularmente, da sua ligação a moléculas reguladoras, além da ativação ou inibição dos processos orgânicos normais. Estas substâncias podem ser compostos químicos

administrados para se obter um efeito terapêutico benéfico sobre determi-nado processo em um pacientes ou ainda, pelos efeitos tóxicos causados sobre processos reguladores em parasitas que infectam um paciente. É na farmacoterapia que se unem as disciplinas experimentais e clínicas com métodos eficazes para trata-

mento, prevenção e diagnóstico de muitas enfermidades. Então, o papel fundamental da farmacologia

médica apóia-se na aplicação terapêutica que a define como ciência de substâncias utilizadas na pro-filaxia, diagnóstico e tratamento das doenças de determinados pacientes.

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Trata-se, portanto, de uma ciência onde os primeiros registros escritos já reconheciam os efeitos benéficos ou tóxicos de determinadas

plantas e materiais animais e que rapidamente tem se transformado a partir dos estudos do genoma de


muitas espécies – farmacogenômica – relacionando a composição genética de um indivíduo, com sua resposta a fármacos específicos, ou seja, é o estudo de variações genéticas que causam diferenças na resposta ao fármaco entre indivíduos ou populações.

Dois princípios gerais são muito importantes: primeiro – todas

as substâncias podem, sob determi-nadas circunstâncias, ser tóxicas – Paracelsus (1493-1541) afirmou: “a dose faz

o veneno”; segundo – todos os suplementos dietéticos e todas as terapias lançadas como promotoras de saúde deveriam atender aos mesmos padrões de “qualidade”, eficácia e segurança, não havendo nenhuma separação artificial entre a medicina científica e a medicina “alternativa”.

PRINCÍPIOS GERAIS

Natureza

Um fármaco pode ser definido como qualquer substância que cause mudança na função biológica por meio de suas ações químicas. A molécula do fármaco interage com uma molécula específica no sistema biológico, desempenhando um papel regulador – que é o receptor (conceito

introduzido por Langley e Ehrlich). Seria como uma imagem negativa da substância a que se liga. Todo efeito produzido por uma droga em um sistema biológico pode ser conside-rado como conseqüência de intera-ções físico-químicas entre moléculas da droga e moléculas do organismo vivo. Ocorre uma interação “droga-receptor”, próximo às conhecidas interações “substrato-enzima”.

D + R ↔ DR (complexo) → efeito*na formação do complexo DR pode haver apenas uma ligeira interação entre molécula da droga e o receptor ou uma ligação química mais ou menos prolongada;

A combinação da droga com o receptor resulta em modificações moleculares no receptor que desen-cadeiam uma série de eventos que levam a uma resposta, sendo válido também para substâncias endógenas como hormônios e neurotransmisso-res. É a teoria dos receptores que permite explicar, por exemplo, ações de antagonismo específico e agonista.

Para interagir quimicamente com seus receptores, a molécula do fármaco tem de ter o tamanho, a carga elétrica, a forma e a composição química apropriados. E para tal fármaco ser útil, deve apresentar as propriedades necessárias para ser transportado de seu local de administração até seu local de ação.

- Natureza Física – podem ser sólidos a uma temperatura ambi-ente, líquidos ou gasosos, determi-nando a melhor via de administração;

- Tamanho – o limite máximo de peso molecular é determinado pela exigência da movimentação do fármaco dentro do organismo;

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- Reatividade e ligações fár-maco-receptor – interagem com receptores por meio de forças ou ligações químicas, podendo ser: covalentes, eletrostáticas e hidrofóbi-

cas; o formato do fármaco é comple-mentar àquele do local do receptor. Deve-se levar em conta também a quiralidade, que forma os pares enantioméricos, tão comuns, apresen-


tando mais potência que o seu enantiômetro-imagem, o que reflete um ajuste na molécula receptora, já que pequenas variações nas suas moléculas podem acarretar grandes alterações na intensidade dos efeitos.

Interação Fármaco-Corpo

As interações entre fármaco ecorpo são divididas em duas classes: farmacodinâmicos – ação da droga no corpo; as propriedades determinam

o grupo no qual o fármaco é classificado, apresentando papel cru-cial na decisão da terapia apropriada para um sintoma ou uma doença em particular; farmacocinéticos – ação do corpo sobre o fármaco; estes processos governam a absorção, distribuição e eliminação de fármacos, são ainda, de grande importância prática na escolha e administração deles para determinado paciente, como, por exemplo, um paciente com função renal prejudicada.

Tabela 01.01

Droga

Qualquer substância simples ou composta, de origem variada e utilizada para inúmeros fins, que, administrada a organismos vivos em quantidades tão pequenas, produza alterações somáticas ou funcionais; não cria funções do órgão sobre o qual atua, apenas modifica as funções preexistentes.

MedicamentoÉ a droga que atuando em organismos vivos, provoca efeitos benéficos ou úteis;

Receptor

Sítios específicos moleculares ou estruturas localizadas em células, com as quais as moléculas das drogas reagem provocando uma resposta característica da célula; unidades tridimensionais constituídas de aminoácidos integrantes de proteínas;

Tabela 01.02 - Formas Farmacêuticas

Para uso interno - Oral Para uso externo Para uso parenteralSólidos (pós e aglomerados - pílulas, pastilhas, comprimidos, cápsulas, drágeas, granulados);

Cutâneo - tópico (pomadas, cremes, unguentos, pastas, loções);

Grandes volumes (nutrição parenteral prolongada);

Líquidos (soluções: simples, compostas, xaropes, elixires, etc.); Retal (supositórios);

Pequenos volumes - ampolas, injeções (intramuscular, intravenoso);

Dispersões (emulsões e suspensões);

Vaginal (geléias, comprimidos);

Contraste radiológico e intradérmicos;

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Capítulo 2

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

Alguns termos tiveram grande aceitação, porém têm seu uso restrito atualmente. Tais como: uso interno – significa ingestão de drogas; uso externo – referente à administração por processos distintos do anterior; vias indiretas – condicionam a pene-tração de drogas através de superfícies limitantes (pele, mucosa, serosa); vias diretas – representadas pelo espaço celular subcutâneo, músculo, veia, artéria; vias extras – como no caso de lesões cutâneas e cáries.

A absorção do fármaco no TGI depende de: formulação farmacêu-tica, características físico-químicas-lipossolubilidade, estabilidade do pH ácido, não ser degradado por enzimas digestivas ou da parede intestinal, área de superfície dispo-nível para a absorção, tempo de esvaziamento gástrico, tempo de contato com a superfície absortiva e metabolismo hepático de primeira passagem. (ver melhor sobre absorção no capítulo 05);

A presente exposição apresen-tará as principais vias: A – VIA ORAL – a absorção de fármacos dados por via oral é regulada por fatores do próprio paciente, como: superfície de absorção e fluxo sanguíneo no local de absorção, além das características da droga, como: estado físico, solubilidade e concen-tração no local de absorção; o fármaco que é ácido fraco será melhor absorvido no estômago que no intestino e vice-versa, devido ao pH destes órgãos, porém o fármaco sempre será melhor absorvido no intestino devido à sua maior super-fície de absorção; podem ter a absorção modificada (biodisponibili-dade afetada) por: esvaziamento gás-trico, pelo tempo do trânsito intestinal, pelo pH do meio, pelo tempo de desintegração e dissolução, pela interação com alimentos, pela superfície e pelo fluxo sanguíneo mesentérico, absorção incompleta e inativação do TGI, metabolismo de primeira

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passagem e velocidade de dissolu-ção da preparação farmacêutica; as formas farmacêuticas orais podem ser: soluções - úteis para adminis-tração em crianças ou outros pacientes impossibilitados de ingerir drágeas ou cápsulas, porém podem apresentar sabor desagradável; a etapa

limitante da velocidade de absorção global de um fármaco em solução é o esvaziamento gástrico; suspensões – úteis em pacientes impossibilitados de ingerir sólidos, além de poderem con-ter a dose de uma substância em um volume menor, apresentando uma dis-ponibilidade imediata para absorção;


cápsulas; comprimidos – a solu-bilidade limita a velocidade de fornecimento do fármaco para a circulação sistêmica; drágeas – pode ter revestimento para somente ser desintegrada no intestino, protegendo-a do meio ácido do estômago; B – VIA SUBLINGUAL – fármacos que não podem ser destruídos pelos líquidos gastrintestinais, dissolvem-se rapidamente e evitam o intestino e o fígado, consequentemente o fármaco não sofre efeito de primeira passagem, ficando protegido do metabolismo hepático; C – VIA RETAL – evita a destruição por enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estômago; D – VIA INTRAVENOSA – via parenteral mais comum; utilizada para fármacos de difícil absorção por via oral ou que são destruídos pelo trato gastrin-testinal, não sofrendo metabolismo de primeira passagem no fígado, permitindo um grau máximo de controle dos níveis circulantes, evitando concentrações transitórias excessivamente elevadas e minimiza sua precipitação súbita, reduzindo a formação de êmbolos, sendo útil em fármacos de estreito índice terapêu-tico, porém não podem ser removidos por manobras como vômitos ou carvão ativado, além de poderem introduzir bactérias por contami-nação, devendo ser feita lentamente e

com monitorização constante das respostas do paciente;

FIGURA 02.01 – O gráfico apresenta dois possíveis métodos no caso de uma infusão venosa: Dose de Ataque (DA) e Dose de Manutenção (DM); Dose de ataque – é utilizada no intuito de atingir imediatamente níveis terapêuticos do fármaco, ou seja, alcançar concentrações do estado de equilíbrio desejadas; Dose de Manutenção – é a administração periódica de uma quantidade suficiente do fármaco para repor a fração eliminada desde a dose anterior, de modo a manter um estado de equilíbrio dentro da janela terapêutica; a dose de ataque alcança a dose de manutenção aproximada-mente após 5 meia-vidas (ver Cap. 11 – Farmacocinética Clínica);

E – VIA INTRA-ARTERIAL - útil em administração de agentes

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antineoplásicos em arteríolas de fluxo sanguíneo relativamente lento e situada próxima ao tumor, minimizando a exposição corporal total; F – VIA INTRA-MUSCULAR – o músculo possui elevada vascularização e pouca inervação tendo, portanto, facilidade na absorção medicamentosa e sendo

menos dolorosa para fármacos irritantes; utilizada em condutas emergenciais e contra-indicadas em pacientes com mecanismos de coagulação prejudicados, doença vascular periférica oclusiva, edema e choque, além de não serem adminis-trados em locais inflamados; G – VIA


SUBCUTÂNEA (HIPODÊRMICA) – após ser injetada por baixo da pele, a droga alcança os pequenos vasos e chega a corrente sanguínea onde é transportada; é mais lenta que a intravenosa e seus riscos são menores; H – VIA TÓPICA - pele – admi-nistrada sob a forma de cremes e pomadas quando se necessita de liberação lenta e constante, sendo a absorção proporcional à área de superfície aplicada e também à sua lipossolubilidade, no entanto a derme é livremente permeável; mucosa – efeitos locais rápidos; olhos – efeito local, fármacos β-adrenérgicos podem causar efeitos indesejáveis; I – VIA INTRATECAL – apenas fármacos com alta lipossolubilidade conseguem

transpor a barreira hematoencefálica (SNC) íntegra, fazendo com que muitas vezes se injete fármacos diretamente no espaço subaracnóideo vertebral, para se obter efeitos rápidos; J – VIA INTRAPERITO-NEAL – entram rapidamente na circulação porta, sendo altamente infecciosa; K – VIA PULMONAR – fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato respiratório, sendo o acesso à circu-lação rápido (imediato) e não havendo perda pela primeira passagem hepática, porém há pequena capacidade de dosagem adequada e administração trabalhosa;

FIGURA 02.02 - A via endovenosa possui maior concentração plasmática por não sub-meter-se ao metabolismo hepático de primeira passagem, permitindo, com isto, um grau má-ximo de controle dos níveis do fármaco circu-lante, porém apresenta um menor tempo de atuação no organismo,

por estar diretamente na circulação – é útil em fármacos com estreito índice terapêutico, já a via oral, por obrigatoriamente passar pelo TGI, submete-se ao

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metabolismo hepático de primeira passagem, diminuindo, com isto, sua concentração plasmática, contudo, aumentando o tempo de atuação; na via intramuscular, ambos os parâmetros são intermediários;

LEMBRETE – metabolismo de primeira passagem – é a passagem do fármaco pelo fígado através da circulação porta, após ter sido absorvido pelo trato gastrintestinal e antes de atingir a circulação sistêmica, sofrendo extensa biotransformação e limitando consideravelmente sua biodisponibilidade.


Capítulo 3 FARMACODINÂMICA

A farmacodinâmica é uma ciência médica experimental que estuda quantitativamente os efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de ação, por meio da combinação do receptor com a droga, causando modificações moleculares no receptor. Quando a acetilcolina se liga à subunidade α do receptor nicotínico, por exemplo, o canal é aberto, permitindo a passagem de sódio. Já outros receptores, que não são canais iônicos, desencadeiam uma cascata de eventos pela ação de segundos mensageiros, conduzidos pelas proteínas G (vários tipos). Essas pro-

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teínas podem agir diretamente nos canais iônicos (receptores para adrenalina e noradrenalina são aco-plados à proteína G) ou hidrolisarem o trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP), transmitindo uma série de reações, que em muitos casos envolve a enzima adenilciclase (pode ser estimulada ou inibida por diversos receptores através das proteínas G), a qual catalisa a transformação de ATP em AMPc, que, por sua vez, ativa as enzimas quinases, que irão fosforilar diversas proteínas, resultando na abertura dos canais de cálcio e outras enzimas.


A farmacodinâmica demonstra, ainda, o efeito terapêutico esperado da droga e, quando possível, o seu mecanismo de ação, além de fornecer informações adequadas para o

tratamento das intoxicações pelas drogas.

Aspectos Quantitativos

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Tabela 02.01 - Variáveis da Farmacodinâmica

Afinidade

Mede a força de ligação entre droga e receptor, além de ser determina-da pelos tipos e números de ligações químicas; reflete a tendência de um fármaco se ligar ao receptor;

Eficácia (efeito máximo)

Resposta máxima produzida pelo fármaco - depende da quantidade de complexo fármaco-receptor que são formados e da eficiência com que o receptor ativado produz a ação celular, é a tendência deste fármaco em modificar a função do receptor;

Potência (sensibili-dade)

Medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma deter-minada resposta, quanto menor a dose necessária, mais potente é o fár-maco - calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50% da res-posta máxima (EC₅₀ ou DE₅₀) - em geral, fármacos de alta potência apresentam alta afinidade pelo receptor, ocupando proporção signifi-cativa deste; influenciada pela absorção, distribuição, biotransforma-ção e eliminação do medicamento; a baixa potência só é uma desvan-tagem se a dose eficaz de um medicamento é tão grande que não é possível administrá-la;

A maior parte das drogas difere dos produtos químicos inertes ou dos alimentos por suas variáveis farmaco- dinâmicas. Um medicamento é potente quando tem grande atividade biológica por unidade de peso. Quando se dispõema dose de um fármaco em escala logarít-mica, contra um efeito mensurável, se

obtém uma curva sigmóide – curva dose-resposta – onde qualquer ponto desta curva poderia indicar a potência de um fármaco, contudo, o mais freqüente, é selecionar a dose que proporciona 50%

do efeito máximo (EC₅₀ ou DE₅₀).

Os gráficos acima mostram a diferença entre potência e eficácia – o medicamento A é muito mais potente que o medicamento B, porém ambos têm o mesmo efeito máximo; A não é somente mais potente, mas também possui maior eficácia, produzindo efeito máximo mais intenso que B; os medicamentos A e B

produzem curvas paralelas de doses-respostas. A EC ₅₀ do medicamento B pode ser 10 vezes maior que a curva do medicamento A, em conseqüência, pode-se dizer que o A é 10 vezes mais potente que B; é importante perceber que as potências se comparam apenas em doses que produzem o mesmo efeito e não os efeitos desencadeados por uma mesma dose; potência e eficácia se confundem muito na terminologia médica – a potência não constitui somente uma janela terapêutica, se A é 10 vezes mais potente que B, mas não possui outra virtude, isto significa que o paciente terá somente que tomar comprimidos menores.

Alterações estruturais podem modificar, não somente a potência, mas também originar compostos que inibem a ação do medicamento original (muito comum em enantiô-meros). Uma substância química semelhante à acetilcolina, por exem-plo, pode ser quimicamente atraída ao receptor da mesma forma que a

acetilcolina e, desta forma, levar à contração muscular, a nicotina age desta forma. As substâncias que interagem com um receptor e desencadeiam uma resposta celular, são denominadas agonistas – a acetilcolina e a nicotina são agonistas dos receptores da placa terminal muscular esquelética (re-


ceptores nicotínicos). Por outro lado, há substâncias que, apesar de serem

semelhantes à acetilcolina, são em menor grau. Estas substâncias

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interagem com o receptor, mas não são capazes de induzir uma alteração necessária para provocar a entrada de sódio na célula, com isso, a contração da fibra não é desencadeada, contudo, por ocupar o sítio ativo do receptor, a substância inibe a interação da acetil-colina com o mesmo – este tipo de fármaco é denominado de antagonista.

FARMACODINÂMICA CLÍNICA

Índice TerapêuticoÉ a razão entre a dose que

produz toxicidade e a dose que

produz a resposta clinicamente desejada, trata-se de uma medida de segurança do fármaco, calculada em termos da relação entre a média das doses mínimas eficazes e a média das doses máximas toleradas em determinado grupo de indivíduos. A dose letal média de um medicamento não tem tanta importância quanto seu índice terapêutico. Um médico pode não estar muito interessado em saber o número exato de miligramas de um medicamento que produzirá efeitos tóxicos, porém tem um interesse extraordinário em saber até que ponto pode exceder as doses terapêuticas antes que se apresentem efeitos adversos, segundo a fórmula:

Índice Terapêutico = Dose máxima não-tóxica (tolerada) Dose eficaz mínima

Quando o índice terapêutico é baixo, há sobreposição de efeitos terapêuticos tóxicos.

A Varfarina, por exemplo, é um anticoagulante (duplica o tempo de protrombina – uma medida da coagulação sanguínea) que apresenta baixo índice terapêutico; aumen-tando-se a dose de Varfarina, mais pacientes respondem, até mesmo os que não respondiam, começam a produzir a anticoagulação esperada, o problema é que, em doses elevadas, a Varfarina provoca muita anti-coagulação e, portanto, hemorragia. A mesma dose de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de protrombina, faz com que outros

pacientes entrem em hemorragia. A penicilina, por outro lado, possui elevado índice terapêutico, com isso, pode-se administrar doses em excesso sem maiores preocupações com efeitos adversos, até mesmo, doses dez vezes maiores do que a necessária para obtenção da resposta esperada.

Existe uma margem de segurança terapêutica que se baseia no intervalo de concentração de um fármaco, dentro do qual existe uma alta probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com toxicidade mínima, na maioria dos pacientes, podendo ser ampla ou estreita.

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Capítulo 4

AGONISTA

Agonistas são substâncias que interagem com um receptor e, com isto, desencadeiam uma resposta celular. Podem diferir em suas afini-dades pelo receptor, de maneira que são necessárias doses diferentes para se produzir a mesma resposta. É necessário que possua a capacidade de exercer sua ação depois de fixado, ou seja, para produzir um efeito, a droga precisa ter afinidade pelo receptor para haver combinação e produzir sua atividade.

Com base na resposta farmaco-lógica máxima (eficácia), quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em:

A – Agonista integral – agonista clássico que quando em concentração suficiente, provoca resposta máxima desencadeada pelo receptor, por ter grande afinidade pelo receptor;

B- Agonista parcial – mesmo com uma ocupação total dos receptores, produz uma resposta menor que o agonista integral;

FIGURA 04.01 – Agonista inte-gral, com ação máxima; ação conjun-ta de dois agonistas, com diminuição na resposta máxima; ação do agonis-ta parcial, que por competir com agonistas integrais, desce a curva para a direita e produz uma resposta menor (mesmo ocupando todos os receptores);

C – Agonista inverso – mutações podem ocorrer espontaneamente ou em processos patológicos e resultarem na ativação de receptores, mesmo sem ligantes (ex: receptores dopamina); um agonista inverso pode ser considerado como droga de eficá-cia negativa, diferenciando-se do agonista que possui eficácia positiva e do antagonista com eficácia nula.

LEMBRETE – mesmo que alguns agonistas dêem respostas máximas iguais, eles podem possuir eficácias diferentes, ocupando proporções dife-rentes de receptores e provocando respostas de mesma intensidade - o efeito não é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados, pois, se tiver uma eficácia muito grande, pode produzir um efeito máximo ocupando apenas parte dos receptores – RECEPTORES DE RESERVA.

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Capítulo 5

ANTAGONISTA

Antagonismo ocorre quando o efeito conjunto de duas drogas é menor que a soma dos efeitos isolados de cada uma delas, ou seja, ocorre quando duas substâncias podem interagir com um mesmo receptor, mas somente uma delas interage com ele. Contudo, esta substância não é capaz de induzir uma alteração necessária para provocar uma mudança em determinada célula, sendo assim, por ocupar o sítio ativo do receptor, uma das substâncias inibe a interação da outra com o mesmo receptor, diminuindo ou anulando suas ações.

Os antagonismos medicamentosos podem ser de diversos tipos: antago-nismo farmacológico, antagonismo fisiológico e antagonismo químico, todavia, o mais comum entre os fármacos encontrados na prática clínica, é o competitivo; estes antago-nistas se ligam aos receptores, mas ao contrário dos agonistas, não os ativam, ou seja, apresentam eficácia pequena ou nula exercendo seus efeitos ao impedirem a ligação do agonista ao receptor.

A - Antagonismo Farmacológico – dois medicamentos podem se estabe-lecer em um mesmo receptor, impedindo o acesso do fármaco mais potente e podem ser:

A.1 - Antagonismo competitivo re-versível – se a ligação é “frouxa”, denomina-se “competitivo reversível” e o antagonismo aumenta à medida que a concentração do antagonista

aumenta, contudo, a ação deste anta-gonista pode ser superada aumen-tando-se a concentração do agonista para os receptores; ex: atropina agonista reversível da acetilcolina;

FIGURA 05.01 A - agonista isolado; B – agonista em presença de

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antagonista reversível; C – agonista em presença de mais antagonista irreversível; se tiverem várias curvas, a primeira sem antagonista e as outras com concentrações crescentes

de antagonista, paralelas e cujo efeito máximo se iguala, tem-se um antagonismo reversível, ou seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito máximo continua


a ser possível, sendo necessária uma concentração maior de agonista para alcançá-la;

A.2 - Antagonismo competitivo irreversível – se a ligação é covalente (firme), a combinação do antagonista é denominado “competitivo irrever-sível”.

FIGURA 05.02 – Nas curvas, mesmo aumentando a concentração de antagonista, na qual não existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer resposta.

A.3 - Antagonismo não-competitivo – ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista, dessa forma, o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no

receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia.

FIGURA 05.03 – A curva não é desviada para a direita com este tipo de antagonista e a concentração para se atingir metade da resposta máxima (potência) mantém-se a mesma.

Nem todos os antagonismos envolvem interações de drogas ou ligantes endógenos a receptores ou, ainda, a um único tipo de receptor, os que assim agem são os antagonistas químicos e fisiológicos.

B - Antagonismo químico – envolve uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inativo, tem-se como exemplo, o emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade – dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é excretado na urina.

C – Antagonismo fisiológico (funcional) – é utilizado para indicar

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Antagonistas

Competitivos

Reversíveis

Afetam somente a potência;

Irreversíveis

Afetam potência e eficácia;

Não - competitivos

Afetam somente a eficácia;

a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos, sendo que cada um deles

tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. Ex.: acetilcolina e adrenalina apresentam efeitos opostos em várias funções corporais;


Capítulo 6

FARMACOCINÉTICA

A farmacocinética descreve as relações entre: administração de um fármaco, tempo de distribuição, con-centração obtida nas diferentes re-giões do corpo e posterior eliminação.

Os princípios básicos da farmacodinâmica são: absorção, dis-tribuição, metabolismo e excreção. Eles envolvem a passagem do fármaco através de membranas celulares. Os mecanismos envolvidos na passagem do fármaco e as características físico-químicas das

moléculas e membranas irão influ-enciar todos estes processos, sendo a membrana plasmática, a representante da barreira mais comum entre todos os tipos de difusão e transporte de fármacos. As características de um medicamento tais como: peso mole-cular, tamanho, grau de ionização e solubilidade relativa de formas ioni-zadas e não-ionizadas em lipídeos, são de grande importância para influenciar a passagem do fármaco por estas barreiras.

FIGURA 06.01 – Representação esquemática das relações entre absorção, distribui-ção, biotransformação, eliminação de um fármaco e suas concentrações no local de ação;


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Capítulo 7

ABSORÇÃO

A absorção é a disponibilidade de um fármaco desde seu sítio (local de administração) até a corrente sanguínea, portanto, é importante para todas as vias de administração (com

exceção da venosa e da arterial). O fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração, da solubilidade e de outras propriedades físicas do medicamento; na via endovenosa, por exemplo, a absorção “já ocorreu”, ou seja, a dose total do fármaco alcança a circulação sistê-mica. Já por outras vias, pode ocorrer absorção apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a circulação). Portanto, as drogas entram na circulação geral de duas maneiras: diretamente, sem enfrentar barreiras, por injeção intravascular, ou indiretamente, quando introduzi-das em compartimentos do organismo onde necessariamente não agem, como, por exemplo, nos casos de administração pelo tubo digestivo ou de injeção não intravascular, entre outros. Na eventualidade de adminis-tração indireta, antes de atingirem a circulação, as drogas necessitam atravessar barreiras, que são representadas por membranas bio-

lógicas, desde o seu sítio de aplicação até o plasma.

Em geral, quanto menos polar for uma substância, mais lipossolúvel ela será. O caso extremo de polaridade é representado pelos íons, os quais, não possuindo lipossolu-bilidade, não passam pela barreira lipídica, que é o mosaico fluido das membranas plasmáticas celulares. Por isto, é importante a influência do pH na absorção de ácidos e bases fracos. Assim, as drogas compostas por íons funcionam como eletrólitos fracos, ou seja, contêm grupos ácidos ou básicos que podem ionizar em pH fisiológico. Ficam retidos em membranas por apresentarem baixa lipossolubilidade e serem em geral muito grandes para atravessarem os poros.

A absorção depende, então, do grau de ionização da droga e esta, por sua vez, depende do pH do meio e da constante de ionização da substância (pKa).

- Um ácido será melhor absorvido em meio de pH ácido, porque estará menos ionizado, o contrário se aplica a uma base, a qual, quanto menor o pH, mais ionizada estará e será menos absorvida.


Como exemplo prático tem-se:

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Porque a lidocaína, uma base fraca (pKa = 8,9) não provoca uma boa anestesia em regiões inflamadas (pH ácido)?

Observando a tabela e a fórmula, tem-se:

Ácido Fraco Base Fraca

pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado

pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro

Log [HA] / [A⁻] = pKa - pH

Como a lidocaína é uma base fraca, com pKa (8,9) e o meio é uma região inflamada de pH ácido, ambos fornecidos pelo enunciado, ao analisá-los, observa-se que o pH(meio) > pKa(lidocaína), a partir

daí, consulta-se a tabela e afirma-se que a lidocaína, neste meio, possui maior fração ionizada, já que quanto menor o pH, mais fração ionizada estará presente no meio, consequen-temente, será menos absorvida, pois somente a fração neutra do fármaco (lidocaína em questão) sofre difusão passiva simples, sendo então absorvido, é por isto, que o grau de ionização de um fármaco depende não somente do pKa deste fármaco, mas também o pH do meio;

A reabsorção de um fármaco ou metabólito ativo a partir do intestino, após ser excretado pelo fígado, podem ocorrem sem alteração nenhuma ou o fígado pode gerar metabólitos ativos que são, então, excretados na bile e como ela é reabsorvida durante a digestão, o fármaco ou o metabólito ativo é reabsorvido também, resultando em um aumento em sua duração de ação.

Fatores que alteram: absorção

Qualquer que seja o modo de absorção de uma droga, é necessário que ela se dissolva, pelo menos parcialmente, pois substâncias total-mente insolúveis, não são absorvidas e diversos fatores influenciam a absorção, tais como:

- Polaridade do fármaco e pH do meio – a maior parte dos fármacos são bases ou ácidos fracos presentes

em solução na forma ionizada e não-ionizada. A forma não ionizada é lipossolúvel e pode atravessar a membrana, o que não acontece com a forma ionizada. A distribuição de um eletrólito fraco através da membrana e por seu pKa (quanto mais baixo for o pKa, mais forte é o ácido e quanto mais alto, mais forte é a base). Assim, um fármaco ácido irá, em equilíbrio, se acumular no lado mais básico da membrana, o oposto servindo também para as bases – fenômeno denomi-nado “aprisionamento iônico”;

- Solubilidade – para que um fármaco seja absorvido com facili-dade, ele deve ser lipossolúvel, contudo, com alguma hidrossolu-bilidade, para que assim, possa ser dissolvido em soluções aquosas;

- Estabilidade química – alguns fármacos são instáveis no pH gástrico ou são destruídos por enzimas digestivas;

- Tipos de formulação de medicamentos – o tamanho das partí-


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culas em que a droga é administrada, além da forma farmacêutica, inflem na facilidade da dissolução, portanto, na velocidade de absorção;

- Concentração – os fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles em soluções de baixa concentração;

- Circulação no local da administração – o aumento do fluxo sanguíneo potencializa a velocidade de absorção, em processos passivos, não há interferência ativa das membranas e nem gasto de energia (exemplo: difusão lipídica, difusão aquosa), já nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto de energia (exemplo: transporte ativo e transporte vesicular – pinocitose e fagocitose);

BIODISPONIBILIDADE

É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica quimicamente inalterada, ou seja, é a fração de fármaco que atinge o seu local de ação ou fluido biológico, a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de ação, sendo assim, se 100 mg de um certo fármaco são administrados por via oral e 70 mg chegam inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade é de 70%. Na administração via intrave-nosa, 100% do fármaco adminis-trado atinge o plasma. Analisando-se as concentrações plasmáticas contra o tempo, em um gráfico, pode-se calcular a área sob a curva (ASC), que reflete a extensão da absorção do fármaco.

O percentual de biodisponibi-lidade depende da taxa de absorção do fármaco e quanto do mesmo é metabolizado antes de chegar à circulação sistêmica, levando em consideração fatores de absorção e metabolização. Várias enzimas po-dem inativar o fármaco ainda na parede intestinal e também no fígado, estes fatores que limitam a absorção, também irão limitar a biodisponibi-lidade.

METABOLISMO HEPÁTI-CO DE PRIMEIRA PASSAGEM – é a passagem do fármaco pelo fígado através da circulação porta, após ter sido absorvido pelo trato gastrintestinal e antes de atingir a circulação sistêmica, sofrendo extensa biotransformação e limitando consi-deravelmente sua biodisponibilidade, contudo, há casos em que a capacidade metabólica do fígado pode sofrer alterações, gerando variações na biodisponibilidade: quando há redução no fluxo sanguíneo hepático, como por exemplo na cirrose hepática ou no uso de β-bloqueadores, aumentando, com isto, a biodispo-nibilidade; quando há diminuição na atividade metabólica das enzimas hepáticas, como na insuficiência hepática ou com o uso de fármacos inibidores das enzimas do metabo-lismo hepático, havendo também um aumento da biodisponibilidade; quando há fármacos, como os barbitúrios, que aumentam a atividade de enzimas metabólicas do fígado, diminuindo, assim, a biodisponibili-dade.


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BIOEQUIVALÊNCIA

O conceito de biodisponibilida-de é conveniente para se fazer generalizações, porém quando se tenta utilizá-lo com uma precisão numérica, há grandes falhas. A razão disso é que se trata de um conceito que não depende somente do fármaco, mas será afetado também por variações no pH estomacal, nas atividades da parede intestinal e do fígado, ou seja, varia muito de indivíduo para indivíduo. Além disso, é um conceito falho por não levar em conta a velocidade de absorção, portanto, a não ser que a meta-bolização e a excreção de determi-nada droga aumente na proporção

necessária, se essa droga for absorvida rapidamente, ela atingirá uma concentração plasmática mais elevada, causando um efeito maior do que se fosse absorvida lentamente. Por estas razões, quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genéricos a produtos já comercializados, utiliza-se a bioequivalência. Para que sejam bioequivalentes, devem apresentar as seguintes características: mesmas áreas sob a curva (concentração x tempo) após a administração de formulações diferentes, concentração plasmática máxima equivalentes e tempo para atingir essas concentrações.

- Bioinequivalência – quando dois fármacos não são bioequiva-lentes;

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Capítulo 8

DISTRIBUIÇÃO

É o processo pelo qual um fármaco abandona, reversivelmente, a corrente circulatória, passando para o interstício e/ou interior das células, ou seja, é um processo de distribuição através do sangue/linfa, não neces-sariamente de maneira uniforme para todos os tecidos, são dependentes: do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas (polaridade e hidrofobicidade) do composto e do grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais.

A – Fluxo sanguíneo – varia de órgão a órgão;B - Permeabilidade capilar – depende da estrutura capilar, por exemplo, fármacos lipossolúveis penetram facilmente no SNC mesmo na ausência de fendas entre as células endoteliais adjacentes;C – Ligação de fármacos a pro-teínas – muitos fármacos encontram-se no plasma, em concentrações tera-pêuticas, ligados a proteínas, sendo a

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fração não-ligada a forma fármaco-logicamente ativa; quando ocorre a ligação, esta é relativamente não-seletiva quanto à estrutura química, ocorrendo em sítios da molécula protéica e à medida que a concen-tração do fármaco livre decai por eliminação metabólica ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteí-na, mantendo a concentração do medicamento livre, como se fosse uma fração total constante no plasma deste fármaco.

Alguns fármacos se acumulam nos tecidos em concentrações mais altas que aquelas dos fluidos extra-celulares e sangue, formando poten-ciais reservatórios medicamentosos. Este mecanismo cria um reservatório que prolonga a ação do fármaco.


Capítulo 9

BIOTRANFORMAÇÃO

Alguns fármacos, para serem excretados, necessitam sofrer trans-formações químicas, já que estes, em sua forma ativa, tendem a ser lipofílicos e a permanecer não-ionizados, dificultando a excreção pela urina. Em alguns casos, os fár-macos só se tornam farmacológica-mente ativos, após terem sofrido metabolização. Somente os medica-mentos hidrossolúveis são fácil-mente excretados pelos rins. Muitos

medicamentos que são lipossolúveis, ácidos ou bases orgânicas fracas não são facilmente eliminados pelo organismo, como, por exemplo, após a filtração pelo glomérulo renal, são rapidamente reabsorvidos por difusão, através das células tubulares renais

A biotransformação dos fárma-cos constitui processos complexos de interação entre fármaco-organismo em algum ponto entre a absorção e a eliminação renal, sendo o fígado, o

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Fármaco Liga-se a:Ácido albuminaBásico α-1-glicoproteína

principal órgão envolvido no meta-bolismo, mas ocorrendo também no plasma e em outros tecidos. O metabolismo de uma droga que é rapidamente depurada pelo fígado, é susceptível a alterações do fluxo sanguíneo hepático, como, por exemplo, a inibição do metabolismo hepático da lidocaína pelo propa-nolol, além de poder sofrer inibição competitiva com outras drogas.

O metabolismo envolve básica-mente dois tipos de reações bio-químicas conhecidas como reações de fase I e fase II, que ocorrem principal-

Reações Conceito

Fase I

São reações preparatórias para as sínteses de fase II: oxidação, redução ou hidrólise conver-tem o fármaco original num metabólito mais polar e os

produtos destas reações são quimicamente mais reativos; frequentemente são catalisadas pelo sistema citocromo P450, mas também há enzimas mitocondriais ou no citosol responsáveis pela metaboli-zação de um pequeno grupo de compostos; ex: MAO (mono-amina oxidase) metaboliza aminas simpaticomiméticas e tirosina hidroxilase que hidro-xila a tirosina em DOPA;

Fase II

Envolve a conjugação, resul-tando em compostos inativos; se um metabólito oriundo da fase I estiver suficientemente polar será eliminado pelos rins, caso contrário, sofrerá reações de conjugação subsequentes, até tornar-se mais polar; a glicuronidação é a reação mais comum;


mente por meio de enzimas localizadas no retículo endoplas-mático agranular hepático, estas enzimas fazem parte do sistema citocromo P450 e promovem reações de oxidação com liberação de radicais livres, ambas as fases diminuem a lipossolubilidade dos medicamentos e aumentam, com isso, a eliminação renal, caso contrário, poderiam ficar indefinidamente no organismo.

Interação Farmacológica

Alguns fármacos agem em en-zimas metabólicas aumentando suas atividades ou o número de moléculas de enzimas, sendo este processo denomidado – indução metabólica de

enzimas – ex: etanol; alguns fárma-cos são capazes de induzir aumento nos níveis de citocromo P450, aumentando, com isso, a velocidade de metabolização do fármaco indutor.

Fatores que afetam metabolismo

Os fatores que afetam o metabolismo são: fatores genéticos, idade (efeitos tóxicos), diferenças individuais, fatores ambientais (ex: fumo), propriedades químicas dos fármacos, vias de administração, dosagem, sexo, doenças (ex: hepatite crônica, cirrose e câncer hepático), além de interações entre fármacos durante o metabolismo.

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Capítulo 10

EXCREÇÃO

O organismo tende a eliminar drogas que nele sejam introduzidas e o faz através de diversas vias, a via excretória mais importante é a renal, por meio da urina, mas existem outras, tais como: a bile, o intestino, os pulmões, o leite, dentre outras. Os fármacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em

metabólitos, a grande maioria, porém sofre biotransformação parcial ou total, sendo, portanto, de uma maneira geral, quanto mais polar for uma substância, mais facilmente será excretada, pois grande lipossolubi-lidade proporciona o ensejo de reabsorção pelas mucosas dos sistemas excretores. A eliminação de

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drogas, em função do tempo, pode ser feita de modo rápido ou lento.

Eliminação Renal

A eliminação de medicamentos e metabólitos pela urina envolve os seguintes processos: filtração glome-rular, secreção tubular ativa, reabsor-ção tubular passiva e difusão pelo filtrado;A – Filtração glomerular – os fármacos livres penetram nos rins pelas artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo glomerular, atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A quantidade de medicamento que entra na luz tubular por filtração é dependente da ligação fracionada deste medicamento com as proteínas plasmáticas. Quando um fármaco se liga a albumina plas-mática, sua concentração no filtrado é

menor que a concentração plasmática, pois a albumina não atravessa livremente a barreira.B – Secreção e reabsorção tubulares – os fármacos são transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transporta-dores independentes e relativamente não-seletivos. Um deles transporta ácidos e, o outro, bases orgânicas. Esses sistemas podem reduzir a concentração plasmática do fármaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente químico. Como, pelo me-nos, 80% do fármaco que chega ao rim é apresentado ao transportador, a secreção tubular representa o meca-nismo mais eficaz para eliminação de fármacos pelos rins.C – Difusão pelo filtrado – à medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o tú-


bulo fosse livremente permeável a moléculas de fármacos, 99% do fármaco seria reabsorvido passiva-mente, de forma que, fármacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada permeabilidade tubular, são excretados lentamente, ou seja, fármacos lipossolúveis são mais reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as membranas das células tubulares. Se, por outro lado, o fár-maco for polar, o mesmo permane-cerá no túbulo e sua concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma. O gradiente de concentração para a difusão retrógrada é criado pela

reabsorção de água com sódio e outros íons inorgânicos.

Quando a urina tubular se torna mais alcalina, os ácidos fracos são eliminados com mais rapidez, a princípio porque eles se tornam mais ionizados e a reabsorção tubu-lar diminui. Quando a urina tubu-lar se torna mais ácida, a elimi-nação de ácidos fracos é reduzida. A alcalinização e a acidificação da urina têm efeitos opostos na elimi-nação de bases fracas.

LEMBRETE - a urina também segue a tabela abaixo, para ser

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eliminada quando ácida ou quando básica;

Ácido Fraco Base Fraca

pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado

pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro

Desde que as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas de eletrólitos fracos, a reabsorção passiva destas substâncias é dependente do pH, ocorrendo o aprisionamento de íons.

Eliminação Biliar e Fecal

A maioria dos metabólitos dos medicamentos formados no fígado é eliminada para o trato intestinal pela bile e serão eliminados nas fezes; na maioria das vezes, eles são reabsor-vidos para o sangue e finalmente eliminados na urina. Há também eli-minação de medicamentos por meio do suor e da saliva, que são altamente dependentes da difusão não-ionizada, lipossolubilidade e também pH do meio.


Capítulo 11

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Os princípios farmacocinéticos relacionam especificamente, a varia-ção com o tempo da concentração do medicamento, particularmente no sangue, soro ou plasma, ou seja, trata-

se de uma hipótese fundamental da farmacocinética clínica, a relação entre os efeitos farmacológicos de um medicamento e a concentração aces-sível deste medicamento, o que

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determina, por exemplo, o ajuste de dosagem nas diferentes variáveis fisiológicas e fisiopatológicas em pacientes individuais.

Aplicado à terapêutica, os princípios farmacocinéticos ajudam na seleção e ajuste da dose do fármaco, dos esquemas de dose e facilitam a interpretação das concen-trações séricas medidas para eles. Estes princípios têm uma ampla utilidade como guia da terapêutica, considerando o organismo um com-partimento único – modelo cinético elementar. Sendo assim, empreende-se que o efeito fármaco-lógico e, consequentemente, o efeito terapêu-tico estão mais relacionados à concentrações plasmáticas da droga que à dose administrada, ou seja, do ponto de vista clínico, a droga proporciona maior benefício quando atinge a concentração plasmática constante terapêutica.

Os parâmetros farmacocinéti-cos mais importantes são: depuração, volume de distribuição, biodisponi-bilidade e meia-vida de eliminação.

Parâmetros Conceito

Depuração (clearance)

Medida de eficiência do organismo em eliminar um fármaco;

Volume de distribuição

Medida de espaço aparente para conter o fármaco do corpo;

Biodisponibilidade

Fração do fármaco inalterado a atingir a circulação sistêmica;

Meia-vida de eliminação

Medida da velocidade de remoção do fármaco do organismo;

DEPURAÇÃO (CLEARANCE)

Indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo por todos os tipos de vias, ou seja, o sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto). Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de equilíbrio será


atingido quando a velocidade de eliminação do fármaco igualar sua velocidade de administração, assim, se um desejado estado de equilíbrio dinâmico é conhecido, a velocidade de depuração do fármaco pelo paciente determinará a velocidade com que o fármaco deve ser administrado. A eliminação não é, normalmente, passível de saturação e a taxa de eliminação de uma droga é diretamente proporcional à sua concentração. Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem, na qual os mecanismos de eliminação do

fármaco não estão saturados, quando estes mecanismos de eliminação saturam, a cinética torna-se uma cinética de saturação ou ordem zero, ou seja, a droga é removida nu-

O clearance é inversamente propor-cional à sua meia-vida de elimi-nação (t⅟₂) e diretamente propor-cional ao volume aparente de distribuição (Vd); quanto maior o volume aparente de distribuição, mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação

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(β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática, portanto, para qualquer valor de Vd, quanto maior for o clearance da droga, maior será a sua eliminação; para qualquer valor de meia-vida de eliminação (t⅟₂), quanto maior o volume de distribuição (Vd), maior será o clearance da droga;

CL = Taxa de eliminação

C

CL = 0,693 x V d

t⅟₂

ma velocidade constante, que independe da concentração plasmá-tica, com isto, se a dose administrada superar a capacidade de eliminação, não será possível alcançar um estado de equilíbrio dinâmico: a concentra-ção continuará aumentando enquanto continuar a administração da droga.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Volume é outro parâmetro fundamental quando se considera processos de distribuição de fár-macos. Trata-se, neste caso, de um volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo, nesta definição, a concentração plasmática da droga é aquela observada após absorção e distribuição e antes da eliminação. O volume de distribuição descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e da quantidade existente no plasma.

O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade total de fármaco no corpo (Dose) com a concentração do fármaco (Css) no plasma ou no fluido medido. Não se trata de um volume fisiológico identificado, mas meramente um volume de fluido que seria necessário para armazenar todo o fármaco contido no corpo na mesma concentração presente no plasma.

O volume de distribuição varia de acordo com o sexo, a idade, as


doenças, etc. Os benzodiazepínicos como o diazepan, por exemplo, devido à alta lipossolubilidade, acu-mula-se gradualmente na gordura corporal, com isto, pacientes idosos tendem a acumular drogas lipos-solúveis em maior quantidade.

Vd = Dose

Css

Nessa equação, considera-se o corpo como um compartimento homogêneo, seguindo um modelo de

um só compartimento, no qual todo o fármaco é administrado diretamente no compartimento central e a distri-buição do medicamento é instantânea pelo volume. A depuração do fármaco desse compartimento ocorre segundo cinética de primeira ordem, ou seja, a quantidade de fármaco eliminada por unidade de tempo depende da quan-tidade (concentração) de fármaco no compartimento do corpo.

Na equação, o volume de distribuição é expresso em mili-litros por quilo (ml/Kg), a dose total

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da droga em miligramas por quilo (mg/Kg) e a concentração plas-mática inicial em miligramas por litro (mg/l);

MEIA-VIDA

Trata-se de um conceito crono-lógico, indicando o tempo em que uma grandeza considerada se reduz à metade do valor inicial, sendo, portanto, em farmacocinética, o tem-po necessário para a concentração de determinado medicamento no corpo ser reduzido pela metade. É um índice básico que origina dados importantes para a interpretação dos efeitos tera-pêuticos ou tóxicos das drogas, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.

Meia-vida (t⅟₂) é um parâmetro derivado da depuração e do volume de distribuição e varia em função deles, como na equação:

(t⅟₂) = 0,7 x V d

CL

*a constante 0,7 é uma aproximação do logaritmo natural de 2.

A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a idade, não porque a depuração diminui, mas porque o volume de distribuição aumenta.

FIGURA 11.01 – Observando o esquema abaixo, tem-se que: a meia-vida propicia uma boa indicação do tempo requerido para se atingir um estado de equilíbrio, ou seja, após a primeira meia-vida, a concentração da primeira dose do fármaco cairá para 50% quando, então, ministra-se a segunda dose, passando uma segunda meia-vida, esses 50% cairão para 25%, mas, como foi ministrada uma segunda dose a concentração total subirá para 75% (25% + 50%), na terceira, atinge-se 87,5% (12,5% + 25% + 50%), já na quarta dose, finalmente, 93,75% (6,25% + 12,5% + 25% + 50%) da dosagem minis-trada, um percentual considerável. Conclui-se, então, que o tempo para um fármaco ser removido do corpo é um meio de estimar um intervalo de dosagem apropriada.


O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se conseguir a concentração máxima plasmática

média constante, após doses repe-tidas em intervalos que representem a sua meia-vida.

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Quando se administra um medi-camento em doses repetidas, a inter-valos regulares, após um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas, obtém-se a chamada concentração plasmática máxima constante média, que orienta o regime posológico. Este platô da concentração constante é mantido pela repetição das doses com a finalidade de substituir a parte da droga que é eliminada. Observou-se, por outro lado, que a eliminação ocorre também em um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas da droga. É importante lembrar que o termo eliminação inclui não somente excreção, mas também o metabolismo inativador sofrido pela droga.

Quando a meia-vida é prolon-gada acima do valor normal, o tempo é maior para se alcançar a concen-tração plasmática máxima constante. Isto pode levar a concentrações sanguíneas muito mais elevadas que as normais, podendo atingir níveis tóxicos, a dose, nesses casos, deve ser diminuída e os intervalos entre as doses prolongados. A concentração plasmática máxima constante média de uma droga, após doses repetidas, pode ser calculada a partir do conhe-cimento do comportamento cinético de uma única dose, obtendo-se, então, com a seguinte fórmula:

Css máx. = F x D x 1

Vd 1 –

Onde: K = 0,693

t⅟₂

O passo imediato de interesse clínico consiste em averiguar se a concentração plasmática da droga se encontra em nível terapêutico, subterapêutico ou excessivamente ele-vado e tóxico. O esquema posológico adequado manterá a concentração plasmática da droga em níveis tera-pêuticos desejados e constantes. Esta constância, na realidade, representa uma série de pequenas variações mantidas em estreita faixa de osci-lações, isto é, em torno de uma concentração ou platô médio que permite razoável correlação com os efeitos terapêuticos. A concentração constante das drogas é chamada de média porque varia continuamente em decorrência da meia-vida, da distri-buição e da eliminação da droga. A constância da concentração plasmá-tica máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é d distribuída (sangue para tecidos).


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FIGURA 11.02 – O gráfico do logaritmo da con-centração da dro-ga no comparti-mento central (sangue) apresenta dois componentes lineares distintos. A parte inicial de queda rápida da concentração é chamada de fase alfa ou distribu-

tiva, porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos). Depois que e completa a fase de distribuição, surge a fase beta ou de eliminação, durante a qual a droga desaparece, principalmente pela saída irreversível do compartimento central (sangue). As unidades dessa fase são dadas em relação ao minuto ou hora.


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MÓDULO 2

Capítulo 12

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O sistema nervoso pode ser analisado segundo duas importantes divisões: (1) divisão anatômica e (2) divisão funcional. Para o estudo da Farmacologia I, é importante a divisão funcional, mais precisamente, o componente eferente do Sistema Nervoso Visceral ou Sistema Nervoso Autônomo, particularmente, a fisio-logia dos componentes simpático e parassimpático. Portanto, a divisão baseada em critérios funcionais, apresenta-se em: Sistema Nervoso Somático (da vida de relação) e Sistema Nervoso Visceral (da vida vegetativa), ambos apresentando

componentes aferentes e eferentes. Este sistema regula os processos cor-póreos que não estão sob a depen-dência de controle voluntário e compõem-se em partes centrais (loca-lizadas no cérebro, cerebelo, bulbo e medula) e periféricas (formadas pelas cadeias ganglionares, plexos e seus ramos, além de fibras). É relevante ressaltar que os termos “simpáticos” e “parassimpáticos” são anatômicos e não dependem do tipo de transmissor químico liberado pelas terminações nervosas, nem também do tipo de efeito, seja excitatório ou inibitório, produzido pela atividade do nervo, ou seja, resultam de uma subdivisão ana-tômica dentro da divisão funcional Sistema Nervoso Autônomo.

A inervação do Sistema Ner-voso Autônomo é usualmente dupla, todavia, um sistema costuma predo-minar:- Sistema Simpático – as fibras simpáticas pré-ganglionares abando-nam o sistema nervoso central a partir de T1 a L2 (toracolombares), passam pela cadeia simpática e seguem para os tecidos e órgãos pelos neurônios pós-ganglionares; as cadeias simpáti-

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cas são formadas por gânglios para-vertebrais simpáticos dispostos dos dois lados da coluna vertebral, onde há sinapses de neurônios pré-ganglionares com corpos celulares de neurônios pós-ganglionares. Exceção – adrenais, pois as fibras pré-ganglio-nares passam sem fazer sinapses desde a medula espinhal até atingirem células neuronais modificadas nas medulas das adrenais que secretam adrenalina e noradrenalina; mantém o tônus vascular permanentemente, além de responder a situações não-permanentes de estresse, aumentar a PA, a FC, mobilizar estoques ener-géticos, promover vasoconstricção periférica e interna e dilatar pupilas e bronquíolos; as alterações promovidas

pelo organismo durante emergências são mediadas pela ativação direta simpática dos órgãos efetuadores e por estímulo da medula adrenal, liberando adrenalina (reações de luta-fuga);- Sistema Parassimpático – as fibras parassimpáticas (craniossacrais) aban-donam o sistema nervoso central pe-los nervos cranianos III, VII, IX e X e ainda pela terceira e quarta raízes espinhais sacrais. Cerca de 75% de todas as fibras nervosas parassimpáti-cas estão nos dois nervos vagos que proporcionam uma extensa inervação toracoabdominal. As fibras parassim-páticas pós-ganglionares encontram-se nas paredes dos órgãos; mantém funções essenciais à vida;

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NEUROTRANSMISSORES

Neurotransmissor é uma subs-tância química liberada pela termi-nação nervosa. Na célula pós-sináptica, ele alcança seus receptores mantendo uma interação, estimulando ou inibindo esta segunda célula. Portanto, a neurotransmissão é um exemplo de comunicação química entre células, já que os neurônios são células individualizadas e para se comunicarem, necessitam de media-dores. No caso do sistema nervoso autônomo, as fibras nervosas secre-tam acetilcolina e noradrenalina (ter-mo britânico para norepinefrina). Outros neurotransmissores também importantes são: dopamina, adrena-lina, hitamina, glicina, GABA, dentre outros. São estes neurotransmissores que desencadeiam respostas teciduais e glandulares, além de estimularem a produção de enzimas e hormônios.

Os neurônios são células individualizadas que se comunicam por meio dos neurotransmissores, os quais se difundem através da fenda sináptica , agindo sobre os receptores pós-sinápticos.

Neurotransmissor Área de ação

Acetilcolina

Todos os neurônios pré-ganglionares; neurônios paras-simpáticos pós-ganglionares; me-dula das adrenais; nervos somáticos;

Noradrenalina

Neurônios simpáticos pós-ganglionares;

- ACETILCOLINA – transmissor parassimpático - se a transmissão autonômica é mediada por acetil-colina, o neurônio é dito colinérgico e todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, sendo assim, a acetilcolina medeia a transmissão nervosa dos gânglios autonômicos, tanto simpáticos quanto parassimpá-ticos. É também o neurotransmissor na medula adrenal, no sistema parassimpático pós-ganglionar e nos nervos somáticos; substâncias seme-lhantes à acetilcolina ou ela própria, quando aplicadas nos gânglios, esti-mularão os neurônios pós-ganglio-nares (simpáticos ou parassimpá-ticos);

- NORADRENALINA – transmis-sor simpático - no caso de o trans-missor ser noradrenalina ou adrena-lina, a fibra é denominada adrenérgica – medeia transmissões pós-gangliona-res no sistema parassimpático; prati-camente todas as terminações nervosas do sistema parassimpático secretam acetilcolina, enquanto a maioria das terminações do sistema simpático liberam noradrenalina;

SEGUNDO MENSAGEIRO

Segundo mensageiro é uma molécula originada pela união do transmissor com o receptor, ou seja, intervêm entre a mensagem original e o efeito final sobre a célula. São exemplos: adeniciclase, óxido nítrico e fosfatidilinositol. São os neurotrans-missores que ativam processos enzi-máticos, ao atuarem em seus recep-tores, produzindo resposta celulares

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como: fosforilação de proteínas e ativação de canais iônicos.


Classificação das drogas Autonômicas

Drogas - sinapse adrenérgica

Adrenérgicos (Simpatomiméticos)

Diretosα-adrenérgicos; β-adrenérgicos; simultaneamente α e β-adrenérgicos;

Indiretos

Estimulando biossíntese e liberação de noradrenalina; IMAO; evitando recaptação de noradrenalina;

Antiadrenérgicos Diretos α-bloqueadores; β-bloqueadores;

Drogas - sinapse colinérgica

Colinérgicos (colinomiméticos)

Diretos Muscarínicos; Nicotínicos;Indiretos Anticolinesterasícos;

Anticolinérgicos Diretos Antimuscarínicos; Antinicotínicos;

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Capítulo 13

AGONISTAS ADRENÉRGICOS

Agonistas adrenérgicos são fármacos que, direta ou indireta-mente, estimulam o adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpáticos, já que são estimulados por adrenalina ou noradrenalina.

As drogas adrenérgicas ou simatomiméticas, quando agem, nada mais fazem do que estimular as funções do sistema nervoso simpá-tico, isto é, as respostas ou efeitos obtidos através da ativação dos receptores adrenérgicos alfa e beta. Os efeitos destes medicamentos são parecidos com as respostas provo-cadas pela estimulação dos nervos simpáticos adrenérgicos, pois os su-fixos érgico e mimético significam, respectivamente, de ação semelhante a e parecido com. Os termos adrenér-gicos e simpatomiméticos denotam, portanto, semelhança com a estimu-lação do sistema simpático ou adrenérgico. Além disso, a adrenalina atua também como hormônio, por isso, as drogas simpaticomiméticas possuem uma ampla gama de efeitos.

Quando o sistema simpático é ativado ao mesmo tempo como uma

unidade completa – descarga em massa – ocorre a chamada resposta de alarme.

Resposta de alarmeAumento da PA;Aumento do fluxo sanguíneo para os mús-culos ativos concomitantemente com a di-minuição do fluxo para o TGI e rins;Aumento do metabolismo celular corporal;Aumento da concentração de glicose no sangue;Aumento da glicólise no fígado e nos mús-culos;Aumento da força muscular;Aumento da atividade mental;Aumento da velocidade de coagulação do sangue;

Etapa básica de síntese de noradrenalina nas terminações adrenérgicas, sendo que estas reações passam por uma etapa adicional na medula adrenal, transformando cerca de 80% da noradrenalina em adrenalina:

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Síntese de Noradrenalina1 – Tirosina → hidroxilação→ DOPA2 - DOPA → descarboxilação→ Dopamina3 - Transporte da dopamina para as vesículas;4 - Dopamina → hidroxilação → Noradrenalina

5 - Noradrenalina → metilação → Adrenalina

A noradrenalina liberada liga-se a receptores pós-sinápticos do órgão efetor, mas também a recepto-


res pré-sinápticos no próprio neurônio (α₂). A ligação com os receptores leva à ativação de segundos mensageiros como o AMPc ou o ciclo dos fosfoinositideos, que irão transformar o sinal em efeito. A noradrenalina pode passar para a circulação geral, pode ser metabolizada pela enzima catecol-O-tranferase (COMT) ou ser transportada de volta ao neurônio de forma ativa.

Adrenalina e noradrenalina, quase sempre, são liberadas pelas medulas das adrenais ao mesmo tempo que os diferentes órgãos são estimulados diretamente pela ativação simpática generalizada. Esses dois modos apóiam-se mutuamente. Outra importância das medulas adrenais é a capacidade da adrenalina e noradrenalina estimularem estruturas do corpo que não são inervadas diretamente por fibras simpáticas.

Receptores AdrenérgicosTipos Respostas

α₁

Contração da musculatura lisa vascular; Contração da musculatura lisa genitourinária; Glicogenólise no fígado;

α₂

Diminuição da secreção de insulina pelas células β-pancreáticas; Diminuição da liberação de noradrenalina; Contração da musculatura lisa vascular; Agregação plaquetária;

β₁Coração: aumento da contratilidade, aumento da FC; Liberação de renina no aparelho justaglomerular;

β₂

Relaxamento da musculatura lisa vascular; Relaxamento da musculatura lisa brônquica; Relaxamento da musculatura lisa uterina; Glicogenólise e gliconeogênese no fígado; Glicogenólise no músculo esquelético;

β₃ Lipólise do tecido adiposo;

D₁ Dilatação da musculatura lisa dos vasos sanguíneos renais;

Mecanismo de ação dos Agonistas AdrenérgicosAção Exemplo e conceito

Direta

Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e fenilefrina agem diretamente em receptores α e/ou β, mimetizando a ação do sitema simpático;

IndiretaAnfetamina e tiramina agem liberando noradrenalina do citosol ou vesículas; esta noradrenalina comporta-se como na ativação neuronal;

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MistaEfedrina e metaraminol combinam os dois mecanismos agem diretamente nos receptores e liberam noradrenalina na fenda sináptica;

CATECOLAMINAS

EPINEFRINA

Epinefrina ou adrenalina é uma catecolamina de ação direta. É sinteti-zada na medula adrenal pela metila-ção da noradrenalina e age tanto em


receptores α quanto em β, ou seja, é alfa e beta-agonista – em pequenas doses é predominante-mente beta-agonista porque os receptores beta são mais sensíveis que os receptores alfa. Portanto, em doses baixas, predominam os efeitos β de vasodilatação, sendo que nas vias aéreas causa potente bronco-dilatação (β₂) e no coração tem efeito ionotrópico e cronotrópico positivo (aumentando a força e a velocidade de contração, respectivamente) por ação em β₁, já em doses altas, predominam os efeitos α de vaso-constricção, com contração das arte-ríolas da pele e das vísceras (α₁), sendo o efeito: aumento maior da pressão sistólica que diastólica. Além disso, dilata os vasos do fígado e da musculatura esquelética (β₂), apresen-ta efeito hiperglicemiante por estimu-lar a glicogenólise hepática e muscu-lar (β₂), causa aumento na liberação de glucagon (β₂) e diminuição na liberação de insulina (α₂) e ainda estimula a lipólise no tecido adiposo (β₃). Pode ser metabolizada pela COMT e MAO.

No miocárdio, como dito anteriormente, a epinefrina provoca: (a) efeito cronotrópico, isto é, aceleração cardíaca através da estimulação do nódulo sinoatrial; (b) efeito inotrópico, isto é, aumento da força contrátil do miocárdio; (c)

arritmia ventricular, com apareci-mento de extra-sístole ventricular, taquicardia e possível fibrilação. Estas respostas do miocárdio são acompa-nhadas de maior consumo de oxigênio e mais intenso metabolismo celular. A elevação da pressão arterial causada pela epinefrina desencadeia o reflexo vagal, que pode diminuir a taquicardia. Quando a frequência cardíaca aumenta muito, o débito cardíaco diminui por insuficiência do tempo de enchimento ventricular. O débito cardíaco, além de refletir esta ação de bomba do coração, também depende do retorno venoso e da resistência arterial periférica.

A epinefrina é utilizada para fins terapêuticos em casos de: broncoespasmos, glaucoma, choque anafilático e parada cardíaca, além de ser utilizada juntamente com anes-tésicos locais, diminuindo, assim, os riscos de efeitos sistêmicos. Seus efeitos adversos podem ser: alterações psíquicas, hemorragia cerebral, arrit-mias e edema pulmonar. Não pode ser administrada por via oral porque é inativada no trato gastrintestinal.

NOREPINEFRINA

Norepinefrina ou noradrenalina é uma catecolamina de ação direta. É um neurotransmissor adrenérgico fisiológico e quando administrado em

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humanos, apresenta ação α-adrenér-gica. Causa vasoconstricção generali-zada e, com isto, aumento da pressão sistólica e diastólica. Devido ao reflexo barorreceptor, a pressão car-díaca aumentada leva à estimulação vagal reflexa, desenvolvendo bradi-cardia. In vivo, mesmo possuindo

ação inotrópica positiva, não causa estimulação cardíaca. É empregada para fins terapêuticos principalmente para a normalização da pressão sanguínea nos estados de hipotensão estimulação cardíaca. É empregada para fins terapêuticos principalmente para a normalização da pressão sangínea nos estado de hipotensão


aguda, observados, por exemplo, na retirada de feocromocitomas, polio-melite, raqueanestesia, enfarte do miocárdio, dentre outros. Seus efeitos adversos são semelhantes ao da epinefrina. Também não pode ser administrada por via oral porque é inativada no trato gastrintestinal.

ISOPROTERENOL (β₁ + β₂)

Isoproperenol ou isoprenalina é uma catecolamina sintética de ação direta, um agonista que atua quase exclusivamente nos receptores beta (tanto em β₁ quanto em β₂), exercendo pouco efeito sobre os receptores alfa. Desta forma, trata-se de um potente vasodilatador, atuando em receptores β₂ na musculatura esquelética, provocando vasodilatação periférica, apresentando ações cronotrópicas e inotrópicas positivas em β₁, além de rápida e intensa bronco-dilatação, lipólise em β₃ e aumento da secreção de insulina em β₂.

As ações cronotrópicas e ino-trópicas positivas da droga aumentam o débito cardíaco, além de provocar um aumento do retorno venoso para o coração. Nas doses terapêuticas usuais o aumento do débito cardíaco é suficiente para manter ou elevar o nível da pressão sistólica e diminuir a resistência vascular periférica pela

sua ação beta-agonista, o que leva a uma queda da pressão diastólica nos indivíduos normais, diminuindo a pressão arterial média.

FIGURA 13.01 - Como pode se observar no gráfico abaixo, a comparação das catecolaminas epi-nefrina, norepinefrina e isoprenalina, com as variáveis pressão arterial (sitólica, média e diastólica, respectivamente), a fre-quência cardíaca e a resistência periférica, tem-se:- EPINEFRINA - com a adminis-tração do fármaco, ocorre um aumento moderado da pressão sistólica, porém a pressão diastólica geralmente diminui. A pressão de pulso aumenta também, contudo a pressão arterial média raramente se eleva muito, o que não é suficiente para ativar os barorreceptores, fazendo com que a frequência car-díaca aumente, ou seja, uma vez que a pressão arterial, via de regra, não é muito aumentada, os reflexos com-pensatórios não antagonizam apre-ciavelmente as ações cardíacas dire-tas. A resistência periférica diminui devido à ação sobre os receptores β₂ dos vasos da musculatura esque-lética, onde o fluxo sanguíneo é aumentado. Quando submetida a doses maiores, há ativação também dos receptores α e o efeito global da

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ativação completa dos receptores α e β é um aumento da resistência periférica, tendo como consequência o aumento da pressão arterial. A frequência cardíaca, o débito cárdia-co, o volume sistólico e o trabalho realizado pelo ventrículo esquerdo em cada batimento são aumentados devido ao estímulo cardíaco direto e pelo aumento do retorno venoso ao coração, o que é refletido pela

elevação da pressão no átrio direito. Comumente, o efeito vasodilatador da epinefrina domina o quadro circulatório e o aumento da pressão sistólica é em grande parte devido ao aumento do débito cardíaco. Os efeitos das doses e as respostas bifásicas decorrem de que os receptores β₂ vasodilatadores são mais sensíveis à epinefrina que os


receptores alfa vasoconstrictores, entretanto, estes possuem maior ação quando submetidos a doses maiores de epinefrina; caso se administre um β-bloqueador, haverá vasodilatação;

- NOREPINEFRINA – difere da epinefrina na intensidade com que estimula os receptores α e β, atuando principalmente nos receptores α e com pequena atuação nos receptores β, excetuando os do coração. Quando administrado o fármaco, atuará mais em β₁ que em α, fazendo com que ocorra vasodilatação; as pressões sistólica e diastólica e, geralmente, a

pressão de pulso são aumentadas. O débito cardíaco fica inalterado ou diminuído e a resistência periférica total aumentada. A atividade reflexa vagal compensatória produz bradi-cardia ao ativar os barorreceptores, predominando sobre a ação cárdio-acelerada direta e o volume sistólico é assim aumentado. A resistência vascular periférica aumenta na maio-ria das regiões. Contribui para o

aumento da resistência uma acen-tuada venoconstricção. Os α-bloque-

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adores abolem os efeitos hipertenso-res sem causar hipotensão signifi-cativa.

- ISOPRENALINA – possui poderosa ação em todos os receptores β e quase nem uma ação em receptores α, por isto, atua principalmente no coração. Quando administrado o fármaco, diminuirá a resistência vascular periférica ao atuar em β₂, diminuindo a pressão diastólica. O

débito cardíaco está elevado pelo aumentado do retorno venoso ao coração, associado às ações inotró-pica e cronotrópica positivas desta substância em β₁. O aumento do débito cardíaco é geralmente sufici-ente para manter ou elevar a pressão sistólica, embora a pressão média seja diminuída; grandes doses cau-sam redução da pressão arterial mé-dia.


DOPAMINA (D₁ > β > α)

Dopamina é uma catecolamina de ação direta, precursor metabólico-biosintético imediato da noradrenalina e adrenalina. É um neurotransmissor no SNC e medual adrenal, que em doses altas, causa estimulação de α₁ e, em doses baixas, estimula receptores cardíacos β₁, causando aumento da pressão sistólica. Liga-se também a receptores específicos, denominados dopaminérgicos (D₁ e D₂) existentes em leitos mesentéricos e renais, causando vasodilatação em doses baixas e moderadas, já em doses altas, provoca vasoconstricção em α₁, com perda da função renal. É utilizado para fins terapêuticos em tratamento de choque e pode causar efeitos adversos, tais como: hiperatividade simpática quando em doses altas. A dopamina é administrada por via endovenosa e distribui-se por todos os setores do organismo, porém não atravessa a barreira hematoencefálica, por isto, utiliza-se a L-dopa como precursora da dopamina no tratamento do parkinsonismo, já que ela atravessa a barreira hemato-

encefálica e no cérebro transforma-se em dopamina.

Nos vasos sanguíneos a dopamina pode causar tanto vasodilatação como vasoconstricção, o efeito predominante dependerá do fato de possuir mais receptores dopaminérgicos (vasodilatadores) ou maior número de receptores alfa (vasoconstrictores), e também das doses administradas. Além da ação direta sobre os receptores, provoca efeitos cardiovasculares por mecanis-mos reflexos e neurogênicos – as doses que elevam a pressão arterial

provocam bradicardia reflexa. Em contraste com a dopamina, a adrenalina reduz o fluxo sanguíneo renal e aumenta a frequência cardíaca.

TERBUTALINA

Simpatomimético beta-agonista com ação preferencial nos receptores β₂, especialmente aqueles localizados na musculatura lisa dos brônquios. Estudos clínicos indicam ações mais pronunciadas nas funções respirató-rias que na frequência cardíaca e na pressão sanguínea. Apesar desta sele-

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tividade, pode-se observar também, os efeitos cardiovasculares usual-mente registrados com as aminas simpatomiméticas. Utilizada em fins terapêuticos como broncodilatador na asma brônquica e no broncoespasmo associado à bronquite e enfisema. As reações adversas podem ser: nervosismo, tremores, cefaléia, palpi-tações, sonolência, vômitos e sudo-rese, sendo efeitos transitórios e não exigem cuidados especiais.

ANFETAMINA

A palavra anfetamina se refere à mistura racêmica dos isômeros dextroanfetamina e levoanfetamina. Trata-se de um fármaco não-cateco-lamínico de ação direta, que induz o neurônio a liberar noradrenalina na fenda sináptica. Sua principal ação se verifica no SNC, onde penetra com muita facilidade e exerce efeitos estimulantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta, com efeito depressor sobre o apetite. Promove melhorias no bem-estar, na auto-


satisfação e na estima própria, dimi-nuindo a fadiga física e aumentando a atividade intelectual subjetiva, entretanto, os efeitos aparentemente benéficos desaparecem com o uso continuado da droga, surgindo depres-são, apreensão, agitação e pânico, além de um estado de esquizofrenia paranóide. Pode ser utilizada em casos de depressão, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção e controle do apetite em crianças. Suas ações periféricas são mediadas, primariamente, pela liberação de catecolaminas. Atua, também, como estimulante de receptores β₁ no coração, aumentando a frequência cardíaca e a contratilidade.

DOBUTAMINA (β₁ > β₂ > α)

Dobutamina é uma catecola-mina sintética de ação direta, um agonista direto de receptores β₁ (agonista β₁ seletivo), não sendo absorvido via oral e apresentando uma meia-vida de dois minutos quando administrada intravenosa.

Utilizada em fins terapêuticos para insuficiência cardíaca por aumentar o débito cardíaco sem afetar a frequência, porém deve ser utilizado com cautela em fibrilação atrial, tendo os efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina.

FENILEFRINA

A fenilefrina é um fármaco não-catecolamínico de ação direta, um adrenérgico sintético que se liga a receptores α, principalmente α₁. Não é

metabolizado pela COMT e, por isto, possui uma duração de ação maior que adrenalina, com efeitos semelhantes, porém mais fracos. É um vasoconstrictor que aumenta tanto a pressão sistólica quanto a diastólica, causando bradicardia reflexa. Para fins terapêuticos, é utilizada topi-camente em mucosas nasais e em soluções oftálmicas para provocar mi-dríase, contudo, altas doses provocam hipertensão e arritmias.

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TIRAMINA

Medicamento não-catecolamí-nico de ação indireta, sendo um subproduto normal do metabolismo da tirosina no organismo. Encontrado em alimentos fermentados como queijos e vinhos. A tiramina é rapidamente metabolizada pela MAO no fígado, porém, caso o paciente esteja medicado com inibidores da MAO, a droga não será metabolizada, o que pode levar a crises hiperten-sivas graves.

EFEDRINA

A efedrina é um fármaco não-catecolamínico de ação direta, clas-sificado entre os adrenérgicos mistos que agem na sinapse adrenérgica, produzindo ações semelhantes à adrenalina, porém menos intensas. Pode ser administrada por via oral ou parenteral, sendo de fácil absorção e distribuindo-se por todo o organismo. Suas ações são tipicamente adrenér-gicas e simpatomiméticas, com ação duradoura por não ser metaboli-zado pela COMT. Uso clínico em desuso.


LEMBRETE – digitálicos – os digitálicos são originados da família de plantas, cujo gênero é Digitalis e que fornecem a maioria dos glicosídeos cardíacos de utilidade clínica, como a digoxina (protótipo dos cardenolídios). Estes fármacos aumentam a contratilidade cardíaca e encurtam a duração do potencial de ação. O aumento da intensidade da interação dos filamentos de actina e miosina do sarcômero cardíaco ocorre após aumento da concentração de cálcio livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sístole.

INDICAÇÕES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS

Recep Fármaco N. Comercial Uso Clínico Efeitos Adversos

-1 Nafazolina

Fenilefrina

Epinefrina

Sorine, Adnax

Coristina-D

VV

Descongestionante

Prolonga efeito de

anestésicos locais

Hipertensor

Choque anafilático

Hipertensão

-2 Clonidina

-metil-dopa

Atensina

Aldomet

Hipertensão arterial Hipotensão postural

Congestão nasal

Cefaléia

-1 Dobutamina VV Parada cardíaca Taquicardia

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Epinefrina VV Choque

cardiogênico

Hipertensão

-2 Salbutamol

Fenoterol

Epinefrina

Terbutalina

Salbutamol

Berotec

VV

Brycanil

Asma

Asma

Asma (emergência)

Evitar abortamento

Hipertensão

Taquicardia

Arritmias


Capítulo 14

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

As drogas que antagonizam os agonistas adrenérgicos e cujo prin-cipal efeito consiste em ocupar os receptores α ou β fora do sistema nervoso central, são denominadas antagonistas ou bloqueadores de receptores α ou β. Esta atividade adrenérgica pode ser bloqueada em vários pontos do processo estimulante simpático.

A expressão bloqueador adre-nérgico designa um composto que inibe seletivamente certas respostas à atividade dos nervos adrenérgicos e à adrenalina, noradrenalina e outras

aminas simpaticomiméticas. O local da ação é a célula efetora e este critério distingue tais agentes das substâncias que impedem a descarga simpático-supra-renal pelo bloqueio da transmissão do impulso nervoso dentro do eixo cerebroespinhal nos gânglios autônomos ou que inter-ferem com a liberação do mediador adrenérgico.

Na terapêutica clínica, os antagonistas α não-seletivos têm sido utilizados no tratamento do feocro-mocitoma (tumores que secretam catecolaminas), enquanto os antago-

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nistas α₁-seletivos são utilizados em hipertensão e, recentemente, estabe-leceu-se seu uso na hiperplasia prostática, por outro lado, antago-nistas de receptores β mostraram-se úteis numa variedade ampla de situações clínicas e seu uso está bem estabelecido.

Os bloqueadores adrenérgicos dividem-se em: bloqueadores α e bloqueadores β.

BLOQUEADORES ALFA

Os bloqueadores alfa apresen-tam efeito vigoroso sobre a pressão arterial. O sistema simpático, normal-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –

Rômulo Piloni – CAP 14

mente, controla a pressão arterial com ações agonísticas sobre receptores α e seu bloqueio causa vasodilatação. Como consequência, tem-se taqui-cardia barorreflexa em resposta à queda de pressão arterial secundárias à vasodilatação.

Os bloqueadores podem ser considerados como atuantes na redu-ção da população total de receptores alfa.

Os antagonistas α podem ser reversíveis ou irreversíveis.

Antagonismo Tipos

Reversível

Fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin;

Irreversível Fenoxibenzamina;

A duração do efeito de um antagonista reversível (aumenta o agonista e desloca o antagonista) está associada à meia-vida do fármaco e à constante de dissociação fármaco-receptor, enquanto que no caso de antagonismo irreversível, ele se manifesta por muito tempo após o fármaco ter desaparecido do plasma. No caso da fenoxibenzamina, é

necessária a síntese de novos recep-tores, o que pode levar dias.

O uso terapêutico dos antagonistas α compreende: hiper-tensão arterial sitêmica, hipertensão secundária – feocromocitoma, disfunção sexual, hiperplasia benigna prostática, dentre outros.

Os efeitos cardiovasculares compreendem: o tônus arterial e ve-noso dependem da ativação de receptores α no músculo liso vascular, portanto, antagonismo de α-recep-tores causa uma diminuição na resistência vascular periférica e pres-

são arterial; no caso de se usar concomitantemente um agonista com efeito tanto α quanto β (adrenalina, por exemplo), os antagonistas α, ao bloquearem apenas os efeitos α, convertem a resposta da adrenalina de

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Receptores Adrenérgicos Localizações típicas

α₁Células efetores pós-sinápticas (músculo liso);

α₂

Terminações adrenérgi-cas pré-sinápticas (plaquetas);

β₁

Células efetoras pós-sinápticas (coração, cére-bro), terminações nervo-sas pré-sinápticas adre-nérgicas e colinérgicas;

β₂

Células efetoras pós-sinápticas (músculo liso e cardíaco);

β₃Células efetoras pós-sinápticas (lipócitos);

hipertensora para hipotensora, o que é chamado de reversão vasomotora da adrenalina, ou seja, o antagonista α-seletivo bloqueará a ação α, mas os efeitos β dilatadores do agonista permanecem ativos; como os antago-nistas de receptores α relaxam as fibras dos músculos lisos vasculares, eles podem causar hipotensão postu-ral e taquicardia reflexa, esta é ainda mais acentuada com antagonistas que bloqueiam também os receptores α₂ pré-sinápticos no coração, pois a liberação acentuada de noradrenalina estimulará ainda mais os receptores β₁ cardíacos; o uso crônico de antago-nistas α resulta em um aumento compensatório de volume sanguíneo.

Os efeitos de menor impor-tância que indicam bloqueio dos

receptores α em outros tecidos incluem miose e congestão nasal; o bloqueio dos receptores α₁ da base da bexiga e da próstata está associado a uma redução da resistência ao fluxo de urina.

Efeitos adversos dos α-bloqueadores

Efeito PorcentagemTontura - hipotensão postural 4 - 12%

Fraqueza, sonolência e cefaléia 6%Palpitação 3 - 10%Congestão nasal 5%Ejaculação retrógrada 5%Síncope < 0,5%


FÁRMACOS

FENTOLAMINA

Trata-se de um bloqueador α não-seletivo, com particular atenção à sua atividade bloqueadora adrenérgica alfa, permitindo um bloqueio adrenérgico alfa competitivo de moderada eficácia relativamente transitória, além da inibição às respostas de 5-HT. Causa uma diminuição na resistência periférica devido à associação ao antagonismo α₁ e α₂ no músculo liso vascular e uma estimulação simpática cardíaca em resposta a mecanismos baror-reflexos compensatórios induzidos pela queda de pressão arterial.

O antagonismo de receptores pré-sinápticos α₂ leva a um aumento na liberação de norepinefrina, o que estimula os receptores cardíacos β₁.

Também, como citado anteriormente, é antagonista de receptores de serotonina e um agonista dos recep-tores histamínicos H₁ e H₂. Em terapêutica, tem sido utilizada em feocromocitoma e disfunção erétil masculina.

FENOXIBENZAMINA

Trata-se de um bloqueador α não-seletivo que se liga de forma covalente e irreversível a receptores α₂ pré-sinápticos e α₁ pós-sináticos; por antagonizar os receptores α₁, causa vasodilatação, diminuindo com isto, a pressão arterial, porém sua ação nos receptores α₂ cardíacos, aumenta o débito cardíaco e a frequência cardíaca, tornando seu uso em hipertensão ineficaz, pois faz com que a resposta hipertensora à adrenalina transforme-se em hipo-tensora (ação vasoconstrictora α₁ da

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adrenalina é bloqueada, contudo não bloqueia a ação β₂ vasodilatadora, ocasionando a reversão vasomotora da adrenalina).

PRAZOSIN

Bloqueador α seletivo, sendo principalmente para os receptores α₁ e, por isto, utilizado no tratamento da hipertensão. Por não se ligar muito a receptores α₂ pré-sinápticos, causa pouca taquicardia. É muito meta-bolizado no fígado e somente apro-ximadamente 50% fica disponível após administração oral, devido ao efeito de primeira passagem que reduz sua biodisponibilidade. Um dos efeitos colaterais importantes é a hipotensão postural significativa que aparece em suas primeiras doses.

BLOQUEADORES BETA

Os receptores β₁ e β₂, em termos operacionais, são definidos por suas afinidades pela adrenalina e noradrenalina. Os receptores β₁ apresentam afinidade aproximada-mente igual por adrenalina e nora-drenalina, enquanto os receptores β₂ possuem maior afinidade pela adre-nalina do que pela noradrenalina. Constituem, em sua grande maioria, de antagonistas competitivos, sem ação estimuladora própria. Não obstante, alguns poucos, como por exemplo o pindolol, são agonistas fracos, desempenhando pequena ação simpaticomimética. Diferem entre si, quanto à sua especificidade por recep-


res β₁ e β₂. Já os ditos β-bloqueadores seletivos bloqueiam primeiramente receptores β₁.

Os receptores adrenérgicos β mais importantes para a economia do organismo são os que estão situados no coração, tendo este órgão recebido a atenção primária no estudo das aplicações clínicas dos bloqueadores adrenérgicos beta. São bem absor-vidos e seu pico de ação ocorre em 2-3 horas. A biodisponibilidade do pro-panolol, por exemplo, é baixa, pois ele sofre extensa metabolização hepá-tica. De um modo geral, a biodis-ponibilidade é uma limitação na ação de grande parte dos β-bloqueadores. São rapidamente distribuídos e pos-suem grande volume de distribuição.

As indicações ao uso terapêu-tico compreendem: angina estável e instável, infarto agudo do miocárdio, hipertensão arterial sistêmica, arrit-

mias cardíacas, insuficiência cardíaca, prolapso da valva mitral, aneurisma da aorta, glaucoma, hipertireoidismo, ansiedade, tremor essencial, profilaxia da enxaqueca, dentre outros. O efeitos adversos são: broncoespasmos, bradi-cardia, hipotensão, fadiga, vaso-constricção periférica, retardamento na recuperação de hipoglicemias, distúrbios no sono e depressão, dis-função erétil, sedação, dentre outros. As contra indicações são: bradicardia grave, bloqueio atrio-ventricular, asma grave, DPOC grave, depressão, vasculopatias periféricas, fenômeno de Raynaund e outros. β-bloquea-dores podem interagir com verapamil e causar severos distúrbios de condução no coração, a retirada deve ser lenta, pois há relatos de piora em pacientes com cardiopatia isquêmica

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após retirada abrupta do fármaco.Na hipertensão não ocorre

hipotensão postural, porque os receptores α₁ não são afetados, porém, em alguns pacientes, pode levar à retenção de sódio por diminuição da perfusão renal, ocasionando aumento no volume do plasma, que pode elevar a pressão sanguínea, que, neste caso, deve ser adicionado um diuré-tico ao β-bloqueador.

Na cardiopatia isquêmica ocorre diminuição de episódios anginosos ao se diminuir o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio, já nas arritmias cardíacas são utilizados em taquicardia sinusal, arritmias supraventriculares e ventriculares, diferentemente de outras doenças cardiovasculares que os β-bloquea-dores aumentam a fração de ejeção em pacientes com miocardiopatia

obstrutiva, tornando a ejeção ventri-cular mais lenta e diminuindo a resistência ao fluxo de saída.

Em glaucomas diminuem a pressão intra-ocular por ação tópica e sistêmica, no hipertireoidismo são eficazes na “tormenta tirotóxica”. Em doenças neurológicas reduzem a frequência e intensidade de episódios de enxaqueca, além de diminuírem tremores e manifestações somáticas de ansiedade, podendo ser utilizados também em doença do pânico.

EFEITOS

- SISTEMA CARDIOVASCULAR – possuem efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos, além de diminuírem a velocidade de condução no nodo atrioventricular (aumentam o


intervalo PR no eletrocardiograma); débito, trabalho e consumo de oxigênio são reduzidos pelo bloqueio dos receptores β₁, efeitos muito úteis no tratamento das arritmias supraven-triculares e nas ventriculares secundá-rias a exercício e emoções; a bradi-cardia resultante limita o uso do medicamento; muito utilizados tam-bém em pacientes após infarto do miocárdio, prolongando a vida destes pacientes; diminuem a pressão arterial em pacientes com hipertensão, como ocorre, pro exemplo, com o propanolol, que diminui a pressão arterial, principalmente em decor-rência de uma redução do débito cardíaco, além de inibir a produção de renina pelas catecolaminas mediadas pelos receptores β₁; doses pequenas em certos pacientes são muito úteis por aumentar a estimulação simpática,

porém pode ser trágico em pacientes com insuficiência cardíaca;

- TRATO RESPIRATÓRIO – o bloqueio dos receptores β₂ no músculo liso brônquico leva a um aumento na resistência das vias aéreas, especialmente em pacientes com doenças nas vias respiratórias;

- GLOBO OCULAR – reduzem a produção de humor aquoso e são usados em glaucoma;

- ENDÓCRINO E METABÓLICO – inibem a estimulação simpática da lipólise; inibem a glicogenólise hepá-tica e reduzem a secreção de gluca-gon; uso crônico acarreta diminuição das concentrações plasmáticas de HDL e aumento nas de VLDL, possuindo, portanto, efeitos potencial-mente ateroscleróticos;

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Os medicamentos diferem em potência, seletividade para o receptor β, atividade agonista e ações estabili-zadoras da membrana e podem ser diferenciados farmacologicamente co-mo β₁ (coração) e β₂ (a maioria dos músculos lisos).

FÁRMACOS

PROPANOLOL

É o fármaco protótipo dos β-bloqueadores, agindo como antago-

nista de β₁ e β₂, que diminui a frequência e o débito cardíaco, pro-longa e diminui a velocidade da sístole mecânica e diminui levemente a pressão arterial em indivíduos em repouso; quando injetado intraarte-rialmente, causa breve vasodilatação não relacionada ao bloqueio do recep-tor β; possui baixa biodisponibilidade,

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Piloni – CAP 14

que é dose dependente e pode bloque-ar alguns receptores para serotonina no cérebro.

O propanolol e outras subs-tâncias bloqueadoras adrenérgicas β não-seletivas bloqueiam os efeitos vasodepressores e vasodilatadores do isoproterenol, porém aumentam o efeito pressor da adrenalina.

NADOLOL – TIMOLOL

Age como antagonista de β₁ e β₂ e possuem ação hipotensora ocular local.

METOPROLOL – ATENOLOL

São seletivos para receptores β₁ (antagonistas β₁), sendo preferíveis em pacientes com diabetes e doença

vascular periférica, pois os receptores β₂ são importantes no fígado para recuperação de episódios de hipo-glicemia e na vasculatura periférica promovendo vasodilatação.

PINDOLOL – ACEBUTOLOL

Possuem atividade simpática intrínseca.

LABETALOL

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Classificação dos β-bloqueadores por seletividade

β-bloqueador Fármaco

Antagonistas β₁ e β₂

Propanolol, Nadolol, Timolol, Pindolol;

Antagonistas β₁

Metoprolol, Atenolol, Acebutolol, Esmolol, Bisoprolol, Nebivolol (+ NO);

Antagonistas β₁ e β₂ + antagonista α₁

Labetalol, Carvedilol, Medroxalol, Bucindolol;

Antagonistas β₁ + antagonista α₁ Bevantolol;

Antagonistas β₁ + agonistas β₂

Celiprolol, Dilevalol;

Mistura racêmica em que um isômero é um bloqueador α₁ e o outro um potente β-bloqueador não sele-tivo, ou seja, é ao mesmo tempo antagonistas β₁ e β₂ e ainda um antagonista α₁. A hipotensão induzida por este medicamento é acompanhada de menos taquicardia que outros bloqueadores α. Pode causar hipoten-são postural e icterícia.

Interações MedicamentosasAção Fármacos

Aumentam o efeito do β-bloqueador inibindo as enzimas microssomais;

Cimetidina, Clorpromazina, Furosemida;

Diminuem o efeito do β-bloqueador provocando indução enzimática;

Barbitúricos, Rifampicina, Fumo;

LEMBRETE – EFEITO SIMPÁTICO INTRÍNSECO – não se sabe até que ponto o efeito simpático intrínseco (β-bloqueadores com agonismo parcial) é realmente benéfico; há sugestões de que a atividade simpática intrínseca beneficiaria os pacientes com doenças nas vias respiratórias, de fato, parecem ser úteis em pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia com β-bloqueadores puros;


Capítulo 15

AGONISTAS MUSCARÍNICOS E COLINESTERÁSICOS

A farmacologia de transmissão ganglionar baseia-se principalmente nas modificações do sistema acetil-colina-acetilcolinesterase. Desse mo-do, a passagem de impulsos através dos gânglios autônomos pode ser

dificultada por substâncias que: (1) interfiram no armazenamento e síntese do transmissor, (2) previnam a liberação da acetilcolina nas termina-ções nervosas pré-ganglionares (ex.: toxina botulínica, anestésicos locais),

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(3) inativem a colinesterase gangli-onar (ex.: fisostigmina) e (4) previ-nam ou imitem as interações entre a acetilcolina e seus sítios colinocep-tivos ganglionares. Ao se estudar as ações farmacológicas da acetilcolina e as substâncias que estimulam os sítios colinoceptivos dos gânglios autôno-mos, pode-se agrupá-las em duas grandes categorias, distinguindo-se dois tipos de atividades designadas: muscarínicas e nicotínicas.

O primeiro grupo consiste em substâncias com ações nicotínicas. No início, seus efeitos excitantes não são rápidos, sendo bloqueados pelos agentes bloqueadores não-despolari-zantes e imitam o PPSE inicial. O segundo grupo é composto de susbs-tâncias como a muscarina e os agentes anticolinesterásicos. Seus efeitos excitantes ganglionares têm sido insidiosos, são bloqueados pelas substâncias atropínicas e imitam o PPSE tardio. As ações muscarínicas da acetilcolina são as que podem ser reproduzidas pela injeção de musca-

rina e abolidas com pequenas doses de atropina. Em seu conjunto, as ações muscarínicas correspondem àquelas da estimulação parassimpá-tica. Após bloqueio dos efeitos muscarínicos (aumento da secreção glandular, contração da musculatura lisa, inibição cardíaca, etc.) pela atropina, doses maiores de acetil-colina produzem os efeitos nicotí-nicos, que incluem estimulação de todos os gânglios autônomos, estimu-lação da musculatura voluntária e secreção da adrenalina pela medula da glândula supra-renal. Ao se injetar doses moderadas de acetilcolina em um animal, há uma queda de pressão arterial pela vasodilatação arterial e redução da frequência cardíaca (efeitos muscarínicos), após a inibição pela atropina, a administração de uma dose elevada de acetilcolina produz os efeitos nicotínicos: vasoconstricção, elevação inicial da pressão arterial por estímulo dos gânglios simpáticos, bem como elevação secundária da pressão arterial pelo aumento na se-


creção de adrenalina pela supra-renal.A ação parassimpaticomiméti-

ca da muscarina ocorre mediante seu efeito sobre os receptores presentes nas células efetoras autônomas. Já a nicotina estimula os gânglios autôno-mos e as junções neuromusculares do músculo esquelético, mas não as células efetoras autônomas. As ações muscarínicas correspondem às ações da acetilcolina liberada nas termina-ções nervosas parassimpáticas pós-ganglionares com duas exceções importantes: mesmo que a maioria dos vasos careça de inervação paras-simpática, uma infusão de acetilcolina causa vasodilatação generalizada, isto porque os agonistas muscarínicos,

como a acetilcolina, liberam uma substância (fator de relaxamento do endotélio constituído de NO) das células endoteliais, que produz relaxamento do músculo liso e quan-do age como agonista em glândulas sudoríparas que são inervadas por

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fibras colinérgicas do sistema simpá-tico. As ações nicotínicas correspon-dem às ações da acetilcolina sobre os gânglios autônomos (do simpático e parassimpático), sobre a placa termi-nal motora do músculo voluntário e sobre as células secretoras da medula supra-renal.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Os receptores colinérgicos são membros das famílias ligadas à pro-teína G (receptores muscarínicos) ou de canais iônicos (receptores nicotí-nicos).

NICOTÍNICOS

Os receptores nicotínicos são divididos em: musculares e neuronais.

Os receptores nicotínicos musculares são encontrados na junção neuro-muscular e os receptores nicotínicos neuronais, nos gânglios autônomos e cérebro, onde a acetilcolina é um transmissor.

A estrutura desses receptores é a de um canal iônico regulado pelo “ligante” acetilcolina.

MUSCARÍNICOS

Todos os receptores muscarí-nicos pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G , os de número ímpar (M₁, M₃) atuam pela via inositol (fosfolipase C), enquanto os receptores pares (M₂) inibem a adenil-ciclase, reduzindo o AMPc. São divididos em:

- M₁ (neuronais) – encontrados principalmente em neurônios (tanto no SNC quanto no SNP) e células


parietais gástricas; atuam como mediadores excitatórios, por exemplo, intermediando a excitação musca-rínica lenta da acetilcolina nos gânglios simpáticos e SNC; envol-vidos no aumento da secreção do ácido gástrico e motilidade gas-trintestinal, além de quando ausente no cérebro, associa-se à demência.

- M₂ (cardíacos) – encontrados no coração e terminações pré-sinápticas dos neurônios (periféricos e centrais); exercem efeitos inibitórios e a ativação dos receptores M₂ é responsável pela inibição vagal do coração e inibição pré-sináptica no sistema nervoso.

- M₃ (glandulares/musculares lisos) – produzem efeitos excitatórios como estimulação das secreções glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas, etc.) e contração da musculatura lisa vascu-

lar em resposta ao óxido nítrico proveniente de células endoteliais adjacentes.

TRANSMISSÃO COLINÉRGICA

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A acetilcolina é sintetizada na terminação nervosa a partir da colina captada por um sistema de transporte ativo. A colina, no citoplasma das terminações nervosas, é acetilada pela enzima colina acetiltransferase e a maior parte da acetilcolina sintetizada é acondicionada em vesículas a partir das quais ocorre liberação por exocitose, desencadeada pela entrada de cálcio na terminação nervosa. A

acetilcolina acumula-se nas vesículas pela ação de um transportador específico, diferente do transportador de colina. A colinesterase presente nas terminações nervosas pré-sinápticas faz com que a acetilcolina seja constantemente hidrolisada e ressintetizada.

Agonistas muscarínicos

FármacoAtividade

MuscarínicaAtividade Nicotínica

Hidrólise AChE

Usos clínicos

Acetilcolina ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ NenhumMetacolina ↑↑↑ ↑ ↑↑ NenhumOxotremorina ↑↑ _ - - - _ - - - NenhumPilocarpina ↑↑ _ - - - _ - - - Glaucoma

Betanecol ↑↑↑ _ - - - _ - - -Hipotonia vesical / TGI

Carbacol ↑↑ ↑↑↑ _ - - - NenhumMuscarina ↑↑↑ _ - - - _ - - - Intoxicação


COLINÉRGICOS

As drogas que exercem sua ação através do sistema paras-simpático ou colinérgico podem ser classificadas em dois grupos gerais: (1) colinérgicos – estimulantes e (2) anticolinérgicos – inibitórios; os coli-nérgicos, por sua vez, podem ser distribuídos em: (1) colinérgicos ou colinomiméticos ou parassimpatomi-méticos diretos e (2) colinérgicos ou colinomiméticos ou parassimpatomi-méticos indiretos (inibidores da coli-nesterase ou anticolinesterásicos).

COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA

São agonistas de receptor, pois agem nos receptores colinérgicos ativando-os e desencadeando respos-tas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático. Alguns destes fármacos apresentam alta seletividade para os receptores muscarínicos ou nicotínicos e muitos possuem efeitos sobre ambos os receptores, como a aceticolina. Ape-nas o betanecol e a pilocarpina são utilizados clinicamente. Seus efeitos são: diminuição da frequência e do débito cardíaco, além de causarem vasodilatação generalizada devido à liberação de óxido nítrico, o resultado final é uma queda importante na pressão arterial; a musculatura lisa sofre contração, aumentando a atividade peristáltica do TGI, também

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ocorrem contrações na bexiga e no músculo liso brônquico, aumento da secreção brônquica, da salivação, da sudorese e do lacrimejamento; nos

olhos, reduzem a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma.

ACETILCOLINA

Apesar de não ter uso clínico habitual, tem importância fundamental em medicina, isto se justifica pela multiplicidade de locais do organismo em que esse neurotransmissor está presente. Trata-se de um vasodilatador e depressor cardíaco e sua ação vasodilatadora é mais pronunciada nas áreas vascula-res periféricas, além de estimular o sistema parassimpático e a muscula-tura lisa das vísceras, aumenta a secreção das glândulas salivares,

lacrimais e de outras glândulas. É utilizada na Europa como agente miótico na cirurgia da catarata, a fim de contrair a pupila dentro de poucos segundos. Também tem sido utilizada na doença de Raynaud, em clau-dicações intermitentes, em úlceras tróficas, em gangrenas, em distensão pós-operatória, no íleo-paralítico, em taquicardia paroxística, no espasmo das artérias retinianas, em glaucoma crônico, dentre outros. Os resultados desta terapêutica são variáveis por causa da ação fugaz da acetilcolina, porque é hidrolisada rapidamente pela colinesterase. Não é comercializada no Brasil como especialidade farma-cêutica para uso clínico por causa da sua toxicidade potencial e do seu efeito farmacológico fugaz e difuso.

METACOLINA

Análogo da acetilcolina. Sua conformação estrutural difere da acetilcolina quanto às propriedades:


hidrólise mais lenta e ações mais duradouras. Age primordialmente no coração e nos músculos lisos, produzindo efeitos similares aos da acetilcolina, porém não atua signi-ficamente nos músculos esqueléticos e nos gânglios autônomos. Seus usos terapêuticos atualmente são muito limitados.

PILOCARPINA

Provoca efeitos similares aos da muscarina e da metacolina, que são antagonizados pela atropina. É utili-zada em oftalmologia como miótico em doentes selecionados de glaucoma

e para antagonizar a midríase produzida pela atropina, na urologia pode ser usada na retenção urinária não-obstrutiva e exerce intensa estimulação na secreção salivar.

BETANECOL

Propriedades comuns à metaco-lina e ao carbacol, não estimulando os gânglios autônomos e os músculos esqueléticos como a metacolina e nem sendo hidrolisado pela colinesterase. Possui ação seletiva que se localiza no trato gastrintestinal e bexiga, motivo por que é indicado em retenção gástrica após vagotomia,

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retenção urinária e distensão abdo-minal pós-operatória.

CARBACOL

O carbacol é o colinérgico mais potente e suas propriedades farmaco-lógicas são idênticas às da acetil-colina, porém não sofre praticamente

ação hidrolítica da colinesterase e também não é antagonizado pela atropina. Seu uso terapêutico restringe a auxiliar no esvaziamento da bexiga ou estimular a motilidade do TGI.

MUSCARINA

Alcalóide encontrado no cogu-melo que é responsável por intoxica-ção relativamente comum (ingestão). É mais potente que a acetilcolina, pois possui resistência à ação da colines-terase. A atropina é utilizada no tratamento em casos de intoxicação.

COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA

Provocam os mesmos efeitos dos colinérgicos diretos, porém através de um caminho diferente: são anticolinesterásicos, isto é, inibem a colinesterase e, deste modo, impedem a inativação da acetilcolina, fazendo com que este mediador se concentre em maior quantidade na sinapse colinérgica, permitindo sua ação mais intensa e mais prolongada, ou seja, são inibidores da colinesterase que tem sua ação interrompida por meio da hidrólise pela enzima acetilco-linesterase presente em altas concen-trações nas sinapses colinérgicas. Exercem seus efeitos, principalmente, sobre os sítios ativos dessa enzima, dessa forma, os inibidores da colines-terase ou anticolinesterásicos, aumen-tam a concentração de acetilcolina endógena nos receptores colinérgicos.

Quando há necessidade de efeitos colinérgicos, usam-se em clínica, com mais frequência, os colinérgicos indiretos. Afetam as sinapses colinér-


gicas autonômicas, a junção neuro-muscular e o SNC, nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas, poten-cializam os efeitos da acetilcolina levando a um aumento de secreção, persitaltismo, etc.

Os anticolinesteráricos podem ser: anticolinesterásico de ação curta – edrofônio; anticolinesterá-sico de ação média – neostigmina, piridostigmina e fisostigmina; antico-linesterásico irreversível – compos-tos organofosforados (derivados orgânicos do ácido fosfórico);

EDROFÔNIO

Anticolinesterásico cujas pro-priedades se assemelham às da neostigmina, distinguindo-se dela por: o começo da ação ser mais rápido e o período de ação mais curto. É utiliza-do no diagnóstico diferencial da myasthenia gravis e também para diferenciar esta doença da crise coli-nérgica, além de ser anticurarizante.

NEOSTIGMINA

Anticolinesterásico sintético de absorção intestinal difícil e irregular,

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pois se distribui pouco no organismo, devido à dificuldade de atravessar as membranas biológicas. Aumenta a salivação e a sudorese, produz bradi-cardia, miose, broncoconstricção, cãi-bras abdominais, defecação involun-

tária, tonturas, tensão, cefaléia e tremores. Exibe intensa ação anticu-rarizane, produzida pelo aumento da acetilcolina liberada pelas termina-

ções nervosas, pela falta de degrada-ção enzimática da acetilcolina e por ação direta sobre a placa motora. Pode ser utilizada para desfazer a paralisia dos músculos esqueléticos produzidas pelo curarizante.

FISOSTIGMINA

Alcalóide de boa absorção, com distribuição ampla pelo organis-mo, atravessando facilmente a barrei-ra hematoencefálica; seus efeitos são idênticos aos do excesso de acetil-colina: miose acentuada, bradicardia

moderada, fasciculação e fraqueza dos músculos estirados, náuseas, vômitos, diarréia, cãibras abdominais, tontura, ansiedade e inquietação. Uti-lizada como miótico e também antagoniza a midríase produzida pela atropina. No músculo estriado, em doses elevadas provoca paralisia muscular.

PIRIDOSTIGMINA

Propriedades idênticas às da neostigmina. Usada no tratamento da myasthenia gravis por possuir maior tempo de duração do efeito muscular, exigindo menor frequência de admi-nistração, além de melhoria na unifor-mização da força muscular, menor perigo de intoxicação e menor inci-dência de efeitos colaterais no TGI.

ECOTIOFATO

Permite uma recuperação mais rápida da colinesterase. Utilizado no tratamento de glaucoma.


Capítulo 16

ANTICOLINÉRGICOS

Os anticolinérgicos ou paras-simpaticolíticos ou, ainda, bloquea-dores dos receptores muscarínicos

(antimuscarínicos) inibem as respos-tas da estimulação dos nervos colinérgicos pós-ganglionares do sistema parassimpático, especialmen-

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te aqueles que inervam as glândulas exócrinas e os músculos lisos, ou seja, bloqueiam seletivamente a atividade parassimpática. Os anticolinérgicos evitam que a acetilcolina exerça sua atividade ao nível dos seus receptores existentes nas células efetoras. Os anticolinérgicos não impedem a biossíntese da aceticolina. São lipos-solúveis e por isto, rapidamente são absorvidos pelo intestino e atraves-sam a barreira hematoencefálica.

Os antimuscarínicos incluem alcalóides naturais como a atropina e a ecopolamina, estes fármacos com-petem com a acetilcolina por um sítio comum de ligação no receptor musca-rínico. As ações anticolinérgicas dos derivados relacionados à atropina são similares do ponto de vista quali-tativo, mas diferem quantitativamente em consequência de certas diferenças farmacocinéticas.

Os antimuscarínicos não são tão úteis quanto os fármacos estimu-lantes dos receptores β-adrenérgicos;

Os alcalóides naturais e demais antimuscarínicos terciários são bem absorvidos a partir do TGI e mucosas, por outro lado, antimuscarínicos de amina quartenária, em função da sua

baixa solubilidade, são mal absor-vidos, seja por via oral, pulmonar ou conjuntiva.

Os efeitos adversos são: xerostomia, xeroftalmia, ciclopegia, perda da acomodação visual, cons-tipação intestinal, retensão urinária, midríase, taquicardia, dentre outros. São contra indicados em: glaucoma de ângulo fechado (glaucoma agudo congestivo, por risco de lesão na retina) hiperplasia prostática benigna (bexigoma) e diarréia infecciosa (re-tenção de conteúdo infeccioso no TGI).

HIERARQUIA DE AÇÃO

É o resultado do grau de ações com que as funções dos órgãos são reguladas pelo tônus parassimpático, ou seja, quando se utiliza doses pequenas de atropina ocorrem secre-ções salivares, brônquicas e sudorese, já com doses maiores, a pupila dilata, a acomodação do cristalino para a visão próxima é inibida e a frequência cardíaca aumenta devido à inibição da ação vagal cardíaca. Doses ainda


maiores inibem a micturação e dimi-nuem o tônus e motilidade do intestino. Uma conseqüência desta hierarquização de efeitos é que, por exemplo, uma dosagem de atropina que causa efeitos no trato gastrin-testinal, invariavelmente, afeta a secreção salivar, a acomodação ocular e a micturação.

EFEITOS

- coração – os receptores muscarínicos M₂ estão presentes no coração e nas terminações neuronais pré-sinápticas e, quando ativados, exercem efeitos inibitórios;- sistema circulatório – mesmo os neurônios pós-ganglionares do siste-ma simpático que, em sua maioria, liberam noradrenalina, podem ser também colinérgicos, como, por

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exemplo, os que inervam a maioria das células sudoríparas, outro exem-plo são os que inervam alguns vasos que irrigam tecido muscular; esta inervação simpática da vasculatura dos músculos esqueléticos é impor-tante, pois os vasos sanguíneos não recebem inervação direta do sistema nervoso parassimpático, não obstante, os nervos simpáticos colinérgicos causam vasodilatação nos vasos dos músculos esqueléticos – note que esta vasodilatação é mediada pela acetil-colina e não pela ação da adrenalina nos receptores β₂ adrenérgicos; quase todos os vasos contêm receptor muscarínico endotelial que medeia a vasodilatação por meio do EDRF;- olhos – a pupila é dilatada (midríase, paralisam a acomodação ocular e a lente é fixada para visão à distância;- trato respiratório – tanto o músculo liso, quanto as glândulas secretoras das vias aéreas recebem inervação vagal e contêm receptores muscarínicos;- TGI – o interesse no uso destes fármacos vem de suas ações anti-espasmódicas e no tratamento da úlcera péptica;

FÁRMACOS

Uso Clíncico dos Antagonistas Muscarínicos

Utilidade Fármaco

Agente Midriático

Ciclopentolato, Tropicamida, Atropina;

Bradicardia pós-IAM Atropina;

Cólica intestinal, renal, biliar

Hioscina, Brometo de N-Butilescopolamina (Buscopan®), Atropina (Atroveran®, Atropina Sulfato®)

Asma brônquica, enfisema, bronquite crônica

Brometo de Ipratrópio (Atrovent®)

RinorréiaBrometo de Ipratrópio (Atrovent nasal®)

Parkinsonismo

Biperideno (Akineton®), Trixifenidil (Artane®, Triexidil®)

Cinetose

Escopolamina, Dimenidrato (Dramin®)

Intoxicação por anticolinesterásicos Atropina;Úlcera péptica Pirenzepina;


ATROPINA

Prefere-se a atropina, do ponto de vista terapêutico, por ser mais estável e mais previsível nos seus efeitos. É absorvida de forma comple-ta e, inicialmente, provoca à estimu-lação e depois depressão do sistema nervoso central suas ações antiespas-módicas se observam na musculatura lisa das vísceras, onde se opõe à ação

estimuladora da acetilcolina por com-petição pelo receptor muscarínico. Ela provoca um bloqueio reversível das ações colinomiméticas nos receptores muscarínicos, ou seja, o bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser superado com uma concentração maior de acetilcolina ou agonista muscarínico equivalente, além disso, não distingue os subgrupos M₁, M₂, M₃ dos receptores muscarínicos e apresenta alta seletividade para os

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receptores muscarínicos, sendo que, suas ações em receptores não-musca-rínicos, geralmente, são clinicamente indetectáveis.

Por via oral, a atropina reduz o tônus muscular e a motilidade gastro-intestinal, além de quadros em que predomina o espasmo muscular, entretanto, mesmo que o medicamen-to tenha a capacidade de abolir a ação da acetilcolina e outros colinérgicos na motilidade e secreção gastrintes-tinais, não inibe completamente os estímulos vagais. Esta droga também diminui as secreções, principalmente a salivar, a brônquica, a gástrica e a sudorípara, porém não influi na secreção biliar ou láctea. Bloqueia os receptores M₂ no coração (nó sino-atrial), causando taquicardia, pois inibe o bloqueio vagal sobre o

coração, contudo, em doses muito baixas, causa bradicardia paradoxal, isso ocorre, pois, inicialmente, ela bloqueia os receptores M₂ neuronais pré-sinápticos das fibras pós-gan-glionares que suprimiam a liberação de acetilcolina, ou seja, os receptores que impediam a liberação de acetil-colina no coração são inibidos pelo fármaco, havendo, com isto, um aumento inicial e passageiro na atividade vagal.

No tratamento da intoxicação pelos anticolinesterásicos irreversí-veis (inseticidas organofosforados) usam-se doses muito mais elevadas de atropina. Pode, ainda, ser utilizada antes da indução da anestesia geral, a fim de diminuir a inibição vagal do coração e reduzir as secreções brôn-quicas e salivares.

ESCOPOLAMINA

Fármaco que compete com a acetilcolina por um sítio comum de ligação no receptor muscarínico. É um dos remédios mais antigos para enjôo no mar, além de possuir forte ação anti-cinetose (distúrbio vestibu-lar que causa tonturas ou enjôos do movimento) e proporcionar alívio no tratamento da diarréia do viajante por promover o relaxamento da muscula-tura lisa gastrintestinal. Pode ser utilizado como terapia adjuvante em alguns pacientes com Parkinson Possui, ainda, efeitos centrais mais pronunciados, produzindo sonolência quando administrado nas doses reco-mendadas, bem como amnésia em indivíduos sensíveis, tendo, também, sido usado em anestesia por estas propriedades depressivas e amnésicas.


Em doses tóxicas, pode causar exci-tação, agitação, alucinações e coma.

PIRENZEPINA

É um antagonista M₁-seletivo que age nos receptores M₁ presentes

no estômago e inibe a secreção de ácido gástrico.

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LEMBRETE – Nicotina – apesar de não ser usada em terapêutica, possui grande importância pelo seu elevado potencial tóxico intrínseco, além de sua ação insidiosa no uso e abuso do fumo. É absorvida prontamente pelas mucosas e também pela pele íntegra e após a absorção, acumula-se no fígado, nos rins e no cérebro. A nicotina age combinando-se ao receptor da acetilcolina da membrana pós-sináptica nos gânglios autonômicos, onde se observa despolarização da membrana com estimulação passageira dos neurônios ganglionares. Quando se aplicam maiores doses de nicotina, a estimulação é sucedida por um bloqueio prolongado da transmissão sináptica, ou seja, a nicotina combinada ao receptor impede a atividade da acetilcolina, deprimindo, assim, seus efeitos. As respostas à ação deste composto se refletem principalmente ao nível dos sistemas nervoso central, autonômico, respiratório, cardiovascular, gastrintestinal, muscular estriado, urinário e da pele.


Capítulo 17

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

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Bloqueadores neuromusculares são usados via intravenosa como adjuvantes na anestesia geral, por provocarem relaxamento muscular. Podem exercer seu bloqueio na pré-sinapse (neurônio) ou na pós-sinapse (fibra muscular), contudo, todos os fármacos clinicamente importantes atuam na pós-sinapse (placa termi-nal), carecendo de atividade no SNC.

São várias as substâncias empregadas na clínica que têm como ação principal a interrupção da trans-missão do impulso nervoso na junção neuromuscular esquelética. Com base em um aspecto característico associa-do à produção deste efeito, são elas classificadas em: agentes competi-tivos de bloqueio não-despolarizante por meio de um antagonista, cujo exemplo clássico é o curare e agentes de bloqueio despolarizantes por meio de um agonista, como a succinilco-lina. Os bloqueadores neuromuscu-lares têm também outros locais importantes de ação, incluindo os gânglios autônomos.

Antes da introdução dos bloqueadores neuromusculares, o relaxamento profundo do músculo esquelético para operações era obtido somente com altos níveis de anestesia, o que deprimia o sistema cardiovascular e respiratório.

BLOQUEIO NÃO-DESPOLARIZANTE

Fármacos sintéticos desenvol-vidos a partir da tubocurarina e usados em anestesia, atuam como bloqueadores competitivos da acetil-colina nos receptores nicotínicos da placa terminal, acarretando, desta forma, paralisia motora. Em geral, músculos volumosos são mais resis-tentes ao bloqueio e se recuperam mais rapidamente que os músculos de menor volume. Geralmente, o dia-fragma é o último a ser paralisado.

TUBOCURARINA

Droga alcalóide retirada de uma planta amazônica genericamente denominada curare (indicando inume-ros venenos usados pelos índios) considerada o protótipo destes blo-queadores neuromusculares. Sua loca-lização celular e o mecanismo de ação e também de outros bloqueadores neuromusculares competitivos indi-cam que a tubocurarina combina-se com os sítios colinorreceptores na membrana pós-juncional e bloqueia, assim, a ação transmissora da acetil-colina.


Quando a substância é aplicada diretamente na placa motora de uma única fibra muscular isolada sob controle microscópico, a célula mus-cular torna-se insensível a impulsos do nervo motor e a acetilcolina diretamente aplicada; entretanto, a região da placa motora e o restante da membrana da fibra muscular retêm

sua sensibilidade normal à aplicação de íons potássio e a fibra muscular ainda responde à excitação elétrica direta. Causa, portanto, paralisia mo-tora. Seus efeitos adversos incluem: queda de pressão arterial (devido ao bloqueio ganglionar) e liberação de histamina dos mastócitos.

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BLOQUEIO DESPOLARIZANTE

A ação dos bloqueadores des-polarizantes consiste em causar a despolarização persistente na placa terminal da fibra muscular, levando à

perda da excitabilidade elétrica. Os efeitos adversos incluem: bradicardia, liberação de potássio, aumento da pressão intra-ocular, paralisia prolon-gada, dentre outros.

SUCCINILCOLINA

O agente despolarizante succinilcolina age por um mecanismo diferente, no qual seu efeito inicial é despolarizar a membrana do mesmo modo que a acetilcolina, embora com maior persistência, pois a succinil-colina não é metabolizada nas sinapses. Com isto, resulta um breve período de disparo manifestado por fasciculação muscular transitória, onde as membranas permanecem despolarizadas e não respondem a impulsos subsequentes. Esta fase, na qual são necessárias repetidas des-cargas para manter a tensão muscular, logo é sucedida por paralisia neuro-muscular flácida.


Capítulo 18

ANESTÉSICOS GERAIS

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A abolição temporária da per-cepção geral e das reações aos estímulos dolorosos pode ser obtida tanto com o emprego de agentes inalatórios quanto com a administra-ção de certas drogas por via paren-teral, retal ou oral. Os anestésicos gerais, ao contrário dos anestésicos locais, são administrados sistemática-mente, exercendo seus efeitos sobre o sistema nervoso central.

Anestesia geral refere-se a um conjunto de analgesia, amnésia, perda da consciência, inibição dos reflexos sensoriais e autônomos e, em muitos casos, relaxamento dos músculos esqueléticos.

A perda de sensação dolorosa e o estado de inconsciência decorrem de uma depressão progressiva e irregular do sistema nervoso central e estão sempre associados à redução do tônus muscular e da atividade reflexa. Verifica-se com a anestesia geral: (1) bloqueio sensorial, isto é, o córtex não interpreta como dor os estímulos aplicados aos órgãos sensitivos peri-féricos; (2) bloqueio motor, com depressão do córtex motor e pré-motor, dos impulsos eferentes e extra-piramidais que controlam a função e o tônus muscular; (3) bloqueio de refle-xos indesejáveis para a anestesia,

como a formação de muco, espasmos da laringe e dos brônquios, arritmia e bradicardia, salivação e vômito; (4) bloqueio da atividade psíquica.

A inalação continua sendo a via mais comum de administração de anestésicos, embora a indução seja geralmente executada com agentes intravenosos.

A ação farmacológica está relacionada a determinadas proprie-dades físico-químicas, que devido à inespecificidade química, não se deve analisar como sendo receptores espe-cíficos, mas sim, uma ação mais diversa na célula, onde os anestésicos gerais parecem atuar principalmente sobre a membrana celular, ao se relacionarem com os dois principais componentes da membrana, as proteínas e os lipídios. Onde a ação anestésica seria consequência de um aumento na fluidez por desorgani-zação de fosfolipídios da membrana ou seguindo outra teoria, os anesté-sicos interagiriam com proteínas funcionais da membrana, inibindo receptores excitatórios como, por exemplo, os de acetilcolina e seroto-nina e, ainda, potencializariam a função de receptores inibitórios como o GABA e a glicina.

Estudos mais recentes demons-tram que existem sítios moduladores específicos na proteína receptora por


meio dos quais os anestésicos exer-cem seus efeitos sobre a função do canal. Portanto, é bem provável que mais de um tipo de interação contri-bua para os efeitos dos anestésicos.

EFEITOS SOBRE O SISTEMA NERVOSO

No nível celular, os anestésicos inibem a transmissão sináptica e esta pode ocorrer devido a uma redução na liberação de transmissores, inibição da ação do transmissor ou redução da excitabilidade da célula pós-sináptica.

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Há também uma diminuição na liberação de acetilcolina em sinapses periféricas e uma sensibilidade reduzida aos transmissores excitató-rios, tanto nas sinapses periféricas como nas centrais, com o uso de anestésicos. A ação das sinapses inibitórias pode ser aumentada ou reduzida pelos anestésicos, porém, quando a concentração anestésica é aumentada, são afetadas as funções cerebrais, incluindo controle motor, atividades reflexas e regulação da respiração autônoma.

Estágios da Anestesia

Indução

Caracteriza o lento inícioda ação até o desenvolvimento do anestésico;

Manutenção

Período de tempo em que o paciente está anestesiado e ocorre monitorização dos sinais vitais e da resposta a vários estímulos para ajustar a profundidade da anestesia;

Recuperação

Interrupção do fornecimento do anestésico e retorno da consciência;

Profundidade de Anestesia

Estágio 1 - Analgesia

Indivíduo consciente, porém sonolento; reduzida resposta a estímulos dolo-rosos, variando com o tipo do anestésico;

Estágio 2 - Excitação

Indivíduo perde a consci-ência e não responde mais

a estímulos indolores, con-tudo responde de maneira reflexa a estímulos doloro-sos; respiração irregular e PA aumentada;

Estágio 3 - Anestesia Cirúrgica

Respiração regular e leve; alguns reflexos e o tônus muscular continuam apre-ciáveis; com o aprofunda-mento desaparecem os re-flexos e os músculos rela-xam;

Estágio 4 - Paralisia Bulbar

Desaparecem respiração e controle vasomotor;

EFEITOS DOS ANESTÉSICOS

- SISTEMA CARDIOVASCULAR – diminuem a contratilidade cardíaca, mas os efeitos sobre o débito cardíaco e a PA variam devido a ações conco-mitantes no SNC; podem ocorrer arritmias, principalmente, extra-sístoles, podendo levar à fibrilação ventricular em decorrência da exces-siva secreção de catecolaminas;

- SISTEMA RESPIRATÓRIO – causam depressão acentuada da respiração e aumentam a PCO₂;

ANESTÉSICOS INALATÓRIOS

Utilizados para manter o estado anestésico após administração de um agente intravenoso; possuem indução


e recuperação rápida, permitindo um controle flexível sobre a profundidade da anestesia.

A solubilidade dos anestésicos inalatórios é expressa como coefici-ente de partição, definido como a

relação da concentração do agente em equilíbrio nas duas fases: sangue/gás. Agentes com coeficiente sangue/gás baixos produzem indução e recupe-ração rápidas, por outro lado, agentes com coeficiente sangue/gás altos pro-duzem indução e recuperação lenta.

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ANESTÉSICOS INALATÓRIOSFármaco Ação

Óxido Nitroso

Analgésico eficaz, porém anestésico fraco; utilizado para reduzir a dor no tra-balho de parto; rápida indução e recuperação;

Halotano

Não é analgésico, contu-do é um potente anestési-co; muito utilizado em crianças; indução e recu-peração rápidas; a con-centração deve ser cuida-dosamente calculada para não causar falência respi-ratória e cardivascular; causa queda de PA e arritmias, levando a ne-crose hepática;

Metoxiflurano

Potente anestésico inala-tório; usado em obstetrí-cia;

Enflurano

Rápida indução e recupe-ração, podendo causar convulsão;

Isoflurano

Pouco tóxico e sem efeito convulsivo; hipertensor e vasodilatador coronaria-no;

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS

São utilizados para a rápida indução de anestesia, a qual é, então, mantida com um agente inalatório;

agem rapidamente, produzindo in-consciência tão logo o fármaco atinja seu local de ação (em geral, cerca de 20 segundos), porém por sua esti-mulação corpórea lenta, não são satisfatórios para manutenção de uma anestesia.

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOSFármaco Ação

Tiopental

O mais utilizado, pois sua alta lipossolubilidade explica seu efeito rápido e transitório, além de sua redistribuição, gerando "ressaca" de longa duração; hipertensor leve e causa broncoespasmo, não sendo analgésico;

Quetamina

De efeito mais lento, causa anestesia dissociativa, na qual o paciente parece estar acordado, não perdendo inteiramente a consciên-cia, mas ocorrendo analgesia, perda sensorial, amnésia e paralisia dos movimentos; causa aumento da PA a do DC, não afetando o sistema respiratório; desvantagem: alucinações e comportamentos irracionais;

Etomidato

Maior margem entre a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão respiratória ou cardíaca; metabolizado mais rapi-damente, produzindo uma "ressa-ca" menor;

Propofol

Sedativo hipnótico utilizado na indução ou manutenção da anes-tesia; não havendo "ressaca"; utilizado em cirurgias ambulato-riais;


67

Capítulo 19

ANESTÉSICOS LOCAIS

Anestésicos locais são subs-tâncias capazes de impedir, de modo reversível, a condução de impulsos nas fibras nervosas; as sensações que vêm da periferia para o SNC (afe-rentes) e as mensagens que o SNC manda para a periferia (eferentes), ou seja, quando o anestésico entra em contato com o tronco nervoso pode causar a paralisia, tanto sensitiva, quanto motora, da área inervada, com isto, deixam de ser conduzidas pelo nervo, sob ação do anestésico local, desaparecendo as diversas formas de sensibilidade (táctil, térmica, doloro-sa) e a atividade motora da área em que se distribui o nervo ou grupo de nervos bloqueados. Atuam sobre todo o sistema nervoso e sobre todos os tipos de fibras nervosas. Dos efeitos resultantes da ação dessas drogas, o que mais interessa é a abolição da dor.

A ação farmacodinâmica mais importante (bloqueio da condução nervosa) resulta da deposição do agente nos compartimentos tissulares em que se encontram os nervos que se quer bloquear. Ao contrário disso, os anestésicos gerais atuam depois de entrar na corrente sanguínea e têm um comportamento farmacodinâmico global, ou seja, todos os órgãos e tecidos sofrem impacto desses agen-

tes e alterações funcionais diversas são inseparáveis da sua ação. Essa diferença confere vantagens aos anestésicos locais, justificando seu grande uso em medicina e odonto-logia.

O primeiro anestésico local descoberto foi a cocaína, um alca-lóide, contido em porcentagens consideráveis nas folhas de um arbusto das montanhas dos Andes.

PROPRIEDADES GERAIS

Um anestésico local consiste de uma porção hidrofóbica separada de uma porção hidrofílica por uma ligação amida ou éster. São instáveis e pouco solúveis em água, por isto, apresentam-se na forma de sais de ácidos fortes para que tenham maior estabilidade e sejam solúveis em água.

A lipossolubilidade aumenta tanto a potência quanto a duração de ação dos anestésicos locais. Isto acontece porque a lipossolubilidade aumenta o transporte do fármaco a seus locais de ação e diminui seu metabolismo por esterases plasmá-ticas e enzimas hepáticas.


MECANISMO DE AÇÃO E METABOLISMO

Os anestésicos locais impedem ao mesmo tempo a origem e a

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condução dos impulsos nervosos, reversivelmente. Seu principal local de ação acha-se na membrana celular, ao impedir o aumento na condutância do sódio dependente de voltagem.

Os anestésicos locais e outras classes de agentes bloqueiam a condução por meio da interferência no processo fundamental de origem do potencial de ação do nervo, prin-cipalmente o grande aumento transi-tório da permeabilidade da membrana aos íons sódio, produzidas por leve despolarização da membrana.

À medida em que a polarização progride num nervo, o limiar de exci-tabilidade elétrica aumenta gradual-mente e o fator de segurança para a condução diminui; quando esta ação é suficientemente intensa, dá-se o bloqueio da condução.

Principal ação: bloqueio dos canais de sódio.

Muitos anestésicos locais exi-bem a propriedade de bloqueio dos canais de sódio dependentes de uso. A dependência de uso significa que, quanto mais os canais estão abertos, maior o bloqueio. Este fenômeno ocorre porque a molécula penetra mais facilmente no canal quando ele está aberto.

Os anestésicos locais também reduzem a permeabilidade do nervo, em estado de repouso, quanto aos íons potássio e sódio. Isto explica por que o bloqueio da condução não é acom-panhado de nenhuma mudança consi-derável ou consistente no potencial de repouso. Contudo, os anestésicos li-possolúveis, por comparação, podem causar bloqueio mesmo quando o canal não está aberto.

A atividade anestésica local é dependente do pH, sendo aumentada em pH alcalino (quando as moléculas estão pouco ionizadas). Isto se deve à necessidade de a substância penetrar a bainha do nervo e a membrana do axônio para alcançar a extremidade interna do canal. No entanto, uma vez no interior do axônio, é a forma ionizada da molécula anestésica que se liga ao canal. É clinicamente importante, pois os tecidos inflama-dos são frequentemente ácidos e, portanto, não permitem a entrada do anestésico, sendo levemente resisten-tes a anestésicos locais. Ligam-se mais ao estado inativado dos canais.

A velocidade de absorção de anestésico local pode ser muito reduzida pela incorporação de um vasoconstrictor. Alguns anestésicos livres comuns, como por exemplo, tetracaína, procaína, benzocaína e cocaína, são ésteres e são metabo-lizados por hidrolise, além de inati-vados pela butirilcolinesterase plas-mática, enquanto a ligação amidica é resistente à hidrolise. Já os anesté-sicos que possuem uma ligação amida, como por exemplo, lidocaína, bupivacaína e prilocaína, são, em geral, degradados pelo retículo endoplasmático do fígado e ligam-se extensivamente a proteína plasmática – α-1-glicoproteína ácida. A coca-ína, apesar de se um éster, também é metabolizada no fígado;

SENSIBILIDADE DE FIBRAS NERVOSAS

As funções dos nervos não são igualmente afetadas pelos anestésicos


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locais. Este bloqueio diferencial relaciona-se às dimensões do nervo e à presença ou não de mielina, sendo as fibras classificadas em três classes principais com base na velocidade de condução: A, B e C;- Fibras A – são os grandes nervos somáticos mielinizados e de rápida transmissão, cujo grupo mais fino, o delta, também transmite dor aguda e bem localizada;- Fibras B – nervos simpáticos pré-ganglionares finamente mielinizados;- Fibras C – correspondem aos nervos de transmissão lenta que transmitem a dor difusa e profunda;

Os anestésicos locais bloquei-am a condução na seguinte ordem: B → C→ A;

VASOCONSTRICTORES: PROLONGAM AÇÃO

Em condições clínicas, prepa-rações de anestésicos locais, frequen-temente, contêm um vaso-constrictor – geralmente adrenalina; o vasocons-trictor, ao diminuir a velocidade de reabsorção, restringe o anestésico ao local desejado e reduz sua toxicidade sistêmica.

Além disso, impedem a elevação de seus níveis sistêmicos e reduzem os perigos de reações tóxicas. Alguns dos agentes vaso-constrictores podem ser reabsorvidos ocasionando reações secundárias indesejáveis e também podem causar atraso na cicatrização de feridas, edema tecidual e necrose.

FIGURA 18.01 – adrenalina na duração do bloqueio nervoso isolado;

EFEITOS INDESEJÁVEIS

- SNC – podem causar estimulação produzindo inquietude e tremores que podem evoluir para convulsões, pode ou não haver uma estimulação central inicial, que é seguida por depressão e morte por insuficiência respiratória, sonolência (queixa mais comum), alteração de humor e contrações mus-culares; a cocaína tem efeito especial no comportamento e humor, pro-duzindo euforia em doses bem inferiores às que causam convulsões, devido ação inibitória da captação de monoaminas;- Sistema cardiovascular – depressores cardíacos: diminuem a excitabilidade, a velocidade de condução e a força de contração do miocárdio, além de dilatação arterial (em parte por efeito direto no músculo liso vascular e em parte por inibição do sistema simpático), queda da PA (podendo ser súbita e potencialmente fatal); lidocaína e pro-cainamida são utilizados como anti-arrítmicos e a cocaína provoca taqui-cardia, aumento do débito cardíaco, vasoconstricção e aumento da PA;


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- Músculo liso - relaxamento, em geral, além de deprimirem a contratilidade do intestino delgado, músculo liso vascular e brônquico;- Hipersensibilidade a anestésico locais – manifesta-se como dermatite alérgica ou ataque típico de asma;

APLICAÇÕES CLÍNICAS

- Anestesia tópica – injeção de anestésico diretamente no tecido, sem tomar em consideração a rota de nervos sistêmicos; utiliza-se: lidoca-ína, bupivacaína e procaína; a vanta-gem é que não interrompem as funções corporais normais e a desvantagem é que grande quantidade do fármaco precisa ser usada para anestesiar áreas pequenas;

- Anestesia de bloqueio nervoso – produz efeitos maiores e consiste em injetar uma solução de anestésico lo-

cal ao redor de nervos ou plexos peri-féricos. Também produz bloqueio de

Exemplos:nervos somáticos, causando relaxa-mento muscular; utiliza-se: lidocaína e bupivacaína;- Anestesia regional intravenosa – usa a vasculatura para levar a solução de anestésico local para os troncos e terminações nervosas; utiliza-se pre-ferencialmente lidocaína;- Anestesia raquidiana ou espinhal – injeção de anestésico local (região lombar – dentro do espaço aracnóide, que contém fluido cérebro-espinhal); os efeitos fisiológicos são conse- quência da inibição simpática pro-duzida pelo bloqueio anestésico local das fibras nas raízes de nervos espinhais; é um método seguro e eficiente em cirurgias envolvendo a porção baixa do abdome; utiliza-se li- docaína, tetracaína e bupivacaína;- Anestesia epidural – injeção de anestésico no espaço epidural, com menor resposta cardiovascular; uti-liza-se lidocaína e bupivacaína;

Anestésico Ações

Cocaína

Ações clínicas desejadas: bloqueio do impulso nervoso como consequência de suas ações locais anestésicas, vasoconstricção local secundária à inibição local da reentrada de noradrenalina; sua toxicidade está associada ao bloqueio da en-trada de catecolaminas tanto no SNP, quanto no SNC e suas propriedades eufo-rizantes (pequenas doses) são devidas à inibição da entrada de catecolaminas, principalmente dopamina na sinapse do SNC; utilizada para anestesia tópica das vias aéreas superiores, proporcionando contração e anestesia das mucosas; aumenta a FC, o débito cardíaco a PA e causa vasoconstricção;

ProcaínaNome comercial: novocaína; protótipo dos anestésicos locais; pó branco cristali-no muito solúvel em água; elevada incidência de reações alérgicas;

Lidocaína

Anestésico local mais utilizado por ser mais rápido, mais extenso, de duração maior e mais intenso que a procaína, além de menor toxicidade em presença de adrenalina; efeitos colaterais: sonolência, tremores, contração muscular e altera-ções de humor; doses maiores: convulsões, paradas respiratória e cardíaca;

PrilocaínaSemelhante à lidocaína, porém com início e duração maiores; produz efeito se-cundário tóxico: metemoglobinemia;

TetracaínaCerca de 10 vezes mais tóxico e mais ativo que a procaína quando injetado veno-samente, com efeitos muito duradouros;

BupivacaínaMuito potente, produz anestesia de longa duração, ocasiona bloqueio mais sem-sório que motor; utilizada em trabalho de parto e pós-operatório, cardiotóxica;

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – FORMULÁRIO

Anexo: FormulárioDEPURAÇÃO (CLEARANCE)

CL = Taxa de eliminação

C

CL = 0,693 x V d

t⅟₂

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Vd = Dose

Css

MEIA-VIDA

(t⅟₂) = 0,7 x V d

CL

DOSE DE ATAQUE

Vd = C ss x V d

FObs.: F = biodisponibilidade

endovenosa (100%) = 1

DOSE DE MANUTENÇÃO

Vd = C ss x CL

F

CONCENTRAÇÃO PLAMÁTICA MÁXIMA

Css máx. = F x D x 1

Vd 1 –

Onde: K = 0,693

t⅟₂

CSS min = CSS máx . e (-kT)

TABELA DE AUXÍLIO À CONVERSÃO DE

UNIDADES1 mg 10 ⁻³ g 0,001 g

1 ml 10 ⁻³ l 0,001 l

1 ng 10⁻⁹g 0,000000001 g

1 μg 10 ⁻⁶g 0, 000001 g

1 mg . ml-1 1 mg/ml 1 g . 1⁻ = 1 g/l

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1 dl 10⁻ l 0,1 l 1 μg 10⁻³mg 0,001 mg

1 ng 10⁻³μg 10⁻⁶ mg

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – REFERÊNCIAS

ReferênciasKuschinsky & Lüllmann - Manual de Farmacologia – Editorial Marían, S.A. – Barcelona 1969 – Espanha;

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Bowman Rand & West - Textbook of Pharmacology – 1975 – USA;

Corbett, Charles Edward - Farmacodinâmica – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 1980 – Brasil;

Junqueira L. C. e Carneiro J. – Biologia Celular e Molecular – Guanabara Koogan, S.A. - Rio de Janeiro 2000 – Brasil;

Machado, Ângelo – Neuroanatomia Funcional – Editora Atheneu – São Paulo 2000 - Brasil

Guyton, Arthur C. & Hall, John E. – As bases da Fisiologia - Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 2002 – Brasil;

Rang, H. P. - Farmacologia – Elsevier Editora Ltda – São Paulo 2004 – Brasil;

Silva, Penildo - Farmacologia – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 2006 – Brasil;

Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica – McGraw-Hill Companies 2006;

Katzung, Bertram G. - Farmacologia Básica e Clínica – Guanabara Koogan S. A. – Rio de Janeiro 2007 – Brasil;

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Documents

Farmacologia I