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Genética do câncer

Introdução

Câncer: responsável por 20 % de todas as mortes

Classificação: local, tipo de tecido, aparência histológica e grau de malignidade.

Tipos: carcinomas, sarcomas, hematopoiéticos e linfóides

O bs : Ca mam a:

49. 240 casos, r isco estimado de 49 casos a cada 100 mi l mulheres

Célula normal

Como surge o câncer?Membrana celular

Célula cancerosa

Núcleo

Citoplasma

Mutacão

Agente

cancerígeno

Carcinogênese

CâncerMutação gênica

O câncer é uma doença genética…

OncogenesGenes supressores tumorais

Genes de Apoptose

Genes de AntiapoptoseGenes de Reparo do DNA

Base genética do câncer

Oncogenes x Genes supressores tumorais

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Diferentes tipos de genes estão implicados no início do câncer...

Proteínas das vias de sinalização para a proliferação celular

Componentes do citoesqueleto envolvidos na manutenção da inibição por contato

Reguladores do ciclo mitótico

Componentes da apoptose

Proteínas de reparo

Oncogenes

v-sis glioma e fibrosarcoma

v-erbB sarcoma

v-abl leucemia

neu neuroblastoma

Supressores de tumor

Rb1 retinoblastoma hereditário

p53 síndrome de Li-Fraumeni

BRCA1 câncer mamário e ovariano

NF1 neurofibromatose 1

Efeito dominante

Efeito recessivo

GENES E HERANÇA

Predisposição ao câncer

ganho de função

perda de função

Evolução Fenótipo

Normal

Genótipo

Wild-type

Mutação no gene APC

Displasia

Adenoma primário(Displasia suave)

Adenoma intermediário(Displasia moderada)

Adenoma tardio(Displasia grave)

Carcinoma invasivo(câncer de colon)

Metástase

Mutação no gene K-ras

Mutação no gene DCC

Mutação no gene P53

Mutações adicionais

Ex: retinoblastoma

Gene RB1

Retinoblastoma (gene RB1)

Modelo de 2 eventos-

válido para outros tipos de câncer!!

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BRCA1 e BRCA2

• Gene supressor de tumor

• Associação com Rad51, proteína envolvida na

resposta à lesão ao DNA

BRCA1 e BRCA2Características gerais

Com 50 anos 1 em 54

A chance de uma mulher ter câncer de

mama aumenta com a idade

Com 30 anos 1 em 2.212

Com 40 anos 1 em 235

Com 60 anos

Com 70 anos

Com 80 anos 1 em 10

1 em 23

1 em 14

Até 50 anos Até 70 anos

BRCA1 51%

BRCA2 28%

BRCA1 ou BRCA2 83 - 88%

Câncer esporádico 2% 11%

Risco de Ocorrência de Câncer de Mama

CÂNCER DE MAMAPredisposição

Múltiplos casos de câncer de mama precoce

Câncer ovariano (com história familiar)

Câncer de mama e ovariano na mesma mulher

Câncer de mama bilateral

Etnia judia ashkenazi

Câncer de mama em homem

BRCA EM OUTROS CÂNCERESMaior probabilidade de mutação Fatores de risco

Menarca precoce

Nuliparidade

Idade da 1ªgestação a termo acima dos 30 anos

Uso de anticoncepcionais orais

Menopausa tardia

Terapia de reposição hormonal (??)

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P53: Ativa a transcricao de genes que cessa a

divisão celular e permite reparo do DNA

Síndrome de Li-Fraumeni

70% mutação germinativa em TP53

Câncer familiar

Vários tipos de câncer em idade jovem

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

Cromossomo Filadélfia – t(9;22)(q34;q11)

Ativação de um proto-oncogene (ex: ABL) por translocação:

Formação de uma

proteína quimérica

BCR/ABL

Resumindo:

Câncer: causas

Hereditário Ambientais

2 Mutações somáticas

VírusAgentes químicos

Radiações

Mutação germinativa+

Mutação somática

Diferentes tipos de mutaçãopodem causar câncer:

Mutações ativadoras de ganho de função de um alelo de um proto-oncogene

Mutação de perda de função de ambos os alelos de um gene supressor tumoral

Translocações cromossômicas ( codificam proteínas com novas propriedades)

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• Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA

• Maior tempo de exposição a cancerígenos

• Maior chance de lesão gênica (mutação)

• Redução da “vigilância” imunológica

Aumento da incidência de câncerEnvelhecimento

PROJETO GENOMA HUMANO DO CÂNCERIniciativas públicas e privadas