Compostos que actuam nos receptores da

Dopamina

Dopamina

Na Doença de Parkinson a

dopamina encontra-se em falta;

É básica e quando protonada, não

atravessa a barreira hemato-

encefálica

Se fosse administrada dado que é

percursor da adrenalina e nor-

adrenalina provoca o aumento dos

batimentos cardíacos

Como se pode aumentar a quantidade de Dopamina?

1. Administração da L-Dopa + Carbidopa

2. Bloquear o metabolismo da Dopamina: bloqueando a COMT ou MAO-B

3. Impedir o armazenamento da Dopamina

4. Uso de agonistas

Administração da L-Dopa + Carbidopa

L-Dopa DopaminaEnzima

Inibição

Me

COOHHO

HO

NHNH2É muito polar (2 grupos –OH; NHNH2 e –COOH) pelo que não atravessa a barreira hemato-encefálica

Carbidopa

Bloquear o metabolismo da Dopamina: bloqueando a COMT ou a MAO-B

(i) COMT

(ii) MAO-B (monoamina oxidase)

NH2

COOHHO

HONH2

COOHMeO

HOCOMT

L-Dopa

NH2

COOHHO

HOCHO

COOHHO

HO

MAO-B

FAD FADH2

EntcaponeCN

HO

HO

NEt2

O

NO2

+ acidico

Selegiline

Actuação da selegiline

N

HN

NH

NH3C

H3C

O

O

FAD

NH

HN

NH

HNH3C

H3C

O

OFADH2

Substrato Substratodeshidrogenado

Nucleofílico

CH2

CH

CH3

N

CH3

H2C C C R NH

H2C C CH H R N

CH3

CH C CH

FAD FADH2

FADH2

RN

H3C H2C C

HCH

FADH2

=

Selegiline

O FADH2 não pode ser reciclado, esgotando-se impedindo a acção da MAO-B

Impedir o armazenamento da Dopamina

Amantadine é o composto usado para impedir o

armazenamento da dopamina

Amantadine é usado no tratamento do cancro e

como antivírus

NH2

Uso de agonistas da dopamina

HN

O

NPr2

Rapirinole

NMe

HO

HO

NH2

OH

HO

2-Aminotetralinas

Apomorfinas: provêmda morfina

Antagonistas da Dopamina

Antagonistas da Dopamina

Usado na esquizofrenia

Têm actividade anti-psicótica

Temos 3 tipos de moléculas que são antagonistas da

dopamina

1. Triciclos isosteres: fenotiazinas, benzoxapinas e

dibenzocicloheptatrienos

2. Butirofenonas: haloperidol

3. Análogos do Indol

Triciclos isosteres: Fenotiazinas, Benzoxapinas e

dibenzocicloheptatrienos

N

S

(CH2)3NMe3

Cloropromazina

N

(CH2)3NMe3

N

O

(CH2)3NMe3

Dibenzocicloheptatrienos

Benzoxapinas

Fenotiazinas (Deriva do anti-histaminico, prometazina)

Butirofenonas: haloperidol

F

O

(CH2)3 NOH

ClActividademáxima

Tamanhoóptimo (4C)

Função amina básica

Provovou um aumentoda acção

Análogos do Indol

NH

MeOCH2CH2

MeO

N N

Oxipertina: usado na apatia associada à esquizofrenia

Serotonina

NH

CH2CH2NH2HO

Serotonina (falta)

Doentes com depressão têm baixo nível de serotonina

Existem fármacos que impedem a sua reabsorção pelos

nervos pré-sinápticos

Esses fármacos são a fluoxetina e a paroxetina

NH

O

CF3

NH

O

OO

F

ParoxetinaFluoxetina (Prozac)

Ácido -aminobutirico

H2NO

OH

Ácido -aminobutírico: biossíntese e metabolismo

É a partir do aminoácido ácido glutâmico

H2N

HO2C

O

OH

Descarboxilase

ácido glutâmico(GAD)

H2NO

OH

GABA

Metabolismo

H2NO

OH

GABA

GABA

Transaminase HO

O

O

OH

Ácido succinio

Disfunções no sistema GABA Ocorrem

1. Esquizofrenia crónica: têm problemas nos receptores do GABA

2. Epilepsia3. Ansiedade

Biossíntese GABA Metabolismo

Receptor

Efeito biológico

Bloqueadores (valproato de sódio)

Agonistas

Modeladores alostéricos (BDZ)

Abertura do canal de Cl- (barbitúricos)

Agonistas do GABA Baclofen: aumenta a libertação do GABA. Pode ser usado

como relaxante muscular.

Muscimol: é halucinogéneo. Tem uma grande afinidade para os receptores do GABA.

H2N CH2CH CH2CO2H

Cl

*

ON

OH

H2NEstrutura rígida

Antagonista GABA

Bicucullin: convulsante

NMe2

O

OO

O

O

O

Benzodiazepinas (BDZ)

N

NO

R3

R2

R1

R1 = ClR2 = CH3R3 = R4 = H

Benzodiazepinas (BDZ): modeladores alostéricos

Sedativos, ansiolíticos

Modo de acção:

O resultado da ligação dos GABA aos receptores GABAA é inibir

a excitação;

Os receptores GABAA têm acoplados o canal de Cl-. Pelo que

ao formar-se o complexo GABAA receptor/GABA dá-se a entrada

de Cl- na célula ocorre hiperpolarização, conduzindo à inibição

da excitação;

As BDZ ligam-se ao sitio vizinho do receptor, provocando o

aumento de afinidade entre o receptor e o GABA.

Barbitúricos

Sedativos Modo de acção: provocam a abertura do

canal de Cl-.

HN

NH

O

O O

R1

R2

Fenobarbital R1 = Et; R2 = Ph

Amobarbital R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH3

Tiopental, 2S; R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH32

A utilização da cadeia alquilica, provoca o aumento da sua lipofilidade o que permite passar a barreira hemato-encefálica

FIM