Curso_Excipientes_Farmacotecnicos

Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos

EXCIPIENTES e ADJUVANTES

FARMACOTÉCNICOS

Anderson de Oliveira Ferreira

Mestre em Ciências Farmacêuticas

São Paulo

2006

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EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS

1. Evolução do conceito

No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser

interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional

conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e

farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente

vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco,

são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o

desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a

atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se,

principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos

excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de

regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel

dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos

mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica

(FF).

Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical

Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco

ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída

na forma farmacêutica, com as seguintes intenções:

possibilitar a preparação do medicamento;

proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do

fármaco, além da aceitabilidade do paciente;

propiciar a identificação do produto;

melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança

mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.

De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez

que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a

biodisponibilidade do fármaco”.

O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos

adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de

tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional

farmacêutico à desenvolver FF cada vez mais específicas (modified release), com maior

seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica

aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à

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preparação de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a

fase de pré-formulação.

Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos,

podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até

mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas

analíticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o

comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda,

possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de

discernir entre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém,

alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e

assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as

formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele

que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores

características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado.

Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas

regulamentações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e

Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de

monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of

Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são

econômicos e tecnológicos:

Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros,

biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação

modificada de fármacos (modified release).

Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização

(tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried.

Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.

Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas,

nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros.

Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs

(clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros

solventes orgânicos de uso farmacêutico.

Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral,

produtos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos

para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina).

Formulações transdérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período

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de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas

orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três

fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo

excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos.

Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e

testes específicos variados.

2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade

A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é

absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta

biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas

enzimáticos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose

administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração

apropriada, da via escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do

metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco,

dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros.

A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da

administração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do

fármaco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a

intensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio

fármaco, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de

administração.

Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance

a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em

quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A

administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na

corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser

disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem

é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via,

quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco

ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são

as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode

ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós,

comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada,

liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica),

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cápsulas, soluções, suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas,

microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras.

Fatores que modificam a biodisponibilidade:

Fatores relacionados ao paciente

idade;

peso corporal;

fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade

gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias

associadas;

Fatores relacionados à forma

farmacêutica

dependentes do fármaco e/ou excipientes:

tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade;

constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água;

velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma

química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos;

capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de

excipientes empregados na formulação.

dependentes do processo de fabricação:

tipo de granulação; força de compressão;

alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de

mistura, agitação ou secagem).

Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à

formulação.

3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco

Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos

excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros,

nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação

(escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e

mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo

(UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e

biodisponibilidade.

Resumidamente:

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Propriedade Influência

Tamanho e forma da partícula peso, UC, desintegração, dissolução

Densidade e granulometria peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

Área superficial e porosidade desintegração, dissolução, formação de película

de revestimento

Hidratação estabilidade físico-química, desintegração,

dissolução

Forma polimórfica e grau de

cristalinidade

peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

Condições de armazenamento peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

4. Características dos excipientes:

Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma

farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do

ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com

certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físico-

químicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma

e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos

em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias

redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que

podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a

inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado.

Características de um excipiente ideal:

Toxicologicamente inativo.

Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.

Compatível com outros ingredientes da formulação.

Incolor e insípido.

Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).

Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).

Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.

Fácil de ser armazenado.

Características reprodutíveis lote-a-lote.

Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.

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5. Função dos excipientes

A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas

quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma

farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos,

assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se

esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"),

auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na

tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do

fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade

na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco.

De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção

do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados

em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem

ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser

otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada.

Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do

fármaco e características do processo de preparação:

Estabilidade Absorção do Fármaco

antioxidantes desintegrantes

quelantes plastificantes

conservantes modificadores da liberação

estabilizantes promotores da penetração

tamponantes molhantes

modificadores de pH formadores de filme/polímeros

agentes bioadesivos/agentes encapsulantes

Influência na preparação

Para FF específicas:

emulsões e suspensões agentes emulsificantes, suspensores

géis agentes gelificantes

sólidas diluentes, lubrificantes

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5.1 Principais excipientes farmacotécnicos

Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de

administração, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulação

deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na

possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes

farmacotécnicos encontram-se descritos a seguir:

Diluentes produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos

ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades

de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou

mista).

Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose

microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico (Encompress, Ditab), óxido

de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim.

Veículos preparação inerte destinada à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser

edulcorados e conter agentes suspensores.

Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc.

Solventes usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode

se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e

água e glicerina, podem ser usados quando necessários.

Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral,

ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção.

Absorventes substâncias adicionadas para absorverem água presente nos extratos ou

para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio,

caolim, carbonato de magnésio, bentonita, talco.

Aglutinantes agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação

e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução,

dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na,

etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose

líquida.

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Desagregantes (desintegrantes) empregados para acelerar a desintegração e/ou a

dissolução da forma nos fluidos biológicos. Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de

sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato sódico

de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL).

Lubrificantes agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas

punções e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o

enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnésio,

estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab).

Deslizantes agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar

as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200), talco.

Agentes molhantes substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão

superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as

partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de

sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens).

Agentes tamponantes usado para fornecer às formulações, resistência contra variações

de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato,

tampão fosfato, tampão borato.

Corantes, aromatizantes e flavorizantes adjuvantes empregados para corrigir cor, odor

e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Os corantes devem ser

escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que são permitidos para uso

alimentício. Alguns podem causar reações alérgicas e/ou desencadear processos de

irritação gástrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis,

cacau, dentre outros.

Edulcorantes usado para edulcorar (adoçar) a preparação. Exemplos: aspartame,

dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de

potássio, sucralose, esteviosídeo.

Agentes plastificantes substâncias empregadas juntamente com polímeros, para

modificar a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme

formado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais

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uniformemente distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de

liberação entérica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG.

Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou

pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio

atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a

degradação no suco gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo

liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta,

basicamente, por um derivado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras,

shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose,

hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico

(Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA),

acetato de polivinil, dentre outros.

Agentes formadores de matrizes para liberação controlada substâncias de natureza

polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada

do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar

diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos tipos

de Eudragit, ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros.

Agentes emulsificantes usados para estabilizar formulações que possuem um líquido

disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante

mantém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semi-

sólida (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais

ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser

empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.

Agentes surfactantes (tensoativos) substâncias que reduzem a tensão superficial.

Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos:

cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio.

Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa

de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual

o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco.

Agente doador de viscosidade ao meio.

Agente suspensor Concentração usual pH aplicávelGoma adraganta 0,50 – 2,00% 1,90 – 8,50

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Goma arábica (goma acácia) 5,00 – 10,00 % ...........Goma xantana 0,3 – 0,5 % 3,0 – 12,0Celulose microcristalina/CMC-Na (Avicel RC 591)

0,50 – 2,00% 3,50 – 11,00

CMC-Na 0,50 – 2,00% 2,00 – 10,00Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 0,30 – 2,00% 3,00 – 11,00Metilcelulose 0,50 – 5,00% 3,00 –11,00Hidroxietilcelulose (Natrosol) 0,10 – 2,00% 2,00 – 12,00

Bentonita

0,50 – 5,00% 3,00 – 10,00dispersões melhores em pH neutro

Alginato sódico 1,00 – 5,00% 4,00 –10,00Carbômero (Carbopol) 0,50 – 1,00% 5,00 –11,00Povidona Até 5,00% Não é afetado pelo pH,

exceto por pH extremamente cáustico

Pectina 1,00 – 3,00% 2,00 – 9,00Silicato de Alumíno e Magnésio (Veegun)

0,50 – 2,50% 3,50 – 11,00

Dióxido de silício coloidal (Aerosil) 2,00 – 10,00% Até 10,70Adaptado: Rowe et al., 2003.

Agente doador de consistência usado para aumentar a consistência de uma

preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela,

álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos.

Agentes de tonicidade (Isotonizantes) usados para obtenção de soluções com

características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas

pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose

(5,51%).

Umectantes substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações,

principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água.

Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol.

Agentes levigantes líquido usado como agente facilitador no processo de redução de

partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras.

Triturado juntamente com o fármaco.

Exemplos:

Agente levigante Densidade Miscibilidade UsosÓleo mineral(vaselinalíquida)

0,88 miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino)imiscível com água, álcool, glicerina,

bases oleosasbase de absorçãoemulsões água/óleo

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propilenoglicol, PEG 400, e óleo de rícino

Glicerina 1,26 miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões bases óleo /águabases solúveis em água e ictiol

Propilenoglicol 1,04 miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões base óleo/águabases solúveis em água

PEG 400 1,13 miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicolimiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões baseóleo/águabases solúveis em água

Óleo de algodão 0,92 miscível com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícinoimiscível com água, álcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400

o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes óleos.

Óleo de rícino 0,96 miscível com álcool e outros óleos fixos.Imiscível com água, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral

ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão.

Polissorbato 80(Tween ® 80)

1,06-1,09 miscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixos.

CoaltarCircunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com algumas emulsões água / óleo

Agentes alcalinizantes ou acidificantes usados para alcalinizar ou acidificar o meio,

respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução.

Exemplos:

Agentes acificantes (acidulantes) Agentes alcalinizantesÁcido cítrico Solução de amôniaÁcido acético Carbonato de amônioÁcido fumárico DietanolaminaÁcido clorídrico (HCl) MonoetanolaminaÁcido tartárico Hidróxido de potássio (KOH)

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Ácido bórico Hidróxido de sódio (NaOH)Bicarbonato de sódioBorato de sódioTrietanolamina

Conservantes usados em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenção do

crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactérias). Exemplos de anti-

fúngicos: ácido benzóico, benzoato de sódio, butilparabeno, metilparabeno (Nipagin),

propilparabeno (Nipasol), etilparabeno, propionato de sódio. Anti-bacterianos: cloreto de

benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol,

fenol.

Agentes antioxidantes empregados na tentativa de proteger a formulação de qualquer

processo oxidativo e conseqüente desenvolvimento de ranço em substâncias de natureza

oleosa e gordurosa e/ou inativação do fármaco. Podem atuar de diferentes modos:

interrompendo a formação de radicais livres (BHA, BHT, -tocoferol); promovendo redução

das espécies oxidadas (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sódio);

prevenindo a oxidação (EDTA, ácido cítrico, cisteína, glutationa). Em sistemas aquosos,

preferencialmente, são empregados: vitamina C, metabissulfito de sódio, cisteína e

tiossulfato de sódio. Nos sitemas lipofílicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E.

Agentes quelantes (seqüestrantes) substância que forma complexos estáveis

(quelatos) com metais. São usados em preparações líquidas como estabilizantes para

complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2,

ácido edético.

Agente para expulsão de ar empregado para expulsar o ar de recipientes

hermeticamente fechados ou de formulações fluidas, para aumentar a estabilidade.

Exemplos: nitrogênio (N2), dióxido de carbono (CO2).

Nota: dentre as inúmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os

lubrificantes e desintegrantes são os que apresentam maior influência na biodisponibilidade

de formas farmacêuticas sólidas.

Nos estudos de pré-formulação, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada,

pois, a simples troca de um diluente pode provocar alterações na biodisponibilidade do

fármaco, podendo resultar em casos de intoxicação. Um exemplo clássico ocorreu na

Austrália (1968), quando a substituição do sulfato de cálcio (insolúvel) por lactose (solúvel),

como diluente para cápsulas de fenitoína, resultou em um aumento da biodisponibilidade do

fármaco, gerando diversos casos de intoxicação (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma

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completa remissão do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a

fenitoína preparada com o excipiente original (sufato de cálcio). A presença de diluentes

muito hidrofílicos, como a lactose, pode aumentar a captura de líquidos e,

consequentemente, aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de

liberação dos fármacos.

A presença do agente desintegrante na formulação visa facilitar a desagregação da

forma farmacêutica, aumentando a área superficial e promovendo a dissolução do fármaco.

Os agentes molhantes quando adicionados á formulação para aumentam a

molhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissolução do fármaco.

A adição de lubrificantes (substâncias hidrofóbicas) à preparação retarda a

molhabilidade e, consequentemente, a absorção do fármaco. Portanto, a concentração do

agente lubrificante na formulação é fator determinante para a obtenção de uma

disponibilidade biológica apropriada do fármaco.

5.3 Considerações gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotécnicos:

5.3.1 Flavorizantes

Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração oral

é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico.

Portanto, o farmacêutico tem como desafio desenvolver técnicas e recursos para realizar a

combinação harmônica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porém,

antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores.

A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares,

proteínas localizadas na superfície das células das papilas gustativas, que reconhecem

certas estruturas químicas e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduzam e

reconheçam como doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Possuimos cerca de 10.000

papilas gustativas, sendo que nas crianças elas estão em número maior. Isto explica em

parte o porquê das crianças serem mais sensíveis a sabores desagradáveis.

Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão

distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. O paladar doce é

detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na

região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a

figura 1).

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Amargo

Azedo (ácido)

Salgado

Doce


Figura 1: Percepção regional dos paladares primários na língua humana.

Fonte: Roy, 1997.

Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da

substância. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio;

o salgado, com alguns ânions e cátions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o

doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminoácidos; o

sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula; o odor de

cânfora, com o átomo de carbono terciário da estrutura e, odores de frutas, com grupos

ésteres e lactonas. Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também,

envolvidos os seguintes fenômenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGÊNCIA - devido

à presença de taninos e ácidos; a ASPEREZA correspondente à textura e, a SENSAÇÃO

DE FRESCOR, devido à ausência de calor.

Durante o desenvolvimento das formulações, alguns requisitos são necessários para

a identificação imediata do sabor e para que ele seja compatível com sensibilidade da

mucosa oral. Algumas técnicas usadas para flavorização incluem: métodos de combinação,

mascaramento, métodos físicos, métodos químicos e métodos fisiológicos. Um guia com

uma seleção de sabores pode ser encontrado abaixo.

Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários:

Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelã-pimenta. Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa. Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa. Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, xarope de cacau, xarope de alcaçuz, cravo. Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mineral). Metálico: morango, framboesa, cereja, uva.

15


Insípido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão.

Sugestões de Flavorizantes por Classes de Fármacos

Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, côco + creme, morango, baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, laranja. Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa, tangerina. Eletrólitos: cereja, uva, framboesa.

Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.)

Sugestões de Flavorizantes para preparações veterinárias Pássaros: uva, laranja, tutti-fruttiGatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe, queijo.Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa.Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo, alfafa.Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcaçuz.Caprinos: maçã, caramelo.Frangos: milho, melancia, leite.Furões: peixe, frutal.Iguanas: kiwi, melancia.Coelhos: banana-creme, alface.Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti.Primatas: bana, chocolate, framboesa.Répteis (exceto cobras): banana-creme, limão-creme.Adaptado: IJPC, 1997.

Método de Combinação: a técnica de combinação compreende o uso de

características comuns entre o sabor e o fármaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas

pode ser combinado com o sabor azedo/ácido (sabor de laranja associado ao ácido

ascórbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo.

Também, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir

para que o sabor doce sobressaia. Ainda, já foi estabelecido que o sabor azedo pode

potencializar o sabor amargo.

Método de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte,

pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relação a muitos produtos.

Métodos Físicos: dentre os métodos físicos, estão incluídas a formação de

compostos insolúveis, a emulsificação de óleos, a efervescência, a elevação na viscosidade

dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolúveis podem ser formados

16


resultando em sabores pouco perceptíveis. O fármaco deve estar em solução para que seu

sabor seja realçado, portanto, ativos em suspensão, geralmente, não transmitem sabor. Os

óleos podem ser incorporados na fase interna de emulsões óleo-água, cuja fase externa

aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de

óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente

experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada.

Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do

princípio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis.

Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos

anestésico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor

mais agradável.

Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela

seguinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em

substâncias flavorizantes naturais ou artificiais.

Exemplos dos números de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes

natutrais ou artificiais.

Natural ArtificialCereja > 70 > 20Banana > 150 > 17Uva ~ 225 > 18Morango > 130 > 36Framboesa > 60 > 17

Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente.

Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e

na laranja, o limoneno.

A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma

preparação farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a

formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de

dormência na língua (propilparabeno).

Agentes corretores e evidenciadores do paladarSubstância Uso e aplicação

Óleo de anis (anetol) Amargo, preparações oleosas.

Óleo essencial de canela (cinamaldeído) Preparações oleosas, salgado, amargo, preparações

odontológicas.

Óleo essencial de cravo (eugenol) Preparações odontológicas.

Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Amargo, dessensibilizante do paladar.

Óleo essencial de laranja Amargo, ácidos, barbitúricos.

Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno) Amargo, ácido.

Salicilato de metila Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau).

17


Máximo: 500mcg/kg/dia Máximo: 500mcg/kg/dia

Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®)

Conc. usual: 0,1 – 0,5%

Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com

edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce – efeito

lingering), preparações contendo antibióticos.

Glutamato monossódico

Máximo 120 mg/dia para indivíduos maiores de 12 anos.

Sabor metálico.

Vanilina

Conc. usual: 0,01 –0,02%

Flavorizante de fundo para sabores desagradáveis, incluindo

o amargo.

Etilvanilina

Conc. usual: 0,01%

Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a

vanilina.

Maltol

Conc. usual: 5 – 75 ppm (30 ppm)

Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango

ou abacaxi.

Glicirrizinato de potássio

Conc. usual: 0,05%

Amargo, dentifrícios.

Mentol

Suspensões orais: 0,003%Xaropes: 0,005 – 0,015%Pastilhas: 0,2 – 0,4%Pasta dental: 0,4%Enxaguatórios bucais:0,1-2%

Amargo (dessensibilizante do paladar)

Ácido cítrico

Conc. usual: 0,3 – 2,0%

Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo,

ação sialogoga.

Ácido tartárico

Conc. usual: 0,1 – 0,3%

Evidenciador do sabor, correção do amargo, ação sialogoga.

Ácido málico

(até 400ppm – alimentos)

Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo.

Ácido fumárico

(até 3600 ppm)

Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo

Cloreto de sódio (NaCl)

Conc. usual: 0,3 – 0,5%

Supressão do amargo.

Ácido fosfatídico-b-lactoglobulinaConc. usual: 3%

(Inibidor específico do amargo)Hidrofóbica e dispersível em águaSupressão do amargo em alimentos e medicamentos

Não eficiente para mascarar o amargo de de substâncias amargas hidrofílicas. Não suprime o doce, azedo e salgado.

Ácido fosfatídico Conc. usual: 1- 3%


Lipoproteínas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipídeos da soja


Adaptado:Rowe et al., 2003.

5.3.2. Corantes

Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso interno devem

ser atóxicos e farmacologicamente inativos. Eles não devem ser empregados para mascarar

produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizado corantes certificados para

administração em alimentos, fármacos e cosméticos (FD&C – Food, Drug and Cosmetics

Administration).

18


Diluição de corantes

Sugestão de solução base para diluição de corantes

Corante........................................................0,10 – 10,00% (concentração variável)*

Propilenoglicol..............................................3,00%

Metilparabeno..............................................0,15%

Propilparabeno.............................................0,05%

Álcool etílico.................................................10,00%

Água desmineralizada qsp...........................100,00 mL

A quantidade de corante utilizada em uma formulação oral pode variar de 0,0005 a

0,005% de corante.

Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vários fatores, os quais, podem

influenciar na coloração de preparações farmacêuticas

Corantes FD&C

(hidrossolúveis)Ácido Álcali Luz Agentes

redutoresAgentes oxidantes

Valor pH*

FD&C azul #1

(azul brilhante)Moderada Modera

daBoa Boa Pobre 4,9-5,6

FD&C azul #3

(indigo carmim)Boa Modera

daPobre Moderada Pobre 8,5

FD&C verde #3 Boa Pobre Boa Boa Pobre 4,2-5,8

FD&C vermelho #3

(eritrosina)Pobre Boa Razoáv

elModerada Razoável 7,7

19


FD&C vermelho #4

(Ponceau SX)Pobre boa Razoáv

elModerada Razoável 6,4

FD&C amarelo #5**

(tartrazina)Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8

FD&C amarelo #6Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6

FD&C vermelho #40Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3

*valor de pH de uma solução a 1% do corante.

** O amarelo de tartrazina está relacionado com manifestações do tipo alérgicas em

pessoas sensíveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reação cruzada

em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Alguns corantes naturais também podem ser utilizados, tais como:

Amarelo: curcuma e vitamina B2.

Vermelho: carmim, colchonilha.

Verde: clorofila.

Alaranjado: betacaroteno.

5.3.3. Antioxidantes

A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de

sua função. A luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio (catalisadores

metais pesados) e o pH do meio, são os agentes desencadeadores deste processo. O

mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos de radicais livres.

Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de

qualquer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por

ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, interferindo no desenvolvimento de

ranço oxidativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos.

Antioxidantes que atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres

(antioxidantes verdadeiros):

BHA

BHT

-tocoferol (vit.E)

propilgalato

Atuam sofrendo oxidação (agentes redutores):

metabissulfito de sódio bissulfito de sódio

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ditionito de sódio

ácido ascórbico (vit.C)

palmitato de ascorbila

Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas):

Ácido cítrico

Ácido etilenodiaminotetracético

(EDTA)

Cisteína

glutation

metionina

21

5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes

5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos

ÁCIDO ASCÓRBICO: solubilidade de 1g/3mL de água, 1g/30mL de álcool.

Concentração usuais (formulações aquosas): 0,01 – 0,1%. É incompatível com álcalis,

íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substâncias oxidantes, metenamina,

cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sódico, salicilato de sódio,

salicilato de teobromina e picotamida.

BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2

e oxidando-se, gradualmente, para sulfato.

Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool.

Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina.

Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio.

METABISSULFITO DE SÓDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de água,

facilmente solúvel em glicerina e pouco solúvel em etanol. Concentrações usuais: 0,01 -

1,0%. Empregado em preparações farmacêuticas orais, parentais e tópicas. Incompatível

com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de

mercúrio. Inativa soluções de cisplatina.

Nota: Os sulfitos são conhecidos por causar alergia.

TIOSSULFATO DE SÓDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de água,

insolúvel em álcool. Concentração usual: 0,05%.

DITIONITO DE SÓDIO (Hidrossulfito de sódio) (Na2S2O4): muito solúvel em água e

pouco solúvel em álcool. Concentração usual: 0,1 – 0,6%. O ditionito de sódio tem sido

usado como antioxidante em preparações tópicas e como agentes redutores na remoção de

manchas em tecidos.

5.3.3.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos

ASCORBIL PALMITATO: pó branco ou branco-amarelado com odor característico.

Solubilidade: muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool.

Concentração efetiva: 0,01 - 0,2%. É incompatível com agentes oxidantes (ex. em solução a

oxidação é catalizada pela presença de íons Cu2+ e Fe3+.

BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolúvel em água; facilmente solúvel em álcool e

propilenoglicol. Concentrações usuais:

Uso em: Concentração (%)

-caroteno 0,01

Óleos essenciais e agentes

flavorizantes 0,02 - 0,5

Injetáveis IM 0,03

Injetáveis IV 0,0002 - 0,00052

Óleos e gorduras 0,02

Formulações tópicas 0,005 - 0,02

Vitamina A 10mg / por 1 milhão de unidades

É incompatível com agentes oxidantes e sais férricos. Uso permitido em injeções IM e

IV, preparações nasais, cápsulas, comprimidos e preparações sublingual, retal, tópica e

vaginal.

BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente

solúvel em álcool. Concentrações usuais:

Uso em: Concentração (%)

-caroteno 0,01

Óleos essenciais e agentes flavorizantes

0,02 - 0,5

Injetáveis IM 0,03

Injetáveis IV 0,0009 - 0,002

Óleos e gorduras 0,02

Formulações tópicas 0,0075 - 0,10

Vitamina A 10mg / por 1 milhão de UI

Incompatível com agentes oxidantes fortes como peróxidos e permanganatos. Sais

férricos podem causar descoloração Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais,

cápsulas e comprimidos, preparações retais, vaginais e tópicas.

PROPIL GALATO: pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente

solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 - 0,15%.

-TOCOFEROL (Vit.E): óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado.

Praticamente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em

álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 - 2%.

5.3.3.1.3. Sugestões de sistemas antioxidantes para algumas formulações magistrais:

Ácido retinóico BHT

Nitrato de miconazol BHA

Cetoconazol creme EDTA/metabissulfito de sódio

Sulfadiazina de prata BHT

Resorcina metabissulfito de sódio ou bissulfito de sódio

Óleos fixos BHT ou BHA

5.3.3.1.4.Sugestões de sistemas antioxidantes para formulações com hidroquinona e associações mais comuns

Hidroquinona 1)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) +

EDTA-Na2 0,1%

2)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,6%

3) Ditionito de sódio 0,6%

4)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) +

vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1%

Hidroquinona +

ácido retinóico

1)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,7%

2) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona)

+ BHT 0,1% + EDTA-Na2

3) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona)

+ Vitamina E (oleosa) 0,05%

4) ditionito de sódio 0,6% + BHT 0,05 – 0,1%

Hidroquinona +

ácido glicólico

1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1%

2)ditionito de sódio 0,6%

5.3.4 Conservantes

Conservantes empregados em preparações de uso oral

Conservante Concentra

-ção usual

(%)

Espectro de ação

pH Solubilidade Incompatibili-

dade

Álcool etílico (etanol)

10,0 Bactérias e fungos

ÁcidoMiscível com água, acetona, glicerina.

Agentes oxidantes, gomas, cloretos e permanganato.

Ácido benzóico e seus sais (benzoato de sódio)

0,1 - 0,2Bactérias Gram +, bolores e leveduras

2,0 - 5,0 Água, etanol.

Caolim, glicerina proteínas, tensoativos não iônicos (Tween 80), compostos quaternários e gelatina

Ácido sórbico 0,05 - 0,2 Bolores e leveduras

2,5 - 6,0

Água, etanol, propilenoglicol, glicerina, óleos.

Surfactantes não iônicos (Tween80)

Sorbato de Potássio

0,1 - 0,2 Fungos e bactérias

2,5 - 6,0

Água, etanol, propilenoglicol.

Surfactantes não iônicos

Metilparabeno

(Nipagin)

0,015 - 0,2Bactéria Gram +, bolores, leveduras

3,0 - 9,5

Etanol, glicerina, propilenoglicol, água tépida.

Surfactantes não iônicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, proteínas , sais de ferro e álcalis.

P Propilparabeno (Nipasol)

0,01 - 0,2idem metilparabeno.

Conservantes para preparações de uso externo

Conservante Espectro antimicrobiano

pH ótimo Concentração usual (%)

Incompatibilidades

Ácido benzóico e benzoato de sódio

Bolores e levedurasBactérias Gram +

2,0 a 5,0É ativo somente em meio ácido

0,1 – 0,5 Tensioativos não-iônicos (ex. Tween 80)Compostos quaternaries, gelatina, glicerina, proteínas

Ácido sórbico Fungos e leveduras.Pouca atividade sobre bactérias

2,5 – 6,0 0,1 – 0,3 Levemente incompatível com tensioativos não-iônicos

Sorbato de potássio Fungos, leveduras, pouca atividade microbiana

2,5 a 6,0 0,1 a 0,2 Surfactantes não-iônicos e alguns materiais plásticos

Álcool benzílico Bactérias Gram-+ e Gram -

Ácido≤5,0

1 – 3 Agentes oxidantesAgentes tensioativos não-iônicos (tween 80)

Bronopol®

2-bromo-2-nitroproprano-1,3 diol

É mais ativo contra bactérias Gram - do que contra Gram +. Tem baixa atividade fungicida e esporicida.

5,0 –7,0 0,01 – 0,1 Não é afetado significativamente pela presença de proteínas e tensioativos não-iônicos. Os compostos sulfidrilos (cisteína e tioglicolato), tiosulfato e metabissulfito são seus antagonistas. Se inativa na presença de 0,1% de cloridrato de cisteína.

Clorexidina Bactérias Gram + e Gram - (pouco ativa contra Pseudomonas spp)Pouco ativa contra fungos.

5,0 – 8,0 0,01 –0,1 Tensioativos aniônicos, gomas, alginato de sódio.Inativada parcialmente por lecitina e Tween 80.

Cloreto de benzalcônio

Bactérias Gram + e algumas Gram -

4,0 – 10 0,05 a 0,1 Agentes aniônicos, sabões, nitratos, metais pesados, citrato, proteínas. Pode ser adsorvido por materiais plásticos.Inativado por lecitina e Tween



Incompatibilidades

Diazolidinil Uréia(Germall ® II)

Efetivo contra Bactérias Gram + e Gram -.Apesar de apresentar uma certa ação antifúngica, se recomenda utiliza-lo em associação com parabenos ou outro conservante com atividade antifúngica.

3,0 – 9,0 0,1 a 0,5 É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se inativa por diluição.

Dimetilodimetil hidantoína(DMDM hidantoína, Glydant®)

Amplo espectro contra bactérias

4,0 – 9,0 0,15 – 0,6 Compatível com tensioativos aniônicos , catiônicos, não-iônicos e proteínas.Se inativa por diluição e filtração.

Etanol (Álcool etílico) Bactérias e fungos

Ácido 10 Pode ser inativado por agentes não iônicos.O álcool a 95% é incompatível com goma arábica, albumina, cloretos, ácido crômico e permanganato.

Fenoxietanol(Phenoxetol®, Chemynol® F)

Nota: É comercializado tb. na forma de misturas com parabenos.

Bactérias Gram negativasAtivo contra Pseudomonas em altas concentrações

Ampla faixa de pH

0,5 a 2 Se inativa por diluição e uso de agentes emulsificantes não-iônicos tal como o Tween 80

Glutaraldeído(Glutaral®, Ucarcide® 250)Para produtos rinse off ( são enxaguados e que não permanecem em contato prolongado com a pele)

Bactericida muito efetivo frente bactérias Gram + e Gram -Biocida de ampla eficácia

3,0 – 9,0 0,01 – 0,1 Estável em temperaturas abaixo de 38o C. a presença de amônia, aminas primárias ou proteínas na formulação pode reduzir sua eficácia.

Imidazolidinil Uréia (Germall ®115)

Bactérias Gram-+ e Gram -, incluindo Pseudomonas

3,0 –3,9 0,1 – 0,5 Se decompõe em temperaturas acima de 160o C.É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se inativa por diluição.

Metil cloro isotiazolinona e metil isotiazolinona(Kathon® CG)

Ativo contra bactérias, fungos e leveduras

4,0 – 8,0 0,035 – 0,15 Inativado em pH alto (> 8,0) por aminas, sulfitos e mercaptanos.



Incompatibilidades

ParabenosMetilparabeno (Nipagin®)Propilparabeno (Nipasol®)Etilparabeno (Nipagin® A)Butilparabeno (Nipabutil®, Chemynol B)

Ativo contra bactérias Gram +, fungos e levedura.

Não apresentam boa atividade contra bactérias Gram - .

3,0 – 9,5 Metilparabeno: 0,02 –0,3Propilparabeno: 0,02 a 0,1Etilparabeno: 0,05 –0,1Butilparabeno: 0,01 – 0,1Normalmente são utilizados na forma de associações

Sua ativade se reduz na presença de tensioativos aniônicos, não iônicos, metilcelulose, gelatina e proteínas. São incompatíveis com álcalis e sais de ferro. Se inativam por diluição e uso de tensioativos não iônicos tal como o tween 80.

Quaternium 15(Dowicill® 200)

Efetivo contra bactérias Gram positivas e negativas, incluindo Pseudomonas.

4,0 - 10 0,02 – 0,3 Se inativa por diluição e filtração.

Triclosan(Irgasan® DP-300)

Ativo contra bactérias e fungos

4,0 – 8,0 0,1 – 0,3 Neutralizado por Tween e Lecitina

Formaldeído Fungos e bactérias Gram+ e Gram-

3,0 a 10,0 0,02 a 0,2Proibido o uso em preparações na forma de aerossóis.

Amoníaco, álcalis, água oxigenada, proteínas, iodo, permanganato de potássio, taninos, ferro e sais de metais pesados.

Misturas (Blends) de conservantesConservante Espectro

antimicrobianopH ótimo Concentraç

ão usual (%)

Incompatibilidades

Butilparabeno + Etilparabeno + Metilparabeno + Propilparabeno + Fenoxietanol(Chemynol®, Phenonip®, Phenova®, Uniphen)

Amplo espectroAbrange fungos, leveduras, bactérias Gram + e Gram --, com boa atividade contra Pseudomonas

3,0 – 8,0 0,2 – 0,8 Idem parabenos e fenoxietanol

Propileno glicol + diazolidinil uréia + metilparabeno + Propilparabeno(Germaben® II

Efetivo contra bactérias Gram +, Gram - e contra bolores e leveduras.

........ 0,25 – 1,0 Compatível com a maioria dos ingredientes das formulações cosméticas tais como proteínas, tensioativos.

DMDM hidantoína + Iodopropinil

Ativo contra bactérias, bolores e leveduras

Estável em ampla

0,05 –0,15 ........................

butilcarbamato(Glydant Plus®)

faixa de pH

Isopropilparabeno + Isobutilparabeno + Butilparabeno(Liquapar Oil®)

Amplo espectro contra bactérias Gram+, Gram -, bolores e leveduras

4,0 – 8,0 0,3 – 0,6 Ligeiramente inativado por agentes tensioativos não iônicos.

Misturas (Blends) de conservantesConservante Espectro

antimicrobianopH ótimo Concentraç

ão usual (%)

Incompatibilidades

Metil cloro-isotiazolinona e metil isotiazolinona(Isocil PC 1,5%, Zonen MI)

Amplo espectro microbicida

3,0 - 9,0 0,05 – 0,1 Substâncias alcalinas, aminas e sulfitos

2-fenoxietanol e p-cloro metoxifenol(Emercide® 1199)

Amplo Ampla faixa

0,3 – 0,5 Pode ser ligeiramente inativado por tensioativos catiônicos e não-iônicos

Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio, ácido ascórbico (vitamina C), o BHT e o BHA promovem o rebaixamento do potencial de oxi-redução, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aeróbios e de anaeróbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua propriedade quelante também potencializa a ação preservante, removendo íons bivalentes necessários à estabilidade da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associação destas substâncias com conservantes aumenta a eficácia preservante.

É importante considerar que a conservação de preparações cosméticas e bases

galênicas dependerá da escolha adequada do sistema conservante. A eficácia do sistema

conservante dependerá do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido,

da faixa de pH da formulação, compatibilidade com outros ingredientes da formulação e de

fatores dependentes da técnica de preparo (ex. temperatura).

A utilização de um sistema conservante contemplando a associação de conservantes

eficazes contra fungos e bactérias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos +

imidazolidiniluréia; parabenos + fenoxietanol; parabenos + Bronopol) corretamente

formulados seria mais eficaz do que a utilização de um único sistema conservante formado

por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os

parabenos são bons conservantes porém são mais ativos contra bolores e leveduras e

também contra bactérias Gram positivas, não sendo eficazes contra bactérias Gram

negativas, incluindo contra a Pseudomonas.

5.3.5 Edulcorantes

Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a

sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente estes

açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do

veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes

não-calóricos (ex. sacarina, aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem

de apresentarem poder adoçante muito maior do que os açúcares.

Principais edulcorantes empregados em formulações orais

Edulcorante Concentração usual

( % )

Solubilidade *Poder adoçante

pH estabilidade

Incompatibili-dade / Segurança

Sacarose Até 85 Água, álcool 1,0X ......

Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C)

Sorbitol 20 – 70 Água 0,5 – 0,7 X

.......

Íons metálicos di e trivalentes em condições extremamente ácidas ou alcalinas.

Manitol 7 Água (1:5,5)

Álcool (1:83) Glicerina (1:18)

0,5 – 0,7 X

Promove sensação refrescante.

.......

Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Soluções >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plástico.

Sacarina sódica

0,04 – 0,6 Água (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas (>125C)

Esteviosídeo 0,1 – 0,5 Muito solúvel em água.

300 X ........... ...............

Aspartame** 0,1 – 0,5 Água (1:100) 180 X 2,0-5,0 Altas temperaturas.

Ciclamato sódio

0,17 Água (1: 5) 30 X Estável em ampla faixa de pH.

........

Ciclamato de cálcio

0,17 Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em etanol.

30 X Estável em ampla faixa de pH.

........


( % )


pH estabilidade Incompatibili-dade / Segurança

Dextrose ...... Solúvel em água (1:1), solúvel em glicerina, solúvel em etanol (1:60)

0,65X ........ Incompatível com cianocobalamina, sulfato de kanamicina, varfarina sódica, novobiocina sódica. Decomposição de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com aminas (Reação de Maillard), amidas, aminoácidos, péptides e proteínas. Pode sofre decomposição com álcalis fortes.

Xarope de milho

(Glicose líquida, Karo)

20 – 60 Miscível com água; parcialmente miscível com etanol.

...... ........ Utilizado como veículo de formulaçõe farmacêuticas (ex. veículo de soluções orais e xaropes). Pode ser consumido por diabéticos.

Acesulfame de K***

0,3 – 0,5 Água (1:3,7) 180-200 X

(pH ácido) Boa estabilidade ao calor . Sinergismo edulcorante com ciclamato sódico e aspartame.

Sucralose****0,03 – 0,24 (alimentos)Concentrações maiores podem ser eventualmente utilizadas na edulcoração de medicamentos.

Facilmente solúvel em etanol (95%), metanol e água.

300 –1000X

Estável em pH neutro e ácido (entre 2,0 – 8,0.)

pH ótimo:

5,0 – 6,0

Temperatura: estável na faixa de -18o a +210o

C.


( % )


pH estabilidade Incompatibili-dade / Segurança

Maltitol solução

(derivado hidrogenado e hidrolisado de amido, Lycasin80/55)

Até 100

Utilizado sozinho ou em combinação com outros excipientes

Água, glicerina, propilenoglicol. Miscível com etanol.

0,75 X 3,0 a 9,0 Baixo índice glicêmico. Consumo por diabéticos com supervisão. > 50g/dia pode causar flatulência e diarréia.

Xilitol ........ Água (1:1,6)

Álcool (1:80)

propilenoglicol (1:15)

1,0X ......... Incompatível com agentes oxidantes.

O xilitol tem o índice glicêmico muito baixo e é metabolizado independentemente da insulina. É considerado seguro para diabéticos.

Frutose 45 – 99,5 Água (1:0,3) 1,17X

...... Ácidos e bases fortes. Na forma aldeídica, reage com aminas, aa, péptides e proteínas (coloração marrom).

Estabilidade ao calor até 70C.

Propriedade evidenciadora do sabor.

Limitação de dose para diabéticos até o máx. de 25g/dia.

Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004.

*Poder adoçante comparado à sacarose.

** O aspartame é uma combinação de dois aminoácidos, o ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil

éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos (inabilidade de

metabolizar a fenilalanina).

*** O acesulfame de K é sintetizado a partir do éster terci-butil do ácido acetoacético e o isocianato fluorosulfonil.

Apresenta efeito edulcorante sinérgico com aspartame e ciclamato sódico.

**** A sucralose é um edulcorante sintético de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose é obtida pela

substituição seletiva de três grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro.

6. Caracterização dos excipientes

As matérias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas à ensaios

preconizados em compêndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as

especificações para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matéria

prima a ser analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificação, aparência

da solução, rotação específica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecação, resíduo de

ignição, determinação do ponto de fusão, determinação do ponto de ebulição, pesquisa de

íons (ensaios limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsênio),

determinação da faixa de pH, conteúdo de umidade, presença de impurezas voláteis,

presença de açúcares redutores, viscosidade, teor, gravidade específica, índice de refração,

presença de pirogênios e controle microbiano.

Além dos ensaios farmacopéicos citados acima, os pós, por exemplo, podem ter

determinadas suas características de compressão, fluxo, densidade, densidade aparente,

distribuição do tamanho das partículas, área superficial das partículas e solubilidade.

As propriedades físicas e físico-químicas das matérias primas podem ser

estabelecidas através de ensaios físicos simples, tais como, espectrofotometria no

ultravioleta, espectrofotometria no infra-vermelho, análises titrimétricas, ponto de fusão,

dentre outras. Ainda, podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de

determinar propriedades biofarmacêuticas. Os métodos de extração e síntese de MP têm

considerável influência nas propriedades do material final.

A partir das técnicas analíticas modernas, de alta resolução, podem ser avaliadas:

Estrutura molecular e prováveis interações químicas IR e RMN

Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade

e transição de fase DSC, TGA (calor)

Estrutura do cristal ou pó difração de raio-X

Higroscopia e formação de hidratos absorção isotérmica

IR = espectro de absorção na região do infravermelho;

RMN = ressonância magnética nuclear;

DSC = calorimetria exploratória diferencial;

TGA = análise termogravimétrica.

Contudo, devido à razões óbvias de custo e tempo, durante a fase de pré-

formulação, são indispensáveis informações, de acordo com a FF a ser preparada,

sobre a estrutura, estado cristalino, composição, granulometria, área superficial, densidade,

densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados

quando se necessita de informações mais detalhadas sobre o comportamento reológico e

mecânico das partículas, bem como a respeito das prováveis interações químicas e

incompatibilidades.

7. Desenvolvimento de novos excipientes

Do ponto de vista econômico, novos excipientes podem ser produzidos a partir

daqueles já existentes, após modificações de algumas propriedades físicas das mesmas,

tais como tamanho da partícula (micronização), tipo e grau de cristalização (anidro,

mohidratado, bihidratado, dentre outros).

Amido polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e

amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de

extração: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas

como a pré-gelatinização e a reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch

1500 (amido parcialmente pré-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré-

gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificações físicas e químicas). Todos estes podem ser

empregados para preparo de comprimidos por compressão direta

Lactose amplamente utilizada como diluente, é um dissacarídeo (glicose - galactose)

presente no leite, em concentração de, aproximadamente, 5%. Na forma de -lactose

monohidratada, apresenta conteúdo de umidade de cerca de 5%, sendo estável à atmosfera

e, não higroscópica. Pode ser desidratada através do uso de solventes ou de aquecimento.

A -lactose anidra obtida, apresenta a tendência de reconverter-se à forma monohidratada

quando exposta à umidade. A -lactose anidra pode ser obtida a partir de uma solução

concentrada de -lactose em temperaturas superiores a 93,5C sendo, essencialmente, não

higroscópica. Segundo definição encontrada na USP/NF, a lactose anidra é a -lactose

anidra ou uma mistura de e -lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A -lactose

encontrada no mercado contém uma mistura de 70% de -lactose e 30 % de -lactose.

A lactose natural pode ser facilmente modificada, química e fisicamente. Por muitos

anos, somente a -lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua

baixa capacidade em fluir livremente, suas características de compressão são melhores que

a da forma anidra. Na década de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo

considerado o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compressão

direta, revolucionando a preparação de comprimidos por este processo. A lactose amorfa

obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos pós e a força tênsil dos

comprimidos, a medida que seu conteúdo na mistura é aumentado. Isto pode ser explicado

como conseqüência do aumento na deformabilidade do material devido a ação plastificante

da água e ao aumento da área de contato entre as partículas, por causa da variação entre

as forças ligantes entre elas.

Celulose é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o

Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado

como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e

compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose

pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da -celulose, com grau de

cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inúmeros tipos de celulose disponíveis no mercado,

pode ser citada a Elcema, encontrada como pó micronizado ou granulado de diversos

tamanhos.

Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram

feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual

parte da -celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações

amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável,

a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-

dried. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo

PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades

incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na

estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão

depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários

tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria,

cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes

parâmetros funcionais e aplicação.

O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua

sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta

excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão

direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua

excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as

cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo

natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão

são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade.

Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio)

e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao

sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de

compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser

empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets.

Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto,

ser usada em combinação com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre

outros.

Ciclodextrinas são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm

sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na

tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre

outros.

Combinação de excipientes a combinação de 2 ou mais excipientes para a obtenção de

certa mistura de excipientes é comum na prática farmacêutica para melhorar características

de excipientes isolados e eliminar possíveis imperfeições. As propriedades finais dos

excipientes dependerão, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou

aglomeração pelo método de spray-dryer.

7.1 Biopolímeros

Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm

permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais

específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em

contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação

adequada do fármaco no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria

de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos

polímeros biodegradáveis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são,

primariamente, polímeros insolúveis em água mas que são eliminados pelo organismo ou,

são capazes de sofrer decomposição química resultando na formação de unidades

monoméricas solúveis que serão excretadas. A degradação do polímero em oligômeros

pequenos ou unidades monoméricas menores é preferível àquelas substâncias de alto peso

molecular que, freqüentemente, induzem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica

envolve, usualmente, hidrólises químicas ou enzimáticas.

O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se,

cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de

medicamentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois

princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou

membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação

farmacêutica, resistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas

que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica.

7.1.1 Polímeros acrílicos e metacrílicos

O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo

difundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser

obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando

polímeros com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional,

propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um importante

grupo de excipientes farmacêuticos. As características variadas destes polímeros podem

estar relacionadas, dentre outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos

funcionais ligados à cadeia carbônica principal do polímero.

Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do

primeiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausência de grupamentos metila, que

conerem características hidrofóbicas, nos derivados acrílicos, resultam em sua maior

reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrílicos. Devido à

presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,66) sendo,

portanto, insolúvel em água, exceto aqueles carboxilados que são solúveis em pH neutro ou

alcalino. Os grupos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis ao ataque

hidrolítico por ácido ou bases diluídas.

R1

H2C C COR2

Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos.

Nome químico R1 R2

Ácido Acrílico H OHÁcido Metacrílico CH3 OHMetilacrilato H O - CH3

Metilmetacrilato CH3 O - CH3

Butilcianoacrilato CN O - C4H9

Butilmetacrilato CH3 O - C4H9

Etilacrilato H O - C2H5

Hidroxietilmetacrilato CH3 O - (CH2)2 - OHAcrilamida H NH2

Polímeros são substâncias constituídas por um ou mais tipos de monômeros ligados

em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade

monomérica enquanto que, polímeros constituídos por mais de um tipo de monômero,

chamados de copolímeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades estão

dispostas de forma aleatória, alternada ou seqüencial. A liberação de fármacos de polímeros

lineares é, relativamente rápida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem

sofrer solubilização. O estabelecimento de ligações covalentes, iônicas ou de pontes de

hidrogênio, entre as cadeias poliméricas, pode levar à formação de polímeros com cadeias

tridimensionais, capazes de prolongar o efeito da liberação dos fármacos. Outro modo de

diminuir o intumescimento do polímero e, consequentemente, retardar a liberação, consiste

na substituição dos monômeros hidrofílicos do polímeros por grupos de natureza hidrofóbica

mais acentuada. É o que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monômeros são

substituídos pelo óxido de propileno.

Grupos específicos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolímeros do

ácido acrílico dão origem às resinas comercialmente conhecidas como Carbopol.

Copolímeros do ácido acrílico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil

pentaeritritol originam o Pemulen.

Alguns tipos de resinas são insolúveis em água mas apresentam a capacidade de

absorvê-la até atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel

insolúvel. São chamados de hidrogeles e, geralmente, são usados para liberar o fármaco

por difusão quando a matriz entra em contato com a água absorvendo-a. Fármacos

macromoleculares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como

hormônios polipetídicos, antibióticos, antígenos e enzimas, apresentam dificuldades de

incorporação em preparações de liberação lenta por terem liberação, freqüentemente,

diminuída devido ao grande tamanho das moléculas e baixa permeabilidade dos polímeros.

Hidrogeles parecem ser uma alternativa eficaz para a liberação destes fármacos .

Polímeros específicos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit, têm sido

desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obtenção de formas

farmacêuticas destinadas à administração oral, trazendo inúmeras vantagens, devendo ser

destacadas: (1) o revestimento de todas as formulações orais sólidas convencionais como

cápsulas, comprimidos e grânulos para obtenção de formas farmacêuticas de liberação

retardada; (2) preparação de pellets e, (3) obtenção de comprimidos de liberação sustentada

controlada por matrizes.

Uma enorme variedade de látex e pseudolátex constituídos de partículas poliméricas

coloidais dispersas em água, vêm sendo extensivamente empregadas na indústria

farmacêutica em substituição às soluções preparadas com solventes orgânicos. O uso

destes solventes apresenta alguns incovenientes, tais como, alto custo, presença de traços

de solventes no produto final, dificuldade de recuperação do solvente, danos ambientais e

perigo durante a manipulação por serem, na sua maioria, inflamáveis. Outra vantagem

apresentada pelas dispersões de partículas poliméricas coloidais em água é que não há a

necessidade de aquecimento dos polímeros até elevadas temperaturas, o que pode causar

degradação de certos fármacos termosensíveis.

Alguns tipos de Eudragit estão disponíveis no mercado sob a forma de dispersão

aquosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit NE 30D, Eudragit L 30 D-55, Eudragit

RL 30D e o Eudragit RS 30D. Outros tipos de Eudragit encontram-se nas formas de

soluções orgânicas ou substâncias sólidas.

Com base nas suas propriedades físico-químicas, no objetivo farmacotécnico a ser

alcançado e na técnica a ser empregada no processo produtivo da preparação farmacêutica,

diferentes tipos de Eudragit podem ser escolhidos. O Eudragit E pode ser empregado em

revestimentos que requerem desagregação rápida, para mascarar sabor e odor

desagradáveis, na proteção do pó contra abrasão e para incorporar pigmentos coloridos ou

não. O Eudragit L pode ser utilizado na preparação de revestimentos resistentes ao suco

gástrico, na obtenção de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para

recobrir preparações que estarão sujeitas à climas tropicais. O Eudragit tipo S é destinado

à preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico sendo retardantes da liberação

dependentes do pH. O Eudragit RL pode ser usado na preparação de formas que

necessitem de liberação retardada (retard) do fármaco independente do pH do trato

gastrointestinal (TGI) ou na preparação de revestimentos de rápida desagregação. Os tipos

RS e NE são também empregados em formulações retard pH independentes, sendo que o

NE pode ser usado como substância formadora de matrizes estruturais para liberação

prolongada do fármaco e, também, como aditivo de outras dispersões contendo Eudragit.

Nomecomercial

Tipo Características de solubilidade e permeabilidade

Plastificante recomendado

Eudragit E Copolímero aminoalquil metacrilato

Solúvel em suco gástrico até pH 5,0. Em pH > 5,0 entumescem e tornam-se permeáveis.

Não é necessário

Eudragit L-100

Copolímeros do ácido metacrílico Tipo A

Solúveis nos fluidos intestinais em pH > 6,0.

Trietilcitrato e polietilenoglicol

Eudragit L 100-55Eudragit L 30 D

Copolímeros do ácido metacrílico Tipo C

Solúveis nos fluidos intestinais em valores de pH a partir de 5,5.

Trietilcitrato e polietilenoglicol

Eudragit S Copolímero do ácido metacrílico Tipo B

Solúvel em pH acima de 7,0. Trietilcitrato e polietilenoglicol

Eudragit RL Copolímero metacrilato de amônio Tipo A

Filmes de alta permeabilidade. Trietilcitrato e polietilenoglicol

Eudragit RS Copolímero metacrilato de amônio Tipo B

Filmes de baixa permeabilidade. Trietilcitrato e polietilenoglicol

Eudragit NE Dispersão polimérica Filmes de média permeabilidade. Não é necessário

7.1.2 Polímeros derivados da celulose

A celulose é um polímero natural linear, composta por unidades glicosídicas, as

quais se encontram unidas por ligação (1 4). Os anéis glicosídicos apresentam sítios

reativos: uma hidroxila primária em C6 e duas hidroxilas secundárias em C2 e C3. Os

derivados da celulose são obtidos por substituições nestas posições. A introdução do

grupamento metila origina a metilcelulose (MC); a reação com o cloroacetato de sódio

fornece a CMC-Na; a hidroxietilcelulose (HEC) é obtida pela reação da celulose com o óxido

de etileno. Além dos éteres derivados da celulose podem, também, ser obtidos, através de

reações adequadas, ésteres de celulose.

As substituições feitas no polímero de origem fornecem derivados com

características mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso

molecular do grupo substituinte, pode-se obter éteres de celulose com diferentes graus de

viscosidade. O controle no grau de substituição, isto é, no número de grupos hidroxílicos

substituídos, pode fornecer éteres de celulose com diferentes características de solubilidade

em água ou outros solventes de uso farmacêutico.

Os derivados da celulose compreendem uma série de polímeros solúveis em água

e/ou solventes orgânicos. Podem ser empregados nas formulações como agentes

espessantes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento

ou como formadores de matrizes. Como principais exemplos de polímeros derivados da

celulose utilizados como formadores de matrizes hidrofílicas temos a metilcelulose (MC),

hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC),

acetoftalato de celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sódica (CMC-Na).

Fórmula estrutural das unidades de repetição que dão origem aos polímeros

derivados da celulose.

Principais polímeros derivados da celulose.

Polímero Substituinte R' Substituinte R

Metilcelulose H CH3

Hidroxipropilmetilcelulose CH3 CH2CH(OH)CH3

Etilcelulose H CH2CH3

Hidroxipropilcelulose CH2CH(OH)CH3 CH2CH(OH)CH3

Hidroxietilcelulose CH2CH2OH CH2CH2OH

Carboximetilcelulose sódica OCH2CH2OONa OCH2CH2OONa

8. Principais excipientes farmacotécnicos empregados na manipulação de formas

farmacêuticas magistrais

Para fins didáticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional.

Todavia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes

formas farmacêuticas, exercendo funções distintas, de acordo com a concentração

empregada e o tipo de preparação.

CH2OR'

O

OH

OO

O

CH2OR

OH

OH

O

OH

8.1 Polímeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes:

8.1.1 Hidroxietilcelulose (Natrosol, Cellosize®)

Descrição: é um éter de celulose parcialmente substituído, não-iônico e hidrossolúvel. São

sinônimos: Cellosize, hidroxietiléter de celulose, HEC. É um pó higroscópico, inodoro e

insípido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza não-

iônica, o mecanismo de liberação de matrizes preparadas com HEC é independente do pH.

Encontra-se disponível no mercado com diferentes viscosidades.

Propriedades: solução aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido

entre 135 e 140C.

Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparações oftálmicas e

tópicas, como ligante ou agente de revestimento para FF sólidas. Sua concentração na

preparação vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade.

Solubilidade: solúvel em água (quente ou fria), forma solução clara e homogênea.

Praticamente insolúvel em acetona, etanol, éter e outros solventes orgânicos. Em alguns

solventes polares, como os glicóis, pode ser parcialmente solúvel ou sofrer intumescimento.

Estabilidade e estocagem: embora seja higroscópico, caracteriza-se por ser um pó estável.

Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente

fechado.

Incompatibilidades: insolúvel em vários solventes orgânicos. Alguns sais, de acordo com a

concentração das soluções, podem precipitar na presença de HEC: carbonato de Na, sulfato

de Al, sulfato de Na, etc. É incompatível, também, com alguns compostos hidrossolúveis:

gelatina, MC, PVA e amido.

Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do

FDA como própria para o uso, primariamente, em formulações oftálmicas e tópicas. Ainda,

pode ser empregada na preparação de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nível

residual de etilenoglicol empregado para sua preparação, seu uso em medicamentos

parenterais e em produtos alimentícios, não é permitido.

Sugestões de formulações

Gel de Natrosol é o gel de maior interesse para veiculação de ativos em dermatologia.

Apresenta caráter não iônico sendo solúvel em água quente ou fria. Indicado para a

incorporação de fármacos que provoquem abaixamento do pH final da formulação como, por

exemplo, ácido glicólico. Forma filme não oclusivo e de fácil remoção com água.

Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel não-iônico)

Hidroxietilcelulose............................................1,0 – 2,2 – 3%

Metilparabeno..................................................0,2%

Imidazolidinil uréia (Germall 115)..................0,1%

Água deionizada qsp 100%

Gel Hidroalcoólico de Hidroxietilcelulose (Natrosol)

Hidroxietilcelulose (Natrosol).........................1,75%

Álcool etílico absoluto......................................30%

Água destilada qsp 100%

Procedimento de preparo:

1. Misturar o álcool e a água destilada.

2. Agitar a mistura anterior com agitador mecânico com hélice cerreada para para

preparação de géis.

3. Não aquecer.

4. Polvilhe aos poucos a hidroxietilcelulose sobre o turbilhão formado pela agitação e

deixar agitar até completa dispersão e hidratação do polímero. Cubra o béquer com filme

plástico para evitar a evaporação do álcool.

Nota: A hidroxietilcelulose é insolúvel na maioria dos solvente orgânicos. O tempo de

hidratação varia de 4 a 25 minutos.

Nota: A presença de álcool em concentrações acima de 15% funciona como preservante,

não sendo necessário a adição de outros conservantes.

8.1.2 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel)

Descrição: é um derivado polimérico - éter de celulose - não iônico. É isento de cor, odor e

sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, Culminal,

Methocel, Metolose, Pharmacoat e MPHC, disponíveis em vários pesos moleculares e,

capazes de formar dispersões aquosas com diferentes graus de viscosidade. Apresenta-se

sob a forma de pó granular branco ou ligeiramente amarelado. É insípido e inodoro.

Propriedades: solução aquosa a 1%p/p apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF

compreendido entre 190 e 200C. A temperatura de transição de fase encontra-se entre 170

e 180C.

Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Nas FF orais, pode ser utilizada

como agente ligante, agente de revestimento ou como substância formadora de matriz. Na

concentração de 2 a 5%p/p pose ser usada como ligante nos processos de granulação a

seco e a úmido. Dependendo do grau de viscosidade, concentrações entre 2 e 10%p/p

podem ser usadas na preparação de soluções para revestimento (film coated). Usada,

também, como agente suspensor e de viscosidade em formulações oftálmicas. Ainda, como

emulsificante, suspensor e estabilizante em géis tópicos e pomadas, inibindo a

sedimentação e prevenindo coalescência e aglomeração de partículas.

Solubilidade: solúvel em água fria, formando solução viscosa coloidal. Praticamente

insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter.

Estabilidade e estocagem: pó estável, embora higroscópico. Soluções são estáveis em pH

compreendido entre 3 e 11. Elevação da temperatura reduz a viscosidade. Soluções

aquosas são suscetíveis à contaminação microbiana. Deve ser estocado em ambiente

isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Pode ser empregada

concomitantemente com cloreto de benzalcônio em soluções oftálmicas.

Incompatibilidades: incompatíveis com alguns agentes oxidantes. Devido à sua natureza

não iônica, pode precipitar na presença de íons orgânicos e metálicos.


FDA como própria para o uso em formulações oftálmicas, cápsulas orais, comprimidos,

suspensões, xaropes e preparações tópicas e vaginais.

Sugestão de formulação

Gel de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel F4 M Premium)

HPMC........................................................................4%

EDTA-Na2.................................................................0,1%

Propilenoglicol ou dipropilenoglicol...........................5%

Propilparabeno..........................................................0,1%

Metilparabeno...........................................................0,15%

Imidazolidinil uréia (Germall 115)...........................0,5%


Nota:O Germall 115 deve ser aditivado a frio ou em temperaturas menores que 60o C.

Gel hidroalcoólico de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

HPMC........................................................................2- 4%

Álcool etílico ou isopropílico......................................30 – 70%

Glicerina ou propileno glicol......................................10%




8.1.3 Metilcelulose (Methocel)

Descrição: derivado da celulose isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob

diversos nomes comerciais tais como, Celacol, Methocel, Culminal MC. Apresenta-se sob

a forma grânulos ou pó amarelo-esbranquiçado. É insípido e inodoro. Dispersões aquosas

são neutras. Pode ser empregada em formulações cujo pH compreende-se entre 2 e 11,

sem sofrer variação significante na viscosidade. Intumesce em água, produzindo solução

viscosa, coloidal e clara ou opalescente.

Propriedades: solução aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e

300C.

Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Diluente de preparações

laxativas (5 - 30%); cremes, géis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%);

preparações oftálmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberação sustentada (5

- 75%); ligante (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%).

Solubilidade: solúvel em água fria, formando solução viscosa coloidal. Praticamente

insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter.

Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Soluções são estáveis em

pH compreendido entre 3 e 11. Elevação da temperatura reduz a viscosidade. Soluções

aquosas são suscetíveis à contaminação microbiana. Deve ser estocado em ambiente

isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado.

Incompatibilidades: incompatível com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos,

butilparabenos, cloreto de cetilpiridíneo, clorocresol, cloreto de mercúrio, ácido

paraminobenzóico, ácido tânico e resorcinol, dentre outros. Sais de ácidos minerais,

particularmente, polibásicos, fenóis e taninos, podem coagular soluções de MC. Pode

precipitar na presença de concentrações elevadas de eletrólitos. Ainda, pode complexar a

tetracaína.

Segurança: material não tóxico, não alergênico e não irritante. Após administração oral, não

é digerida ou absorvida, sendo não calórica. Em grandes quantidades pode causar

flatulência e distensão gastrintestinal. Pode agravar casos de doenças gastrintestinais.

Obstrução esofágica pode ocorrer na presença de pouca quantidade de líquido. Incluída no

Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em formulações de

comprimidos, pastilhas, preparações oftálmicas, cápsulas, injetáveis IM, suspensões,

preparações tópicas e vaginais.


Formulações a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparação de

xaropes, originando um veículo adequado para preparações orais líquidas. Podem ser

adicionados conservantes, tais como benzoato de sódio ou sorbato de potássio

(200mg/100mL de xarope). A inclusão de solução de MC em xaropes simples pode originar

um excelente veículo para incorporação de fármacos destinados ao uso pediátrico.

Solução de metilcelulose 1 a 5%

1% 2% 3% 4% 5%

MC 1500cP

Água puruficada

1g

qs 100mL

2g

qs 100mL

3g

qs 100mL

4g

qs 100mL

5g

qs 100mL

Veículo oral líquido contendo metilcelulose 1%

Solução MC 1%

Glicerina

Xarope flavorizado

Benzoato de sódio ou

sorbato de potássio

50mL

3mL

qs 100mL

200mg

Gel de Metilcelulose

Metilcelulose 1500cps...............................................5%

Imidazolidinil uréia (Germall 115)..................0,1%

Sorbato de potássio.........................................0,1%


8.1.4 Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na):

Descrição: apresenta-se sob a forma de pó ou grânulo branco ou ligeiramente amarelado. É

inodoro, com leve sabor de papel. Polímero aniônico, quase nunca empregado na obtenção

de gel para veiculação de ativos dermatológicos. Mais utilizada para preparação de gel oral

e como agente suspensor. Pode ser usado como excipiente na manipulação de pós,

aumentando o tempo de desintegração de cápsulas e comprimidos, retardando a liberação

do fármaco.

Propriedades: possui PF em torno de 227C e pKa de 4,30. Solução 1% p/v possui pH entre

6 e 8.

Empregos: agente emulsificante (0,25 - 1%); agente gelificante (4 - 6%); soluções orais (0,1

- 1%); aglutinante (1 - 6%).

Solubilidade: praticamente insolúvel em acetona, etanol éter e tolueno. Facilmente

dispersível em água quente, formando soluções claras e coloidais.

Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Na presença de umidade

podem absorver cerca de 50% de água. Solução aquosa é estável em pH entre 2 e 10,

apresentando estabilidade máxima, geralmente entre 7 e 9. Deve ser acondicionada em

local seco e livre de umidade.

Incompatibilidades: incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de cálcio e outros

metais como alumínio, mercúrio e zinco. Pode complexar alguns fármacos, retardando

demasiadamente sua liberação a partir de FFS.

Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em

cremes dentais, injetáveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cápsulas orais, soluções,

suspensões, xaropes, comprimidos, preparações vaginais e tópicas. Material não tóxico e

não irritante.


Xarope dietético (para diabéticos)

CMC-Na

Nipagin

Sacarina

Ciclamato

Água destilada

2,00%

0,15%

0,10%

0,05%

qsp 100,00mL

Base para creme dental não abrasivo

CMC-Na

Sorbato de potássio

Sorbitol 70%

Dióxido de titânio comum

Glicerina bidestilada

Sílica pirogênica

LSS pó

Flavoriznte

Água desmineralizada

0,1500g

0,2000g

17,0000g

1,0000g

35,0000g

8,0000g

1,0000g

1,0000g

qsp 100,0000g

Gel de Carboximetilcelulose sódica

Carboximetilcelulose sódica .............. 5,0%

Metilparabeno .................................... 0,15%

Glicerina ............................................ 10%

Água destilada qsp 100g

8.1.5 Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel)

A hidroxipropilcelulose forma géis não iônicos. Possui propriedades emulsificantes,

sendo solúvel em água fria, solúvel em álcool, insolúvel em água quente. É um polímero

ideal para o preparo de géis que empregam um alto teor alcoólico para solubilização de

determinados ativos (ex. ácido azeláico, ibuprofeno, etc).

Incompatibilidades: derivados fenólicos tais como metilparabeno, propilparabeno. Altas

concentrações de sais inorgânicos.

Géis de HPC são estáveis na faixa de pH compreendida entre 6 a 8.

Gel hidroalcoólico de Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF)

Hidroxipropilcelulose (1500 cps)...............................2%

Propileno glicol..........................................................5%

Álcool etílico 70% qsp 100%



Gel aquoso com Hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel HF)

Hidroxipropilcelulose (1500 cps)...............................2%

Glicerina....................................................................30%

Metilparabeno...........................................................0,15%

Propilparabeno..........................................................0,05%


8.2 Polímeros derivados dos ácidos acrílico e metacrílico empregados como agentes

gelificantes

Carbômeros:

São polímeros sintéticos do ácido acrílico combinado, através de ligações cruzadas, com

alilsacarose ou alil-éteres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a

alguns bilhões de daltons). Consistem de cerca de 56 a 68% de grupos carboxilas.

As resinas de carbopol são os agentes gelificantes mais comumente utilizados na farmácia

magistral. Existem vários tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta

para alcançar o atributo desejado. Formam géis aniônicos.

Incompatibilidades: Os carbopóis são incompatíveis com resorcinol, fenol, polímeros

catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais

de transição podem catalíticamente degradar as dispersões de carbopol.

Estabilidade dos géis de carbopol: varia de acordo como tipo de carbopol. A faixa de pH

para a máxima viscosidade situa-se entre 6 e 11.

Concentrações usuais: 0,5 – 2,0 % (a faixa de concentração usual pode variar conforme o

tipo de carbômero).

Carbopol 934:

Fraca tolerância iônica, produz géis turvos, porém oferece boa estabilidade e viscosidade

alta em emulsões e suspensões. Produz géis de alta viscosidade.

Carbopol 934P (grau farmacêutico):

É o carbopol de grau farmacêutico, que apresenta um conteúdo de benzeno residual baixo

limitado a 0,1%. É empregado como espessante, agente suspensor e emulsificante, tanto

em formulações orais como nas de uso tópico.

É empregado como formador de matriz coloidal em formas farmacêuticas sólidas de

liberação controlada. Os carbômeros sem a designação "P" não devem ser utilizados em

preparações de uso interno.

Carbopol 940:

É o preferido por produzir géis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcoólicos. É o de

maior efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerância a eletrólitos.

Somente pode ser empregado em preparações tópicas.

Carbopol 941

Proporciona emulsões permanentes e suspensões em baixas viscosidades. Os géis obtidos

apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas iônicos do

que os outros carbopóis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940.

Carbopol Ultrez

Apresenta a flexibilidade na formulação e espessamento semelhante aos outros carbopóis.

No entanto, apresenta propriedades de dispersão superiores aos outros. O preparo do gel

com o Carbopol Ultrez é mais fácil e rápido, pois a sua resina dispersa-se facilmente,

economizando tempo. É utilizado no preparo de géis e emulsões. Concentração usual:

0,5%.

Carbopol ETD 2020

Carbopol de fácil dispersão em água, menos susceptíveis à formação de grumos. Utilizado

para obtenção de géis aquosos e estabilizantes de emulsões o/a. Concentração usual 0,5%.

Carbopol AQUA SF-1

Utilizado como espessante em produtos de higiene pessoal tais como: shampoos, géis para

banho, sabonetes líquidos, produtos de limpeza facial e esfoliantes. É compatível com

surfactantes e são estáveis em pH baixo, podendo ser empregados até mesmo em

formulações contendo ác. salicílico. As preparações contendo o Carbopol AQUA SF-1

devem ser preferencialmente neutralizadas na faixa de pH entre 6,2 a 6,6.

Concentrações usuais: 5 a 23%.

Carbopol 980 e Cabopol 974

Novos carbopóis desenvolvidos para substituir o Carbopol 940 e o Carbopol 934,

respectivamente. Estes novos carbopóis não são polimerizados em benzeno, substância

com potencial cancerígeno proibida em alguns países.

Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em água, umecta e forma uma dispersão

aquosa (resina/água) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pré-dissolvido a

molécula de carbopol está extremamente enrolada e sua capacidade espessante é limitada.

Para obter o espessamento é necessário a neutralização com bases inorgânicas, como o

hidróxido de sódio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina,

aminometilpropanol).

Ao acrescentar trietanolamina ou hidróxido de sódio, o polímero (carbopol) “estica”, devido a

neutralização dos grupos carboxilas presentes no polímero .

O máximo de viscosidade e transparência no gel de carbopol é conseguido com o pH 7,

mais aceitável viscosidade e transparência começa no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11.

Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol:

Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol

Aminometilpropanol (AMP-95):de 70-80% da quantidade de carbopol.

Hidróxido de sódio: cerca da terça parte da quantidade de carbopol adicionada

Pemulen®

São polímeros ácidos poliacrílicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades

emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com

a pele e baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem

dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleção do tipo de Pemulen a

ser utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de óleo a ser emulsificada.

O Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de óleos que o Pemulem TR-1, porém

suas preparações ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa

média, emulsificando até 20% de óleo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa

baixa, podendo emulsificar até 50% de óleo em concentrações usuais. Para o preparos de

géis o Pemulen TR-1 é o mais apropriado. Para formar géis com o Pemulen é necessário

neutralizá-lo na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou

hidróxido de sódio. O Gel com Pemulen constitui em um veículo ideal para incorporação e

dispersão de filtros solares facilando sua dispersão uniforme e permanência na superfície da

pele. Formam géis aniônicos.

Concentrações usuais: Pemulen TR-1(0,2 – 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 – 0,3%).

Incompatibilidades: altas concentrações de eletrólitos.

Sugestão de formulações

Gel de Carbopol 940 - 2%

Carbopol 940

EDTA Na2

NaOH (solução a 10%)

Dipropilenoglicol

Metilparabeno

Propilparabeno

Imidazolidinil uréia

Água desmineralizada q.s.p.

2,00%

0,10%

0,6% ou q.s.p. pH 7,0

3,00%

0,10%

0,05%

0,30%

100,0%

Gel de Pemulen 1%

Ingredientes Nome comercial Conc. (%)p/p

Diestearato de Metilglicose PEG 20 Glucam E 20 1,5

EDTA-Na2 ............. 0,05

Metilparabeno Nipagim 0,15

Propilparabeno Nipazol 0,1

Água deionizada qsp ..................... 100

Imidazolidiniluréia Germall 115 0,1

Polímeros cruzados alquil acrilato C10-30 Pemulen TR1 1


1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol.

2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na Água.

3. Misturar 1 em 2.

4. Aquecer a 70 – 75ºC .

5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitação em 4000 rpm (hélice serrilhada), até

completa homogeneização (agitar cerca de 1 hora com a hélice no fundo do recipiente).

6. Resfriar a 40 ºC e adicionar o Germall previamente diluído em pequena quantidade de

água. Misturar.

7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporação do ar.

8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina.

Nota:Veículo ideal para produtos que contenham filtros solares.

Características: Gel transparente.

Base para emulsão solar

Pemulen TR-2

Dipropilenoglicol

Nipagin

Nipasol


3,00%

30,00%

2,00%

1,00%

64,00% Polímero emulsionante aniônico. A base é indicada para preparação de. cremes e loções O/A destinadas à

incorporação de filtros protetores solares. Geralmente utilizada a 10%.

Emulsão protetora solar FPS 25

Base Pemulen TR-2

Cetiol

BHT

Escalol 557*

Escalol 587**

Escalol 597***

Benzofenona 3****

Álcool cetoestearílico

Copolímero de PVP

EDTA-Na2

NaOH (solução a 10%)

Ciclometicona

Imidazolidinil uréia (solução 50%)

Fragrância

Água desmineralizada q.s.p.

10,00%

5,00%

0,05%

7,50%

5,00%

4,00%

4,00%

0,20%

1,00%

0,10%

0,80%

2,00%

0,60%

0,10%

100,0%

* p-metoxicinamato de octila: UVB; = 289/311nm.

**salicilato de octila: UVB; = 307/310nm. ***octocrileno: UVA/UVB; = 303nm.

****benzofenona 3: UVA/UVB; = 288/325/329nm.

8.3. Principais excipientes para pomadas

8.3.1.Vaselina sólida (Petrolato ou gel de petrolato)

A vaselina é constituída por uma mistura de hidrocarbonetos da série parafínica e oleofínica.

A vaselina é untuosa e destituída de cheiro ou sabor. Funde-se entre 38 a 60ºC. Sua

coloração varia de acordo com o grau de purificação variando de de uma coloração

amarelada (nesse caso é chamada de vaselina amarela) a branca (vaselina branca). A

vaselina branca está associada a uma menor incidência de reações de hipersensibilidade,

sendo a preferida para o uso farmacêutico ou cosmético.

A vaselina é a base emoliente de pomadas mais utilizada em formulações farmacêuticas,

sendo pouco absorvida pela pele.

Concentrações usuais: Pomadas : até 100%; Emoliente em cremes: 10-30% .

Incompatibilidades: A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilidades,

exceção se faz com o bálsamo do peru que forma 2 camadas quando adicionado à vaselina.

Estabilidade: a vaselina é um material estável e inerte. A maioria dos problemas de

estabilidade está ligado à presença de pequenas quantidades de impurezas. Com a

exposição à luz estas impurezas podem ser oxidadas e produzir uma alteração indesejável

na cor e no odor da vaselida. A oxidação pode ser evitada com adição de antioxidantes

adequados tais como o BHT, BHA ou o alfa-tocoferol. A vaselina não deve ser aquecida por

períodos prolongados em temperaturas acima de 70oC. Podendo, no entanto ser esterilizada

por calor seco.

Armazenamento e conservação: recipiente bem vedado, protegido da luz, em local fresco e

seco.

8.3.2.Parafina sólida (Parafina, Parafina dura)

A parafina é uma mistura purificada de hidrocarbonetos saturados sólidos obtido do

petróleo. A parafina é utilizada principalmente em formulações farmacêuticas de uso tópico

como um componente de cremes e pomadas. Em pomadas, ela pode ser utilizada para

elevar o ponto de fusão da formulação e para aumentar sua dureza e consistência. A

parafina é inodora e sem sabor sendo incolor, translucente ou branca. Apresenta o ponto de

fusão entre 50 - 72oC.

Concentração usual: 2 - 5 % (agente de consistência em pomadas).

Estabilidade: estável, embora repetidas fusões possam alterar suas propriedades físicas.

Armazenamento e conservação:em recipiente bem vedado e armazenado em temperaturas

não excedente a 40oC.

8.3.3. Gel de Petrolato-Polietileno - Plastibase (Unigel - Chemyunion)

Trata-se de uma combinação de vaselina líquida e parafina aquecida com polietileno e

resfriada em condições especiais.

É uma base para pomadas e géis oleosos translúcidos, a qual destina-se para incorporar

princípios ativos lipossolúveis e hidrossolúveis.

Não possui o odor e o aspecto indesejável das pomadas tais como as pomadas à base de

lanovaselina. Sofrem pouca influência da temperatura mantendo sua consistência mesmo

em altas temperaturas.

Possui facilidade de incorporação (viabiliza a adição de princípios ativos, tanto na forma

sólida como na forma líquida).

Pode ser utilizada como único excipiente da fórmula ou como aditivo em pomadas oleosas

(ex.lanovaselina).

O gel de petrolato-polietileno proporciona à pomada maior brilho e melhor espalhamento,

minimizando o odor original e a probabilidade de irritação cutânea.

Em testes realizados de irritação ocular e dérmica, o gel de petrolato-polietileno provou não

ser irritante, sendo ideal para aplicação em produtos infantis, em produtos para peles

sensíveis e em pomadas oftálmicas.

A. Relação de alguns fármacos que podem ser incorporados no Gel de Petrolato-polietileno:

Alantoína

Bacitracina

Cetoconazol

Cloranfenicol

Econazol

Heparina

Nistatina

Nitratos

Nitrofurazona

Óxido de zinco

Sulfato de Gentamicina

Sulfato de Neomicina

Tetraciclina

Triancinolona

O gel de petrolato-polietileno é também utilizado no preparo de orabase (veículo para

administração de medicamentos na mucosa oral).

Formulação:

Sugestão de Pomada orabase

Fase aquosa*...................................................60 %

Gel de Petrolato-Polietileno.............................40 %

Procedimento:

Adicionar os ativos de acordo com a prescrição médica. Caso sejam hidrossolúveis,

incorporá-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso

sejam lipossolúveis ou miscíveis em óleo, incorporá-los no gel de petrolato-polietileno,

adicionando em seguida a fase aquosa.

*Fase aquosa

Pectina.............................................................10%

CMC(média viscosidade).................................0,5%

Gelatina............................................................0,5%

Metilparabeno..................................................0,15%

Água destilada qsp 100%


Aqueça a água à fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a solução,

misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por último adicione a pectina

aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira.

8.3.4.Lanolina (lanolina anidra, lanolina refinada, suarda, Adeps lana)

A lanolina é extraída da lã de carneiro, sendo em seguida purificada. A lanolina anidra é a

mais utilizada em formulações farmacêuticas e cosméticas e deve conter no máximo 0,25%

de água. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando apreciável

quantidade de água (cerca de 2 vezes o seu peso). Apresenta o ponto de fusão de 38 -

44oC. Quando adicionada em pomadas, otimiza a penetração cutânea, facilitando a

absorção de fármacos. Os inconvenientes do uso de lanolina estão relacionados à sua cor,

ao cheiro desagradável*, persistente e difícil de mascarar, além da possibilidade de provocar

alergias e ser pouco manejável, dada sua elevada viscosidade.

A alergia atribuída ao uso de lanolina, pode ser causada pela presença de álcoois graxos

livres. Entretanto, a hipersensibilidade é relativa incomum, estimada em torno de 5 casos

por milhão. Outra desvantagem da lanolina é a sua tendência a rancificar quando exposta a

luz, ar ou umidade por longos períodos.

A lanolina é miscível com vaselina, sendo sempre recomendada quando se deseja

incorporar produtos hidrófilos em vaselina ou na preparação de pomada não oclusiva. A

lanolina pode ser esterilizada por calor seco a 150oC durante 1 hora.

Concentração usual: Na pomada simples, a lanolina é empregada na concentração de 30%.

Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes que podem afetar a

estabilidade de determinados fármacos.

É conveniente a adição do BHT (antioxidante) na concentração de 0,02% na pomada de

lanovaselina.

Conservação e armazenamento: armazer em recipientes hermeticamente fechados,

protegido da luz, em local fresco, seco em uma temperatura inferior a 25oC.

* A lanolina quando utilizada em concentrações de 5 a 25% como constituinte de outras

bases, tem o seu odor não é objetável.

A. Pomada de Lanovaselina (Pomada simples)

Lanolina....................... 30%

BHT............................ 0,02%

Vaselina sólida qsp 100%


Passo 1: Pesar os componentes.

Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina líquida.

Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com

uma espátula.

8.3.5.Lanolina hidratada

A lanolina hidratada é amplamente utilizada em preparações tópicas farmacêuticas e

cosméticas, com aplicações similares à lanolina (lanolina anidra). É empregada como

agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada é uma mistura

de lanolina e 25% (p/p) de água. Comparativamente à lanolina anidra, a lanolina hidratada

incorpora mais água. A lanolina hidratada é untuosa e apresenta coloração amarelada, odor

característico. Apresenta o ponto de fusão de 38-44oC. Concentração usual, estabilidade,

conservação e armazenamento são idênticos a da lanolina hidratada.

8.3.6.Polietilenoglicóis (PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000)

Também são conhecidos com o nome comercial de Carbowax ou Macrogol, são formados

de uma série de polímeros resultantes da condensação de óxido de etileno e água. Os

polietilenoglicóis sem apresentam em consistências diversificadas, variando de líquidos

viscosos a sólidos tipo ceras. A consistência aumenta com o aumento do peso molecular.

Aqueles com PM de 200 a 600 se apresentam como líquidos viscosos, enquanto aqueles

com PM acima de 1000 se apresentam na forma sólida (ceras). São empregados como

bases para pomadas, plastificantes, solventes, base para supositório e também como

lubrificantes de cápsulas e comprimidos. Os polietilenoglicóis sólidos são geralmente

empregados no preparo de pomadas cuja consistência pode ser ajustada com a adição de

polietilenoglicóis líquidos.

Polietilenoglicóis são substâncias que apresentam características tipicamente hidrófilas. São

excelentes emulsivos de óleo em água, pois apresentam atividade sobre a tensão

superficial.

A pomada PEG pode causar ardência, principalmente quando aplicada em mucosas.

Reações de hipersensibilidade a polietilenoglicóis já foram relatadas. É contra-indicado o

uso de pomadas a base de polietilenoglicóis em pacientes com queimaduras extensas, pois

os mesmos são hiperosmóticos.

Faixa de fusão de alguns PEGs sólidos:

PEG Faixa de fusão

PEG 1000 37-40 oC

PEG 1500 44-48 oC

PEG 4000 50-58 oC

PEG 6000 55-63 oC

Incompatibilidades: Mostram-se incompatíveis com numerosas substâncias que

freqüentemente reagem com eles pelas funções alcoólicas primárias. Penicilinas, bacitracina

e cloranfenicol têm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O ácido salicílico, o

fenol, o resorcinol, os barbitúricos e os taninos são incompatíveis com os PEG. Bases de

PEG não acomodam grandes quantidades de água, amolecendo.


Pomada PEG

PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33%

PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33%

Propilenoglicol.................................................. 33,33%

Procedimento de preparo: Fundir os componentes em banho-maria, na temperatura em

torno de 65 oC.

8.4. Agentes emulsificantes

Os agentes emulsificantes auxiliam na produção de uma dispersão estável, pela redução da

tensão interfacial e consequente manutenção da separação das gotículas dispersas, através

da formação de uma barreira interfacial. Os agentes emulsificantes mais eficientes são

também agentes tensioativos.

Os agentes emulsificantes (tensioativos) têm grupamento polar (hidrofílico) que é orientado

em direção a água e grupamento apolar (lipofílico) que está direcionado ao óleo.

O tipo de emulsão é determinado pela solubilidade do agente emulsificante:

Se o agente emulsificante é mais solúvel em água (hidrofílico), então a água será a fase

contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo o/a .

Se o agente emulsificante é mais solúvel em óleo (lipofílico), então o óleo será a fase

contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo a/o.

Se uma substância é adicionada na formulação de uma emulsão e altera a solubilidade do

agente emulsificante, o equilíbrio pode ser alterado e a emulsão poderá mudar de tipo. A

esta alteração denominamos inversão de fase.

Escolha do Agente Emulsificante:

A escolha do agente emulsificante é determinada pelos ingredientes ativos e pela utilização

do produto.

Agentes emulsificantes de ocorrência natural:

A.Polissacarídeos: goma arábica (melhor emulsificante para emulsões orais o/a), goma

adraganta (aumenta a viscosidade da emulsão, prevenindo a cremagem) e outros como o

amido, a pectina e a carragena são utilizados para estabilizar a emulsão.

B. Polissacarídeos semi-sintéticos: carboximetilcelulose e metilcelulose de baixo grau de

viscosidade formam emulsões o/a.

C. Substâncias contendo esteróis: atuam como agentes emulsificantes a/o (ex.: cera de

abelha, lanolina e álcoois de lanolina).

8.5. Surfactantes: Contêm regiões hidrofílicas e lipofílicas na molécula.

8.6. Surfactantes Aniônicos: São sais orgânicos que em água, possuem ação tensioativa

aniônica. São amplamente empregados em emulsões para uso externo como emulsificante

o/a . São incompatíveis com alguns cátions inorgânicos e com um amplo número de cátions

orgânicos , como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efetivos; as

emulsões preparadas com tensioativos aniônicos são geralmente estáveis em pH alcalino.

Exemplos: Estearato de Sódio (o/a), Oleato de Cálcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril

Sulfato de Sódio (o/a).

8.7. Surfactantes Catiônicos:

São normalmente quaternários de amônio, têm um cátion tensioativo. São utilizados na

preparação de emulsões o/a para uso externo e precisam estar ionizados para serem

efetivos. As emulsões formadas por surfactantes catiônicos são geralmente estáveis em pH

ácido. Os surfactantes catiônicos apresentam também ação antimicrobiana.

Exemplos: Cetrimida, cloreto de benzalcônio.

8.8. Surfactantes não-iônicos:

São substâncias sintéticas e representam o mais numeroso grupo entre os

surfactantes. São empregados para preparação tanto de emulsões o/a como de emulsões

a/o para uso externo e interno. Os surfactantes não-iônicos são compatíveis com

substâncias aniônicas e catiônicas são muito resistentes a mudanças de pH. O tipo de

emulsão formada depende do equilíbrio entre os grupos hidrofílicos e lipofílicos, o HLB

(hydrophilic-lipophilic balance).

Exemplos: Glicóis, Ésteres de Glicerol, Polissorbatos (Tweens), Ésteres de Sorbitano,

Éteres e Ésteres de PEG, Álcoois Graxos Superiores e Álcoois Polivinilicos.

O equilíbrio hidrófilo-lipófilo de um emulsificante ou E.H.L. é um sistema de

classificação. Neste sistema são dados aos emulsificantes, designações numéricas

normalmente entre 1 e 20, dependendo da força das porções hidrofílica e lipofílica da

molécula. Caso o valor do EHL seja baixo, o número de grupos hidrofílicos no surfactante é

pequeno, significando que ele é mais lipofílico (lipossolúvel) que hidrofílico (hidrossolúvel).

Em contrapartida, caso o valor do EHL seja alto, significará que há um grande número de

grupos hidrofílicos na molécula e consequentemente o surfactante será mais hidrofílico

(hidrossolúvel) do que lipossolúvel.

Nome químicoNome comercial EHL

Goma arábica (acácia) Goma arábica 8,0

Sesquioleato de sorbitano Arlacel 83, Liposorb SQO 3,7

Lauril éter de polioxietileno Bryj 30 9,7

Monoestearato de glicerila Monoestearato de glicerila 3,8

Metilcelulose Methocel 15 cps 10,5

Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 11,1

Monoestearato de polioxietileno Myrj 49 15,0

Estearato polioxil 40 Myrj 52 16,9

Monoleato de polioxietileno PEG 400 monoleato 11,4

Monolaurato de polioxietileno PEG 400 monolaurato 13,1

Monoestearato de polioxietileno PEG 400 monoestearato 11,6

Gelatina Gelatina 9,8

Oleato de potássio Oleato de potássio 20,0

Lauril sulfato de sódio Lauril sulfato de sódio 40,0

Oleato de sódio Oleato de sódio 18,0

PEG-40 óleo de ricino etoxilado Cremophor RH 40 14 -16

Monolaurato de sorbitano Span 20 8,6

Monopalmitato de sorbitano Span 40 6,7

Monoestearato de sorbitano Span 60 4,7

Triestearato de sorbitano Span 65 2,1

Monoleato de sorbitano Span 80 4,3

Trioleato de sorbitano Span 85 13,2

Goma adraganta Goma adraganta 13,2

Trietanolamina (oleato) Trietanolamina (oleato) 12,0

Monolaurato de sorbitano

polioxietileno (polisorbato 20)

Tween 20 16,7

Monolaurato de sorbitano


Tween 21 13,3

Monopalmitato de sorbitano


Tween 40 15,6

Nome químicoNome comercial EHL

Monoestearato de sorbitano

Polioxietileno (polisorbato 60)

Tween 60 14,9

Monoestearato de sorbitano Tween 61 9,6


Triestearato de sorbitano


Tween 65 10,5

Monoleato de sorbitano


Tween 80 15,0

Monoleato de sorbitano


Tween 81 10,0

Trioleato de sorbitano


Tween 85 11,0

Monolaurato de dietilenoglicol N/A 6,1

Diestearato de dietilenoglicol N/A 1,5

Polaxamer Pluronic F-68 17,0

Monoestearato de propilenoglicol Lauroglicol 3,4

Dioleato de sacarose N/A 7,1

Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998.

Faixa de EHL versus atividade dos surfactantes

Faixa de EHL Surfactantes

Baixo 1 –3 Agentes anti-espumates

3 – 6 Agentes emulsificantes a/o

7 – 9 Agentes molhantes

8 – 18 Agentes emulsificantes o/a

13 – 16 Detergentes

Alto 16 – 18 Agentes solubilizantes

Fonte: ALLEN Jr., 1998

Valores de EHL requeridos por algumas substâncias lipídicas utilizadas em emulsões

Substância lipídica EHL requerido

para emulsões a/o

EHL requerido

para emulsões o/a

Ácido esteárico 6 15

Ácido láurico 15 –16

Ácido oléico 17

Álcool cetílico 15

Álcool estearílico 14

Álcool cetoestearílico 15,5.

Álcool laurílico 14

Cera de abelha 4 9 –12

Cera de carnaúba 12

Lanolina anidra 8 10 – 12

Metilsilicone 11

Monoestearato de

glicerila

3,8

Monoestearato de

glicerila (auto-

emulsionante)

5,5

Óleo de algodão 5 6 – 10

Óleo de oliva 6 14

Óleo de rícino 6 14

Óleo mineral 5 11 – 12

Óleos vegetais 7 -12

Parafina (cera) 4 10 – 11

Parafina (líquida) 4 10,5

Querosene 14

Tetracloreto de

carbono

16

Fonte: ALLEN Jr, 1998

8.9. Veículos líquidos, solventes e co-solventes

8.9.1. Água

A água é o solvente mais utilizado na farmacotécnica, fazendo parte da composição

de várias preparações. A água potável e purificada devem satisfazer as exigências legais

em relação às suas características físicas, químicas e microbiológicas.

A água purificada é obtida por diferentes processos, tais como, a destilação, a

deionização (troca iônica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparação de

formas farmacêuticas não estéreis, para preparações estéreis deve ser empregada a água

purificada estéril.

A. Água Destilada: é a água que passou por um processo de destilação, envolvendo

mudanças do estado físico da água; do estado líquido para vapor e após deste, a

condensação para o estado líquido novamente. O equipamento utilizado é o destilador. O

método é eficiente na remoção de contaminantes biológicos (microorganismos), porém não

há remoção de íons sólidos dissolvidos.

B. Água Deionizada: água obtida através de resinas iônicas, são retirados os íons, mas

não é eliminada a matéria orgânica. Quando comparada à qualidade microbiológica entre a

água deionizada e a destilada, verifica-se que a água destilada possui uma qualidade

melhor. Sabe-se que a água deionizada se contamina facilmente após o seu preparo, não

devendo ser armazenada. O equipamento utilizado para obtenção da água deionizada é o

deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas. Os deionizadores que empregam

as resinas catiônicas e aniônicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste

caso, as resinas catiônicas podem ser regeneradas com ácido clorídrico ou sulfúrico (2 a

4%). As resinas aniônicas são regeneradas com a solução de hidróxido de sódio de 2 a

10%.

A eficiência do processo é avaliada pela capacidade de retirar íons da água,

envidenciada através da medida da condutividade.

Nota: A água purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins

farmacêuticos, deve apresentar contagem de microorganismos aeróbicos totais 100

UFC/mL. A condutividade recomendada para uma água purificada é que seja 1,3 S/cm a

25ºC.

C. Água purificada por osmose reversa: água de alta pureza química e microbiológica. A

água é pressionada para passar por uma membrana semi-permeável. O processo remove

com eficiência, material particulado, microorganismos, materiais orgânicos, material

inorgânico dissolvido e material insolúvel.

D. Água purificada estéril: é a água purificada esterilizada, conforme sua aplicação deve

atender a determinadas especificações farmacopeicas: água purificada estéril, água estéril

para injeção, água estéril para inalação e água estéril para irrigação.

8.9.2. Álcool etílico (Etanol)

Segundo solvente mais utilizado, sua adição em preparações aquosas reduz a

possibilidade de hidrólise da substância ativa veiculada, tem conservação indefinida. É

miscível com água, sendo usado em soluções hidroalcoólicas extrativas de princípios ativos

(de 45 a 90%), em soluções anti-sépticas (ex.: álcool iodado) e em soluções desinfetantes

(70%). Constitui um bom solvente para essências, alcalóides e glicosídeos, sendo porém,

fraco para gomas e proteínas. Soluções tópicas de etanol são usadas como facilitadoras da

penetração cutânea.

USO CONCENTRAÇÃO USUAL %

Preservativo antimicrobiano 10

Desinfetante 60 a 90

Solvente extrativo em produtos galênicos Até 85

Solvente em preparações líquidas de uso oral variável

Solvente em soluções injetáveis variável

Solvente em produtos tópicos 60 a 90

Solvente em film coating variável

Incompatibilidades:

Em condições ácidas, soluções etanólicas podem reagir violentamente com

substâncias oxidantes.

Misturas com álcalis (bases) podem escurecer, devido a reações com quantidades

residuais de aldeídos.

Substâncias orgânicas e gomas podem precipitar.

8.9.3. Álcool isopropílico (isopropanol)

O álcool isopropílico é usudo somente para preparações de uso externo. Pode ser

usado como veículo ou solvente de fármacos incorporados em formulações farmacêuticas

ou cosméticas tópicas. É efetivo como agente desinfetante na concentração de 70% (v/v).

É miscível com etanol, água, glicerina, éter, clorofórmio e acetona.

É incompatível com agentes oxidantes, como o peróxido de hidrogênio e o ácido

nítrico. Pode promover a precipitação em soluções de cloreto de sódio, sulfato de sódio e de

outros sais.

8.9.4. Glicerina

Descrição: líquido viscoso, higroscópico, límpido, insípido, com gosto adocicado (geralmente

com 0,6 vezes o dulçor da sacarose).

Propriedades: ponto de ebulição a 290C.

Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparações tópicas e cosméticas.

Em injetáveis, como solvente. Em preparações orais, como edulcorante, conservante e

doador de viscosidade.

Uso Concentração

Conservante > 20

Emoliente até 30

Umectante até 30

Oftálmicos 0,5 - 3,0

Plastificante variável

Solvente (parenterais) até 50

Edulcorante até 20

Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol

e água.

Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar

acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis.

Deve ser estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.

Incompatibilidades: pode explodir quando na presença de agentes oxidantes fortes. Pode

ocorrer escurecimento na presença de contaminantes contendo Fe, fenóis e salicilatos.

Complexa-se com ácido bórico formando o ácido glicerobórico, o qual é mais forte que o

ácido bórico.

Segurança: ocorre naturalmente em óleos e ceras vegetais e animais. Absorvida no

intestino e metabolizada até formar dióxido de carbono e glicogênio. Doses orais podem ser

demulcentes e laxativas. Doses altas podem causar dores de cabeça, náuseas e

hiperglicemia. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em

inalantes, injetáveis, preparações nasais, oftálmicas, cápsulas orais, soluções, suspensões,

comprimidos, preparações tópicas, retais, óticas, transdérmicas e vaginais.

8.9.5. Propileno glicol (PPG)

Descrição: líquido límpido, incolor, viscoso, praticamente sem odor, com gosto ligeiramente

adocicado e acre.

Propriedades: ponto de ebulição igual a 188C.

Empregos: usado como solvente, co-solvente, solvente extrator e conservante. Melhor

solvente que a glicerina: dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbitúricos, vitaminas (A e

D), alcalóides e anestésicos locais. Pode ser utilizado como conservante e veículo para

flavorizantes e emulsificantes.

USO Forma farmacêutica Concentração usual (%)

Umectante tópica = 15

Conservante soluções, semi-sólidos 15 a 30

Solvente ou co-solvente aerosol

soluções orais

parenterais

tópicos

10 a 30

10 a 25

10 a 60

5 a 80

Solubilidade: miscível em acetona, clorofórmio, etanol e água. Pode dissolver alguns óleos

essenciais.

Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados,

pois é higroscópico. Pode oxidar em temperaturas elevadas.

Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes como o permanganato de

potássio.

Segurança: material não tóxico. Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como

próprio para o uso em preparações percutâneas, oftálmicas, tópicas e vaginais, inalantes,

injetáveis (IM e IV) e dentais.

8.9.6. Polietilenoglicol 400 (Carbowax® 400):

Os polietilenoglicóis são amplamente utilizados em uma variedade de formulações

farmacêuticas, incluindo: parenterais, tópicas, oftálmicas, orais e retais. Os polietilenoglicóis

são estáveis, de característica hidrofílica e essencialmente não irritantes à pele. Embora

eles não penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicóis são solúveis em água e, como

tais, são removidos facilmente da pele com lavagem.

Em soluções aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a

viscosidade e a consistência de suspensões. Quando utilizado em conjunto com outros

emulsificantes, podem atuar como estabilizantes de emulsões.

Os polietilenoglicóis podem ser usados para aumentar a solubilidade ou a

dissolução em água de substâncias pouco solúveis.

Incompatibilidades:

Incompatível com alguns corantes.

A atividade antibacteriana de certos antibióticos, particularmente a penicilina e a

bacitracina é reduzida em bases com polietilenoglicóis.

A eficácia conservante dos parabenos pode ser reduzida através de ligações com

polietilenoglicóis.

Descolorações de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode

precipitar de misturas.

8.9.7. Dimetilsulfóxido (DMSO):

O DMSO (C2H6OS) é uma substância altamente polar e aprótica, portanto sem

propriedades ácidas ou básicas. Tem propriedades solventes excepcionais tanto para

substâncias orgânicas como para inorgânicas, devido a sua capacidade de associar tanto

com espécies iônicas e moléculas neutras. O DMSO tem sido usado como solvente

(100%) e como facilitador da penetração cutânea em preparações tópicas (80%).

O DMSO é extremamente higroscópico e quando aplicado sobre a pele, aumenta o

conteúdo de água do estrato córneo, facilitando a permeação cutânea de fármacos

veiculados em preparações tópicas. O DMSO promove uma alteração da estrutura protéica

do estrato córneo, causando um intumescimento deste com subseqüente abertura dos poros

cutâneos. Atua estabelecendo um reservatório de substâncias não-polares pouco

absorvidas no estrato córneo. O aumento da penetração de fármacos tem sido relacionado

mesmo com concentrações baixas de DMSO na formulação, como a 15%. Entretanto, há

um aumento significativo da permeabilidade em concentrações maiores de DMSO na

formulação, como a 60-80%.

O DMSO é miscível com água (com evolução de calor), miscível com etanol, éter e a

maioria dos solventes orgânicos. O DMSO possui um odor característico e interpretado por

alguns como não agradável. O DMSO pode reagir com substâncias oxidantes.

O DMSO apresenta baixa toxicidade sistêmica, entretanto pode causar efeitos

tóxicos local (ex. irritação cutânea, vermelhidão, queimação, urticária, etc). Tem sido

utilizado também em soluções para irrigação no tratamento da cistite intersticial (solução a

50%).

Sugestões de formulaçõesc/ DMSO:

Gel de Carbopol com DMSO 70% 100g

DMSO................................................70 mL

Carbopol 940.......................................0,5 g

TEA (trietanolamina)...........................0,67 g

Água destilada .................................28 mL

Gel de hidroxietilcelulose (Natrosol com DMSO 70% 100g

DMSO................................................70 mL

HEC....................................................3,0g

Agua destilada qsp 100g

Creme com DMSO 70% 100g

DMSO................................................70 g

Álcool cetílico.....................................6 g

Álcool estearílico...............................6 g

Polisorbato 80.....................................6 g

Imidazolidinil uréia...........................0,1g

Parabenos......................................qs

Perfume..........................................1 – 2g

8.9.8. Acetona (2-propanona):

É utilizada como veículo e solvente em formulações farmacêuticas de uso tópico. A

acetona é volátil, miscível com água, álcool, clorofórmio, éter e com a maioria das

substâncias voláteis e óleos fixos. Apresenta o ponto de ebulição próximo a 56o C. A

acetona é utilizada como adjuvante na farmacotécnica (exemplo: para trituração por

intervenção dos cristais de peróxido de benzoíla, solvente de polímeros utilizados em

revestimentos de formas farmacêuticas, etc) e desengordurante em soluções nas

concentrações de 2 a 50%. A Acetona é inflamável. A inalação excessiva pode causar

cefaléia, irritação brônquica e outros sintomas, tais como, a narcose. O uso tópico pode

produzir ressecamento da pele. O vapor de acetona também é irritante para os olhos e as

mucosas do nariz.

8.9.9. Éter etílico (éter sulfúrico)

O éter sulfúrico é um líquido límpido, incolor, de cheiro característico, inflamável,

muito volátil, produzindo na pele considerável resfriamento. É solúvel com o álcool, óleos e

essências; dissolve gorduras, resinas, enxofre, etc.

O éter é um solvente amplamente empregado a nível farmacêutico e industrial.

Incompatibilidades:

Ácido sulfúrico: formação lenta de ácido sulfovínico ou sulfato de óxido de etila, com novas

propriedades.

Ácido crômico, permanganatos solúveis: forte oxidação podendo resultar em mistura

explosiva.

Sais em geral: os sais em geral são insolúveis no éter.

Água e líquidos aquosos: não se misturam com o éter senão em mínima proporção.

Oxidantes em geral: as substâncias oxidantes em geral reagem com o éter sulfúrico,

transformando-o em peróxidos de etila e de hidrogênio, embora o façam lentamente.

Glicerina: não miscível (incompatibilidade física).

Albumina e gelatina: são insolúveis no éter (incompatibilidade física).

Álcalis e carbonatos alcalinos: insolúveis neste veículo.

8.9.10. Óleo Mineral (petrolato líquido)

O óleo mineral é utilizado principalmente como excipiente em formulações tópicas,

onde exerce ação emoliente. É utilizado também como solvente, lubrificante em formulações

de cápsulas e comprimidos e lubrificante para moldes de formas farmacêuticas moldadas,

como supositórios e bastões. Terapeuticamente tem sido usado como como laxativo.

Uso Concentração usual (%)

Pomadas oftálmicas 3,0 a 60,0

Preparações óticas 0,5 a 3,0

Emulsões tópicas 1,0 a 32,0

Loções tópicas 1,0 a 20,0

Pomadas tópicas 0,1 a 95,0

Incompatibilidades: Incompatível com agentes oxidantes fortes.

8.9.11. Óleos vegetais fixos

São empregados como solventes e veículos farmacêuticos oleosos oficiais em

preparações injetáveis, colírios, tópicas e preparações líquidas anidras de uso oral.

Relacionamos a seguir os seguintes solventes-veículos oleosos de origem vegetal

constantes na farmacopéia americana:

Óleo de amêndoas;

Óleo de rícino;

Óleo de milho;

Óleo de semente de algodão;

Óleo de oliva;

Óleo de amendoim;

Óleo de girassol;

Óleo de gergelim;

Óleo de soja.

8.10. Principais excipientes empregados no preparo de emulsões tópicas

8.10.1. Álcool cetílico (C16H34O, Hyfatol 16-95)

Trata-se de uma mistura de álcoois alifáticos sólidos, constituída principalmente

constituída por hexadecanol. Apresenta-se como um pó, massa, escamas ou grânulos

brancos, untuoso, de odor suave e insípido.

Apresenta propriedade emoliente, absorvente de água, espessante (agente de

consistência) e emulsificante. O álcool cetílico é amplamente usado em formulações

cosméticas e farmacêuticas como supositórios (para aumentar o ponto de fusão), formas

farmacêuticas sólidas de liberação modificada, emulsões, loções, cremes e pomadas.


Emoliente 2 – 5

Agente emulsificante 2 – 5

Agente de consistência 2 – 10

Absorção de água 5

Propriedades:

Ponto de fusão: 45 – 52o C.

Solubilidade: facilmente solúvel em etanol e éter; praticamente insolúvel em água. Miscível

quando fundido com gorduras, e parafinas sólidas e líquidas e miristato isopropila.

EHL: 15,0 (o/a)

Estabilidade e incompatibilidades:

O álcool cetílico é estável na presença de ácidos, álcalis, luz e ar. É incompatível

com agentes oxidantes fortes. O álcool cetílico é responsável pela redução do ponto de

fusão do ibuprofeno.

Segurança:

Está incluído no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparações

oftálmicas, cápsulas, comprimidos, preparações óticas e de uso retal, aerossóis tópicos,

cremes, emulsões, pomadas e soluções e preparações de uso vaginal.

8.10.2. Álcool estearílico

O álcool estearílico (C18H38O) é uma mistura de álcoois alifáticos sólidos que contém

não menos que 95% de 1-octadecanol. O álcool estearílico ocorre como grânulos, flocos ou

massas de cor branca , com odor suave característico e sabor doce. É empregado como

agente de consistência em cosméticos e cremes e pomadas farmacêuticas. O álcool

estearílico é também utilizado em comprimidos de liberação controlada, supositórios e

microesferas.

Propriedades:

Solubilidade: solúvel em clorofórmio, etanol, éter, hexano, propilenoglicol e óleos vegetais;

praticamente insolúvel em água.


EHL: 14.


O álcool estearílico é estável para ácidos e álcalis. É incompatível com agentes

oxidantes fortes.

Segurança:

É considerado geralmente como uma substância inócua e não-tóxica. O álcool estearílico

está incluído no Guia de Ingredientes ativos do FDA para uso em comprimidos, preparações

tópicas e vaginais.

8.10.3. Álcool cetoestearílico (Lanette O)

O álcool cetoestearílico é formado por uma mistura de álcoois alifáticos sólidos

constituída principalmente por álcool estearílico (C18H38O) e cetílico (C16H34O). O álcool

cetoestearílico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grânulos.

O álcool cetoestearílico é usado em preparações cosméticas e farmacêuticas de uso

tópico. É utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a

viscosidade.

Propriedades:

Solubilidade: solúvel em etanol, éter e óleo; praticamente insolúvel em água.


EHL: 15,5.


O álcool cetoestearílico é estável nas condições normais de armazenamento. É

incompatível com agentes oxidantes fortes e sais metálicos.

Segurança: O álcool cetoestearílico é principalmente usados em formulações cosméticas e

farmacêuticas de uso tópico sendo incluído no Guia de Ingredientes do FDA para uso em

comprimidos, emulsões tópicas, loções e pomadas.

8.10.4. Ácido esteárico (ácido octodecanóico, estearina)

O ácido esteárico é descrito como uma mistura de ácido esteárico (C18H36O2) e ácido

palmítico (C16H32O2). Apresenta-se como massas duras, pó ou escamas cristalinas de cor

branca ou amarelada, untuoso, inodoro ou com ligeiro odor de sebo.

O ácido esteárico é amplamente usado em formulações farmacêuticas tópicas ou de

uso oral. É empregado como agente emulsificante; agente solubilizante; lubrificante de

camprimidos e cápsulas. É amplamente usado em cosméticos e produtos alimentícios. Em

formulações tópicas, o ácido esteárico é usado como emulsificante ou agente solubilizante.

Quando parcialmente neutralizado com álcalis ou trietanolamina, o ácido esteárico é usado

na preparação de cremes. O ácido esteárico é usado como agente de consistência em

supositórios de glicerina.


Pomadas e cremes 1 - 20

Lubrificante 1 - 3

Propriedades:

Ponto de fusão: 54o C (60 –65o C).

Solubilidade: facilmente solúvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofórmio e éter;

solúvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolúvel em água.

EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a)


O ácido esteárico é estável. É incompatível com a maioria dos hidróxidos metálicos e pode

ser incompatível com agentes oxidantes. Estearatos insolúveis são formados com vários

metais; base de pomados preparadas com ácido esteárico podem mostrar evidência de

grumos através das reações com sais de zinco ou cálcio.

Segurança:

É considerado não-tóxico e não-irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do

FDA para uso em comprimidos sublinguais, cápsulas,comprimidos, soluções, suspensões e

preparações de uso tópico e vaginal.

8.10.5. Monoestearato de glicerila (Ácido octadecanóico, MEG, Cutina GMS, Cithrol

GMS)

O monoestearato de glicerila (C21H42O4) apresenta-se como uma substância de cor

branca ou creme sólida com características de cera na forma de flocos, pó ou esferas. É

untuoso e tem odor e sabor leve de gordura.

O monoestearato de glicerila é usado como emulsificante não-iônico, emoliente,

agente estabilizante, ingrediente para liberação sustentada, lubrificante de comprimidos e

cápsulas. Pode formar emulsões óleo-água ou água-óleo.

O monoestearato de glicerila auto-emulsionante (Cithrol GMS AE; Cutina KD 16) já

contém sabão, possuindo um EHL mais elevado.

Propriedades:

Ponto de fusão: 55- 60o C.

Solubilidade: solúvel em etanol quente, éter, clorofórmio, acetona quente, óleo mineral e

óleos fixos. Praticamente insolúvel em água, mas pode ser dispersado em água com o

auxílio de uma pequena quantidade de surfactante.

EHL: 3,8 (não auto-emulsionante); 5,5 (autoemulsionante).


O monoestearato de glicerila deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e

armazenado em local fresco, seco e protegido da luz. A adição de de antioxidantes como o

BHT e o propilgalato é recomendada nas formulações com monoestearato de glicerila. O

monoestearato de glicerila auto-emulsionante é incompatível com substâncias ácidas.

Segurança:

É considerado um material não tóxico e não irritante.Está incluído no Guia de Ingredientes

Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, preparações oftálmicas, óticas, retal,

tópica, transdérmica e vaginal.


Creme MEG (o/a – aniônico) Emoliente e hidratante

Fase 1 (oleosa)

Álcool cetoestearílico...............................................................0,7 % (p/p)

Ácido esteárico tripla-pressão.................................................6 % (p/p)

Álcool cetílico...........................................................................0,8 % (p/p)

Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS)................................6 % (p/p)

Vaselina líquida.......................................................................10 % (p/p)

Lanolina anidra........................................................................1 % (p/p)

Miristato de isopropila..............................................................2 % (p/p)

Butilhidroxitolueno (BHT).........................................................0,05 % (p/p)

Propilparabeno........................................................................0,05 % (p/p)

Fase 2 (aquosa)

Propilenoglicol.........................................................................12 % (p/p)

EDTA-Na2...............................................................................0,1 % (p/p)

Trietanolamina 50%.................................................................1,2 %

Água deionizada qsp 100

Procedimento:

1) Aquecer separadamente a fase 1 a 80ºC e a fase 2 a 85ºC.

2) Verter lentamente a fase e com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase

1.

3) Diminuir a velocidade de agitação para lenta e agitar até a mistura alcançar a

temperatura ambiente.

4) Embalar e rotular.

8.10.6. Cera de ésteres cetílicos (cetil esters, espermacete sintético, Crodamol SS,

Cutina CP)

É constituída essencialmente por uma mistura de ésteres de álcoois graxos

saturados (C14-C18) e ácidos graxos saturados (C14-C18). Ocorre como flocos brancos ou

quase brancos, algumas vezes translúcidos.

É empregado como agente de consistência e emoliente usado em cremes e

pomadas como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de

produtos oftálmicos e matrizes de formas farmacêuticas de liberação controlada.


Cold cream 12,5

Pomada espermacete 20,0

Cremes e pomades 1,0 -15,0

Propriedades:

Solubilidade: praticamente insolúvel em água e etanol, solúvel em óleos fixos e voláteis,

solúvel em éter, solúvel em clorofórmio1:2,5; acetona 1:500.

Faixa de fusão: 43-47o C.

EHL: 10,0.


É incompatível com ácidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem

fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposição ao calor

excessivo (acima de 40o C).

Segurança:

É considerado uma substância essencialmente não-tóxica e não-irritante. Está incluído na

no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações tópicas.


Pomada base (para os lábios - absorção simples)

Lanolina anidra

Cera de éster cetílico

Cera branca

Óleo mineral

10,0%

22,0%

28,0%

40,0&

8.10.7. Cera auto emulsificante não-iônica (cera emulsificante não-iônica, nonionic

emulsifying wax, Polawax, PolawaxGP 200, Uniox C, Chembase NF, Lipowax P)

Nome químico: Álcool cetoestearílico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado.

Formado por uma combinação otimizada de emulsificantes e estabilizantes de

origem vegetal, conforme o Formulário nacional (USA). Trata-se de uma cera sólida

preparada a partir do álcool cetoestearílico e contém um derivado um derivado

polioxietilênico de um éster de ácido graxo de sorbitano. É uma cera emulsificante branca ou

quase branca que quando fundidada forma um líquido transparente ou quase incolor.

Apresenta um odor característico do álcool cetoestearílico.

É empregado como agente emulsificante e de consistência na produção de emulsões

óleo-água, sendo estável na presença de concentrações moderadas de eletrólitos e em uma

ampla faixa de pH. É particularmente recomendada paraformulações contendo sais

metálicos polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados.


Emulsões fluidas 2 – 3

Emulsões viscosas 5 – 10

Cremes 10 – 25

Propriedades:

Solubilidade: facilmente solúvel em propelentes de aerossóis, clorofórmio e em

hidrocarbonetos; levemente solúvel em etanol; insolúvel em água (forma emulsão).

Faixa de fusão: 50 – 54o C.

EHL: 9,0 (o/a).


É incompatível com tanino, fenol e substâncias fenólicas (ex. hidroquinona), resorcina e

benzocaína. Pode reduzir a eficácia antibacteriana de compostos quaternários de amônio.

Segurança:

É considerado um material não-tóxico e não irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes

Inativos do FDA para uso em aerossóis tópicos, emulsões, loções e pomadas.


Creme base não-iônico o/a - uso farmacêutico (“Creme Polawax”)

Fase oleosa

Cera autoemulsionante não iônica*.............................10 -15 % (p/p)

Vaselina líquida............................................................2 % (p/p)

Propilparabeno.............................................................0,05 % (p/p)

Fase aquosa

Metilparabeno..............................................................0,15 % (p/p)

Propilenoglicol..............................................................2 % (p/p)


Procedimento:

1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.

2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente.


Loção cremosa base não-iônica o/a - uso farmacêutico (“Loção Polawax”)

Fase 1 (oleosa)

Cera autoemulsionante não iônica...........................5-10%

Propilparabeno..........................................................0,05%

Vaselina líquida.........................................................2%

BHT...........................................................................0,05%

Fase 2 (aquosa)

Glicerina ou propileno glicol......................................3%

Metilparabeno...........................................................0,15%

EDTA-Na2.................................................................0,1%


Fase 3 (complementar)

Imidazolidinil uréia (Germall 115) solução 50%.....0,6%

Procedimento:

1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.

2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente. Quando a

temperatura atingir a 40o C adicionar a fase complementar.


8.10.8. Cera autoemulsificante aniônica (Anionic emulsifying wax, cera emulsificante

aniônica, Lanette N, Lanette SX, Lanette WB)

É constituída por uma mistura de 9 partes de álcool cetoestearílico e 1 parte de

laurilsulfato de sódio ou de uma mistura de sulfatos sódicos de álcoois graxos. Apresenta-se

como uma massa sólida cerosa ou escamas de cor branca, quase branca ou amarelada

com odor característico e sabor suave.

É empregado como agente emulsificante e de consistência em cosméticos e

formulações farmacêuticas de uso tópico, formando emulsões óleo-água. A cera

emulsificante aniônica (10%) tem sido usada em adição à manteiga de cacau para produzir

uma base com um ponto de fusão de 34o C.


Emulsões fluidas 2

Emulsões viscosas 2 – 10

Cremes 10

Pomadas 3- 30

Propriedades:

Ponto de fusão: aproximadamente 52C.

Solubilidade: praticamente insolúvel em água (forma emulsão), pouco solúvel em álcool.

Solúvel em clorofórmio, éter e em óleos fixos e minerais (com aquecimento).

Estabilidade e estocagem: quimicamente estável. Guardado em frascos bem fechados, em

lugar fresco e seco.

Incompatibilidades: compostos catiônicos (compostos quaternários de amônio, acriflavina,

cloridrato de efedrina, anti-histamínicos e outros compostos contendo nitrogênio), sais

metálicos polivalentes (alumínio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. É compatível com

a maioria dos ácidos acima do pH 2,5. É compatível com álcalis e água dura.

Segurança: incluído nos itens licenciados para uso em formas farmacêuticas de uso não

parenteral, sendo considerada um material não tóxico e não irritante.

Sugestão de Formulação

Creme aniônico 0/A (Creme Lanette - Formulação Clássica)

Fase 1 (Fase oleosa)

Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (Lanette N) .................... 24 %Álcool cetílico............................................................................................................2,5 %

Glicerina...................................................................................................................5 %

Propilparabeno.........................................................................................................0,15%

Oleato de decila (Cetiol V)........................................................................................12 %

Fase 2 (Fase aquosa)

EDTA-Na2................................................................................................................0,15 %

Metilparabeno (Nipagin)...........................................................................................0,2 %

Água deionizada qsp 100 g

Fase 3 (Fase complementar)

Solução Imidazolidinil Uréia 50% (Germall 115)...................................................0,2 %

Procedimento

1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75ºC e a fase 2 a 80ºC (fase aquosa).

2) Verter lentamente, com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1.

3) Diminuir a velocidade de agitação para uma velocidade lenta e agitar até a mistura

alcançar a temperatura de 40o C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem.

Característica: emulsão aniônica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5.

Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa é incompatível com ácidos orgânicos

fortes. Porém, é uma boa opção para incorporação de hidroquinona, resorcina e

dihidroxiacetona. Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso.

Loção aniônica O/A (Loção Lanette - Formulação clássica)

Fase 1 (Fase oleosa)

Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (9:1) (Lanette N)...................8 %

Vaselina líquida.............................................................................................................3%

Oleato de decila (Cetiol V).........................................................................................2,5 %

Propilparabeno (Nipasol) ..........................................................................................0,05%

Fase 2 (Fase aquosa

Metilparabeno (Nipagin).............................................................................................0,15 %

Glicerina......................................................................................................................5 % p/p

Água deionizada qsp 100

Fase 3 (Fase complementar)

Solução de Imidazolidinil uréia 50% (Germall 115)...................................................0,2 %

Procedimento:

1) Aquecer separadamente a fase 1 a 75ºC e a fase 2 a 80ºC.

2) Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitação constante.

3) Agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente.

4) Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta até completa

homogeneização.

Características: Emulsão aniônica branca com média viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5

Incompatibilidades: Devido à sua carga negativa,é incompatível com ácidos orgânicos

fortes. É uma boa opção para aditivação de hidroquinona.

8.11. Bases para supositórios e óvulos

8.11.1 Base graxa para supositório (Novata, Suppocire, Witepsol)

Consiste principalmente em uma mistura de ésteres de triglicerídeos de ácidos

graxos saturados (C8H17COOH a C18H37COOH) com proporções variadas de mono e

diglicerídeos.

É empregada como veículo para administração retal e vaginal de uma variedade de

fármacos.

Propriedades:

Faixa de fusão: 33,5 - 35,5ºC (Novata); 35 – 36.5C (Suppocire).

Solubilidade: facilmente solúvel em tetracloreto de carbono, clorofórmio, éter, tolueno e

xileno. Praticamente insolúvel em água.

Estabilidade e estocagem: pode sofrer oxidação e hidrólise. Estocada em frascos bem

fechados, ao abrigo da luz, deve ser armazenada em temperatura pelo menos 5,0C do

ponto de fusão especificado.

Incompatibilidades: incompatibilidades não são muito reportadas na literatura. Entretanto, há

evidências que a aminofilina reage com glicerídeos de algumas bases graxas para formar

diamidas.

Segurança:

É considerada não tóxica e não-irritante, sendo incluída no Guia dos Ingredientes Inativos

do FDA para uso em preparações retais e vaginais.

8.11.2. Manteiga de cacau

A manteiga de cacau é composta por uma mistura de triglicérides de ácido oléico,

palmítico e esteárico.

A manteiga de cacau é bem tolerada pela mucosa retal e é sólida à temperatura

ambiente. Funde-se entre 29 e 34ºC, fundindo-se portanto na temperatura do corpo

humano. O seu ponto de solidificação pode situar-se entre 22 e 26ºC. Em regra, o tempo

necessário para solidificação são de 6 minutos.

Esta base não é recomendada em regiões de clima muito quente, pelo fato do ponto

de fusão da manteiga de cacau ser baixo.

Quando aquecida à temperatura superior a seu ponto de fusão sofre transformação

alotrópica dos glicerídeos constituintes, com diminuição substancial do ponto de

solidificação e do ponto de fusão da massa que solidificou.

A presença de formas metastáveis, resultante do superaquecimento altera

profundamente as suas características, não só os pontos de solidificação-fusão, como

também no tempo necessário para que a massa solidifique.

8.11.3. Base com Polietilenoglicóis ou PEGs (bases hidrófilas ou hidrossolúveis):

Os polietilenoglicóis são polímeros de óxido de etileno, com cadeias alcoólicas primárias

de diversos pesos moleculares. As fórmulas de bases para supositórios ou óvulos e que

contém estes excipientes, consistem em uma mistura de polietilenoglicóis com diferentes

PM em proporções adequadas para a obtenção de um produto final com ponto de fusão

próximo a 37°C. Não são tóxicos, porém podem causar alguma irritação por causar uma

dehitratação da mucosa por retirada de água. Possuem a desvantagem de apresentar maior

probabilidade de incompatibilidades com fármacos, quando comparados aos outros

excipientes. A base de PEGs é incompatível com sais de prata, ácido tânico, aminopirina,

quinino, ictiol, ácido acetilsalicílico, benzocaína, viofórmio, sulfonamidas, fenobarbital sódico,

ácido salicílico e cânfora.

Sugestão de formulação - Massa para Supositórios e Óvulos com PEG:

PEG 1500........... 70%

PEG 4000........... 10%

PEG 400............. 20%

8.11.4. Gelatina

Descrição: composta por uma mistura de frações de proteínas purificadas obtidas por

hidrólise ácida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colágeno animal. Ocorre na forma de pó,

grânulos ou lâminas amarelo-âmbar ou amarelo claro. É praticamente sem sabor e odor.

Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel A ou Pharmagel B.

Propriedades: solução aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a

7,4 (tipo B).

Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacêuticas, sendo mais freqüente,

seu emprego na fabricação de cápsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser

utilizada na preparação de pastilhas, óvulos e pastas. Também, como agente de

revestimento, agente ligante e agente doador de viscosidade para formas sólidas e semi-

sólidas (agente geleificante e agente suspensor).

Solubilidade: em água, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em

água. Em água quente é solúvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40C. Ainda, é

solúvel em glicerina, soluções ácidas e básicas. Todavia, quando estas últimas são fortes, a

gelatina precipita. Praticamente insolúvel em éter, etanol, metanol e clorofórmio.

Estabilidade e estocagem: estável quando exposta à atmosfera. Em condições estéreis e

sob resfriamento, pode ser estocada por longos períodos. Em temperaturas elevadas, pode

sofrer despolimerização. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e

fresco.

Incompatibilidades: composto anfotérico que pode reagir com ácidos e bases. Pode ser

hidrolisada por sistemas proteolíticos, fornecendo os aminioácidos originais. Reage com

aldeídos e açúcares derivados, polímeros catiônicos e aniônicos, eletrólitos, metais

pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presença de álcoois e

taninos. O gel formado pode liquefazer-se por ação de bactérias, a menos que a formulação

contenha conservantes adequados.

Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatível com o fármaco veiculado. A

tabela abaixo relata algumas incompatibilidades específicas relacionadas aos dois tipos de

gelatina:

Fármaco Gelatina Tipo A Gelatina Tipo B

Ictiol Incompatível Compatível

Ácido bórico Compatível Incompatível

Proteinato de Prata Incompatível Compatível


FDA como própria para o uso em cápsulas, xaropes, comprimidos, preparações tópicas e

vaginais, inalantes, injetáveis e cremes e géis dentais.


Base para obtenção de goma comestível

Gelatina

Glicerina

Água purificada

43,40g

155,00mL

21,60mL

Goma comestível

Base goma comestível

Bentonite

Aspartame

Acácia

Ácido cítrico monohidratado

Flavorizante

Fármaco

26,60g

0,50g

0,55g

0,50g

0,70g

10 a 12 gotas

conforme prescrição

Base para pastilhas orais

Hidroxipropilcelulose

Gelatina

Glicerina

Metilparabeno

Propilparabeno


0,200g

30,000g

42,000g

0,100g

0,050g

qsp 100,000g

Sugestão de formulação para base de gelatina glicerinada: Base para Óvulos

Gelatina pó................... 20g

Água destilada..............10g

Glicerina bidestilada.....69,9g

Metilparabeno...............0,1g

Propilparabeno.............0,030g

8.12..Miscelânea

8.12.1. Polietilenoglicóis

Descrição: polímero polioxidoetilênico hidratado. Os derivados com grau compreendido

entre 200 e 600 são líquidos e, aqueles com grau maior que 1000, são sólidos a

temperatura ambiente. Os líquidos apresentam-se como soluções límpidas, transparentes

ou ligeiramente amareladas. Na forma sólida, são brancos ou translúcidos, de consistência

pastosa e cerosa. Apresentam odor característico. São sinônimos: Carbowax, Macrogol,

Lutrol E.

Propriedades: são substâncias estáveis e hidrofílicas. Essencialmente não irritantes para a

pele, sendo facilmente removido após lavagem. Os PEGs líquidos são solúveis em acetona,

etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fusão são:

Grau do PEG Faixa de fusão (C)

1000 37 - 40

1500 44 - 48

1540 40 - 48

2000 45 - 50

3000 48 - 54

4000 50 - 58

6000 55 - 63

8000 60 - 63

20000 60 - 63

Empregos: PEGs sólidos são, geralmente, utilizados na preparação de bases para

pomadas, cujas consistências podem ser acertadas com o uso de PEGs líquidos. Misturas

de PEGs podem ser usadas para formar bases de supositórios. Soluções aguosas de PEGs

podem ser usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistência

de outros veículos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300

e 400 podem ser usados, desde que em concentrações adequadas, como veículo para

formas parenterais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa

hidrossolubilidade. Ainda, podem ser utilizados na formação de filmes de revestimento ou

como plastificantes.

Solubilidade: os polietilenoglicóis de todos os graus são solúveis em água e miscíveis, em

quiasquer proporções, com outros PEGs, após fusão (se necessário). Soluções aquosas

daqueles com elevado peso molecular podem formar gel.

Estabilidade e estocagem: são estáveis, sendo aqueles com grau menor que 2000

higroscópicos. Não suportam crescimento microbiano, caso contrário, rancificam-se. Podem

ser esterilizados por autoclavação, radiação gama ou filtração. A esterilização a quente dos

sólidos pode desencadear o processo de oxidação, que pode ser inibida pelo uso de

antioxidantes. Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os

PEGs líquidos devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro.

Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxílicos terminais que podem ser esterificados

ou eterificados. A presença de peróxidos ou impurezas podem desencadear oxidação. Os

PEGs líquidos podem ser incompatíveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e

da penicilina, dentre outros antibióticos, pode ser reduzida. A eficácia conservante dos

parabenos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, ácido salicílico e fenóis podem

liquefazer-se. O sorbitol pode precipitar na presença de PEG e sulfonamidas podem

descolorir-se. Podem reagir com outros componentes de soluções formadoras de filmes de

revestimento.

Segurança: são reportadas algumas reações adversas relacionadas ao emprego de PEGs

com baixo peso molecular. Podem provocar reações de sensibilidade quando administrados

pela via tópica, devendo ser usados cautelosamente. Administração oral de grandes

quantidades pode causar efeito laxativo. Em formas injetáveis, preconiza-se o uso de PEG

300 de, no máximo, 30% v/v. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria

para o uso em injetáveis IM e IV, preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, xaropes,

comprimidos, pastilhas, preparações retais, vaginais, tópicas e dentais.


Pomada PEG

PEG 400 (Carbowax 400)

PEG 4000 (Carbowax 400)

Propilenoglicol

33,33%

33,33%

33,33%

Massa para supositórios e óvulos

PEG 1500

PEG 4000

PEG 400

70,00%

10,00%

20,00%

Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol

e água.

Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar

acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis.

Estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco.

8.12.2. Bentonita (Veegun)

Descrição: silicato de alumínio coloidal hidratado. É um mineral argiloso, cristalino e que

apresenta-se disponível na forma de pó fino amarelado ou acinzentado. Inodoro.

Propriedades: suspensão aquosa a 2%p/p possui pH entre 9,5 e 10,5.

Empregos: usado, primariamente, para a obtenção de FF de uso tópico, apesar de poder ser

empregada em preparações orais, cosméticas e em alimentos. Em preparações orais é

usada como adsorvente (1,0 a 2,0%) com função clarificante ou para retardar a liberação de

ativos catiônicos. Como agente suspensor, a concentração usual é de 0,5 a 5,0%. Como

estabilizante de emulsão, 1,0%.

Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol, óleos fixos, glicerina e água. Em água, pode

intumescer-se aumentando seu volume em cerca de doze vezes. Sua dispersão em água é

facilitada quando ela é incialmente triturada com glicerina ou misturada com óxido de zinco.

Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Deve ser estocada em frascos hermeticamente

fechados, em lugar fresco e seco.

Incompatibilidades: mantém viscosidade adequada em pH 6,0. Em valor de pH ácido,

precipita. A adição de substância alcalina como o óxido de magnésio, aumentando a

formação de gel. Adição de quantidades significantes de álcool à preparações aquosas,

pode fazer precipitar a bentonita. Como as partículas apresentam carga negativa, a

presença de eletrólitos ou suspensões carregadas positivamente, podem causar floculação.

Apesar de ser incompatível com eletrólitos fortes, algumas vezes, pode-se tirar proveito

desta característica para reduzir a turbidez de certos líquidos. Conservantes catiônicos

podem ter a atividade reduzida. Incompatível com cloridrato de acriflavina.

Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluído nos itens licenciados pelo FDA para

uso em cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões.

8.12.3. Polaxamero 407 ( Pluronic F127)

É um copolímero não iônico polioxietilênico-polioxipropilênico. A porção molecular

polioxietilênica é hidrofílico e a porção molecular polioxipropilênica é hidrofóbica.

Fórmula química: HO(C2H4O)101(C3H6O)56(C2H4O)101 H

Peso molecular médio: 9840 – 14600

Propriedades, aplicações e concentrações usuais:

.....................................................................................................Agente emulsificante: 0,3%

(HLB = 18-23)

.....................................................................................................Agente solubilizante: 0,3%

.....................................................................................................Agente molhante: 0,01 – 5%

.....................................................................................................Agente gelificante: 15 –40%

Géis de polaxamero apresentam propriedades gelificantes termoreversa, ou seja, em

baixas temperatura se liquefazem e se espessam solidificando em temperatura ambiente.

O Polaxamero não é tóxico e nem irritante. Não é metabolizado pelo organismo, podendo

ser empregado em formas farmacêuticas de uso oral, parenteral e tópico. O Polaxamero 407

é empregado no prepara de géis aquosos, hidroalcoólicos e transdérmicos.

Estabilidade:

.....................................................................................................São estáveis.

.....................................................................................................Soluções ou dispersões

aquosas são estáveis em presença de ácidos, bases e íons metálicos.

.....................................................................................................Susceptível à contaminação por

fungos.

Solubilidade: facilmente solúvel em água e em álcool.

Sugestão de formulação:

Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127)

Polaxamero 407........................................................20 – 40%

Propilparabeno..........................................................0,05%

Metilparabeno...........................................................0,15%


O Polaxamer 407 é mais facilmente disperso, polvilhando o polímero sob água gelada. Em

seguida, o polímero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em

repouso durante cerca de 12 horas sob refrigeração. Após este período o polímero

normalmente se encontrará completamente disperso, formando um gel límpido, transparente

e cristalino.

8.13. Agentes surfactantes

8.13.1 Lauril sulfato de sódio (LSS)

Descrição: pó cristalino branco, creme ou amarelo pálido. Sabor amargo e odor

característico de substâncias gordurosas. Tensoativo aniônico.

Propriedades: EHL de, aproximadamente, 40. O ponto de fusão da substância pura é de 204

a 207C.

Solubilidade: solúvel em água em qualquer concentração, originando solução opaca.

Solução aquosa 1%p/v possui valor de pH entre 7,0 e 9,5.

Empregos: usado como surfactante, lubrificante e molhante na preparação de cápsulas e

comprimidos (1 - 2%). Sua incorporação em FF contendo fármacos lipossolúveis facilita a

dissolução dos mesmos. Pode ser utilizado como agente clareador da pele em preparações

tópicas (1,0%).

Estabilidade e estocagem: deve ser armazenado em local fresco, ao abrigo do calor e da

umidade.

Incompatibilidades: incompatível com alguns sais básicos como a atropina, beladona,

hiosciamina, escopolamina, quina, quinina, ipeca, codeína, iombina, vincamicina, reserpina,

ergotamina, ergonovina, efedrina, pilocarpina, colchicina, cafeína, teofilina além de sais de

chumbo e potássio. Pode interagir com fármacos positivamente carregados.

Segurança: recomendado para uso em formulações não parenterais. Cápsulas e tabletes

orais. Cosméticos e preparações tópicas.

8.13.2 Polissorbatos (Tween 20, 60 ou 80)

Descrição: surfactantes não iônicos.

Empregos: usados como tensoativo, agente emulsificante, agente solubilizante e agente

molhante. Podem ser incorporados em diversas formulações contendo substâncias oleosas,

inclusive vitaminas lipossolúveis. Como solubilizante, pode ser usado na concentração de 1

a 10% e como molhante, de 0,1 a 3%.

Estabilidade e estocagem: recipientes bem fechados, ao abrigo da luz, em local fresco e

seco.

Incompatibilidades: incompatível com parabenos, fenóis, taninos e derivados do alcatrão,

ocorrendo descoloração ou precipitação. Reduz a eficácia de conservantes.

Segurança: usado amplamente em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aceito

para IV, IM, preparações orais, retais, tópicas e vaginais.

8.13.3 Docusato sódico

Descrição: surfactantes aniônico, também conhecido como dioctil sulfosuccinato de sódio.

Composto de aspecto ceroso, branco ou quase branco, com sabor amargo e odor

característico de octanol. É higroscópico e, usualmente, disponível na forma de pellets ou

flocos.

Propriedades: solução aquosa 1% p/v apresenta pH variando entre 5,8 e 6,9. PF varia entre

153 e 157C.

Empregos: surfactante utilizado principalmente em cápsulas e comprimidos, na tentativa de

melhorar a molhabilidade das partículas. Em injetáveis via IM, a concentração usual é de

0,015%; como surfactante em FF sólidas, de 0,010% a 1,000%; como agente de

revestimento de comprimidos, 20,000% e como desintegrante, 0,500%.

Solubilidade: solúvel em acetona e óleos vegetais. Livremente solúvel em glicerina. Em

água, a solubilidade aumenta com elevação da temperatura: 1:70 (25C); 1:44 (240C) e

1:25 (60C).

Estabilidade e estocagem: estável a temperatura ambiente. Armazenado em recipientes

hertméticos, em local fresco e seco.

Incompatibilidades: instável em valores de pH menores que 1 e maiores que 10. Em

soluções aquosas eletrolíticas (por exemplo, NaCl a 3%) pode causar turbidez.

Segurança: além da função farmacotécnica, pode ser empregado, terapeuticamente, como

laxante e amolecedor de fezes. Próprio para uso em cápsulas, suspensões, comprimidos,

injetáveis IM e preparações tópicas.

8.11. Excipiente empregado como agente seqüestrante

8.11.1 EDTA –Na2

Descrição: pó cristalino branco.

Propriedades: decopõe-se a 252C. Solução aquosa, isenta de dióxido de carbono, a 1% p/v

possui pH entre 4,3 e 4,7.

Solubilidade: 1 parte solubiliza-se em 11 de água. Ligeiramente solúvel em etanol.

Empregos: usado como agente quelante ou sequestrante. Remove íons livres (como Ca e

Mg) de soluções. Ainda, seqüestram traços de íons metálicos (Cu, Fe e Mg) que podem,

potencialmente, catalisar reações de oxidação. Portanto, funcionam como agentes

antioxidantes auxiliares. A concentração usual é de 0,005 a 0,100% p/v. Utilizado para

estabilizar: vitamina C, corticosteróides, epinefrina, ácido fólico, gomas e resinas,

hialuronidase, peróxidos, oxitetraciclina, penicilina, ácido salicílico. Na concentração de

2,00% p/v, solução de EDTA pode remover impurezas metálicas de óleos essenciais.

Estabilidade e estocagem: quando aquecido a 120C, perde água de cristalização.

Estocadsos em frascos bem fechados, em local seco e freasco.

Segurança: pode ser usado em preparações oftálmicas, cápsulas, soluções, xaropes,

comprimidos, preparações retais, tópicas e vaginais.

9. CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CÁPSULAS DURAS

9.1.. Introdução

A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia

magistral. A opção pela cápsula é devido principalmente à sua versatilidade. As cápsulas

permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semi-sólidas e até

mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível preparar

cápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen

Jr., 2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um

processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada à

possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que a

cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas

na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos

realizados por um fabricante de cápsulas demonstraram a preferência dos pacientes pela

cápsula em relação às demais formas orais sólidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990).

Segundo esses estudos, as cápsulas gelatinosas foram fortemente associadas com

percepções de “efetividade” e “facilidade de deglutição”, sendo também moderadamente

correlacionada com a percepção de “conveniência”. Um estudo independente realizado por

Hussain em 1972 demonstrou uma maior adesão de pacientes psiquiátricos às cápsulas em

relação as demais formas farmacêuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da

cápsula no efeito placebo. Outra característica que aumenta a conveniência na utilização

das cápsulas é a disponibilidade de prepará-las em diferentes cores, permitindo ao paciente

distinguir entre diferentes medicações (Mallory & Schaefer, 1977). As cápsulas também são

formas farmacêuticas convenientes para mascarar sabores objetáveis de determinados

fármacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradáveis não são

percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cápsula (Orelli &

Leuenberger, 2004).

Por um outro lado, as cápsulas apresentam algumas desvantagens em relação ao

comprimidos. Uma delas é quando se necessita administrar uma grande quantidade de

determinada substância, nesse caso o tamanho da cápsula para se veicular uma

determinada quantidade de uma mistura de pós será comparativamente maior do que o

comprimido, onde a mistura de pós sofre compressão. Uma outra desvantagem da cápsula

é o fato que a produção de cápsulas é economicamente mais cara comparada aos

comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, há um número razões diferentes de

ordem econômica, tecnológica e de marketing para se formular na forma de cápsulas ou

comprimidos. Contudo, na prática magistral a cápsula parece ser a escolha mais adequada

para o atendimento de formulações individualizadas.

Embora as cápsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma

farmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode representar

significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleção dos

excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessários para o

preeenchimento da cápsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e

estabilidade; mistura dos pós e homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação, são

frequentemente observados e precisam ser levados em consideração durante o

desenvolvimento das formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisos

de um pó ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros das

cápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de uniformidade de

conteúdo (Guo et al., 2002). A complexa relação entre os parâmetros de formulação (ex.

tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cápsulas, etc) e as medidas de

desempenho (ex. uniformidade de conteúdo e taxa de dissolução) determina a necessidade

da avaliação laboratorial da formulação. Caso os testes laboratoriais realizados não sejam

satisfatórios, a formulação deve então ser reformulada.

Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a taxa de

dissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato

gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais.

O teste de dissolução é o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de

certas preparações e para orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso

oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissolução in vitro possa ser relevante sob

certas condições para a predição da performance do medicamento in vivo (Munday &

Fassihi, 1995), por um outro lado existe um número de exemplos da ausência de correlação

entre as características de dissolução e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta

diferença na correlação in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de

classificação biofarmacêutica (SCB), o qual classifica as substâncias em relação à sua

solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absorção do

fármaco.

Portanto, o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulas

necessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos,

contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.

9.2. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) no desenvolvimento de formas

farmacêuticas orais

Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificação biofarmacêutica

(SCB) para classificar os fármacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em

meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas características, as substâncias

farmacêuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A

via oral é a via de escolha para administração de medicamentos. Esta via no entanto,

apresenta limitações de absorção e portanto de biodisponibilidade*. O fármaco presente na

forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução. Esse

processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se encontra na forma de

solução, ele atravessa as membranas das células que revestem o trato gastrintestinal. Esse

processo é limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o fármaco absorvido atinge a

circulação sistêmica. Em resumo, a absorção oral e portanto a biodisponibilidade são

determinadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco.

* Biodisponibilidade: é a velocidade e a extensão na qual o fármaco ou o seu grupamento terapêutico é absorvido a

partir da forma farmacêutica, ficando disponível no seu sítio de ação.

Portanto a biodisponibilidade são determinadas pela extensão da solubilidade e permeabilidade do fármaco.

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)

Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação in vivo / in vitro

(IV/IV)

I

Anfifílico

Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de

dissolução for menor que a velocidade de

esvaziamento gástrico, de outro modo não

haverá correlação ou ela será limitada.II

Lipofílico

Baixa Alta Haverá correlação IV/IV, se a velocidade de

dissolução in vitro for similar a velocidade de

dissolução in vivo, exceto se a dose for muito

alta.III

Hidrofílico

Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade)

com a velocidade de dissolução limitada ou

ausente.IV

Hidrofóbico

Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente.

Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000.

O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade através das membranas

biológicas à biodisponibilidade do fármaco. É baseado na fração real absorvida do fármaco,

não leva em consideração aspectos relacionados à estabilidade química ou metabólica do

mesmo. No SCB, a solubilidade é uma função da dose e do volume do fluido gastrintestinal

disponível. Um fármaco é considerado de alta solubilidade quando a sua dose posológica

mais alta é solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A

permeabilidade no entanto, é baseada na fração percentual absorvida conhecida das

substâncias. Uma substância é considerada de alta permeabilidade quando a fração

absorvida é 90%. A permeabilidade pode ser determinada através da utilização de

modelos in vitro tais como as células Caco-2. Nas Classes I e II, a “disponibilidade” da

substância irá controlar a taxa de absorção, a permeação não é considerada fator limitante

para estas classes. Na Classe I a dissolução e a velocidade de esvaziamento gástrico irá

controlar a taxa de absorção da substância. Para a Classe II a solubilidade controlará a

dissolução, sendo a absorção limitada pela solubilidade. A permeabilidade irá controlar a

absorção de substâncias pertencentes à Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). É

reconhecido que a taxa de dissolução tem um impacto insignificante na biodisponibilidade

de fármacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissolução de

suas formulações é suficientemente rápida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse

conhecimento, várias agências regulatórias incluindo a Food and Drug Administration (FDA)

nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalência de formulações contendo

fármacos da Classe I seja demonstrada pela dissolução in vitro, frequentemente chamados

“biowaivers” (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the

Evaluation of Medicinal Products, 2001).

O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuição relacionada à

taxa de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco

(Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta

importante no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais, uma vez que ele permite

ajustar padrões de dissolução para medicamentos, reduz a necessidade de testes de

bioequivalência in vivo e permite o desenvolvimento mecanístico de formas farmacêuticas

(Lobenberg & Amidon, 2000).

Na farmácia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parâmetro de

orientação importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma

dissolução e absorção adequadas do fármaco veiculado. Por exemplo, fármacos da Classe I

(alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de

biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha

do excipiente. Porém fármacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade)

apresentam a dissolução como fator limitante da absorção e por isso em se tratando de um

fármaco apresenta baixa solubilidade, é recomendável optar por excipientes que auxiliem na

dissolução tal como, a lactose (ou outro excipiente solúvel) e a utilização de agentes

molhantes e desintegrantes. Os fármacos Classe III (alta solubilidade e baixa

permeabilidade) apresentam absorção limitada pela permeabilidade. Os fármacos Classe IV

(baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar sérios obstáculos à

biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais

como em líquidos anidros e massa semi-sólida para posterior encapsulação.

Classificação Biofarmacêutica de alguns fármacos e doses posológicas usuais

Fármaco Solubilidade(mg/mL)

Classe biofarmacêutica

Dose posológica máxima usual (mg)

No. dose(Do)*

Acetazolamida 0,1 IV 250 10Ácido acetilsalicílico 3,33 III 500 0,601Aciclovir 10 III 200 0,08Albendazol 0,01 II 400 160Alendronato de sódio 10 III 70 0,028Allopurinol 0,1 IV 100 4Alprazolam 0,01 I 2 0,8Amilorida, cloridrato 1 III 5 0,02Amitriptilina, HCl 100 I 25 0,001Amoxacilina 4 III 500 0,5Anlodipino, besilato 1 I 10 0,04Atenolol 26,5 III 100 0,015Atorvastatina 0,01 II 10 32Atropina, sulfato 2000 III 1 0,000002Azatioprina 0,01 IV 50 20Azitromicina 0,01 N/A** 600 240Biperideno, HCl 1 I 2 0,008Bupropiona 33 I 100 0,012121212Captopril 100 III 25 0,001Carbamazepina 0,01 II 200 80Carvedilol 0,01 II 25 10Cetirizina, cloridrato 33 I 10 0,0012121212Cloranfenicol 2,5 III 250 0,4Cloroquina, difosfato 100 I 150 0,006Clorfeniramina, maleato

160 I 4 0,0001

Clorpromazina, cloridrato

1000 I 100 0,000

Cimetidina 1 III 200 0,80Ciprofloxacina 10 III 250 0,1Citalopram, HBr 10 I 40 0,016Claritromicina 0,01 N/A 500 200Clonidina, HCl 80 I 0,3 0,000015Clofazimina 0,01 II 100 40Clomifeno, citrato 1 I 50 0,20Clomipramina, cloridrato

100 I 25 0,001

Codeína, fosfato 100 III 30 0,0012Colchicina 33 III 0,5 0,0001Ciclofosfamida 40 III 25 0,0025Dapsona 0,1 IV 100 4Dexametasona 0,1 III ou I 0,5 4Diazepam 0,01 II 5 2,0Diltiazem,HCl 100 I 120 0,0048Digoxina 0,01 I e III 0,25 0,1Doxiciclina 0,1 IV 100 4Ergotamina, tartarato 0,3 I 1 0,0133Etinil estradiol 0,01 I 0,05 0,02Famotidina 0,1 IV 20 1,3333334Fenofibrato 0,01 II 200 80Finasterida 0,1 I 5 0,2Fluconazol 1 III 50 0,2




No. dose(Do)*

Fluoxetina, HCl 33 I 40 0,005Ácido fólico 0,1 III 5 0,2Furosemida 0,01 IV e II 40 16Gabapentina 100 III 800 0,032Genfibrozila 0,01 N/A 600 240Glibenclamida 0,01 II 5 2Griseofulvina 0,1 IV e II 250 10Haloperidol 0,01 II 5 2Hidralazina, cloridrato 40 III 50 0,005Hidroclorotiazida 1 III 50 0,2Hidroxizina, cloridrato 100 N/A 50 0,0002Ibuprofeno 0,01 II 400 160Isoniazida 125 III 300 0,01Isossorbida, monitrato

100 N/A 20 0,0008

Lansoprazol 0,01 N/A 30 12Levamizol, cloridrato 100 I 150 0,006Levodopa 1 III 250 1,0Levofloxacina 10 III 750 0,0666667Levonorgestrel 0,01 I 0,75 0,3Levotiroxina sódica 0,15 I 0,1 0,003Lisinopril, 2H2O 33 III 20 0,0024242424Loratadina 0,01 N/A 10 4Lorazepam 0,08 I 5 0,25Losartan potássico 100 III 100 0,004Mebendazol 0,01 II 500 200Medroxiprogesterona, acetato

0,01 II 10 4

Metformina, cloridrato 100 III 500 0,02Metotrexato 0,01 III 2,5 1,0Metildopa 10 III 250 0,1Metilprednisolona 0,01 N/A 32 12,8Metoclopramida, cloridrato

1000 III e I 10 0,00004

Metoprolol, tartarato 1000 I 100 0,0004Metronidazol 10 III 500 0,2Minociclina, HCl 33 N/A 100 0,01Mirtazapina 1 I 45 0,18Ácido nalidíxico 0,1 IV 500 20Niclosamida 0,01 II 500 200Nicotinamida 100 III 50 0,002Nifedipina 0,01 II 10 4Nitrofurantoína 0,19 IV 100 2,11Noretindrona 0,01 I 1 0,4Nortriptilina, HCl 33 N/A 75 0,009Nistatina 4 III 100 0,1Oxcarbazepina 0,01 IV 600 240Oxibutinina, cloreto 100 I 5 0,0002Paracetamol 0,1 IV 500 20Paroxetina, HCl 1 I 40 0,16Penicilamina 100 III 250 0,01Espironolactona 0,01 II 25 10Fenobarbital 1 III e I 100 0,4Fenitoína (base) 0,01 II 50 20Fenitoína sódica 100 I 100 0,004Pravastatina sódica 33 I 80 0,00969697Praziquantel 0,4 II 600 6




No. dose(Do)*

Prednisolona 0,1 I 5 0,2Primaquina, fosfato 66,7 III e I 15 0,0009Prometazina, cloridrato

1000 I 25 0,0001

Propoxifeno, HCl 100 N/A 65 0,0026Propranolol, cloridrato

33 I 40 0,00

Propiltiouracil 1 III 50 0,2Pseudoefedrina, HCl 2000 III 60 0,00012Piridoxina, cloridrato 222,2 III 25 0,0005Pirimetamina 0,01 IV e II 25 10Quinino, sulfato 1,2 I 300 1Ramipril 10 I 10 0,0040Raloxifeno,HCl 0,1 II 60 2,39999999Reserpina 0,01 I 0,25 0,1Retinol, palmitato 0,01 II 110 44Risedronato, sódico 33 III 35 0,004Risperidona 0,01 II 4 1,6Salbutamol, sulfato 33 III 4 0,0005Sertralina, HCl 3,8 I 100 0,11Sildenafil, citrato 1 I 100 0,11Sinvastatina 0,01 II 80 32Sulfadiazina 0,08 IV 500 25Sulfametoxazol 0,01 IV 400 160Sulfassalazina 0,01 II 500 200Tacrolimus 0,01 N/A 5 2Tamoxifeno,citrato 0,01 II 20 13,33Teofilina 1 IV 300 1,2Tetraciclina, HCl 33 N/A 500 0,06Topiramato 9,8 III 200 0,08163265Tramadol, HCl 33 I 50 0,0060Trazodona, HCl 10 N/A 300 0,12Triantereno 0,01 N/A 100 40Trimetoprima 0,4 IV 200 2Valsartan 0,01 II 320 128Venlafaxina, HCl 572 I 100 0,001Verapamil, cloridrato 83 I 80 0,004Varfarina 1000 I 5 0,00002Fonte: Kasim et al., 2004; Toshihide et al., 2004.

*O número dose (Do) é calculado a partir da seguinte equação:

Do = (M0/V0)

Cs

M0 = dose posológica mais alta (para forma de liberação imediata).

Cs= solubilidade do fármaco em mg/mL.

V0 = 250mL

Nota: Fármacos com o número dose (Do) menor ou igual a 1 são definidos como fármacos

de alta solubilidade.

**N/A: não determinada ou não aplicável.

10. EXCIPIENTES E FORMULAÇÃO DE PÓS PARA ENCAPSULAÇÃO

A maioria dos produtos preparados na forma de cápsulas gelatinosas duras consiste

em uma mistura do fármaco (substância ativa) em combinação com diversos tipos de

excipientes. A escolha dos excipientes depende de vários fatores, entre os quais: a

características e propriedades do fármaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e

forma de partículas do fármaco e o tamanho da cápsula a ser utilizada (Aulton, 2005).

O excipiente (do latin excipiere = excluído, exceto) embora seja considerado inerte

em termos de atividade biológica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo,

coesividade, adesão), estabilidade e liberação do fármaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).

Em formulações de pós para encapsulação, o fármaco e os componentes inertes

precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de pó uniforme para o

preenchimento das cápsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado

para formulações com fármacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode

resultar em graves consequências terapêuticas (Allen et al., 2005).

Em formulações em que o fármaco é veiculado em baixa dosagem e desta forma

ocupam uma pequena parcela do volume total da cápsula na formulação final (normalmente

inferior a 20% ), as propriedades da mistura são determinadas pelos diluentes e adjuvantes

escolhidos. De outra forma, quando os fármacos são veiculados em dose unitária elevada

(acima de 20% do total da formulação), como exemplo 500 mg de um determinado

antibiótico, deixam pouco espaço disponível dentro da cápsula, obrigando a utilização de

adjuvantes que exerçam seus efeitos mesmo em baixas concentrações sobre as

propriedades de enchimento e liberação do fármaco. Em formulações com fármacos em alta

dosagem, as propriedades da mistura são determinadas pelas propriedades do fármaco

(Aulton, 2005).

10.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cápsulas com

mistura de pós:

Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos pós e consequente

enchimento de cápsulas duras são: o bom fluxo, ausência de adesão e coesividade (Aulton,

2005).

O bom fluxo do pó é o fator mais importante para o enchimento uniforme das

cápsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de

peso e uniformidade de conteúdo. Para se obter uma formulação de pós com bom fluxo são

normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose

microcristalina) e um deslizante (ex. dióxido de silício coloidal = Aerosil 200). A redução da

adesão dos pós ao equipamento de encapsulação pode ser realizada por meio da utilização

de lubrificantes (ex. estearato de magnésio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar

a capacidade de formar aglomerados de pós, os diluentes mais utilizados são a lactose, o

amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a

compactabilidade da formulação, portanto em formulações com doses elevadas de fármacos

é recomendável a sua adição em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente

da mistura. Para formulações com dosagens baixas de fármacos, a lactose pode ser

convenientemente empregada em maior quantidade.

Para obtenção de uma mistura homogênea e uniforme, é ideal que a densidade e o

tamanho de partículas do fármaco e dos excipientes sejam similares. Este fator é

particularmente importante, quando um fármaco veiculado em baixa dosagem é misturado

com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais,

relacionado ao fármaco e excipiente geral, um número maior de partículas menores que

50m (ex. mais que 20% das partículas de pó) proporciona propriedades de fluxo deficiente

e pode aumentar a variabilidade no peso das cápsulas após o enchimento. Em

contrapartida, pós grosseiros com a maioria das partículas maiores que 150 m apresentam

normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa característica pode resultar

em aumento da variação do peso entre as cápsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004).

O ideal para o preenchimento de cápsulas é que o tamanho médio das partículas do pó

esteja entre 50 e 100 m ( Podzeck & Jones, 2004).

A forma das partículas de pó pode influenciar todas as etapas na manipulação de

pós, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cápsulas,

determinados formatos de partículas podem ser críticos para manipulação. Substâncias

constituídas por partículas em forma de agulha ou de bastões, incluindo todos os pós

contendo materiais fibrosos ou partículas com formato alongado, podem dificultar o

processo de mistura e enchimento das cápsulas (Podzeck & Jones, 2004). A redução do

tamanho destas partículas, a granulação e a adição de excipientes com partículas de

formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado pode

ser algumas vezes útil (Podzeck & Jones, 2004). Pós com materiais fibrosos como os que

podem ocorrer em fitoterápicos podem bloquear o preenchimento das cápsulas durante a

manipulação e produzirem uma grande variação de peso entre as cápsulas. Nessa situação,

os resíduos fibrosos devem ser removidos da mistura de pós através da tamisação

(Podzeck & Jones, 2004).

A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um problema sério e de difícil

solução, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas. As principais

razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão

ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100oC) e a

tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck &

Jones, 2004). A utilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de

celulose microfina e amido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos

50% da formulação pode ser utilizada para previnir problemas com substâncias de baixo

ponto de fusão (Gohil, 2002). Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não

devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água como,

celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou então excipientes reguladores da umidade

tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situação (Podzeck &

Jones, 2004).

10.1.1. Forças eletrostáticas em pós e pellets

A manipulação de cápsulas gelatinosas duras e pós pode apresentar um certo grau

de dificuldade quando a mistura de pós ou os pellets produzem forças eletrostáticas que

fazem com que ocorra flutuação ou que as partículas tendem a “escapar” tornando árdua a

manipulação. Para solucionar este problema através da neutralização das forças

eletrostáticas, podemos adicionar à mistura de pós o lauril sulfato de sódio em

concentrações até 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente aos

demais pós. Para solução desse problema na encapsulação de pellets, Chopra e

colaboradores recomendam a adição de 1% de talco farmacêutico (Chopra et al., 2002).

Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de

talco em um saco plástico contendo os pellets e em seguida agitar bem.

10.1.2. Excipientes que influenciam na liberação dos fármacos veiculados em

cápsulas

A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma

cápsula e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual,

idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível (Jones, 1987). Os fatores que podem

ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependem

das propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes

empregados na formulação.

Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em uma

formulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientes

solúveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissolução a dissolução de

fármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substâncias

adjuvantes com características hidrofóbicas tal como, lubrificantes em concentrações

elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco.

Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis,

como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na

desagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).

Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações de

cápsulas para auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no

estômago. Entre os desintegrantes mais empregados em cápsulas estão o amido pré-

gelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido (Loyd Jr., et al.

2005). O amido pré-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de

cápsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulação, podendo ser

útil na redução do coeficiente de variação do peso e do tempo de dissolução des cápsulas,

aumentando a dissolução de fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). O amido comum

embora seja um desintegrante clássico em comprimidos, não proporciona bom efeito

desintegrante em cápsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e

o glicolato sódico de amido atuam através do intumescimento por absorção de água,

aumentando várias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro

superdesintegrante, atua de forma diferente, através de pontos de atração de água para o

interior do cilindro de pó contido na cápsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados

promovem a desagregação do cilindro de pó contido na cápsula (Aulton,2005).

Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio são

adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a

dissolução e absorção de fármacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissolução de

fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente

solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1%

(Aulton, 2005). O lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar

problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns

pós (USP-Pharmacists’, 2005).

10.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de

misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e substâncias higroscópicas

Substâncias deliqüescentes, higroscópicas ou que formem misturas eutéticas podem

eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas através da mistura prévia de cada

ingrediente problemático em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os

excipientes absorventes irão diminuir a tendência dos pós em absorver a umidade de

susbtâncias higroscópicas e deliqüescentes e minimizam o contato de partículas de pós,

reduzindo desta forma a tendência de liquefação de misturas eutéticas (USP Pharmacist’s

Pharmacopeia, 2005). É conveniente que a quantidade de excipiente empregada na

manipulação de cápsulas com misturas eutéticas, substâncias deliquescentes ou

higroscópicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulação (Gohil, 2002). O

quadro 3 relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes.

Relação de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para

aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, substâncias deliquescentes e

substâncias higroscópicas

Efetivos Carbonato de magnésio

Caolim

Óxido de magnésio leve

Menos efetivo Óxido de magnésio pesado

Fosfato de cálcio tribásico

Sílica gel (dióxido de silício coloidal = Aerosil 200)

Relativamente inefetivo Talco

Lactose

Amido

Fonte: USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005.

Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na prevenção de misturas eutéticas é aquele que

possui elevado ponto de fusão e grande superfície específica, como o óxido de magnésio leve que

apresenta ponto de fusão de 2800o C e o carbonato de magnésio leve que decompões somente em

350o C.

É importante ressaltar que a presença de umidade é um dos principais fatores que

induzem a formação de ligação cruzada em preparações contendo gelatina, como ocorre em

formulações na forma de cápsulas de gelatina. A formação de ligação cruzada na gelatina

pode levar a uma redução da extensão da dissolução das cápsulas (Singh et al., 2002).

10.1.4. Composição básica de um excipiente em pó para cápsula

Produtos destinados a encapsulados na forma de pó, consistem normalmente em

misturas da substância ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes

normalmente empregados na composição de excipientes para cápsulas estão descritos no

quadro a seguir:

Adjuvantes utilizados no excipiente para de cápsulas

Adjuvantes Definição / Propriedades Concentração usual (%)

Diluentes São adjuvantesque participam em maior proporção dentro de uma formulação, sendo classicamente definidos como materiais inertes adicionados à mistura com o objetivo de aumentar o volume até uma quantidade manipulável de maneira mais fácil (Aulton, 2005). Conferem as propriedades necessárias para a formulação do compacto ou cilindro de pó (em cápsulas).

Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, manitol.

0 – 100,0

Agentes lubrificantes

Reduzem a adesão entre os pós e as partes metálicas.

Exemplos: estearato de magnésio, talco.

0,1 – 2,0

Deslizantes Melhoram as propriedades de fluxo de pós.

Exemplo: dióxido de silício coloidal (Aerosil 200)

0,1 –1,0

(como absorvente para pós higroscópicos é eventualmente empregado em concentrações maiores)

Agentes molhantes

Favorecem a penetração de água. Otimizam a dissolução de substâncias pouco solúveis.

Exemplos: lauril sulfato de sódio, docusato sódico.

0,1 –1,0

Desintegrantes Produzem a desagregação da massa de pó.

Exemplos: glicolato sódico de amido (Explotab, Explomido); croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol).

Croscarmelose sódica: 10,0 –25,0

Glicolato sódico de amido: 2,0-12,0

Estabilizantes Melhoram a estabilidade física ou química do produto.

Exemplo: excipientes absorventes (óxido de magnésio leve, carbonato de magnésio leve, caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sódio, etc)

N/A

Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.

10.1.5.Informações básicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como

excipientes

Diluentes:

a. Lactose

Descrição: dissacarídeo obtido a partir do leite, formado por uma molécula de glicose e outra

de galactose, unidas por uma ligação glicosídica.

Fórmula estrutural da -lactose

A lactose está disponível comercialmente em diversas formas, incluindo a -lactose

monoidratada, a -lactose anidra e em menor extensão a -lactose. A forma disponível mais

comum é a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a

spray dried. A lactose spray-dried é preparada a partir da -lactose monoidratada contendo

uma pequena quantidade de lactose amorfa. A porção não cristalina da lactose é

responsável pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried.

Descrição: Pó ou partículas cristalinas brancas ou quase brancas. É inodora e apresenta

gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compressão direta

são mais fluidos e compressíveis que a lactose cristalina ou em pó.

Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma química e com o grau de

hidratação.

Higroscopia: a lactose monoidratada é estável ao ar e não é afetada pela umidade em

temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extensão de

quanto é dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose

monoidratada. Para manipulação com tendência a absorver umidade a lactose anidra é

preferível em relação a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).

Fluxo: a lactose monoidratada não apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente à

lactose anidra e à lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada

(Thompson, 2004).

Conteúdo de umidade: a lactose anidra contém até 1% (p/p) em água; a lactose

monoidratada contém aproximadamente 5% (p/p) de água de cristalização e normalmente

entre 4,5 e 5,5% (p/p) de conteúdo de água.

Ponto de fusão:

-lactose monoidratada: 201-202o C.

-lactose anidra: 223 o C.

-lactose anidra: 252,2o C.

Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cápsulas

(até 100%). A lactose também é utilizada na preparação de diluições de fármacos potentes

empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa,

2001).

Solubilidade: solubilidade em água a 25C: 1:4,63. Por ser solúvel em água, a lactose

constitui-se em uma opção adequada para diluente de cápsulas contendo fármacos de baixa

solubilidade.

Estabilidade e estocagem: na presença de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano.

Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco.

Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primário, como

anfetaminas e aminoácidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenômeno de

condensação de Maillard. Esta reação ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do

que a cristalina. Reage, também, com compostos contendo arsênio e trinitrato de glicerila,

escurecendo. É incompatível com aminoácidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril.


injetáveis, comprimidos e cápsulas. É contra-indicada para pacientes que apresentam

intolerância à lactose, podendo causar dores abdominais, diarréia e flatulência.

b. Celulose microcristalina (Avicel, Microcel, Emcocel)

A celulose é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o

Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado

como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e

compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose

pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da -celulose, com grau de

cristalinidade entre 15 e 45%.

Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram

feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual

parte da -celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações

amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável,

a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-

dryer. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo

PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades

incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na

estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão

depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários

tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria,

cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes

parâmetros funcionais e aplicação.

O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua

sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta

excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão

direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua

excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as

cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo

natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão

são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade.

Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio)

e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao

sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de

compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser

empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets.

Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser

usada em combinação com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre

outros.

Descrição: Pó cristalino branco composto por partículas porosas. É inodoro e insípido.

Existem diferentes especificações de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na

densidade aparente, tamanho de partícula e conteúdo de umidade. A celulose

microcristalina com partículas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m

(Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cápsulas (Podzeck &

Jones, 2004).

Fórmula estrutural:

Fórmula estrutural da celulose microcristalina.

Fórmula molecular:

(C6H10O5)n , onde n = 200

PM 36000

Propriedades:

Ponto de fusão: carboniza em torno de 260 - 270C.

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventes

orgânicos. É levemente em solução de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser

insolúvel na água auxilia na desagregação da forma forma farmacêutica sem interferir na

solubilidade do fármaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).

Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH-101).

Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cápsulas,

apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e máquinas de

encapsulação (Thompson, 2004).

Conteúdo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto,

pode haver variações na quantidade de água entre as diferentes especificações de celulose

microcristalina. A celulose microcristalina é estável embora seja um material higroscópico.

Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cápsulas,

podendo ser usada nos processos de granulação a úmido e na compressão direta. Em

adição, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%).

Adsorvente (20 - 90%).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácidos diluídos e em solventes orgânicos.

Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Deve ser acondicionada

em local seco e livre de umidade.

Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes.


preparações vaginais, tópicas, para inalação, comprimidos, cápsulas, pós, suspensões e

xaropes. Não tóxico e não irritante. Pode ser irritante para os olhos.

c. Amido

Descrição: polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e

amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de

extração: milho, batata, mandioca. Pó fino, branco, sem sabor.


Fórmula estrutural do amido

Propriedades:

Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade.

Fluxo: O amido de milho é coesivo e apresenta pobre característica de fluxo.

Conteúdo de umidade: os amidos são higroscópicos e rapidamente absorvem a umidade

atmosférica. O amido de milho contém normalmente entre 10 a 14% de água.

Tamanho de partícula: 2- 32 m, com diâmetro médio de 17 m (amido de milho).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água fria e em etanol. Entretanto, o amido

intumesce instantaneamente em água na concentração de cerca de 5 – 10% a 37o C. O

amido apesar de insolúvel em água, não interfere na solubilização do fármaco veiculado

(Aulton, 2005).

Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacêuticas sólidas,

incluindo cápsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de

comprimidos (3- 15%). Embora apresente ação desintegrante em comprimidos, esta ação

parece não ser significativa em formulações de cápsulas (Aulton, 2005). O amido também é

utilizado na preparação de diluições de fármacos potentes para facilitar os processos de

mistura (Rowe et al., 2003).

Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol (95GL) e água fria. Contudo, em água a

37C, intumesce instantaneamente.

Estabilidade e estocagem: O amido é estável se protegido da alta umidade e do

aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos,

para não absorver umidade.

Incompatibilidades: não há descrição bibliográfica de incompatibilidades entre fármacos e

amido. O amido de milho pode conter uma substância estabilizante chamado hemetileno

tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cápsula, formando ligações

cruzadas e reduzindo a dissolução da gelatina (Singh et al., 2002)

Segurança: O amido é amplamente utilizado como excipiente em formulações farmacêuticas

e alimentícias, sendo considerado essencialmente não tóxico e não irritante.

O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a

reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré-

gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré-gelatinizado) e Pregeflo-CH

(modificações físicas e químicas). O amido pré-gelatinizado é um amido em que todas as

partes de seus grânulos sofreram ruptura por meio químico ou mecânico, em presença de

água e posterior dessecação. Geralmente contém cerca de 5% de amilose livre, 15% de

amilopectina livre e 80% de amido não modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um

pó branco ou cremoso pálido, quase inodoro e com sabor discreto característico. O amido

pré-gelatinizado é empregado como diluente de cápsulas (5- 75%), aglutinante de

comprimidos obtidos por compressão direta (5 –a 20%) ou por granulação úmida (5 –a 10%)

e como desintegrante (5-10%). É utilizado como excipiente para formas farmacêuticas

pediátricas (Aliaga et al., 1998). O amido pré-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e

compressão superiores ao amido convencional. Apresenta o diâmetro médio de partícula de

52 m. Como diluente de cápsulas, o amido pré-gelatinizado apresenta as vantagens de

favorecer um preenchimento com menor variação de peso e otimizar a dissolução de

fármacos pouco solúveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido pré-

gelatinizado pode ser utilizado nos processos de compressão direta e granulação úmida. O

amido pré-gelatinizado é estável, mas é higroscópico devendo ser armazenado em

recipiente bem fechado em local fresco e seco. É auto-lubrificante e de modo geral

dispensa a adição de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros

excipientes pode ser necessário a adição de lubrificante na formulação. Embora, o estearato

de magnésio seja utilizado para este próposito, em misturas com amido pré-gelatinizado sua

concentração não deve ser superior a 0,25% (p/p) para não influenciar negativamente na

dissolução da forma farmacêutica.

d. Fosfato de cálcio dibásico ( Emcompress, Di-tab)

Descrição: Pó branco ou cristalino, inodoro e insípido. Ocorre como cristais triclínicos.

Fórmula molecular: CaHPO4 PM: 136,06.

Propriedades:

Ponto de fusão: não se funde; decompões-se em cerca de 425o C para formar o

pirofosfato de cálcio.

Tamanho de partícula: diâmetro de partículas na faixa de 136 m (Emcompress).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, éter e etanol; solúvel em ácidos diluídos.

Fluxo: apresenta boas propriedades de compactação e fluxo. Entretanto apresenta

características abrasivas e requer a adição de agente lubrificante, como o estearato de

magnésio a 1%.

Conteúdo de umidade: 0,1–a 0,2% .

Empregos:

Diluente de comprimidos e cápsulas, agente tamponante e abrasivo. É normalmente

empregado em formulações para compressão direta de comprimidos.

Estabilidade e estocagem: O fosfato de cálcio dibásico anidro é uma substância

relativamente estável e não-higroscópica. Ele deve ser conservado em recipiente bem

vedado e em local seco.

Incompatibilidades: Não deve ser utilizado em formulações contendo derivados da

tetraciclina, indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame, ampicilina, cefalexina,

eritromicina e fármacos sensíveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de cálcio dibásico.

Segurança: o fosfato de cálcio dibásico é amplamente utilizado em preparações

farmacêuticas orais, produtos alimentícios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma

substância não-tóxica e não-irritante.

e. Manitol (D-manitol)

Descrição: O manitol é um álcool hexahídrico relacionado com a manose, sendo isomérico

ao sorbitol. Se apresenta como um pó cristalino ou grânulos de cor branca, inodoro e de

sabor doce.

Fórmula molecular:

C6H14O6 PM:182,17


Fórmula estrutural do manitol

Propriedades:

Densidade aparente: 0,734g/cm3 (pó).


Fluxo: o manitol pó é coesivo, porém na forma de grânulos apresenta fluxo livre.

Solubilidade: em cerca de 6 partes de água; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de

etanol a 95%; praticamente insolúvel em éter e solúvel em álcalis.

Empregos: Diluente de comprimidos e cápsulas, agente edulcorante, veículo, agente para

ajuste de tonicidade em preparações inetáveis, nasais e oftálmicas.

Como diluente de cápsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, não

sendo higroscópico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensíveis à umidade.

Estabilidade e estocagem: o manitol é estável na forma sólida e em soluções. Não é

higroscópico. O manitol também não permite a ocorrência de reações de Maillard.

Incompatibilidades: O manitol é incompatível com uma infusão de xilitol e pode formar

complexos com alguns metais tais como alumínio, cobre e ferro. O manitol reduz a

biodisponibilidade oral da cimetidina.

f. Sorbitol (pó)

Descrição: pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico, sem odor característico. São

conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante

equivalente a 50 - 60% da sacarose.

Propriedades:

pH de uma solução aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0.

Ponto de fusão: encontra-se entre 110 e 112C para a forma amorfa; 97,7C para o

monohidrato; e 93C para a forma monohidratada metaestável.

Solubilidade a 25C: praticamente insolúvel em clorofórmio e éter. Solúvel em água: 1 parte

em 0,5 de água. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2.

Fluxo: características de fluxo dependem do tamanho de partículas. O sorbitol pó fino

apresenta pobres características de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de

fluxo.

Empregos: empregado como excipiente de preparações farmacêuticas, cosméticos e

alimentos. Usado como diluente para produção de comprimidos (granulação úmida e

compressão direta); em pastilhas mastigáveis, devido ao sabor adocicado e refrescante;

como veículo (20 - 35%) para formulações isentas de açúcar; como estabilizante de

fármacos, vitaminas e em suspensões antiácidas; umectante (3 - 15%); em suspensões

orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%).

Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatível com vários excipientes.

Composto higroscópico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente

fechados, ao abrigo do calor e sem umidade.

Incompatibilidades: pode aumentar a degradação de penicilinas em solução aquosa. Pode

formar quelatos hidrossolúveis com íons metálicos bi e trialentes.

Segurança: usado em cosméticos, fórmulas tópicas e parenterais. Uso aprovado para

injetáveis, comprimidos, cápsulas e suspensões, soluções, xaropes e preparações tópicas e

vaginais.

g. Talco farmacêutico (Talco purificado)

Descrição: é o silicato de magnésio hidratado purificado. Caracteriza-se por ser um pó

cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. É untuoso e adere facilmente à pele,

sendo macio ao toque.

Fórmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4

Propriedades:

Conteúdo de umidade: o talco não é higroscópico, absorvendo uma quantidade

insignificante de água, mesmo em condições de umidade relativa alta.

Solubilidade: paraticamente insolúvel em água, ácidos diluídos, álcalis e solventes

orgânicos.

Tamanho de párticulas: varia de acordo com a especificação. O talco 200 mesh apresenta

um diâmetro médio de partícula de 74m.

Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmacêuticas sólidas (1 –

10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cápsulas e comprimidos, devido ao efeito

secante (absorvente) e lubrificante. O talco é hidrofóbico e um retardante da dissolução,

podendo reduzir a dissolução de fármacos pouco solúveis (Rowe et al., 2003). Devido as

suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a

compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou deliqüescentes em excipientes

para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). O talco tem sido

também empregado na redução de forças eletrostáticas de pellets, facilitando a

encapsulação destes (Chopra et al., 2002).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, ácido, base ou solventes orgânicos.

Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais

frescos e secos, apesar de ser estável. Vulnerável à contaminação microbiológica. É

susceptível à contaminação por bactérias, incluindo o Clostridium tetani, Clostridium welchi e

o Bacillus anthracis. Portanto, é recomendado que o talco seja previamente esterilizado para

o emprego como pó absorvente. É importante e recomendado o controle microbiológico do

talco antes da sua utilização.

Incompatibilidades: incompatível com compostos de amônio quaternário.


comprimidos, cápsulas e preparações retais e tópicas. É considerado essencialmente um

material não-tóxico. Embora sua inalação pode ser irritante e causar sérios problemas

respiratórios.

h. Caolim Farmacêutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silícia purificada)

Descrição:

O caolim corresponde ao silicato de alumínio hidratado natural purificado de composição

variável. Algumas farmacopéias distiguem as especificações pesada e leve. O caolim leve é

obtido à partir do pesado através da eliminação de muitas de suas impurezas. O caolim

pesado se apresenta como um pó fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca

acinzentada, inodoro e quase insípido. Quando se umedece apresenta o odor característico

de argila.

Fórmula química: Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16.

Propriedades:

Higroscopicidade: o caolim apresenta baixa higroscopia (absorve pequena quantidade de

água.

Tamanho de partículas: o tamanho médio de partículas varia de 0,6 – 0,8 m.

Fluxo:apresenta pobre propriedade de fluxo.

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, dietil éter, etanol, outros solventes orgânicos,

ácidos diluídos e soluções alcalinas de hidróxidos.

pH (suspensão a 20%): 4,0 – 7,5.

Empregos: Diluente de cápsulas, comprimidos e pós; adsorvente; agente suspensor. Devido

a suas propriedade absorvente é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas

eutéticas, pós higroscópicos ou deliquescentes em excipientes para preparação de cápsulas

(USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Como diluente o caolim é considerado arcaico,

podendo diminuir a absorção de diversos fármacos.O caolim também tem sido utilizado

terapeuticamente em preparações orais antidiarréicas.

Estabilidade e estocagem:

O caolim é uma substância estável. É susceptível à contaminação microbiana por bactérias

como, o Bacillus anthracis, Clostridium tetani e Clostridium welchii. Entretanto, o caolim

pode ser esterilizado por aquecimento a 160o C por 1 hora. O caolim deve ser armazenado

em recipiente bem fechados e em local fresco e seco.

Incompatibilidades: A propriedade absorvente do caolim pode influenciar a absorção de

outros fármacos orais, como, a amoxicilina, ampicilina, cimetidina, digoxina, lincomicina,

fenitoína e clindamicina.

i. Óxido de magnésio

Descrição: O óxido de magnésio é encontrado em duas formas: o óxido de magnésio leve

(menos densa) eo óxido de magnésio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem

como um pó fino, branco e inodoro.

Fórmula molecular: MgO PM:40,30

Propriedades:

pH : 10,3 (solução saturada)

ponto de fusão: 2800o C .

Tamanho de partícula: 99,98% das partículas menores que 45 m (óxido de magnésio leve).

Solubilidade: Praticamente insolúvel em água; insolúvel em etanol; solúvel em ácidos

diluídos e em soluções de amônia.

Emprego: Diluente de comprimidos e cápsulas. O óxido de magnésio é utilizado como

diluente alcalino de formas farmacêuticas sólidas. Devido a suas propriedade absorvente é

efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas, pós higroscópicos ou

deliqüescentes em excipientes para preparação de cápsulas (USP Pharmacists’

Pharmacopeia, 2005). O óxido de magnésio leve demonstra propriedade absorvente mais

efetiva que a forma pesada. O óxido de magnésio pesado é utilizado preferencialmente em

formas farmacêuticas sólidas por sua maior densidade, a forma leve é utilizada

preferencialmente no preparo de formas farmacêuticas líquidas devido ao fato de se

seuspender mais facilmente. É utilizado terapeuticamente como antiácido e no tratamento

da hipomagnesemia. O óxido de magnésio é também empregado em produtos alimentícios

e na elaboração de dentifrícios.

Estabilidade e estocagem: O óxido de magnésio é estável em condições normais de

temperatura e pressão. O óxido de magnésio é higroscópico e absorve água e dióxido de

carbono rapidamente quando exposto ao ar. A forma leve mais rapidamente que a forma

pesada. Entretanto, por apresentar um alto ponto de fusão se demonstra um excelente

absorvente para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas e de substâncias

deliqüescentes. O óxido de magnésio deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e

armazenado em local fresco e seco.

Incompatibilidades: O óxido de magnésio é um óxido básico e pode reagir com compostos

de natureza ácida no estado sólido formando sais como, o Mg(ibuprofeno)2 (Tugrul et al.,

1989) ou degradar fármacos alcalino-lábeis. A adsorção de vários fármacos em óxido de

magnésio tem sido relatado como, anti-histamínicos, antibióticos (especialmente a

tetraciclina), salicilatos, sulfato de atropina, bromidrato de hioscinamina e derivados

antranilícos. O óxido de magnésio pode formar complexo com polímeros retardando a

liberação de fármacos e pode interagir com o fenobarbital sódico no estado sólido. O óxido

de magnésio tem um efeito negativo na estabilidade do diazepam e pode afetar a

biodisponibilidade da triclometiazida e de antiarrítmicos.

Segurança: Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como excipiente para

cápsulas e comprimidos sendo considerado um material não-tóxico, embora efeito adverso

laxativo pode ocorrer se ingerido em altas doses.

j. Carbonato de magnésio

Descrição: O carbonato de magnésio é comercializado em duas formas, como carbonato de

magnésio leve e como carbonato de magnésio pesado. É um carbonato magnésico básico

hidratado que deve conter entre 40-45% de óxido de magnésio. Apresenta-se como um pó

branco, inodoro e insípido. Quinze gramas do carbonato de magnésio leve ocupam um

volume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnésio

pesado ocupa cerca de 30mL.

Fórmula molecular:

Carbonato de magnésio pesado: (MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O PM:383,32

Carbonato de magnésio leve (MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O PM:365,30.

Propriedades:

Ponto de fusão: cerca de 350o C (carbonato de magnésio anidro); as formas hidratadas

apresentam o ponto de fusão bem mais altos pois se converte em óxido de magnésio.

Tamanho de partícula: 99,5% das partículas com cerca de 44,5m (carbonato de magnésio

leve 350 mesh).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, mas é solúvel em água contendo dióxido de

carbono. Insolúvel em etanol. O Carbonato de magnésio se dissolve com efervescência em

solução de ácidos diluídos.

Emprego: É utilizado como diluente de comprimidos ( 45%) e cápsulas. O carbonato de

magnésio é também utilizado como absorvente de líquidos (ex. flavorizantes,

dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnésio é adicionalmente utilizado como aditivo

alimentar e terapeuticamente como antiácido. Devido a sua propriedade absorvente, o

carbonato de magnésio leve, é efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas

eutéticas, pós higroscópicos ou deliquescentes, sendo preferível ao óxido de magnésio por

ser menos reativo que este (Parrot, 1971; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).

Estabilidade e estocagem:

O carbonato de magnésio é estável ao ar seco e à luz. Entretanto, deve ser conservado em

recipiente bem fechado e em local fresco e seco.

Incompatibilidades:

É incompatível com fenobarbital sódico, soluções de diazepam em pH 5,0 e lansoprazol.

O carbonato de magnésio aumenta a dissolução da acetazolamida em pH1,12, retartando a

dissolução em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989).

Segurança:

O carbonato é considerado um excipiente essencialmente não-tóxico e não-irritante em

formas farmacêuticas sólidas orais. Está incluído no Guia de excipientes inativos do FDA

para uso em cápsulas e comprimidos.

k.Sulfato de cálcio dihidratado

Descrição: Pó ou grânulos brancos ou quase brancos, inodoro e insípido.

Fórmula química:

CaSO4.2H2O PM: 172,17.

Propriedades:

Ponto de fusão: 1450o C (forma anidra)

Densidade aparente: 1,12g/cm3 (forma dihidratada)

pH: 7,3 (10%- forma dihidratada).

Solubilidade: solúvel em 375 partes de água, praticamente insolúvel em álcool.

Emprego: O sufato de cálcio dihidratado é utilizado como diluente de comprimidos e

cápsulas. A forma granular possui boa propriedade de compactação e moderada

propriedade de desintegração. A forma anidra não é utilizada em formulações de

comprimidos, cápsulas ou pós para administração oral.

Estabilidade e estocagem: O sulfato de cálcio é quimicamente estável. Entretanto a forma

anidra é higroscópica e pode “empedrar” durante o armazenamento.

Deve ser armazenado em local seco e protegido do calor.

Incompatibilidades: Em presença de umidade sais de cálcio podem ser incompatíveis com

aminas, aminoácidos, peptídeos e proteínas, podendo formar complexos. Sais de cálcio

interferem na biodisponibilidade de antibióticos derivados da tetraciclina. É previsto que o

sulfato de cálcio seja incompatível com indometacina, ácido acetilsalicílico, aspartame,

ampicilina, cefalexina e eritromicina. O sulfato de cálcio absorve umidade e por isso deve

ser utilizado com cautela em formulações de produtos que contêm substâncias susceptíveis

à decomposição na presença de umidade.

Segurança: O sulfato de cálcio dihidratado é utilizado como excipiente para cápsulas e

comprimidos . Na concentração usada em excipientes o sulfato de cálcio é considerado não

tóxico e está incluído no guia de excipientes inativos do FDA para cápsulas e comprimidos

de uso oral.

Lubrificantes:

a. Estearato de magnésio (octadecanoato de magnésio)

Descrição: O estearato de magnésio é um pó fino, branco e de baixa densidade com odor

característico de ácido esteárico.O pó é graxo ao toque e rapidamente adere à pele.

Fórmula: C36H70MgO4 PM:591,34

Propriedades:

Densidade aparente: 0,286 g/cm3.

Fluxo: pó coesivo e com fluxo pobre.

Ponto de fusão: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C ( alta pureza).

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, etanol e éter; levemente solúvel em etanol e

benzeno mornos.

Emprego: Lubrificante de cápsulas e comprimidos (0,25 – 5,0%). O estearato de magnésio

é hidrofóbico e pode retardar a dissolução de fármacos em formas farmacêuticas sólidas e

portanto deve ser empregado na menor concentração possível. Na formulação de cápsulas

este lubrificante é empregado em concentrações variando entre 0,25 a 1% para melhorar as

propriedades de fluxo da mistura de pós (Allen Jr. et al., 2005). A dissolução de cápsulas é

sensível à quantidade de estearato de magnésio. Uma alta concentração de estearato de

magnésio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formação de um leito hidrofóbico

na mistura de pó que não se dispersa após a dissolução do invólucro da cápsula (Samyn &

Jung, 1970; Murthy & Samyn ,1977), podendo retardar a penetração dos fluidos

gastrintestinais e reduzir a dissolução e absorção do fármaco (Allen Jr. et al., 2005). Um

agente tensioativo, como o lauril sulfato de sódio é recomendado neste caso para superar

este problema através do favorecimento da molhagem da mistura de pós pelos fluidos

gastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnésio é amplamente utilizado em

cosméticos, alimentos e formulações farmacêuticas.

Estabilidade e estocagem: O estearato de magnésio é estável e deve ser acondicionado em

recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco.

Incompatibilidades:

É incompatível com ácidos fortes, álcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com

substâncias fortemente oxidantes. O estearato de magnésio não pode ser usado em

produtos contendo ácido acetilsalicílico, algumas vitaminas e sais alcaloídicos.

Segurança: É considerado não tóxico como excipiente de preparações para administração

oral. Está incluído na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cápsulas, pós e

comprimidos para administração oral; comprimidos bucal e vaginal e preparações tópicas).

Agentes molhantes

a. Lauril sulfato de sódio (LSS, dodecil sulfato de sódio)

Descrição: Pó, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo pálido de sabor amargo e

odor levemente característico de substâncias gordurosas.

Fórmula molecular: C12H25NaO4S PM: 288,38

Propriedades:

Ponto de fusão: 204 –207o C.

HLB = 40

pH (sol. 1%p/v): 7,0 – 9,5 .

Solubilidade: facilmente solúvel em água formando uma solução opalescente; praticamente

insolúvel em éter e clorofórmio.

Conteúdo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sódio não é higroscópico.

Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cápsulas e comprimidos (1 –2%). Tem

sido empregado como agente molhante para aumentar a dissolução e biodisponibilidade de

fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de

sódio tem sido adicionado à mistura de pós para neutralizar forças eletrostáticas (Allen Jr.,

2002). Surfactante aniônico, agente emulsificante (0,5 –2,5%); favorecedor da

permeabilidade cutânea. O lauril sulfato de sódio é empregado em diversas formulações

cosméticas e farmacêuticas (não-parenterais).

Estabilidade e estocagem: É estável em condições normais de armazenamento. Deve ser

acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido

de agentes oxidantes fortes.

Incompatibilidades: O lauril sulfato de sódio reagem com surfactantes catiônicos, causando

a perda da atividade e precipitação. É incompatível com sais alcaloídicos e forma

precipitados na presença de sais de chumbo e potássio.

Segurança: O lauril sulfato de sódio está incluído no guia de ingredientes inativos do FDA

para uso em preparações dentais, cápsulas, comprimidos, suspensões e preparações

tópicas. Não deve ser utilizado em preparações intravenosas. Pode ser moderadamente

tóxico e irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratório superior e

estômago.

b. Docusato sódico (dioctilsulfosuccinato de sódio)

Descrição: É um surfactante aniônico. O docusato sódico é branco ou quase branco, possui

sabor amargo e odor característico do octanol. É higroscópico e encontrado na forma de

pellets ou flocos.

Emprego: Agente molhante de formas farmacêuticas sólidas (0,5 –1,0%) favorecendo a

dissolução de fármacos pouco solúveis. É utilizado na terapêutica como laxante amolecedor

das fezes.

Estabilidade e estocagem: No estado sólido é estável em temperatura ambiente. Por ser

higroscópico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local

seco e fresco.

Incompatibilidade: É incompatível com ácidos em pH<1,0 e com álcalis em pH > 10,0. Em

solução aquosa pode ser incompatível com alguns eletrólicos (ex. NaCl).

Segurança: Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas,

comprimidos, suspensões orais e também em formulações tópicas.

Desintegrantes (superdesintegrantes)

a. Glicolato sódico de amido (Explotab, Explomido, Primojel)

Descrição: É o sal sódico do carboximetil éter de amido. É um pó branco ou quase branco,

inodoro e insípido. O glicolato sódico de amido é derivado do amido de batata substituído e

com ligação cruzada. O amido é carboximetilado por reação com cloroacetato de sódio em

um meio alcalino seguido por neutralização com ácido cítrico ou com outros ácidos. A

ligação cruzada é obtida por métodos físicos ou químicos pelo uso de reagentes tais como

oxitricloreto de fósforo ou trimetafosfato. As propriedades físicas do glicolato sódico de

amido e a sua efetividade como desintegrante são afetados pelo grau de ligação cruzada e

a extensão da carboximetilação.


Fórmula estrutural do glicolato sódico de amido

Propriedades:

Tamanho de partículas: 100% das partículas menores que 104 m. O tamanho médio de

partícula é de 42 m para o Explotab.

Fluxo: fluxo livre.

Densidade aparente: 0,945g/cm3.

Ponto de fusão: não se funde, mas se carboniza em aproximadamente 200o C.

Solubilidade: praticamente insolúvel em água, entretanto se dispersa em água fria e se

hidrata facilmente; levemente solúvel em etanol.

Capacidade de intumescimento em água: absorve até 300 vezes o seu volume em água.

Emprego: Desintegrante de cápsulas e comprimidos (2 – 8%). Promove a desintegração por

captação de de água, seguida por rápido e grande intumescimento. Sua eficácia

desintegrante não é afetada pela presença de excipientes hidrofóbicos. Tem sido utilizado

para favorecer a desintegração formas farmacêuticas sólidas e dissolução de fármacos

pouco solúveis.

Estabilidade e estocagem: O glicolato sódico de amido é estável, devendo ser

acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado protegido de variações de

temperatura e umidade.

Incompatibilidades: É incompatível com ácido ascórbico.

Segurança: É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído no Guia

de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas e comprimidos.

b. Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol, Explocel, Pharmacel XL)

Descrição: A croscarmelose sódica corresponde a um polímero com ligações cruzadas da

carboximetilcelulose. Ocorre como um pó branco ou acinzentado e inodoro. As ligações

cruzadas tornam a carboximetilcelulose insolúvel, hidrofílica, altamente absorvente de água,

resultando em uma excelente propriedade de intumescimento e a sua natureza fibrosa

proporciona captação de água.

Propriedades:

Densidade aparente: 0,529 g/cm3 (Ac-Di-Sol)

Solubilidade: insolúvel em água, entretanto a croscarmelose sódica é hidrofílica e se

intumesce rapidamente absorvendo cerca de 4 a 8 vezes o seu volume em água.

Emprego: Desintegrante de cápsulas (10 – 25%), comprimidos (0,5 – 5,0%) e grânulos. A

eficiência da croscarmelose sódica na promoção da desintegração é causada pela rápida

penetração da água nas partículas fibrosas do desintegrante e o desenvolvimento

subsequente de uma força de desintegração. A croscarmelose sódica melhora as

características de desintegração e dissolução do medicamento, aumentando a

biodisponibilidade da formulação.

Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sódica é uma substância estável, porém

higroscópica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local

fresco e seco.

Incompatibilidades: A eficácia desintegrante da croscarmelose sódica pode ser levemente

reduzida em formulações que contenham excipientes higroscópicos tais como o sorbitol. A

croscarmelose sódica é incompatível com ácidos fortes, sais solúveis de ferro e de alguns

outros metais como o alumínio, mercúrio e zinco.

Segurança: A croscarmelose sódica, como desintegrante em formulações farmacêuticas. É

considerada um material não-tóxico e não-irritante. Entretanto, se consumido em grande

quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela está incluída no Guia de Excipientes

Inativos do FDA para uso em formulações de cápsulas e comprimidos orais.

Deslizante:

a. Dióxido de silício coloidal (sílica coloidal, sílica coloidal anidra, anidrido silício,

Aerosil, Cab-O-Sil)

Descrição: É obtida por hidrólise da fase de vapor de um composto de sílica. Se apresenta

como um pó submicroscópico amorfo, fino, não arenoso, leve, branco, higroscópico, inodoro

e insípido com tamanho de partícula ao redor de 15 nm.

Fórmula molecular: SiO2 PM:60,08

Propriedades:

Solubilidade: praticamente insolúvel em solventes orgânicos, água e ácidos, exceto no ácido

fluorídrico, solúvel em soluções aquecidas de hidróxidos alcalinos. Forma dispersão coloidal

com a água.

Fluxo: seu pequeno tamanho de partícula e grande área de superfície específica

proporciona características desejáveis de fluxo.

Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 – 0,5%), agente suspensor (2,0 – 10%),

agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dióxido de silício coloidal melhora

as propriedades de fluxo de pós. É empregado para aumentar a compatibilidade de misturas

eutéticas, substâncias deliquescentes e higroscópicas (USP Pharmacists’ Pharmacopeia,

2005). É também frequentemente adicionado em formulações de supositórios contendo

excipientes lipofílicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentação durante a

moldagem. É também utilizado como agente dispersante de líquidos em mistura de pós e

como estabilizante de emulsões e espessante em géis e preparações semi-sólidas.

Estabilidade e estocagem: O dióxido de silício coloidal é higroscópico, mas adsorve uma

grande quantidade de água sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em

pH de 0 a 7,5 é efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 as

propriedade de aumento de viscosidade do dióxido de silício coloidal é reduzidas e em pH

maior que 10,7 esta propriedade é totalmente perdida devido a dissolução do dióxido de

silício, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e

armazenado em local seco.

Incompatibilidades: É incompatível com preparações contendo dietilestilbestrol.

Segurança: É amplamente utilizado em preparações farmacêuticas de uso oral e tópico,

sendo considerado uma substância não-toxica e não irritante. Está incluído no Guia de

Ingredientes Inativos do FDA para uso em cápsulas, comprimidos, suspensões, preparações

transdérmicas e vaginais.

11. Excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas

O preenchimento de cápsulas duras com o fármaco previamente dissolvidos em

massas semi-sólidas ou em líquidos não-aquosos (ex. óleos vegetais fixos) tem sido

utilizado para aumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. O Quadro abaixo

relaciona alguns excipientes semi-sólidos e líquidos para uso em cápsulas gelatinosas.

Relação de alguns excipientes semi-sólidos e líquidos utilizados em cápsulas:

Óleos vegetais fixos Óleos vegetais hidrogenados Polietilenoglicóis

Óleo de algodão Óleo hidrogenado de rícino

(Castorwax, Croduret, Cutina

HR)

PEG* 6000

Óleo de milho Óleo hidrogenado de algodão

(Lubritab)

PEG 1500 / PEG 4000 (1:1)

Óleo de oliva Óleo hidrogenado de soja (Lipovol

HS-K, Hydrocote)

PEG 1450 / PEG 3350 (1:1)

Óleo de soja Óleo hidrogenado de côco Gorduras vegetais

Óleo de amêndoas Óleo hidrogenado de Palma Manteiga de cacau

Óleo de amendoim

Óleos essenciais voláteis

Cera de carnaúba

Óleo de girassol Óleo de Mentha piperita .......................................

Adaptado: Allen Jr., 2002.

*PEG = polietilenoglicol (comercializado como Carbowax ou Macrogol)

Exemplos de cápsulas duras com preenchimento líquido:

Progesterona 100 mg em cápsulas com óleo de amendoim

(IJPC Jan/Feb 1998 pg. 55).

Para se manipular 100 cápsulas contendo 100 mg de progesterona, faça a diluição a seguir:

Progesterona micronizada ..... 10 g

Óleo de amendoim qsp 30 mL

Procedimento:

Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição.

Passo 2: Pese precisamente a progesterona.

Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas

porções.

Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem.

Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N1 .

Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da

diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas.

Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas,

aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de

lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da

cápsula.

Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro.

Passo 9: Embale e rotule.

Testosterona base 25mg em cápsula com óleo de amendoim

(IJPC Jul/Aug 2002 pg. 301)

Para se manipular 100 cápsulas contendo 25mg de Testosterona, faça a diluição a seguir:

Testosterona...........................................2,5g

Óleo de amendoim qsp...........................30mL

Procedimento:

Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição.

Passo 2: Pese precisamente a testosterona base.

Passo 3: Misture a testosterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas

porções.

Passo 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misture bem.

Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N1 .

Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da

diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas.

Passo 7: Selar e lacrar cada cápsula. Para selar os dois hemireceptáculos das cápsulas,

aplique um cotonete umedecido com álcool 50% no interior da tampa da cápsula antes de

lacrá-la ao corpo e em seguida aplique também o cotonete umedecido na junção da

cápsula.

Passo 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro.

Passo 9: Embale e rotule.

Exemplos de cápsulas com preenchimento semi-sólido:

Cápsulas com estrogênios: (composição para 100 cápsulas)

(IJPC May/Jun 1997 pg. 187)

Estriol ..................... 200 mg

Estrona ..................... 25 mg

Estradiol .................... 25 mg

Polietilenoglicol 1500 .... 20 g

Polietilenoglicol 4000 .... 20 g

cada cápsula deverá conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e

0,25mg de estradiol.

Procedimento:

Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente.

Passo 2: Pese precisamente cada componente.

Passo 3: Utilizando diluição geométrica, misture os pós.

Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os


Passo 5: Aos poucos acrescente os pós, misturando-os completamente na massa fundida.

Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N1, removendo suas tampas.

Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este

será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as

cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de

uma seringa ou micropipeta .

Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça

e então recoloque a tampa sobre as cápsulas.

Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e

precisão. Passo 9: Embale e rotule.

Cápsulas com Nifedipina 20mg /cápsula: (composição para 100 cápsulas)

Nifedipina........................................2,0g

Polietilenoglicol 1500......................20g

Polietinoglicol 4000........................20g

Procedimento:

Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente.

Passo 2: Pese precisamente cada componente.

Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os


Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa

fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N1, removendo suas tampas.

Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser dividido por 100, este

será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. Para preencher o as

cápsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxílio de

uma seringa ou micropipeta .

Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça

e então recoloque a tampa sobre as cápsulas.

Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e

precisão. Passo 9: Embale e rotule.

12. EXCIPIENTES PARA CÁPSULAS COM SISTEMAS DE MATRIZES HIDROFÍLICAS

(CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO LENTA)

Caso seja desejado a liberação lenta do fármaco, este poderá ser misturado com

alguns excipientes formadores de matriz hidrofílica como, a

hidroxipropilmetilcelulose(HPMC) ou o alginato de sódio no preparo de cápsulas (USP

Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005). Cápsulas e comprimidos com matriz hidrofílica têm sido

usados por mais de 20 anos e são eficientes na redução de inconsistências devido a rápida

liberação e em grande quantidade de um determinado fármaco. A redução da velocidade de

liberação do fármaco promovida pela matriz hidrofílica minimiza os efeitos adversos

associados aos altos picos de concentração plasmática promovidos por alguns fármacos,

bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999).

Cápsulas de liberação lenta são relativamente fáceis de se formular e produzem resultados

clínicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a velocidade de liberação é retardada

conforme a proporção do polímero ou do alginato é aumentada em relação aos ingredientes

hidrossolúveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists’

Pharmacopeia, 2005). Contudo, é difícil predizer o exato perfil de liberação para um fármaco

à partir destas cápsula de liberação modificada. É importante padronizar cada passo

envolvido no preparo destas cápsulas e monitorar continuamente o paciente (USP

Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).

a. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel, Hipromelose)

Descrição: A hidroxipropilmetilcelulose é um pó fibroso ou granular de cor branca ou creme ,

inodoro e insípido.


Fórmula estrutural do HPMC

Propriedades:

pH (suspensão a 1% p/v):5,5 a 8,0.

Densidade aparente: 0,557g/cm3

Ponto de fusão: carboniza a 225-230o C.

Solubilidade: solúvel em água fria, formando uma solução viscosa coloidal, praticamente

insolúvel clorofórmio, etanol e éter; porém foi solúvel em mistura de água e etanol, etanol e

diclorometano.

Emprego: Polímero não-iônico controlador da liberação do fármaco, agente suspensor,

agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de

comprimidos. O HPMC nos graus de maior viscosidade são utilizados para retardar a

liberação de fármacos à partir da formação de uma matriz hidrofílica em concentrações de

10 a 80% p/p em comprimidos e cápsulas.

Estabilidade e condições de estocagem: O HPMC é uma susbtância estável, embora seja

higroscópica. As soluções de HPMC são estáveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser

acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco.

Incompatibilidades: É incompatível com alguns agentes oxidantes.

Segurança: É considerada uma substância não-tóxica e não-irritante. Está incluído no Guia

de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações oftálmicas, cápsulas,

comprimidos, suspensões, xaropes e preparações tópicas e de uso vaginal.

Preparo de cápsulas de liberação lenta com o uso de HPMC

O HPMC é um polímero derivado da celulose com alta capacidade de molhagem e

alta velocidade de hidratação, apresentando boa eficiência na formação de matrizes

hidrofílicas retardantes da liberação de fármacos à partir de formas farmacêuticas sólidas .

O Quadro abaixo relata a especificação do HPMC e as diferentes concentrações utilizadas

no preparo de cápsulas de liberação lenta.

Especificações de HPMC e concentrações usuais para cápsulas de liberação lenta

HPMC

(Especificações comerciais para

formaçao de matrizes hidrofílicas)

Concentração usual do polímero

volume da cápsula

Methocel E4M – Premium

(4000 mPas)

40% Correspondência em peso ao volume de 40%

Cápsula nº 1 = 100mg HPMC + Ativos +

Lactose ou Celulose micro cristalina







Methocel K100

(100.000 mPas)

30%

Methocel é marca registrada da Dow Chemical Company

É recomendado que no preparo de cápsulas de liberação lenta, a mistura do pó

contendo o ativo, excipiente e polímero seja tamisada para obtenção de um pó muito fino

(tamis 80 mesh).

Exemplos de cápsulas de liberação lenta

Cápsulas de liberação lenta com estrogênios: (composição para 100 cápsulas)

Composição p/ cápsula: Estriol 2mg, Estrona 0,25mg e Estradiol 0,25mg

(IJPC Sept./Oct.,1999)

Estriol…………………………………………200mg

Estrona…………………………………….25mg

Estradiol……………………………………25mg

Hidroxipropilmetilcelulose*………………..10g

Lactose……………………………………..23,75g

*Methocel F4 Premium

A quantidade de lactose utilizada pode variar dependendo da especificação da lactose

utilizada.

Preparo:

1.Calcular a quantidade requerida de cada ingrediente da formulação.

2.Pesar precisamente cada ingrediente.

3.Misturar o estriol, estrona e estradiol.

4.Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose e misturar.

5.Acicionar a lactose e misturar.

6.Encapsular em cápsulas No 1.

7.Determinar o peso médio das cápsulas, observando se as mesmas atendem ao critério

farmacopéico .

8.Envasar e rotular.

Excipientes utilizados na obtenção de cápsulas de liberação entérica

As cápsulas de liberação entérica são obtidas revestindo-se as cápsulas duras com

um filme gastroresistente ou preenchendo as cápsulas com granulados ou partículas (ex.

pellets) já recobertas de um revestimento gastroresistente. Estas cápsulas devem resistir,

sem alteração, à ação do suco gástrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no

suco intestinal, e por isso se diz que são gastroresistentes ou enterossolúveis.

Relação de alguns excipientes empregados na obtenção de formas de liberação

entérica:

a. Copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit L-100):

Utilizado como formador de filme gastroresistente e enterossolúvel.

Insolúvel em ácidos diluídos e fluidos gástricos, solúvel em soluções tamponadas e fluidos

entéricos acima do pH 6,0.

Concentração usual para filmes gastroresistentes : 3 a 9% do peso do núcleo (peso da

massa a ser revestida).

É necessário a adição de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme.

Solubilidade em sistemas solventes (para solução de revestimento): Acetona-Etanol (1:1),

álcool isopropílico, acetona e etanol e também, em misturas com até 40% de água.

Plastificantes compatíveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato.

Incompatibilidades: estearato de magnésio, podem ocorrer interações em substâncias com

grupos funcionais de natureza básica.

b. Acetoftalato de celulose (CAP):

Agente de revestimento entérico.

Solúvel em pH maior que 6,0.

Concentrações usuais para revestimento entérico: 3 a 9% do peso do núcleo (peso da

massa a ser revestida)

Para a formação de filme flexível e hidroresistente é necessário a adição de plastificantes,

em concentrações varíaveis de 1 a 20%.

Solubilidade em sistemas de solventes (para solução de revestimento): Acetona, Acetona-

Etanol (1:1) e Acetona-Água (97:3).

Plastificantes compatíveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato.

Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto férrico, nitrato de prata, citrato de sódio, sulfato

de alumínio, cloreto de cálcio, cloreto de mercúrio, nitrato de bário, acetato básico de

chumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatível com fármacos ou

excipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza básica.

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