Fisiologia endócrina

DIABETES MELLITUS

• INTRODUÇÃO

A doença diabetes mellitus é uma doença do metabolismo intermediário relaci-onada à insulina, seja pela falta de interação com o receptor seja pela falta da insulina no organismo.

O diabetes mellitus (DM) é uma síndrome metabólica que apresenta, entre ou-tras, a hiperglicemia, contínua ou intermitente. Atualmente, ela se classifica em dois grandes grupos: DM tipo 1, cuja causa primária é a falência pancreáti-ca (destruição autoimune da célula beta) e DM tipo 2, cuja causa primária é a resistência à insulina (diminuição na resposta das células-alvo).

Entretanto, essa classificação, com base na etiologia da doença, não exclui a possibilidade de os portadores de DMl desenvolverem resistência à insulina, assim como os de DM2 poderem evoluir para falência pancreática, passando a depender de insulina exógena.

O DM2 é o tipo mais frequente de DM, apresentando um fator genético impor-tante (com alta incidência familiar), porém, trata-se de um caráter poligênico, no qual múltiplos genes, responsáveis pelos vários mecanismos predisponentes, podem estar envolvidos. Em adição, vários fatores ambientais também são pre-disponentes ao DM2, muitos deles relacionados com o envelhecimento, de ma-neira que a incidência desse diabetes aumenta com a idade. Um importante fator predisponente é a obesidade, que, além de induzir resistência insulínica em resposta à ingestão excessiva de alimentos, induz superestimulação da se-creção de insulina, contribuindo para a exaustão da célula B.

Há cerca de duas décadas, começou a ser notado que várias doenças, cujas incidências crescem com o envelhecimento, costumam coexistir, e que a asso-ciação de duas ou mais eleva a chance de incidência das demais. Entre essas doenças, destacam-se: obesidade, DM, dislipidemias, hipertensão arterial e do-ença cardiovascular aterosclerótica. Na análise dessas alterações, a resistência insulínica foi detectada como um fator etiopatogênico comum. Várias designa-

ções foram empregadas para caracterizar este quadro, mas está consagrada a síndrome metabólica.

Finalmente, é importante registrar que estudos recentes evidenciaram, tanto no DM como também em vários componentes da síndrome metabólica, a presença de um quadro inflamatório crônico e subclínico, introduzindo mais um compli-cador neste complexo quadro de alterações metabólicas, cuja incidência é cres-cente, representando o maior problema de saúde pública na atualidade.

• DIABETES MELLITUS TIPO 1

A DM do tipo 1 tem a ocorrência de 10% na população, sendo que 90% desen-volve na infância e 50% dos casos estão relacionados com o alelo do HLA, ou seja, alelo de apresentação de antígeno. Dessa forma, é considerada como uma das doenças crônicas mais comuns em crianças e adultos jovens, podendo se desenvolver em qualquer faixa etária, sendo mais frequente entre 10 e 14 anos.

É uma doença autoimune explicada por uma hipersensibilidade do tipo 4, ou seja, reação imune exacerbada e indesejada mediada por linfócitos T que vai garantir uma resposta imune contra as células beta pancreáticas, levando a di-minuição dessas células e a não produção da insulina. Além disso, é órgão es-pecifica, pois só tem célula beta no pâncreas. Assim, essa doença autoimune é restrita ao pâncreas.

Compreende um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças que apresentam, como característica comum, níveis elevados de glicemia e distúr-bios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas devido à produção ou ação deficiente da insulina no organismo. Paralelamente, caracteriza-se por alterações estruturais em diversos sistemas orgânicos, incluindo microangiopa-tia (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macroangiopatia (doença coronaria-na, insuficiência arterial periférica, entre outras).

O DM1 caracteriza-se por ser doença multifatorial, dependente da complexa interação entre resposta imunológica, fatores genéticos predisponentes e in-

fluência do meio ambiente na destruição das células beta produtoras de insuli-na.

• IMUNIDADE HUMORAL E IMUNIDADE CELULAR

No período de manifestação da doença, com a presença de hiperglicemia e ce-tose, as células secretoras de insulina já estão em número muito diminuído ou ausentes. A presença de infiltrado inflamatório, configurando insulite, e a au-sência de células beta, caracterizam o quadro histológico do DM1. As células secretoras de outros hormônios, como glucagon, somatostatina e polipeptídeo pancreático, também presentes nas ilhotas pancreáticas, são poupadas. Entre-tanto, o predomínio numérico das células que secretam insulina termina por gerar atrofia das ilhotas.

A história natural do DM1 inclui quatro estágios distintos:

1) Pré-clínico: Auto-imunidade dirigida contra as células-beta, com diminuição aguda e progressiva da resposta insulínica à glicose intravenosa ou oral.

2) Início do diabetes clínico.

3) Remissão transitória.

4) Diabetes associado a complicações agudas, crônicas e óbito em casos ex-tremos e em que não há cuidado adequado.

O estágio pré-clínico é caracterizado pela presença de auto-anticorpos contra constituintes da célula-beta pancreática, que participam da sua autodestruição. A descrição dos auto-anticorpos anti-ilhotas pancreáticas reforçou o papel da auto-imunidade na fisiopatologia do DM1.

Uma ampla variedade de marcadores, como os anticorpos anticélulas das ilho-tas (I-CAs), antiinsulina (IAAs), anti-ácido glutâmico descarboxilase (GAD-65) e antitirosino fosfatases IA-2 e 1A-2B, estão relacionados ao desenvolvimento

do DM1. Geralmente, pelo menos um desses marcadores está presente em 85-90% dos indivíduos com hiperglicemia de jejum, observada no início da doença. Auto-anticorpos anti-insulina (insulin autoantibodies-IAA) são detectados em cerca de 50% dos pacientes diabéticos recentemente diagnosticados, sendo mais comuns em crianças do que entre jovens e adultos.

O principal auto-antígeno envolvido na patogenia do DM1 é a ácido glutâmico descarboxilase (GAD), uma enzima que catalisa a formação do ácido gama-amino-butírico (GABA), neuroinibidor do sistema nervoso central, a partir do L-glutamato. Assim, duas formas são reconhecidamente expressas nos tecidos humanos: GAD65 e GAD67. Anticorpos anti-GAD65 são detectados em cerca de 50 a 80% dos pacientes diabéticos em fase inicial.

Já os anticorpos anticélulas das ilhotas reconhecem receptores de membrana. Geralmente, este grupo de auto-anticorpos é detectado após o aparecimento do anticorpo anti-GAD65, e praticamente confirma o diagnóstico da doença, ocorrendo em cerca de 50 a 70% dos pacientes diabéticos.

O auto-antígeno receptor de membrana das células-beta pancreáticas, pode ser reconhecido por auto-anticorpos anti-ilhotas e detectado em cerca de 50% dos pacientes.

Embora o efeito patogênico destes autoanticorpos não esteja bem caracteriza-do, sua detecção possibilita rastrear indivíduos com risco elevado para o de-senvolvimento da doença.

Doenças auto-imunes como o DM1 envolvem a interação de diferentes subpo-pulações de linfócitos e células apresentadoras de antígenos. Entre estas popu-lações celulares, estão incluídos os linfócitos CD4+ e CD8+, células B, células matadoras naturais (NK – natural killer), macrófagos e células dendríticas, que desempenham importante papel na geração da resposta auto-imune.

Em modelos animais, os camundongos são os mais utilizados para o estudo da doença espontânea em todo o mundo. Nesses animais, a destruição das células

produtoras de insulina mimetiza aquela observada em humanos. Assim, análi-ses imunohistoquímicas de tecido pancreático revelam que os primeiros tipos celulares a infiltrarem as ilhotas de Langerhans são as células dendríticas e os macrófagos, promovendo a insulite.

A apresentação de auto-antígenos específicos das células beta pancreáticas pelos macrófagos e/ou células dendríticas para os linfócitos T CD4+, constitui-se como o primeiro evento no processo de auto-imunidade visto no DM1. Ati-vados, os macrófagos secretam citocinas que induzem a migração celular e es-timulam vários tipos celulares a secretarem radicais livres extremamente tóxi-cos às células beta-pancreáticas.

Durante o processo de insulite, que parece ocorrer com maior intensidade em ilhotas onde existam células beta metabolicamente ativas, os linfócitos TCD8+ são as células predominantes. Tais linfócitos, após reconhecimento dos auto-antígenos pancreáticos, efetuam a destruição das células-beta através da libe-ração de perforinas e granzimas, e também por indução de apoptose. Dessa maneira, macrófagos, linfócitos T CD4+ e linfócitos T CD8+ atuam sinergica-mente na destruição das células beta pancreáticas. Na migração das células inflamatórias, o que caracteriza a insulite, ocorre a importante participação de moléculas de adesão como as integrinas presentes na superfície dos linfócitos, entre outras.

O linfócito TCD4+ ativado secreta várias citocinas, cuja principal ação é promo-ver a proliferação e a diferenciação de linfócitos T e de outras células, incluindo linfócitos B e macrófagos.

A liberação de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ) e interleucina1 beta (IL-1β) por células apresentadoras de an-tígeno e células T, favorece a iniciação e a perpetuação da resposta inflamatória e au-toimune no DM1.

Os linfócitos B também participam da patogenia do DM1, seja apresentando auto-antígenos, preferencialmente a ácido glutâmico descarboxilase ou, ainda, como plasmócitos secretores de auto-anticorpos. Ao longo do tempo, as células beta vão diminuindo em número, assim como a intensidade do processo infla-matório.

• SUSCETIBILIDADE GENÉTICA

A susceptibilidade ao DM 1 tem influência genética. Um risco aumentado é ob-servado em parentes em primeiro grau de uma pessoa afetada pela doença.

O polimorfismo de cinco genes é conhecido por influenciar o risco do DM 1:

1) HLA-DQα

2) HLA-DQβ

3) HLA-DR

4) Pré pró-insulina

5) Gene PTPN22

Entre esses, os principais marcadores genéticos envolvidos na apresentação de antígenos das ilhotas e no controle da resposta imune ao DM1 são os HLA-DQ/DR. A susceptibilidade ao desenvolvimento do DM1 está mais relacionada a determinados haplótipos HLA de classe II específicos do que a alelos isola-dos.

• FATORES AMBIENTAIS

Os determinantes ambientais mais estudados no DM1 podem ser classificados em 3 grupos:

1) Infecções virais (citomegalovírus, rubéola, caxumba, sarampo) 2) Dieta precoce na infância (amamentação versus introdução precoce de in-gredientes do leite de vaca, cereais e glúten)

3) Toxinas (por exemplo, derivados de N-nitroso)

Outros fatores não-genéticos modificadores da doença incluem administração de vacinas, estresse emocional, influências climáticas, sazonalidade, agentes sanitários, acesso aos cuidados de saúde, composição da microbiota intestinal, entre outros.

Os agentes ambientais agem como modifiadores da patogênese da doença, podendo servir como “gatilhos”. A liberação local de citocinas pró-inflamatórias decorrentes de infecção viral constitui fator central na perda da tolerância aos auto-antígenos e na ativação de linfócitos autorreativos. A associação entre os processos de inflamação e auto-imunidade tem sido extensamente ligada à ação de citocinas pró-inflamatórias liberadas no local da lesão. Além disso, tais citocinas são capazes de recrutar e ativar células apresentadoras de antígenos e linfócitos T autorreativos, o que perpetua o processo de auto-imunidade nas ilhotas.

A DM 1 subdivide-se em

1) Tipo 1A

2) Tipo 1B

Diabetes mellitus tipo 1A é a forma mais frequente de DM tipo 1. É caracteri-zada pela positividade de um ou mais autoanticorpos que atuam na destruição da célula beta.

Esse tipo de diabetes tem forte associação com o antígeno leucocitário humano HLA-DR3 e HLA-DR4. Já HLA-2 e HLA-5 estão relacionados à proteção contra a doença.

Confirmada pela positividade de um ou mais anticorpos:

1) Anticorpo anti-ilhota (ICA)

2) Autoanticorpo anti-insulina (IAA)

3) Anticorpo antidescaboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65)

4) Anticorpo antitirosina-fosfatase IA-2 e IA

5) Anticorpo antitransportador de zinco (Znt8)

Diabetes mellitus tipo 1B, ou idiopático, é caracterizado pela ausência labora-torial de autoanticorpos. Esse diagnóstico é atribuído aos casos de DM1 com autoanticorpos não detectáveis na circulação. O diagnóstico apresenta limita-ções e pode ser confundido com outras formas de DM que necessitarão de in-sulinoterapia plena. As recomendações terapêuticas são as mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos distintos para as complicações crônicas entre os subtipos.

Metas glicêmicas DM1

1) Glicemia pré-prandial: 90-145 mg/dL

2) Glicemia pós-prandial: 90-180 mg/dL

3) Glicemia no início da noite (ao se deitar): 120-180 mg/dL

4) Glicemia da madrugada: 80-162 mg/dL

5) HbA1C: 7,5%

OBS: A hemoglobina glicada é uma média da glicosilação da hemoglobina no sangue. Logo, pacientes que apresentam uma oscilação grande da glicemia podem apresentar o mesmo valor da hemoglobina glicada que um paciente que oscilou pouco. O problema das grandes oscilações são os picos de hipoglice-mia, que aumentam o risco cardiovascular, e os de hiperglicemia, que aumen-tam o risco de lesões micro e macrovasculares.

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Se desenvolvem em semanas ou meses (idades maiores). Início abrupto pode ocorrer principalmente em crianças menores.

1) Poliúria

2) Polidipsia

3) Polifagia

4) Perda de peso

5) Fadiga

6) Desidratação

7) Visão turva

8) Sinais e sintomas de infecção podem estar presentes (precipitação do qua-dro)

9) Cetoacidose: atenção com náuseas e vômitos

Achados laboratoriais

1) Insulinopenia: baixos níveis de insulina e peptídeo C circulantes ao diagnós-tico

2) Hiperglugagonemia

3) Glicose plasmática significantemente elevada - 300mg/dL a 500mg/dL

4) Hemoglobina glicada igualmente elevada

5) Pico de apresentação próximo a puberdade

6) Cetonúria ou cetoacidose

7) Cetoacidose diabética

A princípio, está ligada aos pacientes que tem deficiência na produção de insu-lina (DMI), mas o paciente do tipo II pode vir a desenvolver a cetoacidose tam-bém.

Essa condição está mais relacionada aos pacientes com ausência absoluta ou relativa de insulina, logo, relacionado mais ao paciente com DM do tipo I. A clí-nica é:

1) Hiperglicemia

2) Desidratação: conseguimos ver pela pele e mucosas

3) Acidose metabólica

4) Alterações de corpos cetônicos, conhecido como cetonemia

Obs. Alta incidência de cetoacidose diabética anual (1 a 5%). Prevalência de 65% dos diabéticos de 0 a 19 anos.

Fisiopatologia da cetoacidose diabética

1) Carência da insulina, seja relativa ou absoluta

2) Aumento do glucagon, fazendo liberação maior de glicose pelo fígado, fa-zendo com que haja uma tendência de liberação de corpos cetônicos

3) A insulina presente bloqueia toda a degradação dos ácidos graxos

Em condições normais: insulina e glucagon trabalham de maneira correta, onde se mantém a manutenção do estado de glicemia. No momento que se tem falta de insulina, o glucagon libera glicogênio, aumentando a produção de ácido gra-xos livre e corpos cetônicos, causando cetoacidose. Esse quadro faz com que haja alteração do pH do organismo, além do fato de que o pulmão, rim e fígado não conseguem compensar podendo levar a um quadro grave.

Clínica Geralmente precedido por um quadro associado com fraqueza generalizada, náuseas e vômitos. O paciente pode ter muita sede e fome. Todos os sintomas são decorrentes dos corpos cetônicos. Febre e sinais de infecção podem estar presentes, sendo que a hipotermia presente é um quadro de mal prognóstico.

Sinais clássicos

1) Hipotermia

2) Hálito cetônico

3) Hiperpnéia

Diagnóstico da cetoacidose diabética

1) Bioquímica e eletrólitos no sangue

2) Glicemia capilar

3) Pesquisa de cetonúria e/ou cetonemia

4) Hemograma

5) Gasometria arterial/venosa

6) EAS

• DIABETES MELLITUS TIPO 2

Corresponde a 90-95% dos casos de diabetes. Esses pacientes desenvolvem a DM pois apresentam resistência periférica à insulina, mas apresentam con-servação de algum grau de capacidade de secreção endógena de insulina. Por esse motivo, raramente desenvolvem a cetose, ou seja, a produção de insulina previne a formação de corpos cetônicos.

Sintomatologia é muito discreta. Os pacientes demoram anos para serem diag-nosticados e durante esse tempo desenvolvem complicações. A patogênese é complexa que envolve a interação de fatores genéticos e ambientais se adaptar a diminuição da sensibilidade a insulina que ocorre ao longo da vida.

Apresentação clínica heterogênea com grande variabilidade na idade de apre-sentação, gravidade de hiperglicemia e grau de obesidade.

• FATORES DE RISCO

1) Genéticos

2) História familiar em parentes de 1 ̊ grau

3) Poligênicos (mais comuns) e monogênicos (MODY)

4) Demográficos

4.1. Sexo: feminino

4.2. Idade: normalmente desenvolve em pacientes maiores de 45 anos

Em comparação a DM tipo 1, a DM tipo 2 tem maior prevalência em pacientes com idade mais avançada. Entretanto, a população está cada vez mais obesa e esse tipo de DM está sendo cada vez mais diagnosticado em pacientes jovens.

4.3. Etnia: Latino-americanos, afro-americanos e americanos são os mais co-muns de adquirir a doença.

5) Comportamento e estilo de vida

5.1. Obesidade

5.2. Sedentarismo

5.3. Dieta

5.4. Estresse, urbanização, modernização, ocidental

5.5. Uso de medicamentos hiperglicemiantes: corticóides, tiazídicos

6) Gestacionais

Diabetes gestacional que pode levar à abortos de repetição, macrossomia, en-tre outros

• ETIOPATOGENIA

Resistência à ação da insulina nos tecidos periféricos (muscular, adiposo e fíga-do) em que há defeito na fase precoce de liberação da insulina, hiperglicemia pós prandial, estímulo prolongado na secreção de insulina, aumento da produ-ção hepática de glicose em que o fígado não consegue realizar a supressão da gliconeogênese de forma adequada.

1) Mecanismos da resistência à insulina

Papel da insulina no músculo: após uma refeição há grande aporte de glicose para os músculos que captam a glicose e transformam o excesso em reserva de glicogênio. Na resistência insulínica há menor captação de glicose pelo músculo com defeito primário na síntese de glicogênio. Além disso, há anormalidades mitocondriais na resistência insulínica que leva a downregulation das mitocôn-drias resultando em menor metabolismo celular.

Ação da insulina no tecido adiposo: a insulina promove o estoque de gordura nos adipócitos, evita a diferenciação de pré-adipócito em adipócito, diminuí a lipogênese (menor lipólise e maior captação de ácidos graxos), aumenta LPL no tecido adiposo (liberação de ácidos graxos dos TGL plasmáticos) e estimula o transporte de glicose. Dessa maneira, na resistência insulínica ocorre aumento dos ácidos graxos nos tecidos periféricos, diminuição da captação de glicose pelo músculo, pois competem com o substrato com a glicose que inibe a glicóli-se e aumenta a concentração intracelular de glicose.

2) Principais alterações fisiopatológicas no diabetes tipo 2

2.1. Disfunção das células das ilhotas pancreáticas

2.2. Aumento na secreção de glucagon pelas células alfa

2.3. Resistência insulínica: diminuição da captação de glicose

2.4. Aumento da produção hepática de glicose

2.5. Hiperglicemia

• PROGRESSÃO DA DOENÇA

O aumento de tecido adiposo visceral, tecido produtor de adipocinas e FFAs, induz ao estado inflamatório constante (crônico). Entre as substâncias produzi-das por esse tecido encontram-se a resistina e o TNF que atuam na destruição de receptores de insulina, contribuindo para a resistência insulínica.

Assim, a diabetes mellitus tipo II se inicia com o desenvolvimento da resistência à insulina que pode evoluir para uma hiperinsulinemia (resistência provoca hi-perglicemia onde a glicose em excesso estimula a liberação de insulina também em excesso). Com o tempo pode haver a exaustão e redução da produção de insulina.

A hiperestimulação das células beta pela hiperglicemia resulta em perda pro-gressiva da função dessas células. Ao decorrer da vida do paciente ocorre exa-ustão das células e consequentemente redução da produção de insulina e é estabelecido o quadro de pré-diabetes.

A glicemia pós-prandial é a primeira glicemia a se elevar e isso ocorre devido a resistência insulínica, posteriormente pela depleção das células beta e conse-quentemente ausência na produção de insulina. Já a glicemia de jejum geral-mente se eleva após alterações da glicemia pós-prandial.

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

1) Início insidioso dos sintomas - permanecem 5-10 anos assintomáticos

2) Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso e visão turva quando apresen-tam hiperglicemia importante e/ou evolução para falência pancreática secundá-ria

3) Acantose nigricans: evoluí lentamente provocando o escurecimento progres-sivo das áreas afetadas e as lesões não são acompanhadas de nenhum outro sintoma. Os locais mais atingidos são as axilas, virilhas e pescoço, onde for-mam-se áreas de pele escurecida, espessada, com a superfície rugosa e vinca-da, conferindo um aspecto aveludado.

4) 50% dos pacientes podem apresentar complicações micro (retinopatia, glau-coma, catarata, neuropatia, nefropatia) e macrovasculares (doença cerebrovas-cular, doença arterial coronariana, doença vascular periférica)

5) Raramente apresentam cetoacidose, pois os pacientes com DM2 ainda pro-duzem insulina, mas quando ocorre é geralmente associada à infecção ou es-tresse.