DIABETES MELLITUS TIPO 2 - UED- · PDF fileNa ausência dos critérios acima, iniciar rastreio para DM a partir dos 45 anos ... Dietas com baixo teor de carboidratos ou restritivas

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Amanda AleixoR2

Definição

� Doença metabólica que resulta de uma deficiência na secreção de insulina pelas células beta E/OU resistência periférica à ação da insulina → HIPERGLICEMIA

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Prevalência

� 80 a 90% de todos os casos de diabetes� OMS: 2,8%(2000) � 4,4% em 2030� 2025 : 300 milhões de diabéticos� Prevalência estimada no Brasil → 7,6%

� Incidência no mundo tem ↑ em proporções epidêmicas → ↑ expectativa de vida, consumo de gorduras saturadas, sedentarismo, obesidade

� PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA


DIABETES X MORTALIDADE - Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus,

Fasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of CauseFasting Glucose, and Risk of Cause----Specific DeathSpecific DeathSpecific DeathSpecific Death

N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1281

�Data on 123,205 deaths among 820,900 people in 97 prospective studies.


Patogênesese

80-90%

Diagnóstico Clínico

� 50% são assintomáticos ou oligossintomáticos → DIAGNÓSTICO TARDIO

� Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, turvação visual, astenia

� 80% têm excesso de peso� Vulvovaginite de repetição


Critérios para diagnóstico de DM

� A1C ≥ 6,5% ou

� Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou

� Glicemia 2h após 75g TOTG ≥ 200 mg/dL ou

� Glicemia ao acaso ≥ 200mg/dL + sintomas

Categorias com risco aumentado para DM: Intolerância à glicose

� Glicemia de jejum entre 100 – 125 mg/dL

� Glicemia 2h após 75g TOTG entre 140 – 199 mg/dL.

� A1C entre 5,7 – 6,4%- HbA1C entre 5,5 - 6,0% → Incidência de DM2 em 5 anos de 9-25%- HbA1C entre 6,0 - 6,5% → Incidência de DM2 em 5 anos de 25-

50%

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.

Critérios para screening de DM em adultos assintomáticos

� Adultos com sobrepeso (IMC ≥ 25kg/m²) e 1ou + FR adicionais:- Sedentarismo- Parentes de 1 ͦ grau com DM- Mulheres com RN > 4kg ou com diagnóstico de DMG- Hipertensão ( ≥ 140/90 mmHg ou em terapia para HAS)- HDL < 35 mg/dL e/ou Triglicerídeos > 250 mg/dL- Mulheres com SOP- A1C ≥ 5,7%, GJ alterada ou intolerância à glicose em teste anterior- Outras condições clínicas associadas a RI (obesidade severa, acantose)- História de DCV

� Na ausência dos critérios acima, iniciar rastreio para DM a partir dos 45 anos

� Se resultados normais, testes devem ser repetidos com intervalo mínimo de 3 anos ( OU com maior frequência a depender dos resultados iniciais e do status de risco )


Categorias com risco aumentado para DM: PREVENÇÃO DE DM

� SE GJ alterada, intolerância à glicose ou HbA1C entre 5,7 – 6,4% → MEV

� Terapia com METFORMINA para prevenção de DM2 pode ser considerada naqueles de mais alto risco (múltiplos FR), especialmente se há progressão da hiperglicemia apesar de MEV

� Monitorização para o desenvolvimento de DM naqueles com PRÉ-DM2 deveria ser realizado a cada ano


PREVENÇÃO DE DM


PREVENÇÃO DE DM- Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events

(The NAVIGATOR Study Group)

N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1748

�Incidência cumulativa de diabetes foi 33.1% no grupo do Valsartan x 36.8% no grupo Placebo (HR 0.86; 95% CI, 0.80 to 0.92; P<0.001)�↓14% na incidência de diabetes

PREVENÇÃO DE DM2 - Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance

� Taxa de incidência anualde DM2 foi 2.1% no grupoda Pioglitazona x 7.6% no grupo placebo

� Pioglitazona ↓ o risco de progressão da IG paraDM2 em 72%

� PORÉM, terapia foi também associada com:

� > Ganho de peso (3.9 kg vs. 0.77 kg, P<0.001)

� ↑ Edema (12.9% vs. 6.4%, P=0.007)

� ↑ Não significativo de eventos CV

N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15

Tratamento

� DIETA� ATIVIDADE FÍSICA� CESSAR TABAGISMO� CONTROLE DOS FATORES DE

RISCO CV (HAS/DISLIPIDEMIA)

Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.


Tratamento Intensivo X Convencional

o Considerar : EXPECTATIVA DE VIDA, RISCO DE HIPOGLICEMIA, PRSENÇA DE DCV, TEMPO DE DOENÇA

o UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study)- Monoterapia com SULFONILURÉIAS ou INSULINA, e nos pcts com excesso de

peso, METFORMINA → 10 anos de seguimento

- Tto Convencional (HbA1C 7,9%) X Intensivo (HbA1C 7,0%) - ↓ complicações microvasculares e neuropáticas com tto intensivo- ↓ 16% complicações CV (morte súbita, IAM fatal e não fatal) no grupo intensivo,

mas sem ≠ estatisticamente significante (p=0,52)- Não houve sugestão de benefício em outros desfechos CV (AVE)- Seguimento do UKPDS mostrou persistência dos efeitos positivos- ↓ IAM no grupo intensivo (15% com sulfoniuréias ou insulina; 33% com metformina,

ambos estatisticamente significantes)- ↓ mortalidade geral (13 e 27% respectivamente, com significância estatística)

Intensive glycemic control prevents microvasculardisease in patients with type 2 diabetes - UKPDS

Kaplan-Meier plots of aggregate endpoints of microvascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus in the United Kingdom Prospective Diabetes Study who were randomly assigned to receive either intensive therapy with a sulfonylurea or insulin or to conventional treatment with diet; drugs were added if the patients had hyperglycemic symptoms or fasting blood glucose concentrations greater than 270 mg/dL (15 mmol/L). Intensive therapy was associated with a 25 percent reduction (P = 0.01) in the development of microvascular disease, which was defined as renal failure, death from renal failure, retinal photocoagulation, or vitreous hemorrhage. Data

from UK Prospective Diabetes Study, Lancet 1998; 352:837.

Dieta + Atividade física

� Dietas com baixo teor de carboidratos ou restritivas com baixo teor de gorduras podem ser efetivas por um período limitado

� Consumo de gorduras saturadas < 7% total de calorias.� Consumo de fibras de 14g/1000 kcal.� Consumo mínimo de gorduras trans.� Monitorização do consumo de carboidratos.� Limitação do consumo de álcool� Estimular atividade física (150 min/semana) e perda de peso (7%

peso corporal).



Tratamento Medicamentoso

� SECRETAGOGOS : Sulfoniluréias e meglitinidas� SENSIBILIZANTES : Biguanidas e tiazolidinedionas� Inibidores da alfa-glicosidase� Análogos da GLP-1� Inibidores da DPP-IV� Pramlitida� Insulina



� Efetividade em controlar glicemia → ↓ complicações a longo prazo

� Segurança� Tolerabilidade� Custo� Facilidade do uso� Efeitos não glicêmicos das medicações →

efeito no peso, resistência insulínica� Considerar: DURAÇÃO DA DOENÇA, GLICEMIA

INICIAL, TERAPIAS PRÉVIAS, POTENCIAL DOS HIPOGLICEMIANTES EM ↓ GLICEMIA

Princípios na seleção de Agentes hipoglicemiantes

GlitazonasGlitazonasGlitazonasGlitazonas x Risco Cardiovascularx Risco Cardiovascularx Risco Cardiovascularx Risco CardiovascularEffect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from

cardiovascular causes. N Engl J Med 2007.

-Metanálise de 42 estudos mostrou ↑ significantivo do risco de IAM e de morte por causas CV com a Rosiglitazona.

Review article: Thiazolidinediones and heart failure. Diab Vasc Dis Res. 2009 Jul;6(3):146-52

EFEITO DE CLASSE???

Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.

-Avaliar o efeito da Pioglitazona nos eventos CV e mortalidade CV em pcts de ↑ risco

-Interrompido prematuramente pela evidência de redução significativa do endpointcomposto secundário de mortalidade por todas as causas, IAM não fatal ou AVC (HR 0.84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027), porém foi evidente o aumento do risco de ICC (16% X 11,5%)

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Lancet 2005;366:1279-89

GlitazonasGlitazonasGlitazonasGlitazonas x Massa ósseax Massa ósseax Massa ósseax Massa óssea

The peroxisome proliferator-activated receptor-agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized,controlled trial.

� Queda nos marcadores de formação óssea 13% (p<0,05).� Não houve alteração nos marcadores de reabsorção.� Perda de massa óssea na DXA de 1,7% (p<0,01) no colo do fêmur.Conclusão: Necessário avaliar massa óssea nos pacientes em uso de glitazonas

(rosiglitazona) e ficar atento a esse efeito indesejado.

Use of thiazolidinediones and fracture risk.• Rosiglitazona (OR, 2.38; 95% CI, 1.39-4.09) e Pioglitazona (OR, 2.59; 95% CI, 0.96-

7.01) foram usadas mais frequentemente pelos pcts com fratura(predominantemente de quadril e punho) do que os controles.


J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92(4):1305-10

Arch Intern Med 168:820–825, 2008

Glitazonas• BALAGLITAZONA (10 ou 20 mg VO 1x/dia)

� Efficacy and safety of the partial PPARγ agonist balaglitazonecompared with pioglitazone and placebo: A phase III, randomised, parallel-group study in patients with type 2 diabetes on stable insulin therapy.

- Balaglitazona 10 e 20 mg x Pioglitazona 45 mg x Placebo por 26 sem- ↓HbA1c -0.99%, -1.11% and -1.22% respectivamente (p < 0.0001)) x placebo

- Balaglitazona 10mg levou a uma menor ganho de peso e retenção hídrica e nãohouve alteração da DMO

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Diabetes Metab Res Rev. 2011 Feb 15

Ações do GLP-1� O GLP-1 é um peptídeo produzido no intestino delgado

em resposta à ingesta de nutrientes (período pós-

prandial) → meia vida 1-2 min → Degradação pela enzima DPP-IV

� Estímulo para secreção de insulina glicose-dependente� Inibe a secreção inapropriada de glucagon� Retarda esvaziamento gástrico → Saciedade precoce → Redução

do apetite → Perda de peso� Estimula a regeneração, diferenciação e proliferação de células β� Efeitos diretos do GLP-1 e seus metabólitos no endotélio vascular

e miocárdico, levando a efeito vasodilatador e melhora na funçãocardíaca em pcts com IAM ou ICC.



Curr Diabetes Rev. 2010 Apr 12


In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Lancet 2006; 368: 1696–705

Ações do GLP-1

Análogos do GLPAnálogos do GLPAnálogos do GLPAnálogos do GLP----1111

((((GlucagonGlucagonGlucagonGlucagon----likelikelikelike peptidepeptidepeptidepeptide 1111))))

� EXENATIDE(Byetta®)

� Resistente à degradação pela DPP-IV→Meia-vida↑-2,4h

� Seu efeito insulinotrópico é suprimido qd Glicemia <72

� Dose: 5-10 mcg SC 2x/dia (antes do café e do jantar)

� Uso em associação como monoterapia e em associação com Metformina, SU ou Glitazona

� ↓ HbA1c 0,5-1,0%, GPP e GJ.

� Perda de peso→ Dose dependente e progressivaElisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.


� EXENATIDE(Byetta®)

� Efeitos colaterais: PREDOMINANTEMENTE GI → TRANSITÓRIOS → DOSE DEPENDENTES

� PANCREATITE → RARA (1:3000) → Deve ser considerada em pct c dor abdominal persistente/severa (c/ ou s/ náuseas)

� Não deve ser usado em pcts com ClCr < 30 ml/min → Cautela com ClCr 30-50 ml/min

� EXENATIDE LAR → 1 injeção SC semanal – 2mg → Menos náuseas que EXENATIDE ( 26x50% )




(Glucagon(Glucagon(Glucagon(Glucagon----like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)



Exenatide� Effects of Exenatide and Lifestyle Modification on Body Weight and

Glucose Tolerance in Obese Subjects With and Without Prediabetes. � ↓ consumo calórico (exenatide, -449 cal; placebo, -387 cal)

� ↓ Peso ( 5,1% x 1,6% , p<0.001) � Normalização dos níveis glicêmicos (77% x 56%)

� Exenatide Affected Circulating Cardiovascular Risk Biomarkers Independently Of Changes In Body Composition.

� ↓ significativamente peso, CA e gordura total e visceral em 6%, 5%, 11% e 13%, respectivamente após 1 ano.

� ↓ PCR em 61%.

� DURATION-5: Exenatide Once Weekly Resulted in Greater Improvements in Glycemic Control Compared with Exenatide Twice Daily in Patients with Type 2 Diabetes

� Exenatide LAR 2 mg reduziu mais a HbA1C(-1.6 vs. -0.9;p<0.0001) � Houve similar redução no peso(-2.3 kg and -1.4 kg)� Náuseas foram menos frequentes c/ Exenatide LAR(14%x35%)


Diabetes Care. 2010 Mar 23

Diabetes Care. 2010 Apr 27

J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 9.

� LIRAGLUTIDA (Victoza®) � Análogo de longa ação → Uso 1x ao dia SC

� Dose: 0,6mg - 1,2mg - 1,8 mg� Foi associado EM RATOS com Neoplasias benignas e

malignas de células C da tireóide → Humanos tem mtmenos células C e expressão do receptor de GLP-1 nestas células é mt baixa

� Não houve alterações nos níveis de calcitonina em estudos em humanos

� PORÉM, não se recomenda o uso em pcts com história pessoal ou familiar de CMT OU NEM 2A ou 2B




(Glucagon(Glucagon(Glucagon(Glucagon----like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)like peptide 1)

LiraglutideLiraglutideLiraglutideLiraglutide, a once, a once, a once, a once----daily human glucagondaily human glucagondaily human glucagondaily human glucagon----like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides like peptide 1 analogue, provides

sustained improvements in sustained improvements in sustained improvements in sustained improvements in glycaemicglycaemicglycaemicglycaemic control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as control and weight for 2 years as

monotherapymonotherapymonotherapymonotherapy compared with compared with compared with compared with glimepirideglimepirideglimepirideglimepiride in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.in patients with type 2 diabetes.

� Liraglutide1,2 mg x 1,8 mg x glimepirida 8 mg� Redução de HbA1c foi -0,6% com glimepirida x -0,9%

com 1,2 mg liraglutide e -1,1% liraglutide com 1,8 mgcom significância estatística

� Liraglutide também foi mais eficaz na redução do peso

� Liraglutide improves treatment satisfaction in people with Type 2 diabetes compared with sitagliptin, each as an add on to metformin

� Patient-reported outcomes are superior in patients with Type 2 diabetes treated with liraglutide as compared with exenatide, when added to metformin, sulphonylurea or both: results from a randomized, open-label study.

Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):348-56.

Diabet Med. 2011 Mar;28(3):333-7.

Diabet Med. 2011 Mar 9.

LIRAGLUTIDALIRAGLUTIDALIRAGLUTIDALIRAGLUTIDA

• Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a26-week randomised,parallel-group,multinational,open-label trial (LEAD-6).

- Maior ↓ na A1C com liraglutida do que com exenatide (-1.12% vs -0.79% ; p<0.0001) e- Mais pcts atingiram A1C < 7% com liraglutida (54%vs 43%, respectivamente; RR 2.02;

p=0.0015), com similar ↓ peso (liraglutida-3.24 kg vs exenatide-2.87 kg), mas com menosepisódios de hipoglicemia (1.93 vs 2.60 eventos/pct/ano; p=0.0131)

� Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did nothave adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial.

� Maior ↓ na HbA1c com liraglutida do que com sitagliptina: 1.8 mg liraglutide (-1.50%) x 1.2 mg liraglutide (-1.24%) x sitagliptin (-0.90%)

� Náuseas + comum c/ Liraglutida

.


Lancet, 2010 April 24;375(9724):1447-56

Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47

GLPGLPGLPGLP----1 and 1 and 1 and 1 and CalcitoninCalcitoninCalcitoninCalcitonin Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of Concentration in Humans: Lack of Evidence of CalcitoninCalcitoninCalcitoninCalcitonin

Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or

NondiabeticNondiabeticNondiabeticNondiabetic Obese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLPObese Subjects Treated with the Human GLP----1 Analog, 1 Analog, 1 Analog, 1 Analog, LiraglutideLiraglutideLiraglutideLiraglutide

� Concentração sérica de Calcitonina foi medida a cada 3 meses por2 anos em uma série de trials com mais de 5000 indivíduos recebendo liraglutida x terapia controle

� As médias das concentrações basais de Calcitonina foram no limite inferior da normalidade em todos os grupos de tratamento e permaneceu baixa durante todo o período de estudo

� Em 2 anos, valores de uma média geométrica estimada não foi maior que 1,0 ng/l, bem abaixo do limite superior da normalidade para o sexo masculino e feminino.

� Proporções de indivíduos com Calcitonina com aumento clinicamente relevante de >20 ng/litro, foram muito baixas em todos os grupos.

� Não houve nenhuma relação dose ou tempo-dependente e nenhuma diferença consistente entre os grupos de tratamento.

J Clin Endocrinol Metab.Vol. 96 (3):853-860, 2011

ALBIGLUTIDAPotential of Albiglutide, a Long-Acting GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes: A randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing.

• Administração de albiglutida similarmente melhorou controle glicêmico (↓ A1C −0.87% com 30 mg/sem albiglutida, −0.79% com 50 mg/2 sem e −0.87% com 100 mg/mês vs. −0.17% placebo, P < 0.004 e exenatide −0.54%).

• Houve perda de peso (−1.1 to −1.7 kg) nos grupos da Albiglutida• Eventos adversos GI foi menor com albiglutida 30 mg semanal x altas doses

quinzenais e mensais de albiglutide ou exenatida.

� TASPOGLUTIDE• Treatment With the Human Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 Analog

Taspoglutide in Combination With Metformin Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Alone: A double-blind placebo-controlled study.

• Uso de Taspoglutida em combinação com metformina causou significativa (p< 0.0001) melhora no controle glicêmico ( ↓ A1C -1.0 % com 5 mg/sem, -1.2 % com 10 mg/sem, -1.2 % com 20 mg/sem, -0.9 % com10 mg/2 sem, -1.0% com 20 mg/2 sem vs. -0.2 % com placebo)

• Houve ↓ de peso significativa (-2.1 kg com 10 mg/sem, p = 0.0035 vs. placebo; -2.8 kg com 20mg/sem, p< 0.0001 e -1.9 kg com 20mg/2sem, p = 0.0083 vs. placebo -0.8 kg).

•

Diabetes Care, October 2009, 32(10) 1880–1886

Diabetes Care, July 2009, 32(7) 1237–1243.

LIXISENATIDE

� Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus.� Uso 20 mcg SC 1 x ao dia� Eficácia e segurança no DM2 são demonstradas com

lixisenatide em monoterapia e em combinação com metformina

� Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus

� Lixisenatide melhorou o controle glicêmico, promoveu perda de peso e demonstrou promissora ação de preservação das células-beta

Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):549-57

IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13.

Inibidores DPP-IV

Objetivo: inibir a rápida queda dos níveis de GLP-1 na circulação após uma refeição.

Ação:� Aumentam os níveis de GLP-1 intacto

○ estimulam secreção de insulina○ inibem a secreção de glucagon○ preservam a célula β estimulando proliferação

celular e inibindo apoptose� Não atuam sobre o esvaziamento gástrico e não

promovem redução do peso� Uso VO em monoterapia OU combinado


Inibidores DPP-IV

Eventos adversos:

• Pequeno↑ de risco de nasofaringite, sinusite, ITU e cefaléia

• PANCREATITE : 88 casos c Sitagliptina (similar a Exenatide)

• DISFUNÇÃO HEPÁTICA c/ Vildagliptina → AST/ALT pré-tto e a cada 3 meses no 1º ano → Suspender se > 3x o valor normal

• Neutros sobre o peso e ↓ risco de hipoglicemias• Reações de hipersensibilidade (SITA, VILDA e SAXA)


Sitagliptina

� JANUVIA TM ®

� Apresentação: COMP 25,50 e 100mg.� Dose: ○ 100mg – 1x/dia○ ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia○ ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia

� JANUMET TM ®

� Sitagliptina + Metformina� Apresentação: COMP 50/500 mg e 50/1000mg.



Sitagliptina

� Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes.

� Sitagliptina foi tão eficaz quanto a Metformina (↓ A1C −0.43% e −0.57%, respectivamente) no controle glicêmico, mas com menos efeitos GI (11.6 x 20.7%)

� > redução na HbA1C foi observada em pcts c HbA1C >or =8% no grupoSitagliptina e Metformina (-1.13% x 1.24%)

� ↓ peso ocorreu em ambos os grupos sitagliptina x metformina (-0.6 kg x -1.9 kg , p < 0.001)

� Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metforminmonotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.

� < Hipoglicemias e perda de peso c/ Sita (-0.8 kg) x ganho de peso c/ SU (1.2 kg), p<0,001

Diabetes Obes Metab. 2010 Mar;12(3):252-61

In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8

Vildagliptina

� Galvus ®

� Apresentação: COMP de 50mg� Dose: ○ 50mg de 12/12h○ ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia○ ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia

� Galvus ® Met

� Vidagliptina + Metformina� Apresentação: COMP 50/500mg



VILDAGLIPTINA

� Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes.

� Similar redução na A1C com glicazida e vildagliptina, mas com < ganho de peso (0.8 kg vs. 1.6 kg) e hipoglicemia (0.7% vs. 1.7%)

� Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial.

� Similar melhora na A1c comparada a Metformina (0.64 x -0.75%), mas com maior tolerabilidade GI (24,8 x 15%)

SAXAGLIPTINA - Onglyza™ (2,5 OU 5 mg 1x/dia)

� The Efficacy and Safety of Saxagliptin When Added to Metformin Therapy in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes With Metformin Alone.

� Maior ↓ na A1C com saxagliptina (2.5, 5 e10 mg) adicionada à metformina do que placebo (-0.59, -0.69 e -0.58 vs. +0.13%; P < 0.0001)

� Houve melhora na função da cél. Beta em todos os grupos com saxagliptina.



Horm Metab Res. 2009 Dec;41(12):905-9

Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):804-12

Diabetes Care, September 2009, 32(9)1649–1655

Outros inibidores da DPP-IVALOGLIPTINA – NESINA® (12,5 OU 25 mg 1x/dia)

� Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia.

� Adição de alogliptina à insulinoterapia prévia (com ou sem metformina) melhoroucontrole glicêmico em pcts com DM2 (↓ A1C -0.63 e -0.71 vs. placebo -0.13; p < 0.001), sem ganho de peso ou hipoglicemia

DUTOGLIPTINA (200 ou 400 mg 1x/dia)

� Dutogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

� Fase II de ensaios clínicos mostraram ↓ A1C com dutogliptina assoc. a outros ADO; fase III em andamento

LINAGLIPTINA (2,5, 5 ou 10 mg 1x/dia)

� Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial.

� Estudo fase III com linagliptina 5 mg x placebo mostrou ↓ na HbA1c de -0.69 – 1.01% (p < 0.0001) / Hipoglicemia foi semelhante nos 2 grupos

Diabetes Obes Metab. 2009 Dec;11(12):1145-52

Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63

Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63

Pramlintida

� Amilina:• Co-secretado com insulina pela célula β em resposta à ingesta

de alimentos� Análogo sintético da amilina

� Em uso concomitante de insulina� Via subcutânea antes de cada refeição� Dose: 60-120mcg antes das refeições.

Paciente alvo: DM tipo 2, obeso, em uso de insulina e com mal controle glicêmico ou com ganho excessivo de peso.


Ações da Pramlintida

� Diminui a velocidade de esvaziamento gástrico;� Inibe a secreção pós-prandial de glucagon; � Diminui a ingestão alimentar por provável ação central.� Ação principal na glicemia pós-prandial� Queda na HbA1c de 0,5-1,0%� Redução de peso

� Efeitos Colaterais:� Náuseas em até 30% dos pacientes ; � Perda de peso (1,5Kg em até 6 meses)� Não ocasiona hipoglicemia� Atenção para redução de dose de insulina ao associar a

pramlitida.



Pramlintida

� Sustained Weight Loss Following 12-Month Pramlintide Treatment as an Adjunct to Lifestyle Intervention in Obesity Diabetes Care 31:1816-1823, 2008

� 40 e 43% dos pcts tratados com120 mcg e 360 mcg de pramlitida atingiram perda > 10% do peso corporal com 12 meses de tto (vs. 12% do placebo)

� Mais náuseas foram relatadas (9-29% pramlintida vs. 2% placebo)

� Randomized Comparison of Pramlintide or Mealtime Insulin Added to Basal Insulin Treatment for Patients With Type 2 Diabetes.

� Mais pcts com pramlitida atingiram o end point primário (A1C <7% sem ganho de peso ou hipoglicemia) do que com insulina ação rápida (30 vs. 11%, P = 0.018) com dose similar de insulina basal

� > ganho de peso (+4.7 vs. +0.0 kg, P < 0.0001) e hipoglicemia (82 vs. 55%) com IAR do que com pramlitida

Diabetes Care 31:1816-1823, 2008

Diabetes Care, September 2009, 32(9) 1577–1582


.

Em estudo:� Initial combination therapy with metformin and colesevelam for achievement of glycemic

and lipid goals in early type 2 diabetes

� ↓ HbA1c em 1,1% com metformina colesevelam x 0,8% com placebo /Metformina� ↓ LDL, não-HDL, CT , PCR e apoB e ↑ apoA -I , HDL e TG (18,6%)

� Dapagliflozin (2,5, 5 OU 10 mg 1x/dia VO)

� A Study of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Receiving High Doses of Insulin Plus Insulin Sensitizers: Applicability of a novel insulin-independent treatment.

� Dapagliflozin 10 mg/dia, que inibe seletivamente reabsorção renal glicose, ↓ A1C (−0.70 e −0.78%), melhorou níveis de GJ e GPP e ocasionou > ↓ peso do que placebo (≠ de 2,4 a 2,6kg).

� Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemiccontrol with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

� Após 24 sem, houve ↓HbA1c -0,30% no grupo placebo x -0,67% (p = 0,0002) no grupo da dapagliflozina 2,5 mg, -0,70% (p <0,0001) no grupo de 5 mg, e -0,84% (p <0,0001) no de 10 mg.

� Episódios de hipoglicemia foram semelhantes: dapagliflozina (2-4%) x placebo (3%). � Os sinais, sintomas e outros relatos sugestivos de infecções genitais foram mais freqüentes nos

grupos de dapagliflozina (2,5 mg, 11 pacientes [8%], 5 mg, 18 [13%]; 10 mg, 12 [9%]) x placebo (sete [5%]).

Endocr Pract. 2010 Jul-Aug;16(4):629-40

Diabetes Care, September 2009

Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33

Insulinoterapia

� GJ > 250mg/dL, glicemia pós-prandial > 300mg/dL, A1C > 10% ou muito sintomáticos com poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso.

� Apesar do tto otimizado, apresentem HbA1c > 7%

� Surgimento de grave disfunção renal ou hepática� Temporariamente, em situações de estresse agudo

(IAM, sepse, AVC...)� Gravidez


Insulinoterapia – Tipos de insulinaTipo Início Pico Duração

Glargina 2 – 4 h - 20 – 30 h

Detemir 2 – 4 h - 12 – 20 h

NPH 2 – 4 h 4 – 8 h 12 – 16 h

Regular 30 min -1 h 2 – 3 h 5 - 8 h

Lispro 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Aspart 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Glulisina 5 - 15 min 30 – 90 min 4 – 6 h

Pré-misturas::NPH+REGULAR (90/10, 80/20, 85/15, 70/30) , LISPRO BIFÁSICA (HUMALOG MIX® 25/75, 50/50), ASPART BIFÁSICA (NOVOMIX®30/70, 50/50)

Esquemas de Insulinização

� Esquema 1: Insulina Bedtime (NPH, Glargina ou Detemir) + hipoglicemiantes.

� Esquema 2: NPH + Regular ou Glargina/Detemir + Aspart/Lispro/Glulisina , antes do café e do jantar, sendo 60% manhã e 40% à noite (adaptável).

� Esquema 3: NPH, Glargina ou Detemir + Lispro/Aspart/Glulisinaantes de cada refeição



Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes

ADA


Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para Recomendação da ADA para

metas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adultometas glicêmicas no adulto

� HbA1c → < 7,0%

� Glicemia de jejum → 70-130 mg/dl

� Glicemia pós-prandial → < 180 mg/dl

� Metas glicêmicas devem ser individualizadas baseadas em:

-Duração do DM

-Idade do pct / Expectativa de vida-Comorbidades associadas-Presença de DCV ou Complicações microvasculares avançadas-Hipoglicemias frequentes


VADT (VETERANS AFFAIR DIABETES TRIAL)

-40% com evento CV

-Endpoints primários do estudo: Eventos CV

-↓ albuminúria no grupo intensivo; nenhuma diferença na retinopatia ou neuropatia.

N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39

ADVANCE - (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and

Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)

18,1% X 20,0%

18,1% X 20,0% 9,4% X 10,9%Nefropatia: 4,1% X 5,2%; P=0,006

-Endpoint primário: combinação de eventos microvasculares (nefropatia e retinopatia) e eventos CV maiores (IAM, AVC, morte CV)

ACCORD - (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

- + uso de insulina em combinação com múltiplos AHO no grupo intensivo → ganho de peso e hipoglicemia severa

- Interrompido 17 meses antes por ↑ 22% mortalidade no grupo intensivo (257 x 203, RR 1,22; 95%CI 1,01-1,46), com semelhante ↑ morte CV

- + de 90% dos pcts do grupo intensivo estavam em uso de ROSIGLITAZONA

Considerações

� Análise dos achados de mortalidade do ACCORD ( avaliação de variáveis incluindo ganho de peso, uso de drogas específicas ou combinação de drogas, hipoglicemia) não conseguiram identificar uma clara explicação p o excesso de mortalidade no grupo intensivo, PORÉM observou-se que NÃO HOUVE ↑ DA MORTALIDADE ENTRE OS PCTS DO GRUPO INTENSIVO QUE TINHAM HbA1C < 7%

� Além disso, OS DE RISCO MAIS ELEVADO PARA MORTALIDADE FORAM AQUELES COM > HbA1C

Diabetes Care 2010;33:983–990

Considerações

� Os 3 estudos incluíam pcts com DM estabelecida (média 8-11 anos) e DCV ou mútiplos FR, sugerindo aterosclerose estabelecida

� Análises subsequentes dos estudos sugeriram maior benefício na DCV no grupo intensivo em pcts com duração < DM, <A1C na entrada e/ou ausência DCV

� Follow-up do UKPDS sugeriram que controle intensivo após diagnóstico DM em pcts com < risco DCV pode oferecer proteção a longo prazo para eventos CV


Considerações

� Análise subsequente do VADT demonstrou efetiva ↓ eventos CV no controle intensivo de pcts com menos aterosclerose no início (pelo escore de cálcio), mas não em pcts com aterosclerose + extensa

� Análise de subgrupos sugeriu que redução de eventos CV ocorreu em pacientes sem história de DCV (RR 0,84; 95% CI 0,74-0,94)

� Ausência de ↓ de eventos CV no grupo intensivo dos 3 estudos não deve levar ao abandono da meta de A1C < 7,0%


Medidas Adicionais

� Controle HAS (< 130 x 80 mmHg) � Controle de dislipidemia

� Droga de escolha: estatinas � Metas:

- TG < 150- CT < 200- LDL < 100 s/ DAC e < 70 c/ DAC- HDL > 40 homens e > 50 mulheres


AAS em diabéticos

� Prevenção primária em pacientes com DM e risco CV aumentado (risco em 10 anos > 10%):

� Homens > 50 anos e mulheres > 60 anos + FR:

- Tabagismo- HAS- Micro ou macroalbuminúria- Dislipidemia- História familiar de DAC

� DOSE: 75 – 162 mg/dia� Prevenção secundária em pacientes com DM e história

de DACIn: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Bandeira, F. et al. p.271-279.

MEV + METFORMINA

OU

INSULINOTERAPIA

SE:

� GJ > 250mg/dL� GPP > 300mg/dL� HbA1C > 10%� Gravidez� Estresse agudo

ACARBOSE +SULFONILURÉIA OU

AGONISTAS DE GLP-1 OU INIBIDORES DA

DPP-IV

METFORMINA +INIBIDORES DA DPP-IV

METFORMINA +AGONISTAS DE GLP-1

METFORMINA +SULFONILURÉIA

INSULINOTERAPIA + METFORMINA COM OU

SEM PRAMLITIDA

OU

TERAPIA TRIPLA :

� METFORMINA OUACARBOSE +SULFONILURÉIA+INIBIDOR DE DPP-IV

� METFORMINA OUACARBOSE +SULFONILURÉIA+AGONISTA DE GLP-1

Documents

DIABETES MELLITUS TIPO 2 - UED- · PDF fileNa ausência dos critérios acima, iniciar rastreio para DM a partir dos 45 anos ... Dietas com baixo teor de carboidratos ou restritivas