Síndrome de Cushing - ued-ham.org.bredndrome... · diagnÓstico da sÍndrome de cushing • História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno: - orais, injetáveis, tópico e inalatório,

Síndrome de Cushing

Patrícia Mesquita MR1, UED -HAM

Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

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Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

SÍNDROME DE CUSHING

INTRODUÇÃO

• Diagnóstico e diagnóstico diferencial desafio para endocrinologia

• Tto só deve ser realizado quando correto diagnóstico estabelecido

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Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1


DEFINIÇÃO• Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada ao excesso de glicocorticóide (GC) livre circulante

• Diagnóstico difícil – nenhum sinal/sintoma patognomônico


INTRODUÇÃO• Incidência:

- Imprecisa na SC

- Subestimada na SC iatrogênica, no hipercotisolismo leve e na SdACTH ectópico

- DC: 1,2 a 2,4/milhão/ano

• Incidência relacionada ao sexo:

- Homens tinham 3x maior incidência de Sd ACTH ectópico 30a atrás, mas ↑ CA de pulmão em mulheres fumantes tem ↓ essa ≠

- Mulheres: 3-8x mais prováveis de ter DC que homens (razão ?)

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UpToDate 19.1


INTRODUÇÃO

• Incidência relacionada à idade:

• Sd ACTH ectópico:

- Paralela à incidência de carcinoma de pulmão (>50a)

- Tu carcinóide: idade mais precoce, mas raro em crianças

• DC:

- Pp mulheres de 25-45a

• Tu adrenal:

- Distribuição bimodal: pequenos picos na primeira década de vida e com 40-50a

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ETIOLOGIA

• Uso de quantidades suprafisiológicas de GC exógenos

• Síndrome de Cushing endógena:

� ACTH-dependente (80%):

- Doença de Cushing (adenomas pituitários) 70%

- Síndrome de ACTH ectópica 10%

- Fonte desconhecida de ACTH 5%

� ACTH-independente (20%):

- Adenoma adrenal 10%

- Carcinoma adrenal 5%

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ETIOLOGIA

� ACTH-independente causas raras:

- Hiperplasia micronodular pigmentosa primária (PPNAD)

- Hiperplasia macronodular adrenal (AIMAH)

- Sd de McCune-Albright

- Complexo de Carney

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PATOGÊNESE• Doença de Cushing:

- Incerta

- ↓ expressão do inibidor ciclina-dependente p27

- ↑ expressão ciclina E e Ki-67 → ↑ atividade proliferativa

- Estrógeno (?)→ predomina em mulheres na idade reprodutiva e em homens na fase pré-puberal

- Maioria tu corticotrófico <1cm → expressam gene pró-ópio-melanocortina (POMC) → peptídeo formado é clivado para ACTH

- Macroadenomas esse processo é deficiente → secretam POMC não processada→ “silenciosos”, só com efeito de massa tumoral

- Tumores relativamente resistentes aos efeitos dos GC, por alteração na expressão do receptor de ACTH nos corticotróficos

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PATOGÊNESE

• Sd ACTH ectópica:

- CA pulmão peq cél: POMC é ativada por diferentes fatores de transcrição (ex: E2F)

- Tumores carcinóides: fenótipo molecular semelhante ao dos tumores corticotróficos hipofisários

• AIMAH:

- Expressão aberrante nas adrenais de receptores não presentesnormalmente ou ↑ expressão receptores presentes usualmente

- Secreção de cortisol mediada por receptores de membranafuncionais para o GIP, vasopressina, catecolaminas, IL1, leptinas, LH, serotonina e outros

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PATOGÊNESE

• PPNAD:

- Peq nódulos adrenais não visualizadas em imagem

- Pode ocorrer isolada ou como parte do complexo de Carney

- Pp em adolescentes ou adultos jovens

- Presentes mutações em linhagens germinativas da subunidadereguladora R1A do PKA (PRKAR1A)

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PATOGÊNESE

• Sd McCune-Albright:

- Mutação ativadora pós zigótica do gene GNAS1

- Fenótipo diverso, podendo ocorrer nas primeiras semanas de vida

• Tu adrenais corticais:

-↑ prevalência de mutações de beta-catenina, pp nos adenomas e tbno PRKAR1A raramente

- Carcinomas:

- Comum perda de alelos no locus 11p15, com ↑expressão de IGF-2 e ↓ p57/kip2, desequilíbrio que favorece o crescimento celular

- Mutação específica na linhagem celular do p53 associada com índice ↑ de carcinoma adrenocortical no Brasil

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Podem ser discretas

• Apresentação de modo cíclico

• Sd Cushing X obesidade

�sinais de perda protéica:

- pele fina

- fácil contusão

- fraqueza muscular

• Crianças: obesidade generalizada + ↓ VC

• Homens: + comuns → estrias violáceas, atrofia muscular, osteoporose e litíaserenal(45%)

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• ↑ gordura central: pp face, pescoço, tronco e abdome, extremidades usualmente poupadas

• Disfunção gonadal: comum em ambos ossexos

• Qualidade de vida: prejuízo

• ↑ risco cardiovascular

• Hiper-homocisteinemia e ↓ folato

• Esteatose hepática: 20% dos pte

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• Sintomais mais sugestivos de hipercortisolismo:

- Ferimento fácil

- Pletora facial

- Estrias purpúreas largas (>1cm)

- Fraqueza muscular proximal

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J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008



• Sinais de excesso androgênico de adrenais:

- Pp mulheres com carcinoma adrenal, secreção de grandes quantidades de precursores androgênicos (tumores de secreção mista)

- Hirsutismo: normalmente leve e limitado ao rosto

- Cabelo: muitas vezes fino

- Pele oleosa e acne na face, pescoço e ombros

- Aumento da libido

- Virilização, incluindo calvice temporal, agravamento da voz e hipertrofia do clitóris

- Homens podem desenvolver puberdade precoce

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Fraqueza e atrofia muscular proximal:

- Comuns

- Induzidas pelo efeito catabólico dos GC em excesso na musculatura esquelética

- Dificuldade para se levantar de uma posição de cócoras ou da cadeira, sem assistência, incapaz de subir escadas

- Raros no pseudo-Cushing

• Hipocalemia: ↑ da atividade mineralocorticóide, pode ↑ a fraqueza em pacientes com HC grave, pp Sd ACTH ectópico

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Metabolismo ósseo:

-↓ DMO: tende a normalizar com o tto

- Osteoporose: comum na SC. Pela ↓ da absorção intestinal de cálcio, ↓ da formação óssea, ↑ da reabsorção óssea e ↓ da reabsorção renal de cálcio

- Fraturas patológicas → dor óssea grave

-↑ da reabsorção óssea → hipercalciúria e cálculos renais

• Irregularidade menstrual:

- ↑ do CS e ↓ das concentrações séricas de estradiol

- Supressão da secreção do GnRH pela hipercortisolemia

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Intolerância à glicose:

- Comum

- Pp por estimulação da gliconeogênese pelo cortisol, RI periférica pela obesidade, e supressão direta da liberação de insulina

- Hiperglicemia franca: 10-15% dos pte, pp com história familiar de DM2

- Hiperglicemia mal controlada em um pte obeso pode ser um indício da presença de SC

- Não se recomenda a triagem rotineira dos diabéticos para SC

- SC com hiperglicemia → tto igual ao de qualquer outro paciente diabético

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• HAS:

- Uma das principais causas de morbidade e mortalidade na SC

- Patogênese é multifatorial e não totalmente compreendida

• Eventos tromboembólicos:

- ↑ do risco de TEV tem sido relatada na maioria dos estudos

- ↑, induzido por GC, dos fatores de coagulação, pp fator VIII e complexo do fator de von Willebrand, e ↓ na atividade fibrinolítica

- Obesidade e a cirurgia tb parecem contribuir

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• Mortalidade:

• Associada com ↑ morbidade e mortalidade

� Um estudo de base populacional da SC, a mortalidade foi maior no primeiro ano após o diagnóstico, algumas das mortes antes do início do tto

- No entanto, a taxa de mortalidade em pte curados da DC não ↑

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• Alterações neuropsicológicas e cognição:

- Sintomas de doença psiquiátrica ocorrem >1/2 dos pte com SC de qualquer etiologia, presumivelmente pelo excesso de cortisol

- Alguns têm doenças psiquiátricas como sintoma de apresentação

• Os sintomas psicológicos mais comuns são:- labilidade emocional- depressão agitada- irritabilidade- ansiedade- ataques de pânico- paranóia leve

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• Alterações neuropsicológicas e cognição:

- Insônia: freqüentemente um sintoma precoce, parece ser causado por altas concentrações séricas de cortisol durante o sono

- Depressão: em 2/3 dos pte, geralmente atípica

- Após correção do hipercortisolismo, a resolução dos sintomas psiquiátricos é variável

- Aprendizagem, cognição e memória (pp memória a curto prazo) são prejudicados pelo hipercortisolismo

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• Infecção e função imune:

- GC inibem a função imune, aumentando frequência de infecções

- O mecanismo é mal compreendido:

- queda na circulação de células CD4

- diminuição da atividade das células natural-killer

- GC inibem a síntese de quase todas as citocinas

- Inibição da liberação de citocinas → ↓ nas respostas inflamatóriase febris → infecção bacteriana pode ser de difícil suspeita

- O aumento da susceptibilidade à infecção ocorre apesar doaumento na contagem de neutrófilos circulantes induzida pelos GC

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• Achados oftalmológicos:

- Aumento da pressão intra-ocular raramente ocorre na SCendógena, é mais comum com a administração de GC exógenos, ppos tópicos

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• Hiperpigmentação induzida pelo ACTHaumentado

- Mais freqüente na Sd ACTH ectópico,menos freqüente na doença hipofisária

- Pode ser generalizada, mas é maisvisível em áreas expostas à luz (face,pescoço e dorso das mãos) ou à traumaleve crônico, fricção ou pressão (cotovelos,joelhos, coluna, articulações, cintura,diafragma e ombros)

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UpToDate 19.1



Sequence of pictures in a boy with Cushing's disease. Panel A: Age six years, before apparent onset of Cushing's syndrome. Panel B: Age seven years, still with little evidence of cushingoid appearance. Panel C: Age eight years, with early facial rounding. Panel D: Age nine years, with "moon" facies. Panel E: Age 11 years, with florid Cushing's disease. Reproduced with

permission from Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, Foster, DW,

Wilson, JD (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1996.________________________________________________________________________________________________________________________

UpToDate 19.1

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DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING



• História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno:

- orais, injetáveis, tópico e inalatório, e acetato de megestrol, um progestogênio com certa atividade intrínseca de GC

• Chave:

- Desenvolvimento simultâneo e aumento da severidade de vários sintomas, mas não deve ser condição necessária para o diagnóstico, ppse sintomas mais específicos presentes

- Pte com características atípicas, pela severidade, ex: HAS resistente, osteoporose importante sem explicação de uma causa secundária, depressão resistente à drogas

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UpToDate 19.1European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13

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European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13





• SC factícia:

- Doença rara

- <1% dos pte com SC

- Ingestão escondida de um GC, pp pte próximos a profissionais de saúde

- Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse transtorno e pode ser difícil excluir com testes laboratoriais

- Pistas para o diagnóstico: valores baixos de UFC

- Teste laboratorial mais importante: detecção de GC sintéticos na urina por cromatografia líquida de alta pressão

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UpToDate 19.1



• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):

- Para complicar ainda mais o diagnóstico: o hipercortisolismo poder ocorrer em várias doenças que não a SC, ex:

� Pacientes sob estresse físico, ex: uma infecção bacteriana grave

� Pacientes com obesidade grave, pp visceral

� Pacientes com estresse psicológico, pp transtorno depressivo maior e graves sintomas melancólicos

� Pacientes com alcoolismo crônico

- Dados sugerem que até 80% dos pacientes com transtorno depressivo maior têm aumento da secreção de cortisol, mas usualmente mínima, raramente desenvolvem SC clínica

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UpToDate 19.1



• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):

- Alcoolismo crônico é uma causa ainda mais rara

- Alterações hormonais desaparecem rapidamente durante a abstinência

- Clinicamente, os pacientes raramente têm sinais cutâneos da SC (friabilidade, o ferimento fácil) ou muscular (atrofia muscular proximal e fraqueza)

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UpToDate 19.1

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• Incidentalomas adrenal e SC subclínica:

- Hipercortisolismo leve, sem manifestações clínicas da SC, é a anomalia hormonal mais freqüentemente encontrada nos incidentalomas adrenais

- Geralmente sem os estigmas habituais da SC franca, mas podem ter um ou mais dos efeitos, como obesidade, HAS, IG ou DM , DLP, osteoporose

- O espectro de anormalidades bioquímicas pode variar:

� Casos mais leves: UFC de 24h normal, CSa à meia-noite pouco ↑ e CS incompletamente suprimido pós 1 mg de dexa e níveis plasmáticos do ACTH parcialmente suprimidos

� Casos mais graves: UFC, CSa à meia-noite, e CS pós 1 mg de dexa elevados, e ACTH plasmático pode ser indetectável

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UpToDate 19.1

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J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1223–1236



•HS: 0,2-2% pop adulta

• 1-10% pte DM ou com osteoporose

• Associado com algumas complicações crônicas (HAS, obesidade/sobrepeso, DM, osteoporose)

• Cura do HS pode levar a melhora da HAS e DM

• Grande estudo prospectivo, randomizado é necessário

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UpToDate 19,1European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13



• Testes primeira linha: altamente sensíveis, simples de realizar, pp ambulatorialmente, e não é caro:

- UFC (≥2 testes)

- CSa (2 medidas)

- 1mg dexa

- baixa dose dexa (2mg/d por 48h)

• 2 testes anormais: diagnóstico de SC é confirmado

• Se resultados dos testes discordantes ou apenas ligeiramente anormal: pte deve passar por avaliação adicional

• Se resultados dos testes normais: o pte não tem SC, a menos que seja extremamente leve ou cíclico

• Avaliação adicional: se SC cíclica é suspeita (UFC ou CSa)

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• Para todos os testes:

- Imunoensaios baseado em anticorpos (RIA e ELISA) podem ser afetados por reação cruzada com metabólitos do cortisol e GC sintéticos

- HPLC e espectrometria de massa não têm esse problema, usados atualmente com mais freqüência

- Mas algumas drogas (carbamazepina e fenofibrato) tb podem interferir com alguns destes métodos de cromatografia, causando valores falsamente ↑

- HPLC e LC-MS/MS: os limites superiores de normalidade são um pouco menores que para os métodos com anticorpos

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Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoJ Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008


DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHINGTeste de supressão com baixa dose de dexametasona:

• SC: perda do feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

• Pessoa normal: dexametasona, que não é mensurada nos ensaios do cortisol, causa supressão do ACTH e do cortisol

� 1mg às 23h → medida do cortisol sérico às 8-9h

�48h (0,5mg 6/6h por 2 dias) → primeira dose às12h, medida do cortisol 2h após última dose (8h)

- Se cortisol < 1,8µg/dL(50nmol/L), após ambos os testes: exclui SC (S: 95% e E: 70-80%)

- Avaliar risco de má absorção ou uso de fármacos q alterammetabolismo da dexa

• Falso +: terapia estrogênica, gestante (↑ CBG), pte hospitalizados

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DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHINGCortisol plasmático da meia-noite (CS):

• Ritmo normal: ↑ ACTH 3-4h, pico 6-8h → ↓ decorrer do dia

• Cortisol reflete esse ritmo, maiores níveis entre 8-9h e ↓ à meia-noite para <1,8µg/dL

• SC: ritmo alterado

• Concentrações de CS ou CSa de manhã não têm valor diagnóstico, exceto se extremamente ↑

• À noite, o nadir normal do CS é preservado em pacientes obesos e deprimidos, mas não naqueles com SC



Cortisol plasmático da meia-noite (CS):

• Necessário: admissão por 48h para restabelecer ritmo circadianonormal nas pessoas não afetadas e evitar falso +

• Não avisar da coleta, orientar pte dormir até no máximo 22:30h, coletar com 5min do pte acordado

• Especificidade mt baixa qd dç aguda, por ritmo circadiano alterado: CS da meia-noite ↑

• SC:

- >7,5µg/dL (207nmol/L), pte acordado

- >1,8µg/dL, pte dormindo

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Cortisol salivar noturno (CSa):

• Reflete cortisol livre circulante

• Não é afetado pela qtd de saliva circulante

• Fácil coleta, estável à temperatura ambiente por vários dias, pode ser feito pelo próprio pte em casa

• S: 95% / E: 98%

• Pessoa normal:<4nmol/L(145ng/dL) entre 23 e 00:00h (ELISA ou LC-MS/MS)

• Especialmente útil para pte com suspeita de SC cíclica, SC leve e em crianças, pq pode coletar muitas amostras durante um período prolongado de tempo e entrega das amostras de uma única vez

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Cortisol salivar noturno:

• Os critérios utilizados para interpretar os resultados do CSa diferem entre os estudos, devido ao ensaio ou diferenças na coleta

• Influência de gênero, idade e condição médica coexistente na concentração do CSa tarde da noite não está bem caracterizada

• A dosagem do CSa tarde da noite é um teste útil para o diagnóstico de SC, mas ensaios apropriados devem ser utilizados para sua interpretação

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J Clin Endocrinol Metab, October 2009, 94(10):3647–3655



• Medida do CSa é um método simples, reprodutível e confiável para avaliar o eixo HHA

• S e E >90% no diag SC endógena

• Tb útil para monitorar pte em remissão/recorrência da DC pós cirurgia hipofisária

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Endocrine Journal 2010, 57 (4), 331-337


• Avaliação da acurácia do CSa, UFC, CS da meia-noite na SC

• UFC da meia-noite promove pouco informação para diag SC

• CSa e CS meia-noite têm correlação positiva e útil para diag SC

• CSa da meia-noite >0,4mcg/dL teve S 86% e E 100% (eletroquimioiluminescência)

• CSa é um método primário de escolha no screening de pte com suspeita de SC

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Clinical Endocrinology (2010) 72, 17–21



• LC-MS/MS elimina reatividade cruzada dos imunoensaios usados para medida do cortisol salivar

• Esse estudo demonstrou uma excelente S e E diagnóstica do CSacom LC-MS/MS na avaliação do eixo HHA e superioridade sobre o CS qd a CBG está alterada



Cortisol livre urinário (UFC):

• Avaliação direta do cortisol livre circulante (biologicamente ativo)

• Excesso de cortisol circulante satura as proteínas ligadoras (CBG) e é excretado na urina como cortisol livre

• Valor > LSN para o método: teste + com alta sensibilidade

• 1 só medida tem baixa S para hipercortisolemia intermitente

• E: prejudicada nas análises baseadas em anticorpos(imunoensaios), pq podem ocorrer reações cruzadas. Melhor poroutras técnicas (cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massa)

• Falso ↓: IR com TFG<30mL/min ou coleta incompleta

• Falso ↑: digoxina, carbamazepina, depressão grave, SOP________________________________________________________________________________________________________________________


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Populações especiais:

• Grávidas: recomedado uso do UFC e contra teste com dexametasona inicialmente

• Epilepsia: recomendação contra teste de dexa em pte recebendodrogas antiepilepticas que aumentam sabidamente o clerance de dexa e recomendado medida do cortisol não suprimido no sangue, saliva ou urina

• Insuficiência renal: sugerido usar teste de dexa 1m overnight maisdo que UFC em pte com IR severa

• SC cíclica: sugerido medida do UFC ou CSa mais do que testecom dexa

• Incidentaloma adrenal: sugerido teste dexa 1mg ou CS da meia-noite, mais do que UFC na suspeita de SC leve

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• Algoritmo para teste de pte com suspeita de SC

• Critérios diagnósticosque sugerem SC:

-UFC > LSN para o método (≥2testes)

-CS >1.8µg/dl (50 nmol/L)pós 1mg dexa

-CSa da meia-noite >145 ng/dl (4nmol/L)


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING

• Confirmado a SC e hipercortisolismo→ identificar a causa, saber se é ACTH dependente ou não

ACTH Plasmático:

• Bom manuseio da amostra é essencial, pq ACTH é rapidamentedegradado

• Necessário centrifugação a frio imediatamente após coleta, congelamento a -40°C

• Coleta: qq hora do dia, pela perda do ritmo circadiano

• Melhor desempenhado com radioimunoensaio em dois sítios

• Níveis de ACTH são menores na DC que na secreção ectópica de ACTH, mas pode haver sobreposição de valores entre as etiologias________________________________________________________________________________________________________________________




ACTH Plasmático:

• ACTH <5pg/mL : SC origem adrenal → TC adrenais

• ACTH >20pg/mL: SC ACTH dependente → investigar a causa

• ACTH entre 5-20pg/mL→ menos definitivo, mas usualmente indicaACTH dependente → pode ser útil teste de estímulo com CRH

• Cuidado: DC pode ter níveis de ACTH <10pg/mL

• Recomenda-se 2-3 dosagens do ACTH, em pelo menos dois dias separados, para ↓ erro, pois secreção de ACTH é episódica na SC de qualquer causa

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ACTH Plasmático:

• Existe uma correlação positiva entre os valores plasmáticos basais de ACTH e o tamanho do adenoma hipofisário na DC

• Em uma série de 18 macroadenomas e 183 microadenomas, as concentrações séricas basais de ACTH foram 135,8 ± 32,5 ng/L (29,9 ± 7,2 pmol/L) e 45,0 ± 4,3 ng/L (9,9 ± 0,95 pmol/L), respectivamente

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UpToDate 19.1



SC ACTH independente:

• Adenoma, carcinoma e AIMAG: visíveis na TC

• IRM não usar como exame inicial, pq maior custo

• PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil na identificação de carcinoma adrenal

• Adenoma adrenal:

- <3cm, arredondado, margens regulares, homogênea na TC, isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado, 77% unilaterais e únicos

- Menor valor de atenuação na TC (<10UH)

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• Carcinoma adrenal:

- >6cm, lobulado, margens irregulares, heterogêna na TC, áreas de hemorragia, necrose e calcificação, isossinal em T1 e hipersinal discreto em T2 na IRM, invasão local ou sinal de metástases

- ↑ andrógenos adrenais

• AIMAG:

- Histologia: aumento marcante do tamanho glandular________________________________________________________________________________________________________________________


Hiperplasia adrenal bilateral




• PPNAD:

- Adrenais podem estar normais no ex de imagem

- Testes genéticos para mutações PRKAR1A

- Investigar características do complexo de Carney (lesõespigmentadas mucocutâneas, mixomas cardíaco ou cutâneo, fibroadenomas mamários, tumores testiculares, adenoma hipofisário secretor de GH)

- Histologia adrenal: normal ou pouco hiperplásica, com múltiplos nódulos pequenos e pigmentados

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• Síndrome de McCune-Albright:

- Tríade clássica: fibrodisplasia óssea, manchas café com leite, puberdade precoce e múltiplas endocrinopatias (adenoma hipofisário produtor de GH e hipertireoidismo)

- Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origemadrenal é rara, pp logo após o nascimento ou primeiros mesesde vida

- Histologia: glândulas adrenais hiperplasiadas ou com formação nodular

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SC ACTH dependente:

• Determinar a fonte de secreção

• Diferenciar causas hipofisárias de não-hipofisárias,

• Muitas vezes difícil: tumores ectópicos podem ser <1cm e podeter alterações radiológicas que são não funcionantes

• Maioria desses pte têm um adenoma pituitário corticotrofo (DC), em vez de secreção ectópica de ACTH, e a secreção de CRH ectópico é mais rara ainda

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SC ACTH dependente:

• Não existe um teste com 100% de acurácia, logo vários testes sãonecessários para melhor evidenciar o local de secreção do ACTH

• DC é encontrada em 9 de 10 mulheres com SC ACTH dependente

• Sd ACTH ectópico clássica: maior grau de hipersecreção de ACTH e do UFC e hipocalemia é mais comum do que na DC

• Pacientes com SC ACTH-dependente devem ser submetidos a testes não-invasivos

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UpToDate 19.1

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Testes basais:

• Potássio plasmático:

- Sd ACTH ectópico cursa com níveis mais altos de C do que na DC

- Ação do cortisol como mineralocorticóide no rim →hipopotassemia, mais frequente na Sd ACTH ectópico

- Mas 10% dos pte com DC têm hipopotassemia na apresentação

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Testes dinâmicos:

• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:

- 2mg de 6/6h por 48h ou 8mg dose única, VO, das 23h à meia-noite, com medida do CS pela manhã às 8h

- Relativa sensibilidade dos adenomas corticotróficos aos GC, diferente da resistência dos tumores não hipofisários, com exceção de alguns tumores carcinóides, geralmente carcinóides brônquicos

- Não tem vantagens adicional em relação ao teste com baixa dose de dexa por 48h (que suprime >30% do cortisol sérico)

- Usado pp qd cateterismo de seios petrosos não disponível

- Supressão ≥50% do CS da manhã após a administração de dexametasona: indica DC

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UpToDate 19.1



Testes dinâmicos:

• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:

- Nenhum dos testes de alta dose de dexametasona categoriza corretamente todos os pacientes com SC ACTH-dependente

- É prudente executar pelo menos mais um teste, além do teste de supressão com dexametasona, mesmo em pacientes que preencham critérios atuais para a supressão

- Outras abordagens omitem o teste de dexametasona em altas doses para pacientes com SC ACTH-dependente

- Em vez disso, fazem a combinação de um teste de estimulação do CRH com uma IRM da hipófise, e/ou amostragem seio petroso venoso inferior

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Testes dinâmicos:

• Teste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH):

- CRH recombinante humano ou ovino, 1µg/Kg EV, em bolus ou100µg, dose única

- Estimula corticotrofinomas: ↑ ACTH (15 e 30min) e C (30 e 45min)

- Aumento incomum na Sd ACTH ectópico

-CRH ovino: S 93% pra DC com resposta do ACTH em 15 e 30min

- ↑ ACTH ≥35% em relação ao basal e ↑ cortisol ≥20% indica DC

- Uma resposta ao CRH deve diferenciar a DC de outras causas. Mas, critérios de interpretação têm variado em diferentes centros

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Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoEuropean Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13

UpToDate 19.1



Testes dinâmicos:

• Teste combinado de CRH + dexametasona:

- 48h de dexa 2mg/d + CRH 1mcg/Kg IV 2h pós última dose de dexa, com medida do C pós 15min, para ↑ sensibilidade do teste de dexa

- sobreposição de respostas em pte com DC e Sd ACTH ectópico

- Desde 2006, vários estudos têm mostrado menor E deste teste para diferenciar SC verdadeira de pseudo-Cushing, sugerindo não dar melhor resultado que a avaliação repetida do outro teste de rastreio

• O ponto de corte atualmente aplicado ao teste Dex-CRH, com CRH ovino, não pode ser automaticamente sobreposto para o CRHh

• CRHh estimula menos o ACTH e a secreção de C do que CRHo



Testes dinâmicos:

• Teste de estímulo com desmopressina:

- Medição de ACTH plasmático imediatamente antes e 10, 20 e 30 min após a administração IV de 10 mg DDAVP

- DC terá ↑ no ACTH, diferente das outras causas de SC ou sem SC

- A diretriz da Endocrine Society restringe o teste desmopressinaapenas para pesquisas

- Mas, em várias publicações, pp da Itália, esse teste teve uma melhor precisão diagnóstica do que o Dex-CRH, mesmo no HC leve

- Além da desmopressina ser mais barata do que o CRH, e o procedimento do teste ser mais simples do que o do Dex-CRH

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Clin Endocrinol (Oxf) 2011 May 7

Corticotropin-releasing hormone and desmopressin tests in the differential diagnosis between Cushing's disease and Pseudo-Cushing state: a comparative study.

Tirabassi G, Papa R, Faloia E, Boscaro M, Arnaldi G.

• Objetivo: comparar desempenho diagnóstico dos 2 teste e determinar se realizar os 2 testes é melhor do que apenas 1

• O teste hCRH e o teste de DDAVP mostrou um desempenho idêntico e excelente diagnóstico (S 96,6% e E100% para ambos os testes)

• Os testes hCRH e DDAVP mostraram quase perfeita concordância diagnóstica (κ = 0,93, p <0,05)

• Conclusão: que os testes hCRH e DDAVP tem desempenho diagnóstico semelhante e apresentam excelente concordância

- Uso de ambos os testes → ferramenta valiosa para casos de hipercortisolismo difíceis de interpretar

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Testes dinâmicos:

• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):

- Se SC ACTH dependente, sugerindo dç hipofisária, e IRM com lesão ≥6mm: diag de DC

- Mas 40% dos pte com DC têm IRM de hipófise normal

- Nestes casos, método mais seguro para diferenciar causashipofisárias de não hipofisárias de secreção do ACTH é o gradientecentro-periferia de ACTH

- O efluente hipofisário drena para os seios petrosos via seioscavernosos e jugulares, um gradiente entre o ACTH plasmático destelocal e o da periferia indica uma fonte central de ACTH



Testes dinâmicos:


- Pte com dç ectópica: os corticotrofos hipofisários normaisdeveriam estar adequadamente suprimidos pelo cortisol séricocirculante; logo, sem gradiente

- É essencial que o pte esteja com dç ativa (com hipercortisolismo), para correta interpretação do teste

- Introdução de cateteres em ambos os seios petrosos inferiores, via veia femoral ou jugular→ confirmação da posição dos cateteres

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Testes dinâmicos:


- ACTH: medido em plasma venoso petroso e periférico antes e após 10 minutos da administração de CRH

- CRH é dado para superar a pulsatilidade da secreção de ACTH em alguns pacientes com DC

- Ambos os seios petrosos inferiores podem ser cateterizados com sucesso em até 90% dos pacientes, quando realizado por médicos experientes

- Venografia do seio petroso cavernoso inferior deve ser realizada ao final do procedimento para documentar a colocação do cateter adequado e anatomia venosa normal

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Testes dinâmicos:


- ↑ acurácia diag: associação do teste de estímulo do CRH

- Gradiente ACTH basal/periférico >2:1 ou estimulado >3:1 → DC

- S 95% e E 93%

- Falso negativo: provavelmente resultado de cateterização pobre ou drenagem venosa anômala ou assimétrica

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Testes dinâmicos:


- Falso +: raro na Sd ACTH ectópico ou tumor adrenal. Presumivelmente por não supressão completa da secreção hipofisária de ACTH

- Se CRH não disponível: opção desmopressina

- Em uma grande série retrospectiva de 56 pacientes com SC ACTH-dependente, desmopressina sozinha demonstrou ampliar o gradiente central de ACTH periférico e forneceu S e E semelhantes às séries que usaram CRH

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Testes dinâmicos:


- Complicações graves:

- Incidência 0,2% qd radiologista experiente

- AVC

- Paralisia de nervos cranianos

- TVP e TEP

- Complicações menos graves:

- Hematoma inguinal ou jugular

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UpToDate 19.1



Testes dinâmicos:


- Alguns recomendam para todos os pte com SC ACTH-dependente

- Tem a melhor precisão diagnóstica geral, mas é mais caro e menos disponível do que testes não-invasivos

- Uma ou mais respostas negativas aos testes não invasivos ainda é estatisticamente mais provável de ter DC do que secreção ectópica de ACTH, tornando ASPBI uma alternativa razoável

- Entretanto, a escolha de testes diagnósticos será influenciada pela sua disponibilidade, custo e outras características como UFC e concentrações plasmáticas de ACTH extremamente elevadas, hipocalemia e rápido início de hipercortisolismo, os quais favorecem a diagnóstico da secreção do ACTH ectópico

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UpToDate 19.1



Testes dinâmicos:


- Outros candidatos: pte com estudos de diagnóstico não invasivo de DC e que foram submetidos a hipofisectomia subtotal ou total sem melhora clínica

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Turkish Society of Radiology 2011



• Padrão ouro no diagnóstico de tu hipofisário secretor na DC

• Testes não invasivos utilizados no diagnóstico da SC são muitas vezes enganosos ou duvidosos

• Cateterismo de seio petroso é altamente preciso e seguro, qdrealizado em centros experientes

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Radiologia: para localizar o tumor

• Pituitária:

- IRM mais sensível que TC na detecção de adenomas corticotrofos

- Corticotrofinomas que causam DC: 40% não são visíveis à IRM

- Maioria dos corticotrofinomas tem sinal hipointenso à RM que nãose intensificam geralmente após gadolíneo em T1

- IRM de alta resolução com gadolíneo da sela túrcica deve ser obtida antes da amostragem de seio petroso para excluir um tumor >6mm de tamanho, o que pode evitar a necessidade do cateterismo

- O procedimento também é indicado antes da exploração transesfenoidal para documentar a anatomia da sela túrcica

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Radiologia: para localizar o tumor

• Pituitária:

- Imagem hipofisária não é necessária em pacientes nos quais testes endócrinos sugerem secreção de ACTH ectópico

-10% da população normal tem incidentaloma hipofisário

- Na ausência de macroadenoma hipofisário uma RM anormal não é evidência conclusiva de DC



Radiologia:

• Adrenal:

-TC melhor método, mas não diferenciaadenomas de carcinomas

- Malignas: >6cm, lesões menores mascom invasão vascular

- Tu funcionante secretor de cortisolcausará supressão do ACTH e atrofia daadrenal contralateral

- SC ACTH dependente: hiperplasiabilateral das glândulas adrenais, tb podeser vista hiperplasia nodular sem atrofia daglandula contralateral

Adenoma adrenal

Carcinoma adrenal

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Radiologia:

• Imagem na secreção ectópica de ACTH:

-TC cortes finos de tórax e abdome e/ou RM de tórax: alta taxa de detecção de Sd ACTH ectópico

- Se nenhuma lesão no pulmão→ imagem de abdome

- Alguns tumores podem ser detectados por cintilografia com 111-In-octreotide ou um análogo de octreotide (pentetreotide), pq suas células possuem receptores para a somatostatina

- Sensibilidade da cintilografia com octreotide varia de 30 a 53%, pq os tumores podem ser muito pequenos ou ter expressão inadequada de receptores de somatostatina

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Radiologia:

• Imagem na secreção ectópica de ACTH:

- TC com emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose é poucobenéfica, pq os tumores costumam ter baixa atividade metabólica

- Mesmo com investigação, a causa pode permanecer oculta em 5-15% e exigir acompanhamento continuado


TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING

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Protocolo do serviço

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Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516



TTO DOENÇA DE CUSHING:

• Metas:

- Reverter quadro clínico

- Normalizar bioquímica

-↓ morbidade

-↓ recorrência

• Tto de escolha: cirurgia transesfenoidal por cirurgião experiente

• Tto 2°linha: cirurgia mais radical; radioterapia; drogas; adrenalectomia bilateral

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• Cirurgia transesfenoidal:

-Microadenoma: tx remissão 65-90%

tx recorrência 10-20% em 10 anos

-Macroadenoma: tx remissão <65%

tx recorrência + precoce

-Se adenoma não visualizado→ hipofisectomia parcial/total, mascom < indução de remissão

-Fatores prognósticos favoráveis: detecção do microadenoma naRM; tu bem definido, sem invasão de seio cavernoso ou basal; histologia tu secretor de ACTH; cortisol sérico ↓ no pós-op → IA

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• Cirurgia transesfenoidal:

-Complicações: DI, fístula liquórica, vascular (oclusão/sangramento), hipopituitarismo

-Hipofisectomia complica mais que ressecção tumoral

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• Radioterapia:

- Dç persistente ou recidivante

- RTx externa fracionada convencional (RTx f) ouradiocirurgia esterotáxica (SR)

- 50-60% controla hipercortisolismo em 3-5a

- seguimento a longo prazo para detectar recidiva, mesmo após resposta inicial

- SR: tumores peq e bem delimitados, após 96m eficácia antisecretória ↓; ↓ risco EA; risco de recorrência tardia >

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• Radioterapia (dois tipos):

- Efeito benéfico de início lento

- Risco de hipopituitarismo

- Risco de dano cerebral, óptico e de nervo craniano

- Risco de tumor secundário

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• Adrenalectomia bilateral:

- Tto definitivo com controle imediato do hipercortisolismo

- Tto endoscópico: ↓ morbidade

- Riscos: hipoadrenalismo; necessidade de tto com GC e mineralocorticóide continuamente; Sd Nelson (Hiperpigmentaçãocutânea + Níveis elevados de ACTH + Aumento do Tu pre-existente)

- Acompanhar regularmente com IRM e ACTH

- Indicações: ↑C persistente após droga ou intolerância a estas oualternativa ao tto com drogas qd uso da RTx ou mulheres quequerem engravidar

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• DROGAS:

- Antes da cirurgia para ↓ risco anestésico, controlando efeitosmetabólicos do ↑C

- Qd cirurgia falhou

- Aguarda efeito da RTx

- Tto paliativo qd dç metastática (carcinoma adrenal secretor de C)

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• AGENTES ADRENALÍTICOS:

• Cetoconazol

-Inibe produção de cortisol e esteróide sexual por ação na11betahidroxilase e na C17-20liase respectivamente

- Rápida reversão de HAS, hipocalemia, DM

- Tx de remissão de 70% (25-93%)

- início 400mg (2x/d) → ↑ 1200mg (4x/d)

- EA: ↑ reversível de transaminases, injúria hepática severa(1:15000), rash pele, alt GI, IA, ginecomastia, ↓ libido em homem

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• Metirapona

-Inibe 11betahidroxilase→ ↓ produção de cortisol → estimulasecreção de ACTH → andrógenos adrenais e precursores daaldosterona com ↓ atividade mineralocorticóide

- 750mg a 6000mg/d

- Controle do C em curto prazo de 75% X 83% a longo prazo

- EA: hirsutismo, acne, tontura, alt GI, hipoadrenalismo, hipocalemia, edema, HAS

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• Aminoglutetimida

- Inibe produção de cortisol, estrógeno e aldosterona

- 250mg de 2-3x/d

- Menos eficiente na DC

- Mais usada em conjunto com metirapona para ↓ dose e toxicidadeda droga

- EA: prurido auto-limitado, náusea, sonolência, tontura, visão turva, hipotireoidismo, colestase, supressão de MO

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• Mitotano

- Inibe 11alfahidroxilase, 18hidroxilase, 3alfahidroxilase, hidroxiesteróide desidrogenase

- 250-500mg/d → 4-12g/d (>4g/d: destruição e necrose celular)

- Uso primário para carcinoma adrenal

- Estudo: remissão de 83% em 8m

- Início de ação lento, mas efeito pode persistir mesmo após retirada

- EA: IA, GI, risco Sd Nelson, ataxia, vertigem, confusão, alt linguagem, ↑ enz hepáticas, ↑ colesterol, ↑ ac úrico, ginecomastia

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• Etomidato

- Inibidor potente da 11alfahidroxilase, inibe tb 17alfahidroxilase

-Controle com sucesso do hipercortisolismo em pte severamentedoentes, mesmo crianças

- dose: 1,3-2,5g/h → ↓ C para níveis indetectáveis

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• AGENTES NEUROMADULADORES:

• Análogos de Somatostatina

-Pasireotide: ligante universal com ↑ afinidade pelo sst1, sst2, sst3 e, pp sst5

- 2 estudos com análogos SS em adenomas corticotrófos: pasireotide superior ao octreotide na inibição da secreção de ACTH

- Octreotide e Lanreotide: sem efetividade na DC, na maioria dos estudos clínicos

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J Clin Endocrinol Metab, January 2009, 94(1):115–122





• Análgos de Somatostatina

- Pasireotide: estudo multicêntrico, aberto, fase II

- Pasireotide 600mcg 2x/d SC por 15d

- dose ajustada para pte intolerantes: 150mcg 2x/d

- UFC ↓ em 76% dos 29 pte, normalizou em 17% em 15d de tto

- Média de redução do UFC em relação ao basal foi de 44,5%

- Redução no CS e ACTH plasmático tb foi observado com tto

- EA: GI (54%), pp diarreia(44%), nausea(23%) e dorabdominal(18%), Hiperglicemia 14pte (36%), ↓GH e IGF-I

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Expert Opin Investig Drugs 2010 Jul;19(7):889-98






- Pasireotide for the treatment of Cushing's disease.

Arnaldi G, Boscaro M

Pasireotide (SOM230)

- Dados preliminares sugerem que Pasireotide é promissor no ttomédico da DC.

- Sua eficácia é confirmada por grandes estudos e pode ser útil não apenas na DC severa, mas tb em pte com hipercotisolismoleve, onde sua eficácia pode ser mais evidente.

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N Engl J Med May 13, 2010


TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHINGTTO DOENÇA DE CUSHING:



• Estudo prospectivo multicêntrico , aberto, tto inicial com pasireotide e sequencialmente cabergolina e baixa dose cetoconazol

• 17 pte com DC (média idade: 45,7a); duração 80d

• Objetivo primário: normalização UFC

• Tto inicial pasireotide SC 100mcg 3x ao dia

• Dia 15: dose 250mcg 3 x ao dia, se o UFC alterado

• Dia 28: cabergolina dose inicial: 0,5mg/dia → 1,5mg/dia, se o UFC alterado

• Dia 60: cetoconazol 200mg 3 x ao dia, se o UFC alterado

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N Engl J Med May 13, 2010





• Pasireotide monoterapia: normalização sustentada do UFC em 5 dos 17 (29%)

• Adição de cabergolina: normalização adicional em 4 dos 17 (24%)

• Adição cetoconazol: normalização UFC 88%

• Em pacientes com hipercortisolismo severo e discreto, ↓ do UFC de até67% em relação ao basal foram observados

• Melhora no peso, CA, PAS e PAD

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• Agonistas dopaminérgicos

- Pivonello em 2004 mostrou que a maioria (80%) dos adenomas corticotrofos humanos expressam receptores D2

- Pivonello: 20pte com DC tratados com cabergolina 1-3mg/sempor 3m:

- ↓ UFC em 60% dos pte e normalizou em 40%

- Vários outros estudos: pelo menos em alguns pte, a cabergolinapode controlar a hipersecreção excessiva de cortisol

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• Agonistas dopaminérgicos

- Pivonello: cabergolina em uso crônico na DC

- 24m de tto (cabergolina, 1-7mg/sem) induziu ou manteve o controle da secreção de cortisol em 40%

- induziu ↓ do tumor em 20% dos 20pte com DC, melhorandoHAS e IG na maioria dos pte, independente da normalização dasecreção do cortisol

- EA severo com cabergolina não foi encontrado

- EA: hipotensão, astenia, tontura, náusea, sem alteraçãovalvar cardíaca significante

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• Combinação DA e Análogo SS

- Tratamento associado ou droga quimérica (pasireotide+cabergolina– BIM-23A760) parece ser razoável pela expressão de receptores de somatostanina e dopamina nos adenomas corticotrofos





• Agonistas PPAR gama

- Embora os tumores corticotrofos humanos expressem PPAR-gama, estudos clínicos mostram resultados desapontadores

• Ácido retinóico

- Precisa de estudos clínicos para testar eficácia em pte com DC

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• Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone)

- DC severa, pp qd tratada com radioterapia após insucesso cirúrgico

- Parece ser efetiva, embora ↑ em cerca de 2x a secreção de cortisol

- Tb bloqueia a ação de GC exógenos, dificultando a avaliação e tto dadeficiência de GC induzida

- Dose: 400-2000mg/d

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Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6



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Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6



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Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of successfollowing pituitary surgery Neurosurg Focus 2007


CRITÉRIO DE CURA

• Cortisol sérico: mais utilizado

• Persistência de níveis pós-operatórios de CS<2mcg/dL nas primeiras 48h:

É altamente preditivo de remissão a longo prazo e baixa taxa de recorrência

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J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):632–642


• Mortalidade na DC é 2x da população geral

• DC em remissão não parece ↑ mortalidade

• Seguimento mais prolongado desses pte tratados é necessário, antes de afirmar q mortalidade é igual a da pop geral após remissão, principalmente pq o risco CV pode persistir


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SC suspeita

CS/CSa/1mg dexa

2 alterados= SC confirmada

ACTH plasmático

<5pg/mL 5-20pg/mL >20pg/mL

ACTH independente ?

ACTHdependente


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ACTH independente

ACTHdependente

TC abdome

Adenoma / Carcinoma /

AIMAG

Normal

PPNAD

Adrenalectomia

DC ou ACTH ectópico

ACTH5-20pd/mL

Teste DDAVP

ACTH<35%/C<20%

ACTH≥35%/C≥20%

IRM hipófise

Tu >6mm Sem Tu ou Tu<6mm

DCDC / ACTH

ectópicoASPBIG >2 basal /

>3 estimulo

Sem G ACTH

ectópicoDCTC tórax/ abdome

Documents

Síndrome de Cushing - ued-ham.org.bredndrome... · diagnÓstico da sÍndrome de cushing • História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno: - orais, injetáveis, tópico e inalatório,