Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia

Diagnóstico da função tireoidiana no primeiro trimestre da gestação de mulheres sem doença auto-imune e suas

repercussões no desfecho da gestação

LUIZ FELIPE DE AZEREDO OSORIO DE CASTRO

Rio de Janeiro

2008

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Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia

Diagnóstico da função tireoidiana no primeiro trimestre da gestação de mulheres sem doença auto-imune e suas

repercussões no desfecho da gestação

Aluno: LUIZ FELIPE DE AZEREDO OSORIO DE CASTRO

Dissertação de Mestrado submetida ao programa de pós-graduação em Endocrinologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários a obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia .

Orientadores: ALEXANDRU BUESCU CLÁUDIA MEDINA COELI

Rio de Janeiro 2008

iii

Diagnóstico da função tireoidiana no primeiro trimestre da gestação de mulheres sem doença auto-imune e suas

repercussões no desfecho da gestação

LUIZ FELIPE DE AZEREDO OSORIO DE CASTRO

Orientadores: Prof. Alexandru Buescu Profª.Cláudia Medina Coeli

Dissertação de Mestrado submetida ao programa de pós-graduação em Endocrinologia da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários a obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia .

Banca Examinadora:

________________________________________________ PRESIDENTE ________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________

Rio de Janeiro

2008

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DEDICATÓRIA Dedico este trabalho a todos que de alguma forma me incentivam no meu crescimento profissional, aos meus pais, aos irmãos, ao meu tio e padrinho, aos amigos Eduardo Micmacher, Lino Sieiro Netto, Ronaldo Sinay Neves e as novas pessoas presentes na minha vida, Geaynne Silva Passos.

v

AGRADECIMENTOS

Ao Dro Lino Sieiro Netto, querido amigo, maior incentivador para que eu realizasse essa tese. Obrigado pela confiança. Ao meu chefe, Dro Mário Vaisman, pela sua orientação e paciência na organização deste trabalho. A ele, todo o meu respeito e agradecimento. À Dra Claudia Medina Coeli, responsável não só por toda a estatística do trabalho como pela cuidadosa orientação. Obrigado pela paciência. Ao Dro Alexandru Buescu,meu orientador. Ao Laboratório Sérgio Franco que realizou todas as dosagens hormonais. Ao meu amigo Eduardo Micmacher, pelo incentivo durante a realização desta tese. À grande amiga Sheila Mamede sempre presente nos momentos de dúvida. À secretária Nadia Glória Penna Queiroz pela atenção e por sempre estar disposta a ajudar. Aos alunos do programa de iniciação científica que me auxiliaram na coleta de dados. Ao serviço de obstetrícia do HGNI que permitiu nossa presença em seu ambulatório. Ao laboratório do HGNI, pela ajuda no armazenamento dos soros. As gestantes que se dispuseram a participar deste trabalho, sem as quais este não poderia ter sido realizado.

vi

FICHA CATALOGRÁFICA

Castro, Luiz Felipe de Azeredo Osorio de

Diagnóstico da função tireoidiana no primeiro trimestre da gestação de mulheres sem doença auto-imune e suas repercussões no desfecho da gestação / Luiz Felipe de Azeredo Osorio de Castro.– Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008.

x, 35 f. : il. ; 31 cm.

Orientadores: Alexandru Buescu e Claúdia Medina Coeli

Dissertação (mestrado) – UFRJ/Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia, 2008.

Referências bibliográficas: f. 33-40

1. Doenças da glândula tireóide - complicações. 2. Hipotireoidismo. 3. . Auto-imunidade. 4. Tirotropina – análise. 5. Tiroxina – análise. 6. Gravidez. 7. Mulheres. 8. Humano. 9. Endocrinologia – Tese. I. Buescu, Alexandru. II.

Coeli, Claúdia Medina. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia. IV. Título.

vii

RESUMO

As doenças tireoidianas são freqüentes durante a gestação e seu diagnóstico é de extrema

importância para prevenir complicações maternas e fetais. Entretanto as alterações fisiológicas desse

período tornam a interpretação das dosagens laboratoriais mais difíceis em vista das mudanças

hormonais em cada trimestre. Foram avaliadas gestantes captadas do ambulatório de pré-natal no

Hospital Geral de Nova Iguaçu (RJ) entre março de 2000 a junho de 2007 e submetidas à dosagem do

anticorpo antiperoxidase tireoidiana. As 115 mulheres que apresentavam anticorpos negativos foram

submetidas às determinações de TSH, T4 livre, T4 total, TBG e ao cálculo do índice de T4 livre, a

razão entre T4 total e TBG (T4total/TBG), no final do primeiro trimestre de gestação( entre oito e

doze semanas). Treze pacientes em 115 apresentaram nível sérico de TSH acima de 2,50 mcUI/mL

(11,3 %) e seis gestantes (5,3%) apresentaram T4 total abaixo da referência considerada para

gestação( 6,75 mcg/dL). Sete pacientes (6,3%) apresentaram índice de tiroxina livre abaixo de 0.2

mol/mol e dez pacientes apresentaram T4 livre abaixo de 0,81ng/dl(8,75%). Ocorreram 3 abortos e 10

partos prematuros. Das gestantes que abortaram uma apresentou TSH>2,5 mcUI/mL ( 2,97 mcUI/mL)

e apenas uma das que apresentaram parto prematuro também apresentou TSH elevado ( 3,2

mcUI/mL) com uma sensibilidade de 15,4% e especificidade de 90,2% , um valor preditivo positivo

de 28,6% e um valor preditivo negativo de 80.7% . Podemos concluir que o ponto de corte de TSH

utilizado no nosso estudo não foi preditivo para avaliar os desfechos propostos em pacientes que não

apresentam interferência da auto-imunidade, sendo necessários estudos maiores que correlacionem e

avaliem: o papel dos níveis hormonais propostos ,a presença de anticorpos e a idade quanto o risco de

prematuridade e abortamento.

viii

ABSTRACT

Management of Thyroid diseases requires special consideration during pregnancy because it

induces changes in thyroid function, and maternal thyroid disease can have adverse effects on

pregnancy and fetus.Between march 2000 and june 2007 a randomly selected cohort of 115 women

in prenatal care from a community hospital from the periphery of Rio de Janeiro was studied and the

following laboratory parameters : TSH, fT4,TT4 , TBG and free T4 index were assessed at 8-12 weeks

gestation.Thyrotropin concentrations were elevated in thirteen patients (11,3 %) and T4T levels

were below the reference range in six patients(5,3%) .FT4 indices were below the reference range in

7 patients (6.3%) and 10 (8.75%) showed free T4 values below 0.81. 3 miscarriages and 10 premature

deliveries occurred.Of the women that aborted only one had a serum TSH level above 2.5 mcU/mL

(2.97). One TSH level above 2.5 (3.2) was also presented by one of the patients who developed

premature labor.Sensitivity was 15.4%, specificity 90.2%, positive predictive value 28.6% and

negative predictive value 80.7%.Our results suggest that the cut-off point of 2.5 mcU/mL for the

serum TSH level in the first trimester of pregnancy was not predictive of the proposed outcomes in

patients with negative thyroid autoimmunity. Studies encompassing a larger population are needed in

order to correlate hormonal levels, presence or absence of antibodies and age.

ix

GLOSSÁRIO Anticorpo anti-peroxidase tireoidiana Anti-TPO

Globulina Transportadora da tiroxina TBG

Gonadotropina coriônica humana hCG

Receiving Operating Characteristics Curve ROC

Hormônio tireostimulante TSH

Tiroxina livre T4 livre

Triiodotironina T3

Tiroxina total T4 total

x

SUMÁRIO PÁGINA

1. Introdução e relevância do tema 11

2. Revisão da literatura 13

3. Metodologia da pesquisa 20

Pacientes e métodos 20

Metodologia das dosagens laboratoriais 21

Análise de dados 23

4. Resultados 25

5. Discussão 26

6. Referências Bibliográficas 33

7. Anexos 41

Anexo 1 -- Resultados 41

Anexo 2 -- termo de consentimento 44

Anexo 3 -- Ficha de avaliação dos pacientes 45

INTRODUÇÃO As doenças tireoidianas são 4 a 5 vezes mais freqüentes no sexo feminino quando comparadas

ao sexo masculino, particularmente durante o período fértil(1). Portanto é comum encontrarmos

anormalidades em uma avaliação durante o período gestacional. O diagnóstico e tratamento da

disfunção tireoidiana são de extrema importância para prevenir complicações maternas e fetais sendo

realizado atualmente através da avaliação do TSH e das frações livres e totais dos hormônios (2,3,4).

Entretanto as alterações fisiológicas da gestação podem tornar a interpretação das dosagens

laboratoriais mais difíceis em vista das mudanças hormonais em cada trimestre.

Infelizmente ainda não existem valores de referencia específicos para o TSH em cada

trimestre. As últimas revisões disponíveis ainda incluem em sua analise estudos anteriores que

envolveram métodos incapazes de detectar baixos valores de TSH típicos do primeiro trimestre.

Incluíram também populações deficientes de iodo, indivíduos com doença auto-imune da tireóide e

gestações com elevados índices de hCG como na hiperêmese severa e partos gemelares(5). Entretanto

há um consenso que os valores de referencia para a tireotropina devam ser mais baixos do que no

período pré-gestacional. Até que haja maiores estudos o limite superior de 2,5 mcUI/mL seria

apropriado para o primeiro trimestre de gestação(4,5), já que a disfunção tireoidiana clínica ou

subclínica estão associados a complicações no período gestacional, parto e ao recém nascido(2,3,4).

Existe uma maior dificuldade em estabelecer referencias especificas em cada trimestre para o

T4 livre. Embora o método disponível mais fidedigno seja a diálise de equilíbrio, este é

12

tecnicamente complexo e dispendioso para o uso rotineiro. Os ensaios utilizados atualmente são

baseados em uma metodologia em um ou dois passos com anticorpos marcados que não medem a

fração livre diretamente e a gestação influencia os resultados de modo imprevisível dependendo do

imunoensaio utilizado (6,7,8,9).

Em contraste à tiroxina livre, a metodologia empregada na dosagem da tiroxina total é

considerada mais confiável e utilizada há décadas. No período gestacional sua elevação é previsível,

uma vez e meia o valor de referência, e está diretamente associada ao aumento da TBG sendo no

momento uma alternativa razoável à instabilidade da tiroxina livre, sendo seus limites de referência

multiplicados por um fator de 1,5 durante a gestação (4,5).

Por outro lado o índice de tiroxina livre mantém uma relação fisiológica recíproca com o TSH

o que pode indicar uma opção mais fidedigna para a estimativa da fração livre do hormônio do que os

ensaios utilizados para a fração livre atuais. (9)

O objetivo geral do estudo foi aferir a acurácia de índices que avaliam a função tireoidiana na

predição de desfechos indesejáveis (aborto e prematuridade), aferir a correlação entre os vários

índices que avaliam a função tireoidiana e por último estimar valores de referência da amostra

estudada.

13

REVISÃO DA LITERATURA

A gestação influencia a função tireoidiana em diversos aspectos. Ocorrem profundas alterações

na economia da glândula ocasionadas por um complexo de fatores específicos do período gestacional:

o aumento das concentrações de TBG, os efeitos do hCG na tireóide, o aumento das necessidades de

iodo , modificações na regulação auto-imune e o papel da placenta na desiodação das iodotironinas(1,

10).

Os hormônios tireoidianos são transportados na corrente sanguínea ligados a três proteínas: a

proteína transportadora dos hormônios tireoidianos (TBG), albumina e trantirretina ( anteriormente

denominada pré-albumina ou TBPA). A distribuição relativa dos hormônios entre as proteínas

carreadoras está diretamente relacionada tanto a sua afinidade quanto as suas concentrações. Em

condições normais a fração dos hormônios ligados está em equilíbrio com a fração livre a qual

representa uma quantidade mínima do total de hormônio circulante: 0,04% para o T4 e 0,5% para o

T3. Apesar da concentração sérica de TBG ser a menor das três proteínas transportadoras,

aproximadamente dois terços da tiroxina sérica em indivíduos normais é carreada por esta proteína

devido a sua grande afinidade pelo hormônio. Em condições de excesso de TBG, como na gestação, o

percentual da tiroxina carreada é ainda maior, atingindo até 75%, o que indica que a TBG representa

a maior proteína transportadora na gestação. Portanto a maior mudança ocorrida neste aspecto é um

aumento rápido nas concentrações da TBG através da ação do estrogênio. Comparados aos níveis pré-

concepção (15-16mg/dl) esta começa a se elevar com poucas semanas, alcançando um platô no meio

da gravidez, com valores duas vezes e meio acima do original (30-40 mg/dl), e permanecem assim até

o final da gestação. Isso ocorre devido à maior produção hepática de TBG assim como de sua

14

isoforma com alto conteúdo de ácido siálico que possui uma meia vida mais longa por ser degradada

mais lentamente( 12,13,14).

As alterações nas frações totais dos hormônios tireoidianos são conseqüência direta do

aumento sérico da TBG. O T4 total se eleva mais rapidamente (6 a 12 semanas) e o T3 mais

lentamente, se estabilizando em torno de 20 semanas, e se mantém até o termo. Estas modificações

representam um “ajuste necessário” da antiga homeostase para um novo estado de equilíbrio na

economia tireoidiana. Este ajuste só pode ser alcançado através da secreção aumentada de T4 diária

em torno de 1a 3 % dos valores basais até um novo equilíbrio quando a taxa de produção retorna aos

valores pré-gestacionais.

Este conceito é fundamental para compreendermos as alterações observadas em condições

patológicas como deficiência de iodo e auto-imunidade, caracterizadas pela inabilidade da glândula

em alcançar este novo estado de equilíbrio. O rápido aumento da capacidade de ligação hormonal

pelo aumento da TBG induz a uma suave redução nas concentrações das frações livres do hormônio

ativando o eixo hipófise-tireóide. Em gestantes saudáveis esta sobrecarga na economia tireoidiana

causa um impacto menor e estas mudanças quase não são percebidas, isto é, um aumento no TSH

normalmente não é observado. Enquanto isso em gestantes com deficiência de iodo ou doença auto-

imune a produção e a concentração sérica de TSH se elevam revelando os mecanismos de adaptação

subjacente.

Existe muita controvérsia acerca do comportamento das frações livres dos hormônios

tireoidianos durante a gestação. Numerosas publicações têm indicado uma queda enquanto outras

relatam que não há alteração ou que existe até mesmo uma elevação. Essas aparentes contraindicações

podem ser parcialmente explicadas pela metodologia empregada para a determinação das frações

livres(3). Porém estudos longitudinais que envolveram metodologias mais confiáveis em

15

gestantes sem deficiência de iodo confirmaram que após um discreto aumento no fim do primeiro

trimestre, devido ao efeito estimulatório do hCG, temos uma queda progressiva chegando a valores

10 a 15 % menores na época do parto do que no período pré-gestacional(15).

Três enzimas catalisam a desiodação dos hormônios tireoidianos nos tecidos humanos. A

desiodase tipo I, presente nos rins, fígado e tecido muscular, é responsável pela produção da maior

parte do T3 circulante pela desiodação do anel externo do T4. A tipo II utiliza o T4 e o T3 reverso

como substrato. A enzima é expressa em alguns tecidos (hipófise e cérebro) e também na placenta.

Como a atividade da tipo II aumenta quando há uma diminuição da oferta de T4, tem sido proposto

que ela representa um mecanismo homeostático para a manutenção da produção de T3 na placenta em

estados com reduzida concentração do T4 (hipotireoidismo e deficiência de iodo). A placenta também

possui grandes quantidades da tipo III. Esta enzima converte T4 em T3 reverso e T3 em T2. Esta

enzima pela sua alta atividade durante a vida fetal ajuda a explicar a baixa concentração de T3 e a alta

concentração de T3 reverso característicos do metabolismo hormonal fetal. Finalmente a elevada

atividade das desiodases placentárias provavelmente desempenha um importante papel no

metabolismo dos hormônios tireoidianos (16, 17,18 ). Como discutidas antes as alterações metabólicas

que ocorrem na primeira metade da gestação são uma fase de transição entre o equilíbrio hormonal

pré-gestacional e gestacional. Estas modificações são realizadas através da produção hormonal

aumentada para alcançar e permanecer em um novo estado de equilíbrio. No entanto não há uma

reversão das necessidades hormonais para seus níveis iniciais após atingir este estagio, o que pode ser

exemplificado pela administração aumentada de hormônio tireoidiano em pacientes com

hipotireoidismo até o final da gestação. Isto pode ser parcialmente explicado por fatores como a

passagem transplacentaria dos hormônios maternos e o elevado turnover do T4 de origem materna

devido à alta atividade da desiodase tipo III placentária.

16

No período pré-gestacional uma ingesta adequada de iodo é estimada em 100-150µg/dia. As

recomendações da OMS no período gestacional são de um aumento para 200µg/dia(2). A gravidez age

como um indicador de carência de iodo subjacente pelo aumento na sua demanda e pelas perdas

obrigatórias resultando em um estado de deficiência relativa. O iodo proveniente da dieta após a

redução a iodeto é rapidamente absorvido pelo intestino, e assim como os iodetos provenientes do

catabolismo periférico constituem o pool extratireoidiano de iodo inorgânico. Este pool permanece em

equilíbrio com dois principais órgãos, a glândula tireóide e os rins. Na gestação o clearance renal de

iodo aumenta significantemente pelo aumento da taxa de filtração glomerular. Tem início com

poucas semanas de gestação e persiste até o termo constituindo uma perda renal obrigatória,

induzindo um aumento compensatório do clearance tireoidiano de iodo com elevação absoluta da

entrada do iodeto na glândula(19,20,21).

Um segundo mecanismo de privação do iodo ocorre mais tardiamente pela passagem de parte

do iodeto disponível da circulação materna para a unidade feto-placentaria. Na metade da gestação a

tireóide fetal já iniciou sua produção hormonal que é indispensável para seu adequado

desenvolvimento. Portanto quando existe carência de iodo nas primeiras 20 semanas ela tende a ser

mais severa nos estágios finais.

Na gestação normal existe uma queda nos valores de TSH no final do primeiro trimestre

associada à elevação do T4 livre circulante. Deve ser lembrado que o hCG funciona como um fraco

estimulante da tireóide, sendo estimado que seu aumento em 10.000IU/L corresponde a uma elevação

em 0,1 ng/dl nos níveis de T4 livre e por outro lado uma queda de 0,1miU/L nos valores do TSH.

Entretanto é sugerido que uma elevação nos valores de tiroxina livre só ocorrerá quando seus valores

excedem 50.000 a 75000IU/L por pelo menos uma semana(3). Portanto na maioria das

17

gestações esta alteração não é percebida porque é necessária uma manutenção prolongada desses

níveis para que possa ser detectada laboratorialmente a queda no TSH. Todavia uma parcela menor

evoluirá com um padrão laboratorial de hipertireoidismo subclínico ou manifesto que em raros casos

pode ser sintomático.

No segundo trimestre de gestação os níveis de TSH retornam para valores próximos aos do

período pré-gestacional sendo consenso que devam ser mantidos com valores até 3,0mIU/L tanto

quanto no terceiro trimestre(4,5).

Em resumo durante a gestação normal a função tireoidiana depende do equilíbrio entre três

fatores: os requerimentos hormonais da própria gestação, a oferta de iodo e a integridade da glândula.

Esta tem que adaptar seu maquinário ao aumento da TBG, ao efeito estimulatório do hCG e as

mudanças no metabolismo periférico dos hormônios, particularmente na placenta no final do período

gestacional. Estes eventos levam a uma adaptação da economia tireoidiana quando esta ocorre em

mulheres sadias e com suficiência de iodo ou revelam um defeito subjacente na oferta de iodo ou no

funcionamento da própria glândula.

O hipotireoidismo materno é comumente causado por tireoidite auto-imune ou por destruição

da glândula (ablação com iodo ou cirurgia), e raramente por desordem hipotalâmica-hipofisária( 11).

A prevalência de hipotireoidismo durante a gestação varia em cada país e esta se dá principalmente

associada à suficiência da ingesta de iodo neste período. Klein e cols.(23), nos EUA, encontraram

aumento de TSH (> 6 mU/L) em 49 das 2.000 (2,5%) gestantes avaliadas entre a 15a e 18a semana de

gestação e diminuição do T4 livre em 0,3% Glinoer e cols.(24), na Bélgica, analisaram 1.900

gestantes encontrando 2,2% de hipotireoidismo. No Japão, Fukushi e cols.(24) observaram

hipotireodismo em 102 (0,14%) das 70.632 gestantes avaliadas. O hipotireoidismo clínico, com

baixos níveis de tiroxina livre e altos níveis de TSH, conseqüente a falência glandular primária,

18

particularmente no primeiro trimestre, está associado a um déficit intelectual do recém nato assim

como complicações na gestação que incluem préeclâmpsia, placenta abrupta, parto prematuro, baixo

peso ao nascer e morte fetal. O hipotireoidismo subclínico em menor escala também parece estar

associado a um pior desfecho da gestação e déficit de desenvolvimento neurológico do recém nato,

principalmente quando associado a elevados níveis de TSH (> 10mU/L)(26). Leung e cols.(27)

acompanharam 68 mulheres com hipotireoidismo durante a gestação, das quais 23 apresentavam

hipotireoidismo clínico e 45 subclínico. A prevalência de gestose hipertensiva foi elevada em ambos

os grupos, sendo de 22% para hipotireoidismo clínico e 15% no subclínico em comparação com 7.6%

do grupo sem disfunção. Baixo peso ao nascimento foi a complicação mais comum nos recém natos

de mães com hipotireoidismo clínico em aproximadamente 22%. Presença de malformações

congênitas e natimorto foram observados nas gestantes que não fizeram uso adequado do hormônio

tireoidiano. Davies e cols.(28), acompanharam 16 mulheres com hipotireoidismo clínico sendo 7

apresentando pré-eclâmpsia e 3 placenta prévia e hemorragia pós-parto. Neste grupo foi observado

baixo peso fetal (< 2.000g) em 5 dessas mulheres e 2 natimortos. Das 12 gestantes com

hipotireoidismo subclínico, 2 apresentaram pré-eclâmpsia e hemorragia pós-parto.

A hipotiroxinemia materna, condição que se caracteriza por níveis de tiroxina

livre abaixo dos valores de referência e TSH dentro da normalidade no final primeiro trimestre de

gestação está associada a um prejuízo do desenvolvimento neurológico do recém

nascido(29,30,31,32,33,34). Pop e cols.(30) avaliaram o impacto da hipotiroxinemia materna no início

da gestação sobre o desenvolvimento do recém nato e sua associação a qualquer alteração

subseqüente nos níveis de T4 livre durante o restante da gravidez. Através da escala de Bayley

avaliaram o desenvolvimento mental e motor do recém nascido no primeiro e segundo ano após o

nascimento e concluíram que os pacientes apresentaram diminuição destas funções tanto no primeiro

19

quanto no segundo ano de vida e que os pacientes que apresentam normalização da função tireoidiana

na vigésima quarta e trigésima segunda semana não apresentaram diferença em relação ao grupo

controle. Kooistra L e cols.(32) avaliou 108 neonatos de mães que apresentaram baixos níveis de

tiroxina livre (abaixo do percentil 10) na décima segunda semana de gestação e 96 neonatos nos quais

as mães apresentavam valores de tiroxina livre entre o percentil cinqüenta e noventa pareados por

paridade e gravidez. O desenvolvimento do neonato foi avaliado através da neonatal behavioral

Assessment scale na terceira semana pós-parto e a função tireoidiana(tireotropina e tiroxina livre)

materna na décima segunda, vigésima quarta e trigésima semanas de gestação. O estudo conclui que a

hipotiroxinemia materna constitui um importante fator de risco ao desenvolvimento neurológico do

recém nascido e que pode ser identificado tão precocemente quanto na terceira semana pós-parto.

20

METODOLOGIA DA PESQUISA PACIENTES E MÉTODOS

Estudo seccional tendo sido estudadas 115 gestantes captadas do ambulatório de pré-natal no

Hospital Geral de Nova Iguaçu ( Nova Iguaçu, RJ) no período compreendido entre março de 2000 a

junho de 2007. Entre as cento nove pacientes para as quais constava informação sobre a idade, 78,9%

apresentavam idade inferior a 30 anos, com mediana igual a 23 anos (Intervalo Interquartil -IQR 19 a

28). Todas as 115 pacientes foram submetidas a determinações de TSH, T4 livre,T4 total, TBG,

anticorpo anti-peroxidase e ao cálculo do índice de T4 livre (T4 total/TBG) no final( quatro últimas

semanas) do primeiro trimestre de gestação. Foram excluídas as gestantes portadoras de patologias

tireoidianas prévias ou atuais, em uso de medicações que interferissem com a função tireoidiana,

pacientes com história familiar de patologias na glândula e que desenvolveram hiperêmese ou

possuíssem anticorpos antiperoxidase durante a gestação. As pacientes foram submetidas a um

questionário com informações acerca de patologias passadas e atuais, historia familiar, historia

fisiológica, e realizado exame físico com objetivo de pesquisar a presença de bócio, nódulos e sinais

de hipertireoidismo ou hipotireoidismo. A idade gestacional foi determinada pela data da última

menstruação e a ultrassonografia avaliada em caso de incerteza quanto esta informação. Foi efetuado

também um inquérito alimentar com nutricionistas e a dosagem urinaria de iodo por amostragem para

determinar a sua suficiência na dieta.

Todas as pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido e o estudo foi aprovado pelo

comitê de ética em pesquisa do próprio hospital.

21 METODOLOGIA DAS DOSAGENS LABORATORIAIS

As dosagens de TSH foram realizadas por ensaio imunométrico quimioluminescente,

(immulite 2000), com valor de referência entre 0,4 a 4,0 mcUI/mL( sensibilidade: 0,004 mcUI/mL e

coeficiente de variação intra-ensaio e inter-ensaio entre 3,8 a 12,5% e 4,5 a 12,5% respectivamente).

As dosagens do anticorpo antiperoxidase tireoidiana( anti-TPO) foram realizadas por ensaio

imunométrico quimioluminescente, (immulite 2000) com valor de referência até 35 UI/mL (

sensibilidade: 5,0 UI/mL e coeficiente de variação intra-ensaio e inter-ensaio entre 4,4 a 7,4% e 3,2 a

7,2%

respectivamente). As dosagens de T4 livre foram realizadas por ensaio imunoenzimático competitivo

quimioluminescente,( immulite 2000) com valores de referência entre 0,8 a 1,9 ng/dL ( sensibilidade:

0,3 ng/dL e coeficiente de variação intra-ensaio e inter-ensaio de 4,4 a 7,5% e 4,8 a 9,0%

respectivamente ); as dosagens de T4 total foram realizadas por ensaio imunoenzimático competitivo

quimioluminescente,( immulite 2000) com valores de referência entre 4,5 a 12,5 mcg/dL(

sensibilidade: 0,3 mcg/dL e coeficiente de variação intra-ensaio e inter-ensaio de 4,6 a 11,1% e 5,6 a

11,7% respectivamente); as dosagens TBG também por ensaio imunoenzimático competitivo

quimioluminescente,( immulite 2000) com valores de referência entre 13 a 39,0 mcg/mL(

22

sensibilidade: 1,6 mcg/mL e coeficiente de variação intra-ensaio e inter-ensaio entre 4,7 a 8,7% e 6,5

a 13,6% respectivamente). O índice de tiroxina livre foi calculado pela razão entre tiroxina total e

TBG com valores de referência entre 0,2 e 0,38(33). As dosagens de iodo urinário foram efetuadas

pelo método colorimétrico baseado na redução do íon cérico, com valores de referência que indicam

deficiência grave inferiores a 2,5 µg/dL, deficiência moderada entre 2,5 e 4,9 µg/dL, deficiência leve

entre 5,0 e 9,9 µg/dL e suficiência de iodo com valores acima de 10 µg/dL.

23

ANÁLISE DE DADOS

As análises foram realizadas empregando-se o programa Stata 8.0. Os resultados foram

apresentados por meio dos valores de mediana e demais quartis das distribuições das variáveis

contínuas, enquanto que as variáveis categoriais foram apresentadas como proporções e seus

respectivos intervalos de confiança de 95%, calculados pelo método exato. A correlação entre os

valores de hormônios no primeiro trimestre de gestação foi medida por meio do coeficiente de

correlação de Spearman (rs). Para a estimativa dos intervalos de referência dos hormônios durante o

primeiro trimestre de gestação foram estimados os centis empíricos de 2,5 e 97,5, o que define um

intervalo de referência de 95%. Intervalos de confiança de 95% para cada um dos centis foram

estimados aplicando-se o método de bootstrap com 1000 replicações e empregando-se o método

corrigido para viés (bias-corrected). Em 64 gestantes foi possível o seguimento até o final da

gestação, sendo identificada a ocorrência de desfechos indesejáveis (aborto ou parto prematuro). Para

cada hormônio empregou-se o ponto de corte sugerido na literatura.Os valores de T4 total, T4 livre e

índice de T4 livre seguem os valores de referência da população pois não existe recomendação

24

específica para o período gestacional, em relação ao TSH as gestantes foram divididas em dois

grupos sendo considerado normal um valor de até 2,5 mcUI/mL, conforme sugerido como referência

para o primeiro trimestre em recente guideline publicado pela Endocrine Society,(4) sendo estimadas

as medidas de acurácia e seus respectivos intervalos de confiança de 95% para a predição de

desfechos indesejáveis. Adicionalmente, foram estimadas as áreas sob a curva ROC (Receiving

Operating Characteristics Curve) para avaliação da tireotropina.

25

RESULTADOS

Na tabela 1 são apresentados os valores de mediana e intervalo interquatil (IQR) de TBG, e

hormônios tireoidianos durante o primeiro trimestre de gestação em gestantes anti-tpo negativas.

Observou-se para TBG uma mediana de 38.7 mcg/mL. . Os valores de TSH variaram entre 0.02

mcUI/mL e 5.84 mcUI/mL com mediana de de 1,25 mcUI/mL. Para T4 total e T4 livre os valores de

mediana foram, respectivamente, iguais a 10.3 mcg/dL e 1.20 ng/dL.O índice de T4 livre foi calculado

pela relação entre T4 total/ TBG, variando entre a 0.18 e 0.50 com mediana de 0.27

Tabela 1: Distribuição de T4 livre, TSH , índice de T4 livre e TBG no primeiro trimestre de gestação

Hormônio/Trimestre N† Mínimo P25%* Mediana P75%* Máxim

o

TBG 112 15.5 31.1 38.7 44.9 75

TSH 115 0.02 0.73 1.25 1.85 5.84

T4 total 113 5.49 9.15 10.3 12.3 16.3

Índice de T4 livre 112 0.18 0.24 0.27 0.32 0.50

T4 Livre 115 0.50 1.00 1.20 1.30 3.20

* P25% - percentil 25% (primeiro quartil) e P75% - percentil 75 (terceiro quartil); † as diferenças nos totais de n podem ser explicadas pela falta de informação sobre a dosagens em determinadas gestantes

Quando correlacionamos os resultados, percebemos que todas as correlações são fracas. O

TSH se correlaciona negativamente e significativamente com todos os índices. A tiroxina livre e o

índice de tiroxina livre se correlacionam positivamente e significativamente entre si( p<0,0327), e esta

também se correlaciona positivamente e significativamente com a tiroxina total ( Tabela 2).

26

Tabela 2: Correlação entre os valores de TSH, T4 total , T4livre e índice de T4 livre no primeiro trimestre de gestação.

Hormônios TSH T4 livre T4 Total

TSH T4 Livre -0.2981* T4 Total -0.1347 0.1903*

indice de T4 livre -0.0816 0.2019* 0.0508 *p< 0,05

Na tabela 3 são apresentados valores de referência para os diferentes hormônios baseados nas

estimativas de centis empíricos de 2,5 e 97,5 e seus respectivos intervalos de confiança estimados

por meio do método de bootstrap.

Tabela 3: Valores de referência para TSH, T4 total , T4livre e índice de T4 livre no primeiro trimestre de gestação. Hormonios Percentil 2.5( IC 95%) Percentil 97.5( IC 95%)

TSH 0,04(0,02-0,39) 4,43(3,68-5,84) T4 total 5,67(5,49-6,74) 15,9(15,0-16,3) t4 livre 0,60(0,50-0,80) 1,94(1,52-3,20) indice de T4 livre 0,19(0,18-0,20) 0,42(0,37-0,50)

Treze pacientes em 115 apresentaram nível sérico de TSH acima de 2,50 mcUI/mL

correspondendo a 11,3 % , se considerarmos o valor de referência do ensaio( 4,0 mcUI/mL) apenas 3

pacientes apresentam valor de TSH acima de 4,0 correspondendo a 2,6 % da amostra. Todas

apresentaram tiroxina livre normal, índice de tiroxina livre normal, e, apenas uma apresentou tiroxina

total abaixo do valor normal (quando adotamos como valor de referência os valores fora da gravidez

multiplicados por um fator de 1,5 vezes). Quando avaliamos as pacientes que apresentaram tiroxina

total abaixo do valor de referência para a gestação encontramos 6 em 113 gestantes o que corresponde

a 5,3% da amostra. Destas uma apresentou TSH elevado, outra índice de tiroxina livre reduzido e duas

apresentaram

27

tiroxina livre abaixo do valor de referência. Quando avaliamos o índice de tiroxina livre ( baseado na

razão tiroxina total/TBG), com valor de referência entre 0.2 e 0.38, verificamos que 7 pacientes em

112, ou seja, 6,3% da amostra apresentam valores abaixo da referência, e dentre estas apenas uma

apresentou tiroxina total também abaixo do limiar inferior. Finalmente 10 pacientes apresentaram

tiroxina livre abaixo de 0,80 dentre 115 o que corresponde a 8,75% da amostra e destas, duas

apresentaram tiroxina total abaixo do valor de referência.

Quando avaliamos o desfecho da gestação percebemos que 3 gestantes abortaram e que

ocorreram 10 partos prematuros. Das gestantes que abortaram apenas uma apresentou TSH no

primeiro trimestre acima de 2,5 mcUI/mL ( 2,97 mcUI/mL) e apenas uma das que apresentaram parto

prematuro também apresentou TSH elevado ( 3,2 mcUI/mL). Usando esse valor de TSH como ponto

de corte teríamos uma sensibilidade de 15,4% (IC 95% 19,2 a 45,4) e especificidade de 90,2% ( IC

95% 78,5 a 96,7) , um valor preditivo positivo de 28,6% (IC 95% 36,7 a 70,9) e um valor preditivo

negativo de 80.7% (IC 95% 68.8 a 89.9). Todos os hormônios apresentaram valores de sensibilidade

muito baixos. Adicionalmente, a despeito de valores adequados de especificidade, a presença de

valores de sensibilidade muito baixos fez com que fossem obtidos valores preditivos negativos

também muito baixos.

Tabela 4: Medidas de Acurácia para alguns valores de ponto de corte de TSH, T4 Total e Indice de T4 livre durante o primeiro trimestre da gestação de gestantes anti-Tpo negativas.

Tsh (> 2.5) T4 Total (<6.75) Indice de T4 livre (<0.2) T4 livre (<0.81)

Sensibilidade (IC 95%) 15.4 ( IC 95% 19.2 a 45.4) 0 (IC 95% 0 a 24.7) 0 ( IC 95% 0 24.7) 0 ( IC 95% 0 a 24.7)

Espeficidade (IC 95%) 90.2 (IC 95% 78.5 a 96,7) 94.1 (IC 95% 83.7 a 98.8) 92.2 (IC 95% 81.1 a 97.8) 86,3 (IC 95% 73.7 a 94.2)

VPP (IC 95%)*

28.6 (IC 95% 36,7 a 70,9) 0 (IC 95% 0 a 70.7 ) 0 ( IC 95% 0 a 60.2) 0 ( IC 95% 0 a 50 )

VPN (IC 95%)* 80.7 (IC 95% 68.8 a 89.9) 78.7 (IC 95% 66.3 a 88.1) 78.3 (IC 95% 65.8 a 87.9) 77.2 (IC 95% 64.2 a 84.3) *VPP valor preditivo positivo, VPN valor preditivo negativo

28

Ao analisarmos a área sob a curva ROC encontramos o valor de 0,71 e nenhum ponto de corte

mostrou um bom balanço entre sensibilidade ou especificidade para a tireotropina.

0.0

00

.25

0.5

00

.75

1.0

0

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity

Area under ROC curve = 0.7074

29

DISCUSSÃO

O presente estudo avaliou 115 gestantes jovens ( mediana de 23 anos) sem doença tireoidiana

prévia ou atual, apresentando anticorpos antiperoxidase negativos e ingesta suficiente de iodo quanto

ao comportamento do TSH, tiroxina livre, índice de tiroxina livre e tiroxina total nas últimas semanas

do primeiro trimestre de gestação. Na população estudada quando utilizamos o TSH > 2,5 mcUI/mL

obtivemos uma proporção elevada de gestantes, compreendendo 11,3% da nossa amostra. Estima-se

na gestação uma prevalência entre 0,3% a 0,5% de hipotireoidismo clínico e entre 2 a 3% de

hipotireoidismo subclínico na gestação segundo diversos publicações, (26,34,35,36,37,38,39)

entretanto baseados em valores acima da referência para a população geral . Todavia quando

avaliamos a tiroxina livre, o índice de tiroxina livre e a tiroxina total quanto ao percentual de valores

abaixo do limite inferior da sua referência verificamos valores de 8,7%; 6,35% e 5,35%

respectivamente com TSH normal. Na literatura apenas encontramos referência a valores reduzidos de

tiroxina livre, () o que ocorre em torno de 10 % das gestações.

O hipotireoidismo clínico ou subclínico estão associados a complicações no período

gestacional e parto( 27,28,40,41,42,43,44,45) e ao lado da hipotiroxinemia materna a um prejuízo no

desenvolvimento neurológico do recém nascido(1,27,29,30,31,32,34). A dosagem de tiroxina livre

em nosso meio realizada por métodos indiretos em uma ou duas etapas (7) não é considerada

fidedigna, principalmente durante a gestação onde ocorrem complexas alterações fisiológicas que

interferem não só na dinâmica tireoidiana quanto nos métodos de avaliação utilizados. O índice de

tiroxina livre baseado na razão entre tiroxina total e TBG é um método simples de ser realizado e se

correlaciona de forma significativa com os outros índices podendo ser um teste mais confiável para

30

estimar as frações livres dos hormônios tireoidianos do que os métodos imunométricos utilizados

atualmente.

Quando analisamos os desfechos da gestação quanto à prematuridade e aborto e

correlacionamos ao valor de corte do TSH em 2,5 mcUI/mL observamos uma sensibilidade e valor

preditivo positivo muito baixos numa população jovem sem doença tireoidiana e com ingesta

adequada de iodo. Adicionalmente, nenhum ponto de corte realmente se mostrou adequado com todas

as curvas ROC apresentando valores baixos de área sob a curva. Este valor de corte apresentado pela

literatura foi baseado em dois estudos que propuseram valores de referência trimestre específicos para

o TSH (46,48). Panesar e cols.(46) avaliaram 343 gestantes chinesas quanto aos valores de TSH, T4

livre, T3 livre e βhCG e calcularam os centis 2,5 e 97,5 e a mediana em intervalos de quatro semanas.

Na sua amostra os valores de TSH na sétima e décima semana de gestação apresentaram valores em

torno de 2,3 mil/L no percentil 97,5. Netto e cols.(47) avaliaram 491 gestantes anti-TPO negativas

quanto às modificações no eixo hipófise-tireóide durante toda a gestação. Estas pacientes

apresentaram no primeiro trimestre um valor de TSH no percentil 75 de 1,87mU/l. Casey e cols.(26)

avaliaram 25765 gestantes que realizaram screening para doença tireoidiana durante a gestação.

Destas 17298 se apresentavam com 20 semanas ou menos, e 404(2,3%) foram consideradas como

tendo hipotireoidismo subclínico( TSH acima do percentil 97,5 e T4 livre acima de 0,685 ng/dL) com

tireotropina variando entre 2,74 e 5,09 um/L. Dashe e cols.(48) avaliaram os valores de tireotropina

em 13599 gestações para estabelecer valores de referência trimestre específicos. Eles consideraram

um valor de TSH elevado quando este ultrapassava dois desvios padrões acima da média para aquela

determinada semana gestacional, isto é acima do percentil 97,5, e concluíram que se fosse utilizado

como referências os valores recomendados para a população, 28 % das gestantes não seriam

diagnosticadas quanto à presença de hipotireoidismo subclínico. Ao analisarmos os resultados da

31

amostra de Dashe e cols. percebemos valores bem superiores aos encontrados por Panesar e cols,

Netto e cols. e Casey e cols., na qual na décima semana de gestação o TSH encontra seu menor valor

apresentando-se no percentil 97,5 em 3,12 miU/L.

Apesar de termos valores de TSH definidos para cada trimestre de gestação estes valores são

baseados em poucas evidências e possuem nível insuficiente de recomendação(4). Na nossa amostra

onde foram avaliadas jovens (média de idade de 23 anos) apresentando ingesta adequada de iodo e

que não se encaixam nas recomendações de “screening” para doença tireoidiana os valores de TSH

foram bem superiores aos recomendados pela “Endocrine Society” e o valor de 2,5 miU/L não se

mostrou sensível para se avaliar os desfechos indesejáveis da gestação( aborto e prematuridade).

Outro aspecto importante é o papel da auto-imunidade no aumento da incidência de aborto em

pacientes com hipotireoidismo clínico, subclínico e eutireoidianas. Netto e cols.(49) demonstraram

que a auto-imunidade pode representar um fator independente no aumento da incidência de aborto, e

Negro e cols.(50) demonstraram uma redução na ocorrência de aborto e prematuridade quando

gestantes anti-TPO positivas e níveis de TSH dentro do valor de normalidade (0,27-4,2mIU/l) foram

tratadas com levotiroxina( TSH< 1,0 mIU/l-0,5µg/kg; TSH entre 1,0 e 2,0 mIU/l-0,75 µg/kg;

TSH>2,0 mIU/l-1,0 µg/kg) .

Estudos anteriores utilizaram um ponto de corte mais elevado( 26,40,41,42 ), populações

com idade mais avançada(50), etnias específicas e não avaliaram a presença de auto-imunidade(46).

Nosso estudo encontra algumas limitações, não conseguimos um momento uniforme na coleta o que

poderia justificar um valor de tireotropina superior e avaliamos um número limitado de pacientes que

pode não representar exatamente o perfil da população. Os valores sugeridos atualmente para a

avaliação da função tireoidiana na gestação não parecem estar corretos, estudos acompanhando um

32

número grande de gestantes deveriam ser realizados avaliando valores normais e correlacionando

estes com desfechos tais como prematuridade, aborto, complicações obstétricas e desenvolvimento do

recém nascido.

Portanto podemos concluir que o ponto de corte de TSH recomendado pela literatura (2.5) não

foi preditivo para avaliar os desfechos propostos em nossa população de gestantes jovens semelhante

a população geral e que não apresentavam interferência da auto-imunidade, sendo necessários estudos

maiores que correlacionem e avaliem: o papel dos níveis hormonais propostos,a presença de

anticorpos e a idade quanto o risco de prematuridade e abortamento

33

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