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Diagnóstico e tratamento
Doença Hepática gordurosa não-alcoólica
DHGNA Helena Cortez-Pinto
Serviço de Gastrenterologia,
Unidade de Nutrição e Metabolismo, Lisboa, Portugal
Agosto, 2012
Fígado
gorduroso não
alcoólico
EHNA
Esteatohepatite
não-alcoólica
fibrose cirrose
Carcinoma hepatocellular
DHGNA
Classificação Definições Progressão
Doença hepática
gordurosa não alcoólica
(DHGNA) NAFLD
Todo o espectro da doença
gordurosa na ausência de consumo
significativo de álcool
Fígado gorduroso não
alcoólico (FGNA) NAFL
Esteatose sem evidência de lesão
hepatocelular na forma de
balonização e sem fibrose
Risco de
progressão
mínimo
Esteatohepatite não
alcoólica (EHNA) NASH
Esteatose e inflamação com lesão
hepatocelular (balonização) com ou
sem fibrose
Pode progredir
para cirrose ou
CHC (raro)
Cirrose EHNA Cirrose com evidência atual ou
prévia de EHNA
Cirrose critogénica Cirrose sem etiologia óbvia. Muito
frequente em doentes fatores de
risco metabólico, como obesidade e
síndroma metabólica
Chalasani et al, 2012, Hepatology
Classificação Definições Progressão
Doença hepática
gordurosa não alcoólica
(DHGNA) NAFLD
Todo o espectro da doença
gordurosa na ausência de consumo
significativo de álcool
Fígado gorduroso não
alcoólico (FGNA) NAFL
Esteatose sem evidência de lesão
hepatocelular na forma de
balonização e sem fibrose
Risco de
progressão
mínimo
Esteatohepatite não
alcoólica (EHNA) NASH
Esteatose e inflamação com lesão
hepatocelular (balonização) com ou
sem fibrose
Pode progredir
para cirrose ou
CHC (raro)
Cirrose EHNA Cirrose com evidência atual ou
prévia de EHNA
Cirrose critogénica Cirrose sem etiologia óbvia. Muito
frequente em doentes fatores de
risco metabólico, como obesidade e
síndroma metabólica
Chalasani et al, 2012, Hepatology
Classificação Definições Progressão
Doença hepática
gordurosa não alcoólica
(DHGNA) NAFLD
Todo o espectro da doença
gordurosa na ausência de consumo
significativo de álcool
Fígado gorduroso não
alcoólico (FGNA) NAFL
Esteatose sem evidência de lesão
hepatocelular na forma de
balonização e sem fibrose
Risco de
progressão
mínimo
Esteatohepatite não
alcoólica (EHNA) NASH
Esteatose e inflamação com lesão
hepatocelular (balonização) com ou
sem fibrose
Pode progredir
para cirrose ou
CHC (raro)
Cirrose EHNA Cirrose com evidência atual ou
prévia de EHNA
Cirrose critogénica Cirrose sem etiologia óbvia. Muito
frequente em doentes fatores de
risco metabólico, como obesidade e
síndroma metabólica
Chalasani et al, 2012, Hepatology
Classificação Definições Progressão
Doença hepática
gordurosa não alcoólica
(DHGNA) NAFLD
Todo o espectro da doença
gordurosa na ausência de consumo
significativo de álcool
Fígado gorduroso não
alcoólico (FGNA) NAFL
Esteatose sem evidência de lesão
hepatocelular na forma de
balonização e sem fibrose
Risco de
progressão
mínimo
Esteatohepatite não
alcoólica (EHNA) NASH
Esteatose e inflamação com lesão
hepatocelular (balonização) com ou
sem fibrose
Pode progredir
para cirrose ou
CHC (raro)
Cirrose EHNA Cirrose com evidência atual ou
prévia de EHNA
Cirrose critogénica Cirrose sem etiologia óbvia. Muito
frequente em doentes fatores de
risco metabólico, como obesidade e
síndroma metabólica
Chalasani et al, 2012, Hepatology
Classificação Definições Progressão
Doença hepática
gordurosa não alcoólica
(DHGNA) NAFLD
Todo o espectro da doença
gordurosa na ausência de consumo
significativo de álcool
Fígado gorduroso não
alcoólico (FGNA) NAFL
Esteatose sem evidência de lesão
hepatocelular na forma de
balonização e sem fibrose
Risco de
progressão
mínimo
Esteatohepatite não
alcoólica (EHNA) NASH
Esteatose e inflamação com lesão
hepatocelular (balonização) com ou
sem fibrose
Pode progredir
para cirrose ou
CHC (raro)
Cirrose EHNA Cirrose com evidência atual ou
prévia de EHNA
Cirrose critogénica Cirrose sem etiologia óbvia. Muito
frequente em doentes com fatores de
risco metabólico, como obesidade e
síndroma metabólica
Chalasani et al, 2012, Hepatology
A DHGNA é a doença hepática crónica mais
frequente nos EUA e está a aumentar
rapidamente
Younossi et al, Clin Gast Hep, 2011
Fatores de risco associados
Associações clássicas Associação recente
Obesidade S. Ovário poliquístico
Diabetes tipo 2 Hipotiroidismo
Dislipidemia Síndrome apneia do sono
Síndroma Metabólica Hipopituitarismo
Hipogonadismo
Ressecção pancreático-
duodenal
Fatores de risco associados
Associações clássicas Associação recente
Obesidade S. Ovário poliquístico
Diabetes tipo 2 Hipotiroidismo
Dislipidemia Síndrome apneia do sono
Síndroma Metabólica Hipopituitarismo
Hipogonadismo
Ressecção pancreático-
duodenal
Diagnóstico
Formas de apresentação
Esteatose hepática descoberta
incidentalmente – método de imagem
por outra causa
– Provas hepáticas normais ou anormais
Investigação de alteração das provas
hepáticas (pedidas no contexto de
síndroma metabólica ou diabetes, ou
apenas em rotina)
Referenciado da cirurgia bariátrica
Diagnóstico
O que é que nos interessa saber?
– Se tem fígado gordo ou EHNA
– Avaliar o grau de fibrose
A biopsia hepática seria o ideal, mas
População geral
DHGNA 25-30%
O “problema”
?
Fígado
Limitações da biopsia hepática
Morbidade e mortalidade
relacionadas com o
procedimento
Variabilidade da amostra
Custo
Testes para predizer a presença de
esteatose
Fatty Liver Index (FLI)
– IMC, PC, TGs e GGT Bedogni 2004
Steatotest
– Alfa 2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirrubina, GGT, glucose jejeum, TGs, colesterol, ALT ajustada para a
idade, sexo, peso e altura Poynard 2005
Despiste de DHGNA não é aconselhado para a população em geral
Practice guidelines da AASLD, Chalasani, 2012
Testes para predizer presença de
EHNA
NashTest (SteatoTest + AST) Poynard 2006
Palekar index Paleker 2006
Shimada index Shimada 2007
Marcadores de apoptose • Fragmentos K-18 Feldstein 2009
• K-18 + Fas soluvel (sFas) Tamimi 2011
Nenhum foi independentemente validado
na DHGNA ou está a ser usado na rotina
Fragmentos queratina-18 (K-18)
Marcador de apoptose
Cada 50 U/L aumento dos
níveis plasmáticos de
fragmentos K-18, aumenta a
probabilidade de ter EHNA
em 30% (P < 0.001).
CK-18 predizente
independente de EHNA
após ajustar para fibrose,
ALT, AST, idade, e
comprimento da biopsia
Feldstein, Hepatology 2009
Caspase 3
Hepatocyte Plasma
Cytokeratin-18 (CK-18)
CK-18 fragments)
M30
Immunostaining ELISA
Anti CK-18
M30
Meta-análise de K18, para EHNA, de 9
estudos independentes, 856 dts
Musso et al, Ann Med, 2012
Avaliação da fibrose (estadio)
Índices “Simples” laboratoriais/clínicos – Razão AST/ALT, BARD, APRI, Fib-4, BAAT
– NAFLD Score Angulo 2007
Índices laboratoriais “Expandidos”
– FibroTest® Ratziu 2006
– FibroMeter® Cales 2008
Marcadores de Fibrose
– “ELF” teste® Rosenberg 2004
McPherson et al, Gut 2010
Estes testes permitem excluir
fibrose avançada em doentes
com DHGNA
Meta-análise do NAFLD fibrosis score
Musso et al, Ann Med, 2012
Cut-off alto
0,676
Cut-off baixo
-1,455
Técnicas associadas à imagem:
Esteatose
Ultrassonografia (requer > 10 a 33%
esteatose) – US é habitualmente usado para confirmar o diagnóstico.
Outras técnicas sobretudo para investigação
Tomografia computorizada (TC)
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
Controlled Attenuation Parameter (CAP®)
– Nova técnica baseada na elastografia – usa o mesmo
equipamento que o “Fibroscan”
CAP®- Boa correlação com a
histologia
Myers et al, Liver Intern, 2012
Vantagens:
Independente do operador
Fácil de medir
Mede simultaneamente a rigidez
®
153 doentes
IMC≥28
CAP®- Melhor correlação com a
histologia do que Steatotest ou FLI
De Lédinghen et al, Liver Intern, 2012
112 doentes
IMC 26
EHNA e fibrose
Não existe nenhuma técnica de imagem que permita distinguir a EHNA ou fibrose na ausência de cirrose avançada
Saadeh 2002
Elastografia transitória (FibroScan®)
Radiação acústica ARFI
Elastografia de ressonância magnética
Elastografia de tempo real
Fibroscan na DHGNA
Fibroscan na DHGNA
Yoneda 2008 Wong 2010
A sonda Fibroscan XL
Myers et al, Hepatology 2011
Falência foi menos frequente com a sonda XL do que com a
Sonda M (1.1% versus 16%), menor rigidez média
Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) distingue
graus baixos (0–2) de altos (3–4) de fibrose com
sensibilidade e especificidade de 90%
Palmeri et al, J Hepatol, 2011
Elastografia de real-time –razão
entre 2 pontos no fígado e baço
Ochi et al, Hepatology, 2012
Hepatic Splenic
Diagnóstico
Boa performance nos extremos do
espectro da doença mas fraca em
distinguir estadios intermédios de
fibrose
Não foi ainda demonstrada a sua
validade em avaliar resposta a
intervenções de tratamento
Fígado
gorduroso
EHNA
esteatohepatite
fibrose
Tratamento – quem tratar? ?
Tratamento
Fígado gorduroso
– Alterar o estilo de vida
– Avaliar o risco cardiovascular
– Reenviar ao generalista
EHNA
Alteração do estilo de vida
Tratamento farmacológico
Melhorar a sensibilidade à
insulina
Perda de peso
Exercício
Fármacos
Prevenção de doença
cardiovascular
Prevenção de diabetes
Prevenção e tratamenta da
doença hepática
Alteração do estilo de vida
Exercício físico
Dieta
,Redução significativa das aminotransferases e
HOMA
3 meses de aconselhamento físico
St.George et al, 2009, Hepatology
141 dts FGNA
Associação com exercício vigoroso mas não
moderado ou total com a gravidade de DHGNA
Kistler et al, 2011, Am J Gastro
Personalizar exercício
Orlistat sem efeito – 9 meses de F-UP
Perda de peso >5% melhoria da esteatose;
>9% melhoria da histologia hepática
NAS médio melhorou de
4.8 para 1,7 qd perda peso >9%
Harrison, Hepatology, 2009
Melhoria no score ,
Sobretudo na componente de
esteatose do NAS
23 - Orlistat e dieta mais Vit E
18 - dieta mais Vit E
Cinco anos após cirurgia bariátrica
para obesidade, redução do score NAFLD
mas aumento ligeiro da fibrose
Mathurin et al, Gastro, 2009
Cirurgia bariátrica para a
EHNA em doentes obesos
21 estudos de cohort prospectivos ou
retrospectivos:
– Melhoria dos scores de esteatose e inflamação
4 estudos descreveram alguma deterioração no
grau de fibrose
A falta de ensaios clínicos randomizados impede a
avaliação dos benefícios e riscos da cirurgia
bariátrica como terapêutica para os doentes com
NASH. Chavez-Tapias et al, Cochrane Database Syst Rev., 2010
Dieta
Dieta individualizada com o objetivo de perder
> 7% do peso, se excesso de peso – lenta – 6
meses
Reduzir calorias totais, sobretudo colesterol e
ácidos gordos saturados, aumentar ómega 3
Evitar açucares simples e desencorajar
refrigerantes
Controvérsia quanto ao consumo moderado
de álcool
Café e chá parecem ter benefício
Fármacos
Metformina, Pioglitazona e Rosiglitazonaa
Vitamina E
Ácido ursodesoxicólico – UDCA
Novos fármacos
Metformina – melhoria das aminotransferases e
RI, melhoria histológica inconsistente
d
d
d
d
Satapathy et al, Trends in End and Metab, 2010
Glitazonas – melhoria das aminotransferases,
mas transitória e aumento de peso
Satapathy et al,, Trends and Biol, , 2010
d
d
d
d
Hepato-protectores e anti-
oxidantes
Vitamina E superior ao placebo
na EHNA sem diabetes - PIVENS
Sanyal et al, NEJM, 2010
247 adultos com EHNA e sem diabetes
Receberam durante 96 semanas
– pioglitazona na dose de 30 mg dia (80 dts)
– vitamin E na dose de 800 IU dia (84 dts)
– placebo (83 dts)
Aminotransferases melhoraram significativamente com
os dois tratamentos, só a Vit E demonstrou melhoria
histológica “significativa”
Sanyal et al,
NEJM, 2010
Glitazonas e Vitamina E no tratamento da
EHNA
Voican et al, 2011, J Hepatology
AUDC em alta dose (28–35 mg/kg)
melhorou as aminotransferases e o
FibroTest
Ratziu et al, J Hepatol. 2011
FXR – atua numa série de
alvos de interesse na DHGNA
Risco de ser pró-aterogénica
Fuchs et al, J Lipids, 2012 Agonista FXR - INT-747
Miméticos das incretinas
Incretinas – Grupo de hormonas
gastrointestinais que causam um aumento da
insulina do pâncreas após uma refeição –
GLP-1
Aumentam a secreção de insulina, reduzem o
glucagon, e atrasam o esvaziamento gástrico
Exenatide - melhorou a esteatose em estudos
abertos não controlados – Klonoff, D.C, 2008
Caro e tem que ser dado EV
Outros tratamentos
Antagonistas dos recetores ou do enzima
conversão da angiotensina
– Losartan; Telmisartan/Valsartan
Modulação do sistema endocanabinóide
– Novos antagonistas CB1 or CB2 com menos
efeito central
Estratégias anti-TNF – Pentoxifilina – resultados controversos
Dirigidos ao microbioma
– Probioticos, simbióticos
O que precisamos
Melhor definição de quem pode beneficiar
de ser tratado
Melhores marcadores serológicos e
modalidades de imagem para distinguir a
necro-inflamação hepática e a dinâmica da
fibrose
Ensaios clínicos com maior seguimento e
maior número de doentes
Sumário
Alteração do estilo de vida
– Dieta e exercício
Tratamento farmacológico
– Vitamina E
– Pioglitazona
– UDCA – alta dose?
Cirurgia bariátrica em casos muito
selecionados
Insulin
resistance
FFA+insulin+cytokines
Steatosis +metabolic dysregulation
ER
stress
Mitochondrial
injury
Oxidative
stress
Stellate cell
activation
Fibrosis
Inflammatory
signalling Apoptosis
Cell death
Insulin sensitizers
Future treatments
Hotamisligil, Nature, 2006
Outros fármacos
Omega-3 fatty acids
Polyunsaturated fatty acids
Silymarin
Adiponectin
Significant reduction of liver steatosis at
follow-up
Statins can be prescribed in patients
with elevated liver enzymes because of
NAFLD.
Ekstedt, J Hepatol, 2007
