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Diogo Araujo – Med 92

Imunologia Médica

Terceiro Módulo

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Doenças Autoimunitárias

Profª Érica Alessandra

São doenças ocasionadas pelo desenvolvimento de respostas imuntárias contra antígenos

próprios.

São mais de 100 doenças já catalogadas.

5 a 10% da população dos países desenvolvidos apresentam doenças autoimunes.

A maioria são mulheres, sendo 1 das 10 maiores causas de morte em mulheres com até 65 anos.

Causam danos a órgaões, lesões desfigurantes, perda da mobilidade.

De onde vêm das doenças autoimunitárias?

Falhas em mecanismos de tolerância imunológica, reações cruzadas (devido a agentes

infecciosos).

As doenças autoimunes têm etiologia multifatorial. A susceptibilidade genética faz com que haja

falha na tolerância imune, o que mantém linfócitos autorreativos. Eles reagem com antígenos para

os quais são específicos e levam à lesão tecidual.

Além dessa via, infecções, inflamações, hábitos de vida (alimentos, pesticidas, raios solares, etc)

podem levar a ativação de células apresentadoras de antígenos, o qua causa atração de linfócitos

autoreativos que são ativadas e destroem os tecidos.

Como os genes podem promover falhas nos mecanismos de autotolerância e ocasionar doenças


autoimunitárias?

Um dos mecanismos é a incapacidade de apresentação de autoantígenos no timo. Falha no gene

AIRE, por exemplo, leva à incapacidade de apresentação de autoantígenos no timo, com saída de

linfócitos auto-reativos que vão para a periferia. A sua atuação na periferia pode levar a doenças

auto-imunes. Um exemplo é a APS-1 (síndrome poliglandular auto-imune), com hipopara, doença

de addison, DM insulinodependente, vitiligo, alopecia, ceratopatia e candidíase.

A deficiência de FOXP3 desenvolvem poliendocrinopatia-enteropatia ligada ao X (IPEX). Esse gene

faz com que os linfócitos que têm potencial auto-reativo consigam se transformar em linfócitos

Treg, que desempenham controle do sistema imune na periferia.

O impedimento da morte celular induzida por ativação é um outro mecanismo. A coexpressão de

FAS e ligante do FAS é feita quando há resposta ao antígeno. Essa é a morte celular induzida por

ativação. A falta do FAS leva à síndrome linfoproliferativa auto-imune, em que há

linfadenomegalia não maligna, esplenomegalia e citopenia autoimune.

Contudo, são poucos os casos das doenças auto-imunes que apresentam falhas em apenas um

mecanismo. Geralmente, as falhas ocorrem em vários pontos.

Outro mecanismo é o impedimento da indução de anergia. Essa anergia é feita quando o linfócito

interage com a célula apresentadora de antígeno sem o segundo sinal ou através de ligação do

CTLA-4 com o B7 da CAA.

Não existem ainda doenças que estejam confirmadas devido a alterações gênicas do CTLA-4.

Contudo, há evidências. Exemplos: DM tipo I, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença

de Addison e artrite reumatóide.

Além disso, a evidência de que a via do CTLA-4 é importante é o fato de que camundongos que

não têm o gene do CTLA-4 morrem em 4 semanas devido à destruição maciça dos órgãos. Outro

fato é o desenvolvimento de medicamentos que atuam sobre a ação do CTLA-4.

Outro mecanismo é a deficiência de remocção de complexos imunes. O lúpus eritematoso

sistêmico, por exemplo, parece ser causado pela deposição excessiva de complexos nos tecidos

(devido à falta de fatores do complemento), com ativação de complemento na área de deposição,

ligação de macrófagos e neutrófilos sobre os complexos, ativação de leucócitos e destruição de

tecidos.


Outro mecanismo é o defeito na produção de citocinas ou na sinalização intracelular. Um defeito

no receptor do fator de de crescimento beta tem sido relacionado com o lúpus, por exemplo.

Outro mecanismo é a capacidade diferenciada de apresentação do antígeno, o que está

diretamente relacionado com o tipo de CPH existente no indivíduo. Existem tipos de CPH que

estão relacionados com maior risco de desenvolvimento de determinadas doenças auto-imunes.

Possíveis mecanismos:

- capacidade das células a apresentarem um antígeno em particular;

- Seleção negativa deficiente;

- Geração inadequada de linfócitos T reguladores.

Como os fatores ambientais estão relacionados com o aparecimento com as doenças autoimunes?

INFECÇÕES

Observou-se que as doenças autoimunes eram acompanhadas por doenças infecciosas. Mas

como elas colaboram para o surgimento de doenças autoimunes?

As doenças infecciosas aumentam a coestimulação. Assim, as CAA teciduais que estão

respondendo contra os microorganismos (devido aos padrões moleculares para patógenos)

apresentam grande quantidade de coestimuladores. Assim, se linfócitos autorreativos chegarem a

esse local, elas podem ser ativadas. Ele sofre expansão, diferenciação e leva a lesão tecidual. Esse

mecanismo é conhecido como bystander activation.

MIMETISMO MOLECULAR

Nesse caso, o patógeno apresenta moléculas que são parecidas com moléculas humanas. Assim, a

resposta de linfócitos que é feita contra o patógeno pode fazer com que ela se volte contra as

proteínas próprias. Isso justifica o aparecimento de doenças auto-imunes durante ou após

processos infecciosos.

Ex: pacientes que têm infecção por H. pylori apresentam linfócitos que reagem contra a bomba de

prótons. Isso porque existem peptídeos muito semelhantes presentes tanto na bomba quanto no

H. pylori.


SUPERANTÍGENOS

São moléculas grandes que ativam vários linfócitos simultanea e inespecificamente, tanto para

linfócitos B quanto T.

Ex: exotoxinas do estáfilococos e do estreptococos.

LIBERAÇÃO DE ANTÍGENOS SEQUESTRADOS

Sistema nervoso central, globo ocular e testículos. Durante infecções e traumas, por exemplo,

pode haver rompimento de barreiras e exposição de antígenos que antes não eram vistos pelo

sistema imune.

Essas áreas são mantidas por barreiras porque têm relação com a sobrevivência do indivíduo e da

espécie.

Ex: oftalmia simpática. Isso acontece quando há exposição de antígenos oculares, com ativação

local ou esplênica de linfócitos, que se expandem e se ativam. Assim, há dano à estrutura ocular.

Isso não somente no olho comprometido, mas também no olho são.

HORMÔNIOS

Mulheres são mais predispostas a doenças auto-imunes do que homens (que só "ganham" quanto

à espondilite anquilosante).

Células imunes têm receptores para hormônios. Assim, há regulação entre eles.

Ex: administração de andrógenos a fêmeas (que desenvolvem LES experimental) melhorou a

qualidade de vida dos animais. Além disso, a administração de estrógeno acelerou a progressão do

LES.

SOL, ALIMENTAÇÃO

MEDICAMENTOS E TOXINAS AMBIENTAIS

Conservantes alimentares, medicamentos, etc.

Ex: Isoniazida, carbamazepina, chumbo, mercúrio, pesticidas.

Xenobióticos atuam pelos mesmos mecanismos já discutidos: quebram tolerância imune (inibe

deleçãod e células autorreativas, supressão de linfócitos Treg, revertendo a anergia de linfócitos


autorreativos), alterando a antigenicidade de moléculas próprias (atuando como haptenos ou

superantígenos, induzindo clivagem diferente de antígenos próprios).

Como os mecanismos efetores do sistema imunitário danificam os tecidos?

ANTICORPOS BLOQUEADORES

Na miastenia gravis, por exemplo, há produção de anticorpos contra o receptor da acetilcolina

presente na fenda neuromuscular. Assim, como a ACh não consegue ativar o receptor que está

ocupado, há fraqueza muscular.

ANTICORPOS ESTIMULADORES

Na doença de Graves, o autoanticorpo atua sobre o receptor do TSH nas células da tireóide. Assim,

há hiperestimulação, com muita liberação de T3 e T4.

OBS: na tireoidite de Hashimoto, há infiltração de linfócitos T autorreativos na tireóide que levam

à destruição da glândula e hipotireoidismo.

ANTICORPOS OPSONIZANTES E/OU FIXADORES DO COMPLEMENTO

Glomerulonefrite, vasculite, etc.

Há ativação do sistema complemento, macrófago, neutrófilos, etc. É hipersensibilidade dos tipos 2

e 3.

Uma célula opsonizada pode desencadear a via clássica do complemento, com produção de

fatores que irão causar inflamação tecidual. Além disso, a atração de outras células do sistema

imune leva à liberação de citocinas e radicais livres que lesionam o tecido.

Ex: anemia hemolítica autoimune. Formação de anticorpos contra as hemácias, com hemólise

excessiva.

Ex 2: cardite reumática. Infecção por estreptococo faz com que, durante a resposta contra o

microorganismo, sejam produzidos anticorpos contra a bactéria. Esses Igs se ligam a auto-

antígenos cardíacos, com lesão de válvulas cardíacas devido à ativação de complemento,

aderência de macrófagos e neutrófilos.


MEDIADA POR LINFÓCITOS T

Hipersensibilidade do tipo 4.

Ex: doença de Chagas, diabetes tipo 1.

A partir da ativação de linfócitos T CD4, há liberação de citocinas que levam à ativação de

linfócitos T CD8 (que são citotóxicos) ou por vias de inflamação tecidual.

Ex: ataque de linfócitos T citotóxico a células beta das ilhotas de Langerhans.

Ex 2: esclerose múltipla. Fatores desconhecidos iniciam foco de inflamação no SNC, com influxo de

linfócitos T CD4 para essa região, com ativação de macrófagos e de linfócitos B (que produzem

anticorpos contra a mielina. Há prejuízo de cognição, de funções motoras e sensitivas, etc.

Ex 3: artrite reumatóide. Linfócitos T migram para dentro da articulação, ativam macrófagos que

secretam TNF e il-6, que agem sobre os fibroblastos. Eles produzem metaloproteases de matriz

extracelular (degradando a matriz) e os ligantes de RANK (que ativam osteoclastos). Há uma

erosão as superfícies articulares, ficando cada vez mais difícil realizar movimentos nas

articulações. O atrito da tentativa de realizar o movimento leva a mais inflamação, com evolução

do quadro.

As doenças autoimunitárias podem ser transferidas de um indivíduo por outro?

No caso das gestantes, são transferidos anticorpos auto-imunes para o feto. Um exemplo é a

doença de Graves neonatal (em que há uma mãe com doença de Graves e anticorpos que são

passados para o feto por via transplacentária. O lupus neonatal também é um exemplo. Há lesões

cutâneas, cardíacas, hepatobiliares e hematológicas.

Possibilidades de intervenção?

Anti-inflamatórios não esteróides

Drogas imunossupressoras

Anticorpos anticitocinas (como o Anti-TNF alfa)

Plasmaférese


IgG endovenosa (retroalimentação negativa por IgG, à medida que ela inibe linfócitos B

produtores de auto-anticorpos)

Transplante de medula óssea (indivíduos com deficiência de FOXP3)

Pesquisas com: antagonistas de IL-1, B7 e CD40; tolerância oral (o grande problema é descobrir o

antígeno que iniciou o processo de autoimunogenicidade).

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Imunologia dos Transplantes


O que é um transplante? É um método de tratamento para a substituição de órgãos, tecidos e

células que não funcionam por outros (enxertos) que estejam saudáveis.

É importante discutir sobre transplantes devido aos fenômenos de rejeição ao órtão

transplantado.

O transplante pode ser realizado com uso de enxertos provenientes do próprio indivíduo, de

outros indivíduos (geneticamente semelhantes ou não) ou de animais de outras espécies.

Quais são os diferentes dipos de transplante?

- Autólogo: enxerto proveniente do próprio corpo. Ele não é tão problemático porque o tecido

provém do próprio indivíduo, não havendo problemas relacionados à rejeição. Ex: transplante de

pele, ponte de safena, transplante autólogo de células tronco;

- Singênico: enxerto proveniente de indivíduo geneticamente idêntico (irmão gêmeo). Não há

grandes problemas quanto a rejeições;

- Alogênico: enxerto vindo de indivíduo geneticamente distinto. Nesse caso, há problemas quanto

à rejeição. Ex: transplante alogênico de medula óssea (em que pode haver problemas), transplante

de óssos, pele, válvulas cardíacas, renal, rocação, fígado, intestino, pâncreas, pulmão, transfusão

sanguínea.


- Xenogênico: enxerto vindo de animal de outra espécie, com grande capacidade de rejeição

rápida e intensa. Esses transplantes não são bem sucedidos, devido às grandes barreiras genéticas

(distâncias). O sistema complemento rapidamente interage com os tecidos do doador, lesando-os

com velocidade grande.

Frente a um órgão transplantado, pode haver aceitação ou rejeição.

A rejeição é um fenômeno imunomediado?

Houve um experimento que comprovou que a rejeição é imunomediada, com participação de

linfócitos T, células de memória e especificidade.

Um ratinho com enxertado apresentou rejeição do tecido após 10 dias. Nesse mesmo ratinho, foi

enxertado tecido vindo do mesmo doador, sendo que a resposta veio mais precocemente. Assim,

concluiu-se que havia sido formada memória.

Quando linfócitos T desse ratinho que apresentou as duas reações de rejeição eram colocados em

um outro ratinho transplantado, esse ratinho rejeitava o tecido rapidamente, mostrando que

memória e ação de linfócitos T são importantes para a rejeição tecidual.

O bloqueio de linfócitos T CD8 faz com que o enxerto cutâneo incompatível resista por 15 dias. Se

o bloqueio é de linfócitos T CD4, o enxerto dura 30 dias. Se ambos são bloqueados, a rejeição só

vem em 60 dias.

Quando há rejeição, como os aloantígenos são reconhecidos?

A molécula do CPH é o grande responsável pela rejeição, sendo chamada de aloantígenos maiores.

Os aloantígenos menores são todas as outras moléculas próprias do indivíduo que não são CPH.

Quanto ao HLA, pode haver de zero a seis mau pareamentos entre os CPHs de dois indivíduos. Isso

porque cada um deles recebe três alelos do pai e três da mãe.

Como o linfócito T CD4 parece ser a principal célula quanto à rejeição de transplantes, a

incompatibilidade de CPH de classe II costuma ser mais grave.


Na doença do enxerto contra o hospedeiro, há ataque das células imunológicas contra os tecidos

do indivíduo que recebeu o enxerto. E como ele está imunossuprimido, ele não consegue se

defender contra esse ataque.

Como é a relação linfócito T e CPH fazendo com que haja rejeição?

Um dos mecanismos é o reconhecimento direto. Imagine um indivíduo que tenha recebido um

rim. Nesse órgão, haverá células apresentadoras de antígenos do doador. Quando o órgão é

revascularizado, entram no órgão células do sistema imune do receptor e saem linfócitos do

doador.

As CAA do doador que migram para linfonodos do receptor apresentam CPH de classe I e II do

doador. Mas cerca de 1 a 2% dos linfócitos presentes em linfonodos são capazes de reagir com

CPH não próprio. Esses linfócitos são ativados pelo CPH, sofrem proliferação e diferenciação.

Assim, quando ele chega na periferia, esses linfócitos T efetores penetrarão no tecido

transplantado, lesionando-o.

Após o ataque, são formados linfócitos T de memória.

O mecanismo indireto se dá quando as CAA do receptor entram no tecido do doador e fazem uma

amostragem desse tecido. Os antígenos do doador são expressos, então, no CPH do receptor.

Uma das moléculas do doador que é processada e apresentada é o CPH do doador. Assim,

linfócitos T que reconhecem antígenos derivados do CPH do doador sofrem ativação, proliferação

e diferenciação, desencadeando resposta imune de rejeição ao tecido do doador.

Quando se consideram os aloantígenos menores, mesmo que um indivíduo tenha HLA muito

semelhante com o doador, o fato de existirem aloantígenos menores pode levar à rejeição do

órgão.

A partir do momento em que o linfócito T reconhece os aloantígenos (maiores ou menores), há


ativação do T CD4. Assim, ele secreta citocinas de ativação dos macrófagos, que lesionam os

tecidos.

Além disso, o linfócito T CD4 ativa linfócitos B, que produzirá anticorpos contra os antígenos do

doador.

Além da ativação do T CD4, linfócitos T CD8 são ativados também, o que irá fazer lise direta das

células do doador. Além disso, por secretar INF gama, ele irá ativar macrófagos teciduais que

lesionarão os tecidos do doador.

Quais são sos mecanismos efetores da rejeição de aloenxertos?

Como os mecanismos humorais são bastante relavantes (anticorpos naturais e sistema

complemento), em questão de minutos a horas, já há reação de rejeição. Ela é chamada de

rejeição hiperaguda. Nesse caso, no endotélio do enxerto, há aloantígenos que são reconhecidos

por anticorpos naturais e pelo complemento, com ativação da cascata do complemento. A

superfície endotelial é danificada, com atração de plaquetas e formação de trombos. A oclusão da

luz do vaso leva à isquemia do órgão, que é destruído.

A rejeição hiperaguda acontece principalmente quando há transplante xenogênico.

Esse tipo de rejeição também pode acontecer quando há transplante alogênico entre indivíduos

que não têm compatibilidade quanto ao grupo sanguíneo ABO.

Isso porque as células endoteliais também expressam antígenos do grupo ABO. Assim, quando há

incompatilibilidade, os anticorpos naturais anti-A e/ou anti-B se ligam aos antígenos endoteliais e

levar à rejeição hiperaguda.

HLA, mulheres multíparas que tiveram filhos de CPH diferentes, etc.

Existe também a rejeição aguda. Ela acontece em dias ou semanas após o transplante. É mediada

por linfócitos. É nesse caso em que há aquela ativação de linfócitos T CD4 e T CD8, etc.

Nesse caso, há dano ao parênquima dos órgãos que é mediado por infiltração de linfócitos T CD4

no tecido e citólise por linfócitos T CD8. Além disso, há lesão na superfície interna nos vasos, com

formação de trombo (pelo mesmo mecanismo visto acima) e isquemia do órgão.


Existe também a rejeição crônica. Ela é a mais comum atualmente. Isso porque a imunossupressão

consegue reduzir os quadros de rejeição hiperaguda ou aguda.

Nesse caso, as células imunes levam à destruição dos tecidos transplantados, além de promover a

proliferação de células musculares lisas de vasos do tecido enxertado, o que oclui a luz do vaso. O

fluxo sanguíneo diminuído leva à danificação do órgão.

Esse processo pode ser dado pela presença dos aloantígenos menores, sendo que, por isso, a

rejeição se dá mais lentamente.

O que é a doença do enxerto contra (versus) hospedeiro?

É mais comum no transplante de medula óssea ou de órgãos que tenham grande quantidade de

tecido linfóide (como o intestino, por exemplo).

Nos transplantes alogênicos, linfócitos do doador são capazes de reagir contra os CPHs do

receptor.

O receptor apresenta destruição de vários tipos de tecido epitelial, com manifestações mais

brandas ou intensas. Manifestações cutâneas, na luz do tubo intestinal, destruição do fígado (com

falência hepática), etc.

Essa doença pode apresentar a forma aguda (já discutida acima) ou crônica.

Na forma crônica, o processo se dá de forma mais gradativa, intercalando etapas de lesão tecidual

e cicatrização.

Como reduzir a imunogenicidade dos aloenxertos?

É feita triagem entre doador e receptor para garantir que sejam mínimas as diferenças entre

doador e receptor.

É feita a tipagem sanguínea, a fim de evitar a rejeição hiperaguda.


Existe a prova de compatibilidade cruzada, em que se verifica no receptor se existem anticorpos

pré-formados contra as células do indivíduo doador. Como funciona essa prova? Células do doador

são submetidas a anticorpos do receptor. Depois, elementos do sistema complemento são

adicionados. Assim, se o indivíduo receptor tem anticorpos contra o doador, haverá lise das

células do doador. Isso é importante para prevenir episódios de reação hiperaguda.

A tipagem de HLA também é realizada. Hoje em dia, ela é realizada principalmente por PCR. Se os

primers conseguirem se ligar a regiões do gene e o gene conseguir ser amplificado, é realizado o

sequenciamento do gene para comparar as sequências do doador e do receptor.

Contudo, para alguns tipos de transplante, não é feita a tipagem de HLA devido à falta de tempo.

No caso do transplante de rim, isso já pode ser feito, porque o rim resiste por mais tempo fora do

corpo humano.

Como prevenir ou tratar a rejeição de aloenxertos?

A terapia da rejeição é feita por imunossupressão, tanto quando há incompatibilidade por

aloantígenos maiores ou menores.

São vários os fármacos: ciclosporina, azatioprina, corticosteróides.

Anticorpo anti-CD3, anticorpo anti il-2, CTLA-4Ig (compete com o CD28 ao se ligar ao B7), fármaco

contra o ligante do CD40 (o que reduz ativação de macrófagos e de linfócitos B).

O tratamento é feito por anos.

- Sobrevivência aumentada;

- Imunossupressão;

- Susceptibilidade aumentada a infecções virais e bacterianas;

- Reativação de vírus latentes como o citomegalovírus, herpes simplex, varicela-zoster, Epstein-

Barr;

- Suscetibilidade a tumores malignos associados a vírus;

- Carcinoma de células escamosas;

- Linfomas de células B.

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Imunização


Processo pelo qual os indivíduos adquirem imunidade específica contra um agente infeccioso

(geralmente). Pode ocorrer por meios artificiais ou naturais e propicia o controle e/ou eliminação

do patógeno e na maioria das vezes a prevenção de doenças.

Na imunização passiva, o indivíduo recebe o elemento de defesa pronto. Ela pode ser natural ou

artificial. A imunização passiva natural é como ocorre entre as gestantes e seus filhos. Os bebês

recebem anticorpos produzidos pela mãe por via transplacentária (IgG) ou pelo leite materno

(IgA).

A imunização passiva artificial é a utilização de soroterapia. Ou seja, administração de anticorpos

pré-formados que realizam defesa (com uso de anticorpos ou células).

Em termos de soroterapia, quais são os tipos existentes?

- Imunoglobulinas humanas normais (IHN): imunoglobulinas humanas obtidas a partir do plasma

de 1000 a 2000 doadores de sangue. 85% de IgG, 10% de IgM e 5% de IgA. Indicada para

indivíduos com imunodeficiência primária de linfócitos B. O indivíduo fica produzido durante um

tempo enquanto os anticorpos ainda estão circulantes. Além disso, esses anticorpos podem ser

utilizados para profilaxia de doenças infecciosas.

- Imunoglobulinas humanas específicas (IHE): são específicas para um agente infeccioso.

Imunoglobulinas G humanas obtidas a partir do plasma de doadores de sangue selecionados (que

tenham sido infectados pelo patógeno ou imunizadas recentemente). Esse tipo de imunoglobulina

é utilizada para profilaxia da raiva, da hepatite B e varicela, além de profilaxia e tratamento do

tétano.

- Soros heterólogos: produzidos na maior parte das vezes pela imunização de cavalos. São soros

provenientes de plasma de animais de outra espécie. É utilizado para profilaxia da raiva e do

tétato, além de tratamento da difteria e do tétano e de picadas de aranhas, escorpiões, etc.

As vantagens da imunização passiva são:

- Proteção rápida, porém de curta duração;

- Dor no local de aplicação;


- Doença do soro (pelo fato do anticorpo ser estranho ao organismo receptor, ele pode funcionar

como antígeno; isso leva a reções de hipersensibilidade do tipo 3, com formação de vasculite,

artralgia, glomerulonefrite);

- Reações alérgicas (urticária, angioedema, dispnéia por edema de glote, hipotensão).

Na imunização ativa, é colocado um antígeno no organismo do indivíduo, passando a responder

imunologicamente contra esse antígeno inoculado.

A imunização ativa natural consiste na resposta contra um patógeno (é ter a doença). A

imunização ativa artificial é a vacinação, cujo objetivo maior é a prevenção da doença. Para isso, o

indivíduo recebe um vírus atenuado, subunidade do patógeno, etc. Assim, ele passa a responder a

esse antígeno. A vacina ajuda na profilaxia devido ao fato de induzir memória.

O contato com o antígeno vacinal leva à formação de células de memória, que irão agir, em uma

exposição seguinte, de maneira rápida e eficaz.

As vacinas são compostas de antígeno e, as vezes, de adjuvante.

São vários os tipos de antígenos:

- Vacinas com microorganismos vivos atenuados. Ex: poliomielite. Elas mimetizam a infecção

natural, o que as torna muito mais eficazes. A presença de padrões moleculares de patógenos (e

ativação de CAA) e de multiplicação do microorganismo vacinal ajudam muito a aumentar a

resposta ao antígeno. Essa vacina é composta por microorganismos de baixa virulência, podendo

induzir a reação cruzada. Esses microorganismos são atenuados através da passagem seriada por

meios de cultura (nesse caso, o patógeno, ao longo do processo, perde características de viruência

para se adaptar aos diferentes meios de cultura). As vantagens e desvantagens são: a resposta

imunológica humoral celular potente e duradoura; comumente uma ou duas doses são suficientes

para menutenção da imunidade; facilita a proteção da comunidade (imunidade de rebanho);

reações inflamatórias locais e sistêmicas; reversão genética e indução de doença; patogênicas para

imunossuprimidos.

Obs: reações inflamatórias locais ou sistêmicas: dor, eritema, enduração no local da aplicação;

síndrome ictero-hemorrágica.


- Vacinas com microorganismos inativados: é uma vacina avirulenta. A inativação pode ser feita

por calor, fenol, formaldeído, radiação. São exemplos: vacina contra poliomielite do tipo SALK,

influenza, raiva, cólera, febre tifóide, etc.

- Vacinas com antígenos purificados: são avirulentas. Vacinas com subunidades (fragmento do

microorganismo; hepatite B, Streptotoccus pneumoniae), vacinas com toxóides (estrutura química

da toxina modificada; vacina contra difteria e tétano) e vacinas conjugadas (componente de um

microorganismo ligado a componente de outro microorganismo; isso serve para gerar uma

resposta timo-dependente, com formação de memória imune). São vantagens e desvantagens

para o uso de microorganismos inativados ou antígenos purificados: não apresentam virulência;

contudo, estimulam principalmente imunidade humoral; requerem múltiplas doses de reforço

para manuenteção da imunidade; não replicam no organismo do indivíduo; menor possibilidade

de eventod adversos e possibilidade de administração em indivíduos imunossuprimidos.

Embora possam ocorrer eventos adversos devido à vacinação, devemos utilizar vacinas?

Sim. Dados epidemiológicos reforçam que houve controle de determinadas doenças frente à

imunização da população.

Como as vacinas protegem o indivíduo?

Indução de memória imunológica duradoura.

Podem ser produzidos anticorpos que neutralizarão o patógeno; pode haver ativação de linfócitos

e macrófagos, que secretam citocinas, ativação de linfócitos T CD8 que são citotóxicos, etc.

Algumas vacinas estimulam mais o ramo humoral, outras o ramo humoral e celular.

Como aumentar a imunogenicidade de uma vacina?

Dose, via, forma de presença do antígeno.

A vacina viva atenuada é a mais imunogênica, porque o patógeno se multiplica.

A manipulação da composição da vacina (com o uso de adjuvantes) pode tornar a vacina mais


imunogênica. São adjuvantes utilizadas: sais de alumínio, Bordetella pertussis (que ativa

receptores tipo toll e estimula as CAA), conjugados, adjuvante completo de Freund (emulsão água

e óleo com micobactérias mortas), muramil dipeptídeo (extraído de micobactérias mortas),

proteínas de choque térmico e DNA bacteriano, citocinas.

Hoje em dia, estão sendo pesquisadas técnicas para direcionar o antígeno dentro da célula

apresentadora de antígeno e, assim, induzir a resposta imune mais necessária para combater um

determinado antígeno.

A via de administração é importante?

Pela via oral, pode haver degradação ácida no estômago; mecanismo de tolerância imunológica (o

único capaz de se sobrepor à tolerância imune em mucosa é o organismo vivo atenuado).

Geralmente, a proteção conferida por uma vacina é a presença de IgG no soro.

Por que não existem vacinas efetivas contra alguns microorganismos patogênicos?

Ciclo de vida complexo (Plasmodium), variabilidade genética (Trypanosoma), múltiplas espécies

(Leishmania), vetores (Leishmania), capacidade de sobrevivência mantida mesmo com resposta

imunológica normal (Leishmania).

Novas abordagens para criação de vacinas?

Vacinas a base de DNA: plasmídeo de bactéria é modificado e passa a apresentar a sequência viral.

O plasmídeo é o antígeno vacinal. As esferas que contêm os plasmídeos são injetadas das células

musculares (como balas), sendo que os plasmídeos irão levar à expressão dos antígenos dentro da

célula muscular.

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Imunodiagnóstico

Prof. Imaculada


O imunodiagnóstico compreende testes que se baseiam na especificidade da resposta imunitária

para detectar anticorpos, antígenos ou linfócitos.

As duas características fundamentais do sist imune é a especificidade e a memória.

Quando os testes de imunodianóstico são indicados? Para o diagnóstico de infecções (rubéola,

sarampo), de autorreatividade imunes (como nas doenças reumáticas), de processos alérgicos ou

neoplásicos (nas neoplasias, ocorre aumento de autoanticorpos ou de antígenos que induziram a

neoplasia), e também para a detecção/quantificação de hormônios ou drogas (drogas ilícitas, por

exemplo).

Quais são as modalidades de imunodiagnóstico? No imunodiagnóstico, podemos procurar

anticorpo, antígeno ou linfócito.

Quando procuramos o anticorpo ou antígeno sorológico

Quando procuramos linfócitos testes intradérmicos (teste de Mantoux)

Qual o princípio do sistema imunitário que faz com que a gente possa utilizá-lo para

imunodiagnóstico? O princípio do sistema imunológico que se utiliza em imunodianóstio é, além

da especificiade, o tipo de anticorpo. Sabe-se que em um primeiro contato (fase aguda) os

anticorpos produzidos são do tipo IgM; posteriormente, passa a ser IgG (crônica).

Fazer sorologias seriadas permite com que possamos analisar se houve aumento de anticorpos ao

longo do tempo. Se for infecção aguda, os anticorpos aumentam no sangue. É importante que se

utilize kits de um mesmo fabricante para não haver diferenças.

Para determinar quantitativamente, utiliza-se o soro e faz-se diluição seriada. Daí, verifica-se até

onde há detecção do antígeno. Para que consideremos que houve aumento do número de

anticorpos, é necessário que, de uma sorologia para outra, haja aumento em, pelo menos, 4x.

Ex: Na primeira sorologia, só foi detectado anticorpo até a diluição 1:2. Na próxima sorologia, para

dizermos que houve aumento da quantidade de anticorpo, anticorpos deverão ser detectados até

a diluição de 1:8.

Se houver anticorpos da classe IgG (alto) mas não IgM, significa que o paciente teve a infecção no

passado.

Quais são as principais técnicas de imunodiagnóstico?

Imunofluorescência


Testes imunoenzimáticos (ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay)

Teste imunoenzimático (ELISA)

O sangue do paciente (ou outra substância a ser testada; leite, líquor, urina, fezes) é centrifugado.

Separa-se o soro. Depois, utiliza-se uma placa com 96 escavações.

Em duas fileiras da plaquinha, realiza-se uma curva padrão. Ou seja, coloca-se o antígeno teste em

concentrações conhecidas para padronizar e formar uma curva padrão (densidade óptica na

ordenada; concentração na abscissa).

Obs: o espectrofotômetro tem um limite de detecção. Depois dele, aparece um plateau.

O soro do paciente é diluído e colocado nos pocinhos.

Se procuramos um anticorpo no soro do paciente, existem antígenos específicos para esse

anticorpo aderidos às laterais do pocinho. Trata-se de uma plaquinha sensibilizada com o

antígeno. Para evitar os espaços entre os antígenos na plaquinha, trata-se a placa com albumina,

que preenche os espaços.

Depois de colocarmos o soro na placa, agita-se. É feita incubação e a lavagem da placa para

remoção de anticorpos não específicos. Em seguida, é adicionada uma substância que possibilite a

leitura por cor. Trata-se de um segundo anticorpo marcado por enzima (como a peroxidase). Esse

segundo anticorpo é específico para a porção Fc do anticorpo do paciente.

Após adicionar o cromóforo, surge cor, que pode ser analisada pelo espectrofotômetro.

Ou seja, o ELISA está determinando a presença e a concentração do anticorpo pesquisado.

Quando se deseja procurar o antígeno no soro do paciente, coloca-se o anticorpo aderido às

paredes do pocinho. As etapas são parecidas. Forma-se um sanduíche com o antígeno entre dois

anticorpos.

Então, com o ELISA, podemos solicitar a detecção do antígeno ou do anticorpo.

Contudo, o teste ouro para determinação de uma infecção é o achado do próprio agente

patológico. Mas, quando não é possível, podemos usar os testes imunoenzimáticos.

Imunofluorescência

Parênteses: A quimioluminescência parece ser um pouco mais sensível que a densidade optica.

Outro fator importante é observar qual é o valor de normalidade especificado pelo kit utilizado no

teste. É o padrão de normalidade do laboratório.


O princípio da imunofluorescência é muito parecido com o do ELISA. Na imunofluorescência,

utiliza-se uma lâmina de microscópio e um microscópio de imunofluorescência.

Aqui, colocamos um antígeno em lâmina (surge o primeiro problema: nesse caso, é preciso colocar

o agente patológico na lâmina; assim, o manipulador está em risco de contaminação). Em seguida,

expomos essa lâmina ao soro do paciente. A lâmina é lavada. Em seguida, coloca-se um segundo

anticorpo que se ligue à porção Fc do primeiro anticorpo. O segundo anticorpo deve estar

marcado com uma substância fluorescente. Depois, faz-se a análise ao microscópio.

O soro que é utilizado é diluído (diluição seriada) para quantificarmos.

Proteína A é utilizada para realçar a fluorescência.

Parênteses: na doença de Chagas, podemos fazer o xenodiagnóstico. Pegamos o barbeiro limpo

(em cultura). Colocamos o barbeiro em contato com a pele do paciente e deixamos que ele sugue

o sangue do paciente. Esse barbeiro é mantido em cultura em laboratório. As fezes do barbeiro

são analisadas durante dias até encontrar (ou não) o protozoário nas fezes do paciente.

Na doença de Chagas, o paciente tem uma fase aguda da doença e, depois, uma fase intermediária

que pode durar 10, 15, 20 anos. Depois, 25% dos pacientes evoluem para uma forma crônica, com

cardiopatia chagásica ou megacólon/megaesôfago.

Na imuno-histoquímica, utiliza-se um corte histológico para detecção dos antígenos no tecido.

A técnica para detecção de linfócitos circulantes é a citometria de fluxo. Um raio de fluorescência

é incidido sobre cada célula testada. O feixe de luz marca quantas células estão marcadas com CD4

ou CD8.

Como se expressam os resultados dos testes de imunodiagnóstico?

Se for por diluições, o resultado vem em título. O título é o inverso da diluição. Se um soro foi

diluído até 1:8, o título é de 8. O título é até onde foi diluído. Se o título é de 8, o antígeno foi

encontrado até a diluição 1:8.

O resultado pode vir também em densidade óptica, caso o laboratório não tenha feito curva

padrão para converter a densidade óptica em antígeno quantificado.

Além disso, existe o índice de reatividade. Linfócitos estimulados em cultura podem se multiplicar.

Quando expostos ao antígeno, determina-se quantas vezes mais os linfócitos cultivados

responderam contra o antígeno. É quase um ppd in vitro.


NBT teste em que o sangue do paciente é colocado sobre a lâmina. Depois, é colocada uma

substância (produtora de radicais de oxigênio) sobre as células. Depois, é feita análise em

microscópio.

O que é a especificidade de uma técnica de imunodiagnóstico?

Quanto melhor um teste, mais específico e sensível ele é.

A especificidade é medida pela quantidade de negativos verdadeiros do dotal de indivíduos sadios.

Se a especificidade é de 90%, de cada 100 indivíduos testados, 10 serão falso positivos.

De que depende a especificidade de uma técnica?

- Das características do antígeno: quanto mais simples e puro for o antígeno, maior será a

especificidade da técnica, pois haverá menor probabilidade de que ocorram reações

cruzadas com outros antígenos (menor número de positivos falsos).

O que é a sensibilidade? É o verdadeiro positivo entre os positivos. Quantos são positivos

verdadeiros do total de indivíduos doentes. Se a sensibilidade é de 90%, significa que, de cada 100

pacientes doentes, 10 não vão ser detectados.

De que depende a sensibilidade do teste?

- Do método utilizado;

- Da afinidade do anticorpo;

- Da densidade e distribuição dos epítopos do antígeno.

Quando mais sensível a técnica, menos o número de resultados negativos falsos.

Dentre os testes, se considerarmos a imunofluorescência como 1 em relação à sensibilidade, o

ELISA é 10000 vezes mais sensível. O radioimunoensaio também é bastante sensível.

Os testes de precipitação são menos sensíveis que a imunofluorescência.


Valor preditivo negativo e positivo: dar uma olhadinha no que são.

Quais são as possibilidades de falso negativo?

- Fazer exame dentro da janela imunológica;

- Reagentes fora do prazo de validade;

- Inativação dos anticorpos ou de reagentes;

- Erros de identificação e de procedimento;

- Injeção profunda (subcutânea) nos testes intradérmicos;

- Aumento da drenagem linfática dérmica: gestação e exposição ao sol;

- Tecido cutâneo frouxo: recém-nascidos e os idosos.

Causas de resultados positivos falsos:

- Vacinação prévia: testes sorológicos e itnradérmicos podem se positivar por vacinação

prévia. Algumas vacinas (ex: sarampo) podem manter uma reação sorológicoa positiva por

décadas.

- Administração de soros hiperimunes ou imunoglobulinas: os anticorpos trasnferidos por

soros hiperimunes ou imunoglobulinas podem falsear testes sorológicos. Cerca de três

meses após a administração, os níveis de anticorpos voltam ao normal.

- Transferência placentária de anticorpos: anticorpos da classe IgG: recém-nascidos podem

apresentar reações sorológicas positivas falsas por 6 a 12 meses.

- Falhas técnicas: erros de identificação e no procedimento.

O tempo de vida de IgM é de 1 dia.

O ponto de corte (“cut off”) se baseia na curva construída com a população normal. Calcula-se a

média e considera-se 2x o desvio padrão.


Importância de amostras pareadas de sangue: o paciente repete o exame e vê se a sorologia

aumenta em 4 vezes (descrito lá no início da aula).

Interpretações:

- Se paciente é IgM positivo e IgG não alterado , há infecção aguda.

- Se IgM positivo e IgG levemente aumentado, infecção atual ou recente ou reinfecção.

- Se IgM não alterado e IgG aumentado, há infecção antiga (cicatriz imunológica).

- Se IgM não alterado e IgG não alterado, ou o paciente não está doente ou está na janela

imunológica.

Variações fisiológicas da resposta imunitária

Profª Imaculada

A cada fase de nossa vida, o sistema imune se comporta de maneira diferente.

Quando feto, o sistema imune está em desenvolvimento. Há maturidade e, durante a vida adulta,

com a gravidez e as flutuações hormonais fisiológicas, há mudanças da imunidade. Depois, a

velhice.

Durante essas fases, há mudança na resposta dos indivíduos.

A profª mostrou um gráfico que mostrava que, durante os primeiros dias de vida, morre-se mais

do que nos meses seguintes. É um gráfico cujo início e fim da curva é alto (número de mortes na

ordenada e tempo de vida na abscissa).

Nos primeiros dias de vida, as crianças morrem mais devido aos problemas relacionados à gravidez

e ao parto (mãe com DM, HAS). Além disso, as crianças recém-nascidas estão sujeitas a infecções

(principalmente por bactérias gram-negativas e por “estáfilo”).

Após os primeiros dias, a mortalidade diminui. Contudo, ainda é alta.

Ainda como lactente, a criança fica sujeita a infecções causadas por Haemophilus influenzae,

pneumococos e meningococo. Essas últimas são bactérias encapsuladas (lipopolissacarídeos). Com


isso, são bactérias resistentes à fagocitose. Para fagocitar, é necessário que existam opsoninas

(como anticorpos).

Já na adolescência, aos 15 anos, morre-se mais por acidentes e superdosagem de drogas ilícitas.

Essa é uma fase em que se morre mais por exposição de risco.

Como adulto jovem, morre-se mais por doenças crônicas e acidentes. Não há relações com o

sistema imunitário, porque está em seu máximo.

Indivíduo aos 40 anos morre mais por doenças cardíacas. É necessário manter um estilo de vida

saudável.

Indivíduo mais idoso (aos 60 anos) morre mais por neoplasias e infecções.

[Voltando]

Intraútero, o sistema imunitário começa a se desenvolver a partir da 5ª/6ª semana, quando

começa a ter macrófagos produzidos pelo fígado. Além disso, começam a apresentar precursores

de células T.

Com 9 a 10 semanas, começa a síntese de elementos do complemento, precursores de linfócitos B

no fígado (que só tem IgM na superfície; por isso é precursor). Com 12 a 14 semanas, já tem

macrófagos com MHC de classe II, células precursoras de linfócitos B com IgD, células T cd4 e cd8,

além de receber IgG da mãe.

Com 16 a 17 semanas, já existem macrófagos maduros no fígado, além de neutrófilso circulantes;

grande número de céluas B no baço, sangue e medula; existem células T no sangue e nos tecidos

linfáticos, com capacidade de rearrango dos receptores.

Aos 20 a 30 semanas, existem células B que já secretam anticorpos, aumento gradual de linfócitos

T que secretam citocinas e uma grande quantidade de IgG passando por via transplacentária (isso

acontece principalmente nessa fase).

A criança, ainda intraútero, está em ambiente estéril. Contudo, ela está sujeita a infecções

intraútero (nesse caso, elas produzem grande quantidade de células de defesa).


No trabalho de parto, a ruptura precoce da bolsa materna favorece que microorganismos da

microbiota materna possam causar infecção no neonato.

Peso médio da criança ao nascer: 3kg

No momento do parto, a mãe realiza contrações uterinas. Nesse período, há liberação hormonal. É

uma situação de estresse a qual o bebê é submetido.

As lesões de continuidade da pele do bebê propiciam a entrada de microorganismos.

O bebê nasce recoberto pelo cáseo que o protege de microorganismos. (sistema de defesa

inespecífico).

A pele e o cáseo formam a primeira barreira de proteção do bebê.

A microbiota hospitalar, mais resistente aos tratamentos medicamentosos, oferecem risco para o

bebê.

O recém-nascido ainda não apresenta reflexo de espirro nem de tosse. Essas defesas estão

suprimidas no RN.

Bactérias de alimentos contaminados, no adulto, são eliminadas no pH ácido do estômago.

Contudo, no RN, o pH neutro (7) do estômago não fornece essa barreira.

No adulto, quando há alimentos ruins na luz intestinal, há mecanismos de aumento do

peristaltismo para eliminar os contaminantes da luz. No RN, há diarréia, mas o peristaltismo é

descontrolado (o que não permite a correta eliminação dos microorganismos).

[Parênteses] O RN sofre de cólicas principalmente devido a essa incoordenação dos movimentos

da alça intestinal.

Com a entrada do microorganismo, no sistema subcutâneo, o sistema de fagócitos e o

complemento atuam para combate. Ambos fazem parte da imunidade inata.

Quanto aos neutrófilos, devido aos mecanismos de luta ou fuga durante o parto, há aumento do

número de células no sangue circulante. Num gráfico de número de células (ordenada) por tempo

(abscissa), há cerca de 15000 a 20000 neutrófilos circulantes. Depois disso, a contagem cai, indo

para a faixa normal em poucos dias (primeira semana para normalizar). Contudo, por ter jogado

muitos neutrófilos na circulação, o bebê perde a reserva de neutrófilos. Assim, quando encontra

bactérias gram-negativas, não há reserva de neutrófilos para fazer uma defesa adequada contra

essas bactérias gram-negativas.

A função do neutrófilo é de fagocitar e destruir os microorganismos.

Crianças que nasceram de parto normal (vaginal) têm uma maior queda do número de neutrófilos


do que crianças que nasceram de cesariana.

Se analisarmos a morte pós-parto em bebês de cesariana ou normal, vemos que as crianças de

parto normal se saem melhor.

Além disso, vemos que a quimiotaxia e a capacidade de destruir microorganismos de neutrófilos

estão diminuídas.

Os neutrófilos de RN são mais duros. Assim, a diapedese fica comprometida.

(A criança até 1 ano e meio pode ter deficiência da reserva de neutrófilos).

Na filogenia, os monócitos parecem ser o mais antigos que os neutrófilos.

Após o parto, não há deficiência de monócitos (mesmo no parto normal, em que há ligeira queda).

Quimiotaxia, mecanismos microbicidas e função apresentadora de antígenos diminuídos.

No RN, é necessário que o estímulo seja mais forte para que o monócito consiga apresentar

antígenos.

Quanto à resposta inflamatória em RN, há retardo para migrar para foco inflamatório; retardo no

desvio de neutrófilos para monócitos no foco inflamatório.

Assim, o RN apresenta dificuldade para localização do foco infeccioso, dispersão aumentada de

microorganismos e mecanismos de defesa inadequados.

Resumindo: monócitos e neutrófilos deficientes no RN.

E quanto ao complemento?

Há queda importante da via clássica (que depende de anticorpo). A alternativa, por ser mais

antiga, sofre um abalo menor. Na via comum, há queda de 50%.

Quanto à imunidade adquirida, temos de analisar os linfócitos.


Após o nascimento, o timo cresce muito até os 15 anos de idade. O máximo da função do órgão é

o mínimo do risco do indivíduo morrer.

Contudo, a maior proporção entre o tamanho do timo pelo tamanho do indivíduo acontece no RN.

[Parênteses] O Rx é muito letal para os linfócitos. Ele é capaz de reduzir muito o tamanho do timo

dos RN.

Após o pico do órgão, começa a haver substituição do tecido formador de linfócito por tecido

gorduroso.

O número de linfócitos em uma criança começa baixo ao nascer. Contudo, nos próximos meses, há

linfocitose. Isso acontece porque tudo o que a criança encontra é novo. A criança pode chegar a

ter gânglios pequenos como resposta fisiológica.

Contudo, gânglios aumentados em mais de 1cm merecem investigação.

A função do linfócito LT CD4 está deprimida. Isso porque há menor capacidade de apresentação e

processamento de antígeno.

A produção de citocinas está diminuída também.

O linfócito T requer estímulos fortes para poder responder. Contudo, como os macrófagos têm

deficiência na apresentação de antígenos, há dificuldade de resposta pelos linfócitos T.

A criança apresenta uma resposta desviada para Th2.

A criança pode tomar a BCG ainda no berçário porque o Mycobacterium tuberculosis induz

fortemente a resposta. Então, está OK.

Quando intraútero, devido a parte do CPH da criança ser vindo do pai, há um processo de

imunodepressão da mãe na área da placenta. Lá, há produção de citocinas inibitórias para evitar a

rejeição da criança.

Os linfócitos T CD8 da criança tem grande função supressora, para impedir a resposta imune da

mãe e do próprio bebê. Assim, há aumento da gravidade das infecções virais.

[Parênteses] Mães que têm herpes genital devem fazer cesárea porque a criança não consegue se

defender dos vírus.

As células NK estão com atividade citotóxica diminuída.


Citocinas inflamatórias estão diminuídas na criança (il-6, 1l-10, TNF alfa).

No RN, há predomínio da IL-10 (que joga para Th2). No adulto, há predomínio de IL-12 (que joga

para Th1).

Quanto aos anticorpos, no período final da gestação, há grande transferência de anticorpos IgG da

mãe para o bebê. Além disso, a criança começa a produzir seus próprios anticorpos no final da

gestação.

No nascimento, há declínio do IgG materno.

[Parênteses] A vacina antitétano protege a criança em 100% dos casos. Inibe o tétano neonatal

(mal dos 7 dias).

Quando a criança nasce, ela possui anticorpos que representam o repertório materno. Contudo, o

anticorpo tem uma meia vida de 21 dias. Quando a criança chega aos 3 meses, ela tem um nível

muito baixo de anticorpos maternos.

Nessa fase, a criança começa a sua fase de maturação, quando apresenta quadros infecciosos por

Haemophilos/pneumococos/meningococos e faz anticorpos contra esses microorganismos.

[Parênteses] A criança RN é susceptível a bactérias gram-negativas porque o combate a esses

microorganismos depende muito de IgM e complemento; como a criança não produz IgM

adequadamente e tem déficit de 50% no complemento (e só tem IgG da mãe), há dificuldade no

combate a esses microorganismos.

Para um indivíduo chegar ao nível de IgG que a mãe tinha, demora cerca de 12 anos.

A criança nasce com 10% do IgM e praticamente sem IgA (que vem através da amamentação). Aos

12 anos que esses anticorpos chegam a 100%.

A defesa contra pneumococo é difícil porque ela é recoberta por lipopolissacarídeos. A criança faz


pneumonia por pneumococo porque ela não tem defesa. E o adulto, porque existem muitos

sorotipos.

(VER O RESUMO DAS IDADES COM A TRANSCRIÇÃO DO TECH!)

A mãe, ao entrar em contato com o microorganismo por via oral ou respiratória, faz com que esse

microorganismo seja captado pelas células M do TLAM formação de plasmócito produção de

IgA para proteção de mucosa. Mas esse IgA também vai para o leite materno.

As proteínas necessárias para a criança estão presentes no leite materno.

Uma criança que recebe leite de vaca nas fases iniciais da vida tem chance de desenvolver alergia

às proteínas do leite de vaca. Isso porque as junções de oclusão entre os enterócitos são frouxas

nos RN.

O leite materno é fundamental (ideal) para a criança até os 3 meses de idade.

O leite materno possui uma série de substâncias que são antimicrobianos.

Lactoferrina – Mata bactérias

IgA

Lisozima – possui mesmo papel que a penicilina, quebrando parede bact

Fibronectina – atua como opsonina, facilitando fagocitose

Possui substâncias antiinflamatórias:

Prostaglandinas citoprotetoras

Fatores de crescimento

Resumindo: há fatores antimicrobianos, antiinflamatórios e imunomoduladores.


Na gestação, a mãe fica mais susceptível a doenças (candidíase, malária [o risco de morte da

gestante primo infectada por essa doença é alto]).

O número total de leucócitos na gestante aumenta. Isso se dá às custas do aumento de

neutrófilos.

Os linfócitos tendem a cair devido à necessidade de imunossuprimir para manter a criança.

A grávida tende a aumentar a resposta inata e reduzir a resposta adquirida. Aumento de

monócitos e granulócitos e redução de células T.

A pele do idoso é fina e frouxa. Susceptível a lesões. O sistema de fagócitos nos idosos está

deprimido.

Os mecanismos de imunidade inespecífica estão deficientes.

A tosse do idoso é fraca, porque não tem musculatura adequada.

Paciente idoso homem faz estase de urina por hipertrofia de próstata, com maior incidência de

infecções urinárias.

A imunidade em indivíduos idosos de 100 anos em relação aos de 60 anos é menor. Vemos que o

número de linfócitos (cd4 e cd8) cai com a idade. Com relação aos linfócitos de memória, ele

perde linfócitos de memória e aumenta o número de linfócitos virgens. Ou seja, se o idoso entrar

em contado com o antígeno, ele deverá fazer todo o processo de proteção por não ter memória.

Por isso, a vacinação em idosos é importante. Ela aumenta a população de memória e reduz a

população virgem de linfócitos.

Contudo, o idoso pode não responder à vacina. Por isso, às vezes, mesmo quando se toma a

vacina, é possível que o idoso tenha a doença (de forma mais leve).

A função de linfócitos no idoso é pior do que na criança.

As infecções de criança geralmente é causada por microorganismos que dependem de anticorpo.

No idoso, as infecções são causadas por microorg que dependem de linfócitos T.

Um dos testes que se faz para realizar a função linfocitária é in vitro ou o ppd.


In vitro, utiliza-se mitógenos que agem no CD3 e estimulam a cascata de sinais intracelulares.

Assim, há mitose.

Os linfócitos, no idoso, diminuem em número e em função. Além disso, as citocinas (como a Il-2 e

a il-6) também caem.

A vigilância imunológica de células NK e de linfócitos também é importante para o controle de

neoplasias.

Quais são os fatores que levam ao aumento da mortalidade em idosos?

- Queda da relação cd4/cd8

- Menor resposta linfoproliferativa

- Presença de CMV

- Baixa de células T cd8

- Baixa da expressão de fatores coestimuladores

Triângulo de relação entre a imaturidade/senescência/gestante disfunção do sistema

imunitário infecção.

Imunidade Anti-Tumoral

Prof. Imaculada

Um umor é uma proliferação celular anormal, sem controle, autônoma, na qual as células

reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças no s genes

que regulam o crescimento e a diferenciação celulares.

Uma célula passa a ser tumoral devido a vários fatores envolvidos (radiação, substâncias tóxicas).

Esses fenômenos que fazem com que ela seja tumoral são cumulativos ao longo da vida.

Ela entra em multiplicação. Quando essa célula não ultrapassa a membrana basal, ela é benigna.

Contudo, quando rompe essa barreira, ela cai no interior de vasos sanguíneos e passa a fazer


metástases.

Alguns genes são importantes para a questão do desenvolvimento do tumor. Genes que

estimulam a proliferação, gentes que suprimem a proliferação estão envolvidos e que determinam

a morte celular estão envolvidos.

A proteína p53 estimula o reparo do DNA. Ela para o ciclo celular até o DNA ser reparado. Se isso

não acontece, ela conduz a célula para a apoptose. Isso mantém a integridade do organismo.

A célula tumoral sendo do próprio organismo induz resposta imunitária?

Existem trabalhos que indicam que existe resposta imune anti-tumoral.

Em um dos experimentos, retirava-se célula tumoral de um camundongo e injetava no mesmo

animal, o tumor não se desenvolvia.

Contudo, se essa célula fosse injetada em outro animal, o tumor se desenvolvia.

Com isso, podemos dizer que o animal que tinha o tumor previamente possuía atividade imune

contra o tumor.

Para provar isso, colocaram células tumorais e linfócitos vindos de um outro animal que tivesse

tumor. Com isso, eles viram que o tumor não se desenvolvia. Essa proteção imune é dada com

especificidade e memória.

Em outro experimento, o cientista induzia tumor em um ratinho a partir do uso de metil-

colantreno. Depois, ao pegar células do tumor (sarcoma A) que estivessem mortas e ao inocular

em outro animal, o animal não desenvolvia tumor, mas desenvolvia defesa. Em uma segunda

exposição com células vivas, não havia desenvolvimento do tumor.

Mas se colocassem células vivas de um sarcoma B, o tumor se desenvolvia.

Logo, concluíram que a proteção conferida pelo sistema imunológico contra o tumor tinha caráter

específico.

Se existe resposta imunitária contra o tumor, por que ele se desenvolve?

O tumor é um equilíbrio entre a defesa do hospedeiro e a capacidade de proliferação do tumor.


Porque o sistema imunitário reage às células tumorais originadas do próprio organismo?

Produção de moléculas em quantidade maior ou de maneira modificada na superfície das células.

Quando existem proteínas mutadas na superfície da célula (mesmo sendo pertencentes ao

próprio), por serem diferentes do próprio, acabam deflagrando a resposta imune contra elas.

Mutação de proteínas, expressão dos oncogenes e genes supressores de tumor mutados,

expressão exacerbada de proteínas próprias e infecção por vírus oncogênicos (como o vírus da

hepatite, HPV, Epstein Barr [linfoma de Burkitt]) pode fazer com que proteínas anormais sejam

apresentadas para os linfócitos T CD8, gerando resposta imune.

As moléculas aberrantes presentes nas células tumorais servem durante o diagnóstico

clínico/laboratorial. Algumas são muito importantes:

- PSA porteína propria do organismo mas que, quando há transformação neoplásica em

próstata, há aumento de sua quantidade circulante.

- Proteínas pertencentes ao Epstein Barr para diagnóstico do linfoma.

Pode ser que o indivíduo tenha a proteína, mas não possua a doença. É importante a

análise/interpretação dos dados.

Alfafetoproteína tumores de fígado (carcinoma); cerca de 70% dos indivíduos com tumor de

fígado possui AFP elevada. Hepatite pode elevar também.

Antígeno “carcinoembriônico” servem para o diagnóstico de câncer (como colorretal,

pancreático, mama; em situações não neoplásicas, como na policistite e no enfisema pulmonar,

podem apresentar CEA elevado). Utilizado para o acompanhamento do paciente pós-tratamento

(follow up).

Quais são os mecanismos de defesa utilizados pelo sistema imune na defesa contra a célula

tumoral?

Da imunidade inata:

- O macrófago pode fagocitar restos e células tumorais.

- Célula NK: por muito tempo, pensou-se que ela faria vigilância do tumor. Contudo, viram

que, em indivíduos (que nasceram) com deficiência de células NK, o indivíduo não


desenvolvia mais tumor. Isso porque são múltiplos os mecanismos que atuam na defesa

contra o tumor e é possível que o indivíduo tenha morrido antes de as lesões cumulativas

resultarem em tumor.

- Citocinas, como interferon, seriam importantes, porque ativam macrófago.

- Fator de necrose tumoral: paciente com infecção sobre o tumor teve redução do tumor.

Citocina que tem ação direta na destruição da célula tumoral. Macrófago e linfócito T CD4

o produzem.

Da imunidade adaptativa:

- Anticorpos: poderia facilitar fagocitose; ativar complemento; facilita destruição do tumor

por célula NK;

- Linfócito CD4: ativa macrófago e linfócito T CD8;

- Linfócito CD8: seria a célula do sistema imune mais importante contra a célula tumoral,

porque atua diretamente sobre ela.

A proteína mutada dentro de uma célula é processada pelo proteassoma e transferida (pela TAP)

para o interior do retículo. Depois, acoplada ao CPH de classe I, há apresentação na membrana

para o linfócito T CD8, estimulando resposta específica para a proteína mutada.

Como o linfócito T CD4 ajuda o T CD8?

A célula apresentadora de antígeno pode fagocitar a célula tumoral. Assim, ela passa a apresentar

as proteínas mutadas no CPH de classe II, o que ativa o linfócito T CD4. Esse linfócito produz

citocinas que ativam o linfócito T CD8. Esse linfócito ativado ataca a célula tumoral.

As células tumorais, ao começarem a se desenvolver, podem ser contidas pelo sistema imunitário.

Provavelmente, isso acontece durante todo o tempo. Contudo, se ela consegue driblar esses

mecanismos, a célula pode sobreviver.

Quais são os mecanismos de defesa que fazem o escape do tumor?

- O linfócito Treg pode impedir as células de conter o tumor;

[Parênteses] Imunodeficiência de outras áreas da imunidade (além da célula NK) propicia o

aparecimento de ALGUNS tumores. Indivíduos com SIDA tem maior chance de desenvolvimento


de sarcoma de Kaposi, linfoma de linfócitos B e carcinoma cervical.

- Pode ser que o tumor seja benigno e seja reconhecido pelo sistema imune como algo

próprio. Assim, ele pode crescer;

- A presença de muco ao redor da célula/tumor;

- Não expressão de CPH;

- Variação de antígeno que ela expressa e que faz o reconhecimento do sistema imune;

- Produção de citocinas imunossupressoras (IL-10, TGF-beta);

- Remover o CPH de classe I da superfície celular, o que diminui a destruição pelo linfócito T

CD8, mas facilita a morte pela célula NK.

- Falta de molécula coestimulatória;

- Falta do TAP.

[A presença de linfócitos infiltrando o tumor é um bom prognóstico]

1 – Falha no reconhecimento

- Redução da expressão de cph de classe I

- Eliminação de moléuclas do cph i

- Defeito no processamentoe apresentação de antígeno[perda de expressão de antígeno

tumrais

- Modulação negaitva de receptores de ativação de linfócitos Nk

2 – resistência à desturição

- Expressão de proteínas inibitórias

- Epxressão deeliberação de falsos receptores para lnfócitos citotóxicos

- Defeito no processo de sinalização pelos receptores citotóxicos

3 – depressão da resposta do sistema imunitário


- Acao de linfócitos surpressores;regularodres

- Secresção de citocinas imunossupressoras

- Exresse oxidativo e produção de radicais de oxigêncio

- Imunossenescência

- Processo inflamatório crônico (facilita mutação)

Possíveis condutas em pacientes de câncer

- Extirpação cirúrgica

- Quimioterapia

- Radioterapia

- Imunoterapia

A imunoterapia pode se basear em:

- Estimulação nao específica do sistema imunitário: por exemplo, administrar BCG contínua

no paciente, a fim de estimular inespecificamente o sistema imunitário;

- Vacinas (profilaxia) contra os antígenos tumorais: vacina da hepatite e do HPV;

- Aumento da resposta imune por coestimuladores e citocinas: citocinas (IL-2; IFN gama;

TNF; IL-12; GM-CSF) e transfecção de genes de citocinas.

- Aumento da imunogenicidade do tumor, transfectando genes de B7 e il-2 para ver se

havia maior coestimulação e ataque contra o tumor;

- Imunoterapia passiva:

o Terapia celular: linfócitos específicos para o tumor seriam retirados e, in vitro,

seriam estimulados por citocina. Linfócitos infiltrados no tumor também poderiam

ser ativados.

o Anticorpos anti-tumor: linfócitos isolados e ativados in vitro, transferidos para o

indivíduo e produção de anticorpos contra o tumor. Anticorpos contra CD20 em

linfomas de células B é atualmente utilizado na prática clínica.


SIDA

Prof. Imaculada

O quadro da SIDA se desenvolve (10 a 15) anos depois da infecção e fase aguda da doença. Existe

uma fase de latência que segue a fase aguda.

Depois, quando em SIDA, o paciente necessariamente, para ser diagnosticado assim, deve

apresentar infecções oportunistas: toxoplasmose cerebral, criptosporidiose, tuberculose por

mycobacterium atípico (e não patogênico em indivíduos normais).

Na SIDA, podem acontecer alguns tipos de tumores típicos de pacientes com essa síndrome, como

o linfomas (inluindo o linfoma de células B associado ao vírus Epstein Barr), sarcoma de Kaposi,

carcinoma cervical.

Existe também um quadro de encefalopatia e de perda ponderal.

Possibilidades de contaminação:

- Transfusão de sangue e transplante de órgãos (100%)

- Relações sexuais sem preservativos (HH 1%; HM 0,1%; MM 0,05%)

- Compartilhamento de agulhas

- Amamentação (30-40%)

- Infecção da criança no parto (10-30%)

- Punção acidental ocupacional (0,03 a 0,05%)

O material genético do vírus é uma dupla fita de DNA.

Transcriptase reversa, protease e integrase são enzimas importantes na integração do material

genético no hospedeiro.

As proteínas p24 e p17 são utilizadas na sorologia/diagnóstico.

O vírus é envolvido por uma dupla camada lipídica, vinda da célula que infectou inicialmente.

Existem glicoproteínas (gp120 e gp41) nessa bicamada lipídica. Essas moléculas determinam a

célula alvo do vírus e, assim, eles se ligam principalmente a células do sist imunitário. O gp120/41

se liga ao CD4, causando uma mudança conformacional nas gps. Assim, o gp 41 consegue se ligar


ao receptor de quimiocina (CCR5/CXCR4). O peptídeo de fusão (whaaat?), que parece ser

resultado da conexão entre o gp41 e o receptor de quimiocina, se insere na membrana do linfócito

T, havendo fusão das membranas e inserção do material genético viral.

Monócitos e células dendríticas também expressam pequenas quantidades de CD4.

A gp120 se liga ao CD4 da célula-alvo. A gp41 se liga ao receptor de CCR5/CXCR4, com fusão. O

nucleocapsídeo, contendo o genoma viral e enzimas, entra na célula. O genoma viral e as enzimas

são liberadas após a remoção das proteínas do nucleocapsídeo. A transcriptase reversa catalisa a

transcrição reversa do RNA de fita simples formando híbridos RNA-DNA. O RNA original é

parcialmente degradado por ribonuclease seguindo-se da síntese de uma segunda fita de DNA, o

que dá origem ao DNA de dupla fita. O DNA viral se transloca para o núcleo e se integra ao DNA da

célula por meio da integrase viral.

Como o vírus insere seu material genético no genoma humano, é muito difícil combater a

proliferação do vírus.

Além disso, o vírus sofre mutações constantemente.

O que faz com que o vírus produza novas partículas?

As citocinas (principalmente a interleucina 2) estimulam o DNA viral a formar novas partículas

virais. A Il-2, que é produzida pelo linfócito ao entrar em contato com o antígeno, acaba

estimulando o promotor (LTR) do gene da própria IL-2 (que é do mesmo tipo que o promotor do

gene viral).

Ele ativa o maquinário celular, produz mais RNA e proteínas virais, formando novas estruturas

virais (com capsídeo e material genético) que são envelopadas ao sair da célula.

Um dos mecanismos de destruição do linfócito é o fato de destruir a membrana ao saírem

milhares de partículas virais.

Partículas virais e células infectadas podem entrar em contato com tecido de um outro indivíduo.

Lesões de continuidade podem facilitar a entrada do vírus. As células dendríticas podem captar os

vírus da mucosa. Dentro da mucosa, a célula dendrítica passa o vírus para os linfócitos, que se

multiplicam rapidamente e são destruídos no local de entrada.

A célula dendrítica vai para os órgãos linfáticos, espalhando o vírus para outros linfócitos. Nesse

local, há indução de resposta imune, com a formação de anticorpos e ativação de linfócitos T CD8.


Ao longo do tempo, há destruição do tecido linfático.

Após a infecção, há um pico de viremia (3 a 6 semanas depois), o que coincide com a fase aguda

da doença. Nessa fase, há uma queda acentuada dos linfócitos T CD4 (linfopenia).

Depois, há queda da viremia (principalmente pela ação do CD8) e início da subida do T CD4, devido

aos estímulos para resposta imune. Nessa fase, pode ser que haja até certa linfocitose, por

aumento dos CD8 circulantes.

Posteriormente, os linfócitos T CD4 tendem a voltar para níveis normais, mas vão decaindo

lentamente ao longo do tempo. Anos depois, podem se instalar as infecções oportunistas.

Como o sistema imune tenta fazer defesa contra o vírus?

Através da produção de anticorpos contra o vírus e a partir da ação dos linfócitos T CD8.

Os linfócitos T CD8, ao combaterem o vírus, acabam matando os linfócitos T CD4.

Os anticorpos atuam neutralizando o vírus e impedindo a entrada em outras células.

Há ainda outros mecanismos, como a célula NK e a produção de interferon, que podem inibir a

progressão viral.

A imunidade contra o vírus:

- é incapaz de eliminar o vírus (já que ele se insere no DNA);

- não é capaz de evitar reinfecção;

- apesar de intensa resposta de linfócitos B e T, o vírus continua depletando linfócitos T

CD4;

- Pode ocorrer superinfecção com outros isolados do vírus;

- Infecções mistas geram recombinações entre isolados.

Existe imunidade, mas não é protetora e sim mantenedora do quadro.

Estratégias de escape do vírus:


- Motação induzida pela pressão seletiva escape da imunidade humoral e celular;

- Reservatórios latentes infecção não produtiva em células de longa vida;

- Depleção seletiva de linfócitos T CD4 (especialmente os clones específicos para o vírus)

mantém o vírus

- Infecção do timo reduz a renovação de linfócitos T;

- Infecção de células apresentadoras de antígeno reduz ativação de linfócitos;

- Modulação negativa de CPH I nas células infectadas reduz a ação de linfócitos T

citotóxicos.

Como o vírus agride o sistema imunitário?

- Destruição de CD4 infectados durante a replicação viral;

- Desturição de CD4 infectados por CD8;

- Destruição de CD4 não infectados por CD8;

- Formação de sincícios (linfócitos se juntam e, por estarem com membranas ligadas, são

destruídos);

- Comprometimento funcional das células apresentadoras de antígenos.

A grande consequência é a imunodeficiência.

Existem indivíduos controladores do vírus e os não progressores.

Os controladores são aqueles que não são infectados por algum motivo. Isso pode acontecer por

mutações em proteínas envolvidas na entrada do vírus no organismo.

Os não-progressores são aqueles que têm resposta eficiente e convivem por muito tempo com a

infecção. Isso pode acontecer por ação forte de células NK, por exemplo. Os linfócitos T CD8

também podem ter função forte e melhorar a progressão da doença. Menor resposta de linfócitos

T regulatórios.

Os não-progressores são aqueles que são infectados por mais de 10 anos, mas mantém baixa

viremia e altos números de CD4. A reposta CD8 é forte.


O tratamento antirretroviral se baseia nas enzimas de entrada do vírus na célula: integrase,

protease e transcriptase.

A meta é impedir a fusão e a inserção do material genético.

Múltiplos paradigmas nas doenças alérgicas

Prof. Eduardo Tosta

Um paradigma é uma representação de um padrão a ser seguido.

Como um paradigma adotado influencia a doença?

O paradigma direciona a pesquisa básica (fisiopato, imuno, farmaco), a pesquisa aplicada

(diagnóstico, clínica, tratamento) e as condutas adotadas (prevenção, prognóstico) em relação à

doença.

O paradigma influencia a evolução da doença e até a vida do paciente.

Qual o paradigma adotado para explicar as doenças alérgicas?

Doenças alérgicas são causadas pela ação de células e moléculas.

A partir da entrada de um antígeno (alérgeno), há produção de anticorpo contra ele (IgE). Esse IgE

se liga a receptor de alta afinidade na superfície de mastócitos e basófilos. Quando isso acontece,

os mastócitos e basófilos se tornam sensibilizados.

Quando há reexposição ao alérgeno, aí sim há ligação com o IgE na superfície das células, de modo

que aumenta permeabilidade da membrana, com liberação de histamina e leucotrienas. Assim,

forma-se uma doença alérgica.

A resposta imune que leva à alergia possui duas etapas: a indutora, em qu eo alérgeno se liga aos

lifócitos B, que são sensibilizados por células Th2, secretam citocinas, tornam-se plasmócitos

secretores de IgE. Essa IgE vai para a membrana dos mastócitos/basófilos e se liga aos receptores

de alta afinidade; e a fase efetora, em que o alérgeno se liga ao IgE na membrana dos

mastócitos/basófilos e promove a desgranulação.


Antigamente, quando soro de cavalo era injetado nos indivíduos (como terapia para tratamento

de picadas de cobra, por exemplo), havia formação de anticorpos contra as proteínas exógenas.

Então, depositavam-se imunocomplexos nos vasos do indivíduo, causando uma doença do soro

tardia. Contudo, numa segunda exposição ao soro, a reação do sistema imune e a formação da

doença eram imediatas.

Alergia = outro trabalho. Isso porque a alergia é uma alteração da reatividade imune.

Efeitos da alergia: broncoespasmo, exudação de plasma, secreção de muco, mudanças estruturais,

AHR.

A célula central da alergia é o mastócito.

Obs: quando o antígeno se liga aos IgEs na superfície do mastócito, ele tem necessariamente de se

ligar a 2 IgEs.

Até hoje, são conhecidos 58 mediadores produzidos por mastócitos.

Hoje, sabe-se que a interleucina 33 produzida por células epiteliais lesionadas (por infecções virais,

alérgenos, inflamação) tem efeitos pró-alérgicos, como a ativação de células dendríticas,

mastócitos, células Th2, macrófagos (que ativam eosinófilos) e mastócitos.

Anafilaxia perda de consciência, inchaço da língua e glote, vermelhidão.

As dermatites de contato são causadas por intermédio de células T.

Por que, apesar de termos contato constante com material potencialmente alergênico, nem todos

desenvolvem alergias?

Existe uma condição geneticamente existente chamada atopia.

Defende-se que exista uma falha durante a formação da resposta imune contra o antígeno, de

modo que há um desvio para a formação de linfócitos Th2, que é ativador da produção de IgE, de

células com mediadores de alergia, etc.

Postula-se que a microbiota intestinal participe da regulação da resposta imune, à medida que


eles são expostos ao nosso sistema imune e desencadeiam a produção de IgA para proteção de

mucosas.

Os alvos terapêuticos nas alergias são, basicamente, vias em que há envolvimento das moléculas

causadoras da alergia.

O paradigma biológico das doenças alérgicas é necessário porque blá.

ANSIEDADE X ALERGIA

Ansiedade catecolaminas e cortisol aumental il-12, com baixa de células dendríticas e

macrófagos diminui Th1 e aumenta Th2 reação alérgica

Imunodeficiências

Dra. Valéria Botan

O que são imunodeficiências?

Seria um déficit ou ausência do funcionamento do sistema imune.

Aumento de frequência de infecções é igual a imunodeficiência?

Não. Porque existem particularidades que favorecem as infecções, como particularidades

anatômicas, estresse, desnutrição, exposição aumentada a agentes infecciosos, presença de

corpos estranhos no organismo (catéteres, válvulas), alterações tegumentares (eczema, doença

dos cílios imóveis, alteração da microbiota por uso de antibióticos), uso de medicamentos

(imunossupressores, antibióticos, quimioterápicos).

Todo imunodeficiente tem aumento do número de infecções, mas o inverso não é verdadeiro.

Como são classificadas as imunodeficiências?

- Congênitas (primárias, com um defeito genético);

- Secundária a alguma doença (secundária a infecções, desnutrição, uso de medicamentos,

neoplasias).

As secundárias são mais comuns que as primárias, mas as primárias são mais comuns do que


imaginamos.

O tratamento das doenças secundárias se baseia no tto da causa base.

Em alguns casos de imunodeficiência primária, o tto pode se dar com o transplante de medula.

Quando se suspeitar que o aumento da frequênca de infecções pode ser devido à

imunodeficiência?

- Quando houver ausência de resposta ao tratamento de escolha;

- Ausência de outras causas e recorrência de infecções;

- Infecções por agentes oportunistas e que na populaçao em geral não causaria doença;

- Infecção que, em geral, dá quadro agudo, mas que acaba se cronificando;

- Cura incompleta entre os episódios;

- Resposta incompleta ao tratamento;

10 sinais de alerta para imunodeficiências:

- Duas ou mais pneumonias no último ano;

- Quatro ou mais novas otites no último ano;

- Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses;

- Abcessos de repetição ou ectima (infiltrações da pele);

- Um episódio de infecção sistêmcia grave (meningite, osteoartrite, septicemia);

- Infecções intestinais de repetição/diarréia crônica/giardíase;

- Asma grave, doença do colágeno ou doença auto-imune;

- Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria;

- Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a imunodeficiência;

- História familiar de imunodeficiência.

O que determina a gravidade das imunodeficiências primárias?

Depende do nível de comprometimento dos elementos do sistema imunitário.


Na árvore de formação das células do sistema imune, quanto mais próxima da célula tronco for o

comprometimento, maior será a gravidade da doença.

O que causa as imunodeficiências primárias?

- Defeitos no desenvolvimento dos linfócitos;

- Defeitos no processo de ativação dos linfócitos (sinalização, receptor, citocina);

- Defeitos na regulação da resposta imunitária;

- Defeitos na efetuação da resposta imunitária.

Defeitos no desenvolvimento dos linfócitos

- LB: agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X: anticorpos ausentes na circulação, com

baixo linfócito B circulante; só afeta homens por ser ligada ao X;

- LT: sídrome de DiGeorge

- Lt + LB: são duas (verificar)

Qual a importância da classificação das imunodeficiências?

Porque, quando classifico uma imunodeficiência, passo a saber onde intervir.

As imunodeficiências são divididas em:

- Exclusivamente de anticorpos (60%);

- Combinadas;

- Defeitos predominantes de linfócitos T;

- Imunodeficiência associadas a elementos maiores;

- Complemento;

- Fagócitos (13%).

AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO X

Ausência da enzima Btk, que é expressa por gene presente no braço longo do cromossomo X. Ela

não atua na maturação dos lt ou NK, mas está ligada ao desenvolvimento do linfócito B. A


tirosinaquinase de “Bruton (?)” participa transformando o linfócito B de pró B para pré B. O CD 19

presente na superfície da célula pré-B serve de marcador na citometria de fluxo.

A falta de linfócitos B dificulta a ativação do complemento, dificuldade de opsonização, dificuldade

de neutralização de toxinas, etc. Esse paciente vai ter recorrência de infecções bacterianas.

HIPERIMUNOGLOBULINEMIA M

Mutações no gene do CD40 ligante. O linfócito T, para ativar o B para produção de anticorpos,

necessita da presença do co-estímulo (ligação de CD40 ligante do linfócito T com o CD40 do

linfócito B). Se não houver esse coestímulo, o linfócito B não consegue fazer o switch e trocar a

classe dos anticorpos que ele produz. Assim, ele só vai produzir IgM e IgD. IgA, IgE e IgG estarão

baixas nesse indivíduo.

HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DA INFÂNCIA

O bebê, ao nascer, tem maior quantidade de anticorpos IgG provenientes da mãe. Após o

nascimento, ela passa a produzir os seus próprios anticorpos, fazendo o clearance dos anticorpos

vindos da mãe.

Até os 4 meses, existe uma hipogalaglobulinemia fisiológica porque o sistema imunitário da

criança ainda está começando a produzir os próprios anticorpos.

Se o bebê tem linfócitos B, isso não é agamaglobulinemia ligada ao X. É a hipogamaglobulinemia

transitória da infância.

IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE (Celular e humoral)

No hemograma dessa criança, não haverá linfócito.

Um outro indício, é a formação de grande reação imune contra o BCG, com formação de

tubeculoma em linfonodos axilares.

SÍDNROME DE DIGEORGE

Hipoplasia do timo.

Orelhas baixas, micrognatia, boca entreaberta, afastamento entre os olhos e base nasal alargada.

No RX, não se visualiza o timo.


Falha do desenvolvimento da 3ª e 4ª bolsa faríngea. É uma doença que acomete a formação do

timo e da paratireóide.

Existem anormalidades do rosto.

Falta do paratormônio, com queda de cálcio circulante convulsão.

Convulsão, hipoplasia tímica e anomalia de vasos da base. Essa é a tríade dessa síndrome.

ATAXIA-TELANGIECTASIA

Telangiectasias (vasos dilatados) dermato-oculares + ataxia cerebelar progressiva + infecções sino-

pulmonares de repetição + tendência a linfomas

Mutações no gene AGM, que confere estabilidade cromossômica. Na falta desse gene, os

pacientes podem fazer linfomas com muita frequência.

Devido à má formação do DNA das células imunes, muitas dessas células são eliminadas. Assim, o

paciente também tem propensão para infecções.

Síndrome de Wiskott Aldrich

Tríade com trombocitopenia, eczema e infecções de repetição.

Mutação no gene WASP, que garante a organização do citoesqueleto de granulócitos para a

diapedese.

DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA

Mutação no gene que produz o sistema NADPH oxidase. Com isso, o granulócito, no seu local de

combate ao microorganismo, não consegue digerir os microorganismos, formando granulomas

devido à presença dos microorg dentro dos macrófagos.

O teste de NBT serve para ver se há esse NADPH no citoplasma dos fagócitos.

NEUTROPENIA CÍCLICA


Defeito no gene da elastase. Ela é fundamental para a maturação dos neutrófilos.

Esses pacientes tem afta de repetição, febre, amigdalite de repetição.

Esses pacientes possuem dias altos e baixos na contagem de neutrófilos.

DEFICIÊNCIA DE COMPLEMENTO

Pode ocorrer em qualquer um de seus elementos.

Esses pacientes tem recorrência de infecções por bactérias encapsuladas, porque o complemento

é fundamental para a opsonização dessas bactérias. Meningococo, pneumococo, Neisseria.

SÍNDROME DE HIPER IgE

Fáceis hanseniana, com infiltrados de eosinófilos.

Há um desequikíbrio entre linfócitos Th1 e Th2. Há citocinas 4, 5 13 que desviam para Th2. Assim,

há muito IgE.

No hemograma, há eosinofilia e muito IgE circulante, com baixa de outras Igs.

Esses pacientes também podem ter doenças alérgicas com frequência.

Exemplos de imunodeficiências secundárias:

- Infecções virais (sarampo, mononucleose por Epstein Barr, rubéola, varicela);

- Operações cirúrgicas (queda de linfócitos e linfócitos T citotóxico) e anestesia;

- Estresse;

- Prematuridade.

www.imunopediatria.org.br

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Imunodeficiência primária: tem possibilidade de imunoterapia?

Dr. Antônio Macedo

São mais de 200 doenças.

Cada imunodeficiência primária pode ser considerada (isoladamente) como uma doença rara (ou

seja, relação menor que 1:12000). Mas, se considerarmos todas conjuntamente, elas não são

raras.

O tratamento se baseia no suporte e no curativo.

Dentro das imunoterapias, existe a terapia com imunoglobulina.

A imunoglobulina foi de grande valia para o tratamento de algumas imunodef primárias. Contudo,

há doenças (como o câncer) que não podem ser prevenidas por meio da reposição de Igs.

O transplante de células hematopoiéticas é um tratamento curativo. Quanto maior por a

identidade entre os genótipos do doador e do receptor, maior é a taxa de sobrevivência do

receptor (menor possibilidade de rejeição e de ataque do enxerto contra o hospedeiro).

Existem citocinas que podem ser utilizadas no tto de pacientes com imunodef primárias. O G-CSF é

a única citocina que pode ser utilizada no Brasil.

Pergunta: por que não administrar a citocina no local de proliferação das células do sistema

imune, como a medula óssea, por exemplo?

A terapia gênica visa a introdução do material genético viral no DNA humano, que passa a

expressar uma proteína nova e benéfica para contornar a imunodeficiência primária.

Fenômenos autoimunes pós-vacinais

Dra. Gabriela

Mimetismo molecular quando há homologia entre o microorganismo da vacina e epítopos


próprios. Então, há formação de anticorpos contra estruturas do próprio depois da vacinação.

Distribuição de epítopos ?

Ativação por vizinhança quando da infecção microbiana, há ativação de CD4 e CD8. A ativação

de CD4 faz liberação de citocinas, que atuam e ativam células apresentadoras de antígenos. Essas

CAA ativam outras células, que podem ser autorreativas e levar à lesão tissular.

Ativação policlonal A estimulação constante do sistema imune leva à expansão dos linfócitos B,

que, se forem autorreativos, podem conduzir a doenças auto-imunes.

Uso de adjuvantes pode estimular muito a resposta imune e levar à formação de auto-

anticorpos.

Depósitos de imunocomplexos Fenômeno de Arthus, que se dá quando da segunda

administração de uma vacina com reação entre os anticorpos residuais e os antígenos novos

injetados, com deposição de imunocomplexos na parede de vasos.

Terapia imunomoduladora na asma

Dra. Letícia

Cerca de 5 a 10% dos pacientes com asma são afetados pela asma grave, que não é controlada

pelas terapias convencionais. Buscam-se outras terapias, como o uso do Anti-IgE.

Há receptores de alta afinidade (mastócitos e basófilos) e de baixa afinidade (linfócito B).

Há liberação de vários mediadores. Dentre eles, as proteases causam lesão tecidual.

Existem anticorpos contra o IgE. O único liberado é o omalizumabe. Ele se liga à região C3 da

cadeia pesada do IgE, que é justamente a porção que se liga ao receptor.

A via do NF-Kb tem algum papel na determinação da forma grave da malária?

Mariângela Souza de Oliveira

O NF-KB é o fator de transcrição mais potente.

Resulta do dímero P65 (Rel A) + P50.


Está envolvido na resposta celular.

Ao todo, a família é composta por 5 tipos de NF-KB.

O TNFalfa se liga ao receptor, estimulando a transcrição e ativação da enzima IKB quinase, que

estimula a transcrição do NF-KB. Esse fator de transcrição atua ativando a produção de diversas

citocinas pró-inflamatórias.

Por que algumas pessoas fazem a forma grave da malária?

Manu, Gustavo e Matheus

A imunidade à malária não forma memória.

Crianças têm dificuldade de fazer resposta Ta1.

Pessoas que produzem mais interferon gama são menos susceptíveis à infecção.

Pergunta: existe alguma perspectiva de tratamento da malária com base na utilização de

interferon?

Pergunta: se as plaquetas participam do processo de formação de trombos, o tto das formas

graves (cerebral e pulmonar) não poderia ser feito com a utilização de AAS?

Pergunta: no roseteamento, haveria alguma maneira de bloquear a via do C1 e inibir a formação

dos trombos?

Hanseníase: por que alguns fazem a forma grave?

Laíze, Matheus e Bruna

Macrófagos, células dendríticas e células de Langerhans são as primeiras a entrarem em contato

com o Mycobacterium leprae. Ao se ligar nos receptores Toll like, há ativação dessas células e

apresentação do antígeno.

Dependendo de como se dá essa apresentação, o linfócito T virgem pode se transofmrar em

linfócito Ta1, produtor de INF gama e Il-2. Assim, há combate do patógeno e morte.

Contudo, se a resposta for Ta2h, há produção de Il-4 e Il-10. Como a Il-10 é inibitória, há inibição


das células que iriam matar o microorganismo.

Se houver exagero em na forma Th1, há destruição do patógeno, mas dado tissular. Essa é a forma

tuberculóide.

Se houver exagero na forma Th2, o índice de bacilos será alto, mas não haverá tanta destruição.

Essa é forma virchowiana.

Há mecanismos de escape do Mycobacterium leprae contra o sistema imune. A presença do

lipídeo PGL-1 e a inibição das enzimas superóxido dismutase são os principais mecanismos.

A reação de Mitsuda visa verificar se o indivíduo é capaz de gerar resposta imune celular contra o

patógeno. É uma ppd. Se for positivo, é provável que o indivíduo desvie para o polo tuberculóide.

Se não, polo virchowiano.

Na hanseníase indeterminada, há lesões pouco numerosas, com alteração de sensibilidade térmica

e áreas de hipoestesia.

Na hanseníase tuberculóide, há formação de nódulos e lesões na região da face. Há

comprometimento neural.

Na hanseníase virchowiana, o paciente é um reservatório da doença. Há proliferação de bacilos,

que comprometem nervos e mucosas. Provoca grandes deformidades e incapacidades.

Existe também a hanseníase borderline, que pode estar mais próxima do polo virchowiano ou

tuberculóide.

Na reação reversa (tipo 1) da doença, há formação de eritema e edema. O dano nervoso também

existe.

Na reação tipo 2, a patogênese se justifica por uma reação de hipersensibilidade tipo III.

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Tuberculose Pulmonar e Meningite Tuberculosa

Artur Souza, Jean e Nelson

O Mycobacterium pode ser eliminado (não é comum), entrar em estado de dormência (comum) e

recrudescer após um tempo devido à imunossupressão.

É uma micobactéria, ou seja, possui ácido micólico em sua parede celular.

O M. Promove a imibição da fusão do fagolisossoma, ficando livre das enzimas. Além disso, ela faz

oxidação de radicais livres de oxigênio e nitrogênio.

No alvéolo, o macrófago faz a fagocitose do M., que escapa, passando a se reproduzir dentro do

macrófago. Em seguida, forma-se o granuloma, com monócitos e neutrófilos próximos aos

macrófagos infectados, além de linfócitos T e linfócitos B.

Esses granulomas são ambientes propícios para o ataque do sistema imune contra a micobactéria.

Trata-se de um ambiente anaeróbico, que reduz a quantidade de oxigênio fornecida para o bacilo

(que é aeróbio), deixando-o latente.

O granuloma tuberculoso é formado por recrutamento de células por quimiocinas.

Pergunta: o TNF alfa é a citocina mais importante na formação do granuloma. A administração de

medicamentos contra o TNF (como o etanercept) pode levar ao recrudescimento da doença em

pacientes que já possuam o granuloma tuberculoso no pulmão? Sim. haha

Pergunta: o que faz com que a micobactéria cause as formas pulmonar, renal, adrenal, etc?

A imunidade contra a micobactéria é predominantemente celular, mediada pelos linfócitos T

(Ta1). A resposta humoral tem importância menor.

PERGUNTAS:

Nelson:

Pergunta: o que faz com que a micobactéria cause as formas pulmonar, renal, adrenal, etc?

Artur:

1 - Em relação às perspectivas, você propôs o uso em humanos do Lipoarabinomannan (LAM), mas pelo que

foi dito ele não seria tóxico?


2 - Qual a consequência da entrada, mediada por receptores semelhante a toll, do M.tuberculosis em macrófagos? 3 - O Lipoarabinomannan (LAM) também impede a formação do fagolisossoma? Como?

Jean:

1- Pode falar um pouco sobre as manifestações clínicas da meningite tuberculosa?

2- Em relação a pesquisa de genes relacionados com a meningite tuberculosa, o que você poderia nos

contar?

3- Pela gravidade da doença, como diagnosticamos ela rapidamente?

4- Tratar pacientes HIV+ é sempre um desafio, pela sua alta imunodepressão. Há diferenças no protocolo de

tratamento entre HIV+ e HIV-?

Imunidade, Imunopatogenia e Prospecção de vacinas contra o vírus da Dengue

Danilo, Deyne e Leandro

O vírus da dengue é envelopado. Os anticorpos se ligam aos epítopos da proteína E, bloqueando a

sua entrada na célula. Porém, em baixas quantidades, podem até ajudar a entrada do vírus. Então,

o sistema imune adquirido acaba sendo dual.

A vacina contra a dengue deveria imunizar contra os 4 tipos de sorotipos da dengue, além de

proteger durante toda a vida.

As vacinas em pesquisa são baseadas em vírus não-vivo e vivo.

Deyne:

1- Se o TNF alfa que leva à formação de efeitos sistêmicos e do choque da doença, o

tratamento da doença seria simplesmente antagonizar o TNF?

Lele: 1 - Você não falou nada sobre o complemento. Tem alguma relação entre o sistema complemento e o Vírus da dengue? 2 - A gente estuda em parasito que medidas profiláticas incluem o cuidado com o vetor da doença. Você leu algo a respeito da interação vetor/hospedeiro? 3 - Por que você disse que depois de a infecção ter se estabelecido, os IFN tem papel pouco relevante no combate à infecção? Danilo:


-Por que a diferença na resposta a vacina entre indivíduos expostos e nunca expostos ao vírus é um problema? -Quais as vantagens das vacinas de subunidade? -Por que as vacinas de vírus “não-vivos” apresentam alto custo de produção?

Sistema Imunitário na Patogênese da Diabetes Mellitus e Impacto da Doença na Função

Imunológica

Luma, Petra e Stéphanie

Indivíduos diabéticos são predispostos a infecções: penumonia, candidíase, pielonefrite.

DM I é uma doença autoimune crôniica com desturição das ilhotas de langerhans. São invadidas

por células do sistema imune.

Pergunta: por que não acomete as células alfa e delta?

O principal mecanismo é a liveração de perforinas e granzimas pelas células CD8. Os linfócitos T

CD4 e macrófagos liberam citocinas e espécies reativas de oxigênio sobre as células beta.

A produção de autoanticorpos não parece ter grande importância.

Linfócitos que eram para sofrer apoptose vão para a periferia e fazem esse processo autorreativo.

No timo, os antígenos pancreáticos são mal apresentados, com baixa apoptose de linfócitos que

reagem fortemente a esses antígenos.

Microorganismos, substâncias químicas e alimentos parecem contirubir também para a

patogênese da DM.

Os enterovírus infectam células beta pancreáticas e causam maior expressão de CPH de classe I,

que expressa mais auto-antígenos.

Os obesos têm um estado de baixa inflamação devido à obesidade.


O tecido adiposo ativa macrófagos que liberam TNF/ alfa, Il-1. Essas citocinas ativam moléculas

intracelulares que favorecem a fosforilação em resídos de serina da IRS, segundo mensageiro da

ação da insulina. Assim, há prejuízo da ação da insulina.

Existem alterações na imunidade inata.

A hiperglicemia dificulta a opsonização per complemento.

A resposta celular é a mais prejudicada na DM.

A glicose em excesso dentro das células do sistema imune gera excesso de frutose e sorbitol, que

puxam água e tornam o meio interno instável.

A presença da glicose faz com que haja aumento da quantidade de influxo de cálcio. Para colocar

essa cálcio pra fora, gasta-se mais ATP, com prejuízo energético celular.

No diabético, há linfopenia.

Motivos:

- atrofia tímica;

- adenosina;

-

Stéphanie

1- Como a DM pode favorecer o desenvolvimento de tumores?

2- Pq pacientes diabeticos são mais suscetiveis a algumas infecções e outras não?

3- Existe alguma relação entre a resposta imune inata comprometida e a dificuldade de

cicatrização de feridas, como acontece no pé diabético?

Luma

1. Há alguma alteração nos mecanismos regulatórios da imunidade adquirida, em pacientes

diabéticos?

2. Foi dito que há alterações na proliferação dos linfócitos. Existe alguma modificação na ativação

dessas células?


Petra:

Pergunta: por que não acomete as células alfa e delta?

Doenças Alérgicas

Luísa, Pedro e Vini

Desejo:

quais são os haptenos mais frequentes na formação da dermatite de contato?

Vini:

você falou que as células epiteliais produzem ifn, mas eu não entendi qual é a relação disso com

a instalação do processo asmático. Você pode explicar um pouco melhor, por favor?

Lulu:

1) Com relação aos mecanismos clássico e alternativo de ativação da anafilaxia, por que um depende de baixas concentrações do antígeno e o outro de altas concentrações do antígeno? 2) Nas perspectivas, você falou em prevenção. Como ela aconteceria? 3) Com relação às células Ta17, qual o papel delas na anafilaxia? Não ficou muito claro.. 4)Você disse durante a apresentação que os mastócitos e basófilos são as principais células envolvidas na anafilaxia. Com relação às plaquetas, como elas atuam nesse processo? Em ação conjunta a esses leucócitos ou na ausência deles?

NÃO SE PREOCUPE. NEM TEM IMUNO NO NOSSO TEMA.


Qual o papel do sistema imunitário nas doenças reumatológicas?

Lara, Meyrianne, Rafaella e Rebeca

Artrite Reumatóide

Desturição das artiulações, com fadiga e rigidez articular, principalmente após longos períodos de

descanso.

Há destruição óssea e cartilaginosa. São liberadas enzimas proteolícuas, além de Il-1 e TNF. Há

infiltrado de leucócitos na região, com o fenômeno de reabsorção óssea.

O fator reumatoide é um antoanticorpo, com formação de imunocomplexos. Está presente em

80% dos pacientes. Auxilia no diagnóstico da doença.

A saída de células T do timo está comprometida.

Lupus Eritematoso Sistêmico

DNA e células apoptóticas geram autoantígenos que estimulam a resposta de linfócitos T. Esse

linfócito ativa o linfócito B, que produz anticorpos contra esses autoantígenos.

Os pacientes que tem baixos níveis de C1q podem ter o Lupus. Isso porque esse fragmento do

complemento está ligado à remoção de imunocomplexos.

Febre Reumática

Doença de Kawasaki

Rafaella:

1)Rafa,vc citou que a genética também estah relacionada na etiologia da doença..Poderia falar

mais sobre isso?

2)Pq há um aumento da ligação entre o RANK e o RANKL?

3)Falar sobre a epidemiologia da artrite reumatoide.


Lara:

1- Você falou de autoanticorpos patogênicos, mas não existem autoanticorpos em indivíduos

saudáveis também?

2- Você pode explicar melhor como os anti-C1q causam a lesão renal? É só por causa da ativação

do complemento?

Rebeca:

1- Vc poderia explicar melhor sobre a Vacina contra a S. pyogenes?

2- O que é epítopo de espalhamento e/ou degeneração TCR?

Meyrianne:

1.Vc pode explicar novamente como que o aumento de TNFalfa e o IFNgama estão relacionados

ao melhor ou pior prognostico da doenca?

2.Existe aumento de alguma imunoglobulina, já que os processos infecciosos Tem correlação com

a doenca de Kawasaki?

3.Existe um tratamento eficiente para doenca?

4.Vc falou que há uma desregulacao da ativacao dos LTs e que acarreta um aumento dessas

células, então, se há um acumulo tanto de TCD4 qnt de TCD8, pq na sua perspectiva vc propôs a

marcação apenas dos LTCD8?

O sistema imunitário é parceiro ou inimigo do coração?

Fernanda, Gausielle e Tábata

Existem as miocardites viral e chagásica. A chagásica tem grande importância no Brasil.

A Aterosclerose corresponde a 80% das mortes cardiovasculares.

A miocardite viral pode ser causado por vários vírus, dentre eles os coxsackievirus. É transmitido

por via feco-oral.


É um vírus não envelopado.

Ele insere seu material genético no cardiomiócito, que é reconhecido por receptores e estimula a

ativação de fatores de transcrição. Isso gera maior ativação da imunidade inata (citocinas e

ativação de células, como os macrófagos).

Esses macrófagos induzem a morte dos cardiomiócitos infectados. Existe uma menor replicação e

espalhamento viral.

Monócitos, linfócitos T CD8 e células NK, estimuladas por interferon, Il-12 e CD40, promovem a

citotoxicidade e fagocitose do cardiomiócito infectado.

Caso haja persistência viral, a resposta imune pode se desviar para Ta2.

O vírus promove o aumento de auto-fagossomas, com destruição interna.

Na Doença de Chagas, existem duas teorias para a formação da doença: a autoimunidade e a

persistência do parasita.

Existe produção de IgG1 contra a proteína B13 (do parasito). Contudo, há reação cruzada com o

cardiomiócito.

Pela persistência do parasita, a produção de autoanticorpos se dá pela destruição tecidual pela

presença do parasito.

Os linfócitos T DC8 combatem o parasita e destroem as células.

Pergunta: qual seria mesmo a ação dos anticorpos segundo a teoria da persistência do parasita?

Ele não participa da formação da doença?

Gal:

Você não comentou sobre a ação do complemento na miocardite viral. Hm, você poderia falar da relação

dele com a doença ?

Qual a relação do linfócito Tgamadelta com a resposta imunológica na miocardite viral ?

Tábata:

- Como o T. cruzi libera os seus antígenos quando ele está dentro do macrófago?


-Qual seria mesmo a ação dos anticorpos segundo a teoria da persistência do parasita? Ele não

participa da formação da doença?

Fernanda:

Como exatamente atuam as células dendríticas que você citou durante a apresentação?

Qual a importância de linfócitos B na aterosclerose?

Como infecções por bactérias e vírus poderiam contribuir para a aterogênese?

Como os linfócitos T são ativados para participar da patogenia da aterosclerose?

Como evitar que os macrófagos fagocitem as partículas de LDL?

O que você come influencia seu sistema imunitário?

Carlos, Carolina e Giulliane

Carlos

Como o receptor PPAR melhora o quadro de metainflamação?

Como ocorre mesmo a cronicidade da metainflamação?

Porque os macrofagos do tipo M1 são mais recrutados durante a metainflamação?

Carolina

- Vce pode explicar de novo essa relação CD4+/CD8+ aumentada e diminuida?

- Vce colocou como parte do tratamento tratar a hipotermia. Qual a relação entre desnutrição e

hipotermia?

-Vce disse que na desnutrição há aumento de macrófagos nos tecidos, e isso pode levar à processos

inflamatórios. Pqe? (Essa pergunta é meio conceitual. Só perguntem se as outras já estiverem sido

respondidas)

Giulliane

- Como que está a ativaçao do complemento na deficiencia de zinco? - Vc falou que o zinco regula a apoptose celular. No processo de seleçao positiva e negativa de linfócitos, pode haver surgimento de alguma doença autoimune?


- Vc falou que a vitamina A estimula a diferenciaçao de linfócitos T virgens em Treg FoxP3+ e a vitamina B9 promove a manutençao dessas células, que aplicaçao vc veria para essas vitaminas no tratamento das doenças autoimunes??

Fotoimunologia

Arthur, Caio, Guilherme e Lucas

Radiação ultravioleta diminui a quantidade de células de Langerhans na pele.

Na pele, há os cromóforos, que são sensíveis à radiação solar e sofrem mudança conformacional.

A 7-desidrocolesterol é convertido em colecalciferon na pele devido à exposição à radiação UV.

Após exposição aos raios solares, existe um pico de mastócitos na pele após 6h. Essas células liberam

gradativamente uma série de substâncias.

Lucas:

"pq seria importante identificar se há aumento ou inibição da produção de IgE em resposta ao contato com a vitamina D?"

"qual a relação entre os níveis de calcitriol e o lúpus?"

Arthur:

Bom, vocês falaram sobre imunosupressão pela RUV, nos artigos falou-se o porquê disso, uma possível hipótese ou razão evolutiva? (Pergunta pro

grupo em geral)

Arthur: A vitamina D está também relacionada à formação de anergia e tolerância em linfócitos T? Se sim, como?

Caio:

Desculpa, Caio, eu não entendi. Como é essa questão da transferência de imunossupressão?

O sistema imunitário na gestação

Bárbara e Vanessa

Metade do material genético do feto é vindo do pai, o que geraria resposta imune da mãe. Contudo, a mãe

desenvolve mecanismos que fazem a proteção do feto. Ainda não se sabem quais são SOS mecanismos


exatamente.

A imunidade inata da gestante está ativa e faz a proteção da mãe.

Interface entre o tecido materno e o trofoblasto.

O trofoblasto expressa o HLA-C, HLA-E e HLA-G. Esse HLA se liga ao KIR das células NK e leva ao bloqueio da

morte celular.

Esse tecido é fundamental na proteção do feto contra o tecido imune da mãe.

As células NK do útero materno expressam muito KIR, de modo que há supressão da atividade celular. No

final da gestação, essas células NK uterinas despararecem.

Pergunta: eu não entendi a origem das células NK uterinas. Elas são as mesmas das células NK circulantes?

A progesterona induz a PIBF, que atua sobre as células NK inibindo a sua citotoxicidade.

A questão do aborto pode estar relacionada com a redução da progesterona e do PIBF.

A imunidade adquirida, por outro lado, está diminuída nas gestantes.

A indoleamina 2,3 dioxigenase está relacionada com a inativação das células T. Essa enzima cataboliza o

triptofano, importante para a formação de interleucina 2. Assim, há redução da proliferação de linfócitos T.

A progesterona inibe os linfócitos T.

As citocinas da via Th2 estão aumentadas na gestante.

Modulação do sistema imunitário no exercício

Letícia, Natacha e Vitor

Letícia:

- Você sugeriu nas suas perspectivas que se fizessem estudos com fêmeas em diferentes fases do seu ciclo estral (se

quiser pode falar menstrual...), mas o que já se sabe sobre o sistema imune nas diferentes fases do ciclo?

-Você falou que dependendo da concentração, o cortisol pode não ser imunossupressor... Como assim?

Natacha:

1- Se eu poderia explicar melhor o que se sabe sobre os motivos que levam a uma linfocitose inicial e depois

linfopenia no exercício agudo...

2- Qual a função do Fas-L que eu coloquei nas perspectivas?

3- Se a gente viu alguma mudança nos efeitos do exercício que estejam associados ao sexo (feminino e masculino, pra ninguém

entender errado...)


Oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooi :] que temçaaaaaaaaaaaaao

Tipo... Se alguém perguntar... “Ah, tá... Então, se aumenta citocina pró-inflamatória, então tem mais chance de ter doenças auto

imunes?” Não sei. “

Breves:

como ocorre a angiogênese induzida por IL-8?

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Diogo Araujo Med 92 - resumosdodigs.files.wordpress.com · Imunologia Médica Terceiro Módulo [As anotações desse módulo não foram corrigidas] [Desconsiderem erros de português