Doença Neurológica Epilepsia e DHM - ASIC - Homeasic.pt/images/congressos/10dhm.pdf · Doença Neurológica Epilepsia e DHM Cristina Pereira Co-autora: Muriel Ferreira Neuropediatra

Doença NeurológicaEpilepsia e DHMCristina Pereira

Co-autora: Muriel Ferreira

Neuropediatra do Centro de Desenvolvimento da Criança

Hospital Pediátrico de Coimbra, CHUC

SumárioIntroduçãoClassificação Epilepsias MetabólicasQuando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaPeríodo Neonatal e Pequeno Lactente- Epilepsias relacionadas com Piridoxina

- Deficiência em biotinidase- Hiperglicinémia não cetótica- Defeitos biossíntese da serina- Deficiência de sulfite oxidase ou deficiência do cofator de molibdénio - Doença de Menkes

Lactente e Criança Pequena- Deficiência de GLUT1 - Defeito da Síntese de Creatina- Deficiência de Folato CerebralCriança e Adolescente- Epilepsia mioclónica progressiva- Lipofuscinose ceróide neuronal- Deficiência CoQ10- Doença de AlpersAlgoritmo Encefalopatias epiléticas precocesTratamento Epilepsias metabólicas tratáveisConclusões

IntroduçãoEpilepsia é um sinal importante de diversas doenças metabólicas (reportada em + de 200 DHM)

Doenças metabólicas raramente são causa de epilepsia

Tratáveis, algumas

Aconselhamento Genético

Crises: polimórficas + focais (generalizadas menos freq)

Sintomas associados: movimentos involuntário, ADPM,..

Terapêutica: AE convencionais. Cofatores disponíveis num pequeno nº de DHM

Semiologia das CrisesPadrão EEG

Determinados por idade de apresentação

Crianças sem patologia associadaConvulsões febris

S. Epiléticos bem definidosBoa resposta a AE convencionais

Não é necessário investigação metabólica

IntroduçãoEpilepsia (ILAE, 2014) - é uma doença do SNC que se define por qualquer uma das seguintes condições:

• Pelo menos 2 crises não provocadas (ou reflexas) ocorrendo com intervalo > 24h.

• 1 crise não provocada (ou reflexa) e a probabilidade de futuras crises semelhante ao risco de recorrência

geral (pelo menos 60%) após 2 crises não provocadas nos 10 anos seguintes.

• Diagnóstico de um síndrome epiléticoSíndrome Epilético (ILAE, 2016) – padrão clínico e EEG com características específicas. Têm em comum: • Idade de início• Tipo de crise• EEG• Patofisiologia• Gravidade• Resposta ao tratamento• Prognóstico

Crise epilética – ocorrência transitória de sinais e/ou

sintomas devido a atividade neuronal anormal síncrona e

excessiva.

Convulsão – crise epilética com movimentos rítmicos das

extremidades, alteração do estado de consciência e +/-

défice neurológico focal pós-crítico.

ILAE, 2010

ILAE, 2016

Journal of Child Neurol 2011: 27 (5); 663-71

Classificação Epilepsias Metabólicas

Rahman S. Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 23–36

Classificação Epilepsias Metabólicas

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaCaraterísticas clínicas que sugerem Epilepsia devida a DHM

- Início precoce no período neonatal, lactente ou infância

- Apresentação clínica típica: RN com dificuldades alimentares, hipotonia, letargia, stressrespiratório ou acidose láctica

- Convulsões mioclónicas, episódios de apneia, movimentos oculofaciais, espasmos epiléticos noRN ou pequeno lactente

- Associação com Défice intelectual, dismorfismos, dça movimento, dça multissistémica

- História familiar de consanguinidade, DHM ou patologia neurológica inexplicada

- Fraca resposta a terapêutica antiepilética convencionalApresentação atípica- AP de encefalopatia hipóxico-isquémica ou a presença de anomalias em neuroimagem- MPP, ADPM, vómitos recorrentes,...- Dúvida diagnóstica

Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos/Crises que sugerem DHM

- Encefalopatias Epiléticas (Ohtahara, EME,

West)

- Status Epilético refratário

- Epilepsia mioclónica atípica

- NN – Encefalopatia mioclónica precoce (EME)

- <2 anos – espasmos infantis

- >2 anos – epilepsia mioclónica progressiva

Padrões de EEG que sugerem DHM

- Surto-supressão

- Hipsarritmia

- Lentificação do ritmo de base e descargas

multifocais

- Ponta-onda generalizada

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaCrises

Crise Mioclónica

Espasmos Epiléticos

Crise Atónica

Espasmos Epiléticos Crise tónica desvio ocular cima

Crise Mioclónica Crise Tónica

Ausência

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaPadrões de EEG

Surto-supressão Hipsarritmia

Ponta-onda generalizada Lentificação do RB e descargas multifocais

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos – Encefalopatia Epilética Precoce

CNN -> Incidência 3/1000 nados vivos

Maioria das crises neonatais -> Encefalopatia hipóxico-isquémica

DD com Encefalopatia de causa metabólica

Mov. in utero anormais Crises mioclónicasEspasmos infantisEEG com surto-supressão ou hipsarritmia

Incidência de 3-4,5/10 000 nados-vivos

Idade início 3-12M

Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos – Síndrome de West

Etiologia

Idiopática (30%)Sintomática (70%)• AVC perinatal e EHI• Malf. congénitas cerebrais• Doenças neurocutâneas(ET)• Displasias corticais• Cromossomopatias• Infeções congénitas ou adquiridas• Disfunções metabólicas e

doenças mitocondriais

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsias relacionadas com Piridoxina

Epilepsia dependente de piridoxina (défice de Antiquitina)

Epilepsia dependente de Piridoxal fosfato (défice de PNPO)

Outras epilepsias dependentes de Piridoxina

• Epilepsia dependente de ácido folínico

• Hiperprolinémia tipo II

• Hipofosfatásia congénita

É o protótipo das epilepsias com resposta a vitaminas | forma de epilepsia metabólicapotencialmente tratável.

Descrita pela primeira vez em 1954 (Hunt el al),

Piridoxina (vitamina B6)

Cofator em reações:

-Metabolismo AA: trasaminação, desaminação, descarboxilação

-Gliconeogénese e glicogenólise: cofator das fosforilases

-Síntese/função: NT (serotonina, dopa, adrenalina, noradrenalina, GABA),

histamina, hemoglobina, serina

-Regula expressão de genes

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina

LISINA

Ác pipecólico

P6C(Ác piperideno 6 carboxilo)

Piridoxal-P

Sacaropina

AASA(Ác aminoadípico semialdeido)

Ác α aminoadipico

Inativa ALDH7A1

• Causa: deficiência de glutamato descarboxilase, envolvida na degradação da lisina.

• Defeito na proteína antiquitina |gene ALDH7A1.

• Autossómico recessivo

Forma Clássica

Crises perinatais (ou ainda in útero) ou infantis precoces

Refratária aos AE

50-100 (500) mg de piridoxina dose única ou repetida (3-7 dias)

Recorrência após STOP (1-51 dias)

Outras manifestações clínicas:

Irritabilidade, hipotermia

Movimentos oculares anormais, caretas

Flutuação do tónus

Encefalopatia

Vómitos

Tipos de crisesMioclónicas

TónicasClónicasAtónicas

Espasmos

GeneralizadasFocaisStatus


EEGNormalOndas lentas de grande amplitudePontas multifocaisSurto-supressão (pode persistir)Hipsarritmia

RM ceNormalAchados imagiológicos múltiplos: Hipoplasia do CC, megacisterna magna,ventriculomegalia, atrofia cortical, displasia cortical, alt subst brancasupratentorial, desmielinização periventricular, hidrocefalia


Formas Atípicas (~1/3 dos casos)

Inicio crises até aos 3 anos

Espetro autista ++

Resposta AE (Fenobarbital)

Resposta baixas doses de piridoxina

> Tempo para início de resposta (7d)

> Tempo reinício crises após stop Piridoxina (até

5A)


Quadro clínico mais comum

Convulsões horas ou dias após o nascimento: mioclonias, ... status epilético

Encefalopatia acompanhante: sonolência/ irritabilidade, movimentos oculares anormais, caretas

Frequente atribuição de IA baixo e diagnóstico de EHI

Resposta parcial ao fenobarbital

Tratamento

Piridoxina (Benadon®)

Dose inicial: 50- 100-200 mg id ou 2id, iv sob EEG, UCI

15-30 mg/kg/dia po 2-3id até exclusão do diagnóstico

Dose de manutenção: 10 – 15 mg/kg/d max 200 mg id criança/ 500 mg id adulto

Existe habitualmente uma resposta rápida a uma única dose de piridoxina (50-100 mg ev) comnormalização do EEG (mas a normalização do EEG pode demorar > 20 min ou não existir).

Os respondedores estão em risco de apneia prolongada ou estupor, estando recomendada a vigilância por um período superior a 48h.


!


EEG antes da Piridoxina

EEG após Piridoxina

Biomarcadores

Urina: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico

Plasma: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico

LCR: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico | ↓ Piridoxal-5-fosfato

Mas inespecíficos:AASA pode aumentar na deficiência de cofator molibdénio Ácido pipecólico pode aumentar nas doenças dos peroxissomas

Confirmação molecular

Mutações da ALDH7A1 (várias mutações de sequenciação e deleção)


Prognóstico

ADPM ligeiro a moderado, que não parece estritamente relacionado com a idade do diagnóstico ou início da terapêutica

FUTURO?

Uso de dieta restrita em lisina ou elevadas doses de arginina ou glicina


Deficiência em Piridoxina-5’-fosfato oxidase (PNPO) - enzima que sintetiza Piridoxal fosfato (PLP) a partir

dos precursores piridoxina-P e piridoxamina –P-5.

Piridoxal fosfato (PLP; vit B6) é cofator de > 100 reações enzimáticas no ser humano (transaminação,

descarboxilação,...) e está envolvido em várias vias metabólicas...

É sintetizado a partir do piridoxal da dieta, piridoxamina e piridoxina.

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxal fosfato

PiridoxalPiridoxina Piridoxamina

Piridoxal-PPiridoxina-P Piridoxamina-P

PK PK PKPNPO PNPO

TNSALP

Célula

Piridoxal-P

Clínica

~ EDP (crises multifocais tónicas/clónicas + alt movimentos oculares) mas mais precoce, microcefalia

Antecedentes Pessoais: prematuridade

Antecedentes Familiares: consanguinidade, abortamentos

Ausência / resposta incompleta a doses altas de piridoxina durante pelo menos 3 dias

EEG: Surto-supressão (+++)

Resposta ao Piridoxal fosfato

Dose: 10-30 mg/kg em 3 doses po (alterações cardiorespiratórias nas 1ªs doses)


DiagnósticoAusência de resposta à piridoxina mas resposta sustentada ao piridoxal-PLCR ↓ piridoxal fosfato, AA descarboxilase,↑treonina e glicina Urina ↑ vanillactatoConfirmação molecular: gene PNPO

TratamentoPiridoxal fosfato 30-60 mg/kg/dia, 4-6 idTratamento vitalício com necessidade de monotorização hepática regular (cirrose associada ao tratamento). PLP deve ser dissolvida imediatamente antes da administração oral para evitar oxidação.Não existe comercializado como fármaco (só Japão)Há centros que preferem usar de início o PLP em vez da piridoxina

Prognóstico Pior que Epilepsia dependente piridoxina


Descrita pela 1ª vez em 1995 (Hyland et al)

Mutações no gene ALDH7A1 mas sem resposta à piridoxina administrada de forma isolada

Mecanismo desconhecido (pico X na cromatografia LCR)

A suplementação com ácido folínico na dose de 3-5 mg/kg/dia pode ser benéfica nalguns casos, como terapêutica adjuvante da piridoxina nos RN com resposta apenas parcial.

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de ácido folínico

Causado pela deficiência de Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C) desidrogenase (percursor direto da prolina)

com resposta à piridoxina.

Clínica: convulsões induzidas por febre ou infeção com resposta à TAE tradicional ou dificuldades de

aprendizagem isoladas.

Diagnóstico: ↑ prolina nos AA plasmáticos e ↑ P5C urina, plasma e LCR

Terapêutica: Piridoxina

Período Neonatal e Pequeno LactenteHiperprolinémia tipo II

Glutamato

Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C)

P5C desidrogenase P5C sintetase

Ornitina

Citosol

Mitocôndria

OAT

C. Ureia

ProlinaP5C reductase

Prolina oxidase

Causa: deficiência de FA óssea, hepática e renal

Clínica: convulsões neonatais graves ou espasmos infantis com resposta à piridoxina (surto-supressão ou

hipsarritmia no EEG) + deformidades esqueléticas + osteomalacia + mortalidade precoce

Diagnóstico:

Sérico - ↓FA, ↓P

Radiológico - ↓ generalizada da mineralização

Confirmação molecular: enzima TNSAP (gene ALPL) – AR (algumas formas AD, início mais tardio)

Terapêutica: Piridoxina (se convulsões)

Período Neonatal e Pequeno LactenteHipofosfatásia congénita

Screening

Tipo de epilepsia urina plasma LCR Genética

Epilepsia dependente de piridoxina

↑ AASA

↑ Ácido pipecólico

↑ AASA


↑ AASA


ALDH7A1

Epilepsia dependente de piridoxal-fosfato

↑Vanillactato ↓ Piridoxal-P

AA - ↑ treonina e glicina

↓ Piridoxal-P

↓ 3-metoxitirosina, HVA e 5-HIAA

AA - ↑ treonina e glicina

PNPO

Hiperprolinémia tipo II AA - ↑ prolina

↑ pirrolina-5-carboxilato

AA - ↑ prolina


AA - ↑ prolina


??

Hipofosfatásiacongénita

↓ FA, P ALPL / TNSALP

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de piridoxina e variantes

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA E TERAPÊUTICA em Crises Suspeitas de Disfunção da Piridoxina:

- Diagnóstico:

Amostra sanguínea e urinária para AASA e ácido pipecólico

Analise molecular para DNA para ALDH7A1 ou PNPO

- Tratamento:

Bólus de piridoxina 100 mg IV (5-10 min) com monotorização EEG e cardiorrespiratória. Se ausência de resposta, repetir bólus deB6 100 mg. Nos respondedores, manter internamento para vigilância durante pelo menos 48h

Enquanto os marcadores estiverem pendentes, considerar piridoxina oral 15-30 mg/kg/dia, 2-3id (dose máxima 500 mg/dia –risco de neuropatia periférica por toxicidade da piridoxina)

Iniciar Piridoxal-P 30-50 mg/kg/dia 4-6id, quando disponível

Acido folínico 3-5 mg/kg/dia, 2 id

Coadministração de outros fármacos antiepiléticos ou duplicar dose de B6 poderá ser necessária nas intercorrências infeciosas.

Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de piridoxina e variantes


Biotina ou vitamina H - vit hidrossolúvel do complexo B (presente nos alimentos, ++ ligada às proteínas)

Cofator de várias enzimas envolvidas no metabolismo dos HC, lípidos e AA: piruvato carboxilase, acetil-

CoA carboxilase (α e β), propionil-CoA carboxilase, 3-metilcrotonil carboxilase.

Biotinidase liga a biotina às histonas -> modifica a estrutura da cromatina

Quadros clínicos de défice de biotina

Défice nutricional- excecional

Dª GB responsiva à biotina

Défice múltiplo das carboxilases

- holocarboxilase sintetase

- Biotinidase -> Deficiência grave (<10%) | parcial (10-30%)

Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase

SNC

Crises (>50%): mioclónicas, espasmos (++ febre)

Síndrome de West

Hipotonia (>50%) com arreflexia (pode ser aguda)

Ataxia/tremor (crónica ou intermitente)

Alteração consciência, coma (crises)

Síndrome de Leigh (regressão, alt bulbares)

Atrofia ótica, surdez

ADPM

Paraparésia espástica (formas tardias)


Pele

Eczema (eritematoso/descamativo/seborreico)

Atingimento periorificial/glossite/estomatite

Blefaro ou querato conjuntivite /ulcera córnea

Alopécia parcial ou total

Candidíase muco cutânea ++

AlopéciaQueratoconjuntivite

EEG: normal, surto-supressão, hipsarritmia, pontas multifocais

RM ce: alterações difusas da substância branca, edema, atrofia cerebral, Leigh

Lab: Acidose láctica e acidúria orgânica

Diagnóstico:

Doseamento de biotinidase (soro ou cartão), mutação gene BTD

Diagnóstico possível no “teste do pézinho” mas não em Portugal

Tratamento: Biotina 5-20 mg id

Epilepsia – eficácia de 75%

Pele – boa resposta

Alt neurológicas – resposta parcial

Défices sensoriais (surdez e cegueira) persistem se já estiverem estabelecidos


Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase – resposta a biotina

Desai S. Pediatr Radiol 2008; 38: 848.856

Período Neonatal e Pequeno LactenteHiperglicinémia não cetótica

Def. primário do sistema de clivagem da glicina (hepático e cerebral)

AR; 1/250.000

Clínica: 1ºs dias de vida – crises, soluços, apneias, letargia e coma

Diagnóstico: > glicina plasma, LCR, urina

Glicina LCR / Plasma > 0,08 (N<0,04)

AO urina – N

Atividade enzimática; estudo genético

EEG: surto-supressão - EME

Terapêutica: benzoato de Na e restrição glicina

Prognóstico: mau, sem desenvolvimento, epilepsia refratária

glicina

proteínasporfirinascreatinapurinasglutatiãooxalatoglicino-conjugados

THF

CH2-THF

NH3 + CO2

NH2-CH2-COOH

S.C.G.

serina

piruvato

Período Neonatal e Pequeno LactenteDefeito de biossíntese de Serina

Defeito enzimático mais comum: 3-fosfoglicerato desidrogenase (a 1ª de 3 etapas enzimáticas que produzserina numa via a partir da glicose)

Clínica: microcefalia congénita, ADPM, convulsões refratárias incluindo espasmos infantis - S. West

Início mais tardio com crises tipo ausências e dificuldades de aprendizagem

EEG: Hipsarritmia

Lab: ↓ serina (e glicina) LCR

Confirmação molecular: gene PGDH

Tratamento: serina (400-600 mg/kg/dia) + glicina (200-300 mg/kg/dia) PO

Hipsarritmia

Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência de Sulfito Oxidase ou Deficiência do Cofactor de Molibdénio

Distúrbio do metabolismo dos AA sulfatados

Clínica: crises convulsivas mioclónicas ou tónico-clónicas nos primeiros dias a semanas de vida comencefalopatia grave progressiva, dimorfismo facial.

EEG: surto-supressão

RM Ce: edema cerebral difuso >> lesões quísticas e atrofia cerebral.

Lab: sulfitúria (sulfitest +),↓homocisteína plasmática e do ácido úrico.

Tratamento: sintomático com morte habitual nos primeiros meses de vida.

Evidências recentes – uso de um precursor de um cofator do molibdénio

Ligada X, atinge mais sexo M

Clínica (fenótipo mais ligeiro – Corno Occipital)

Epilepsia refratária – crises focais/ status / S. West /Crises polimórficas

ADPM grave e hipotonia

Anomalias colagénio, Pili torti, # ósseas e hematomas subdurais

EEG: Hipsarritmia -> pontas multifocais e lentificação RB

RMce: tortuosidade vasos cerebrais

Diagnóstico: ↓ Cobre e ceruloplasmina séricos

Transportador cobre ATPase| ATP7A

Tratamento: Histidinato de cobre sc

Prognóstico: morte antes dos 3 anos

Período Neonatal e Pequeno LactenteDoença de Menkes

GLUT1 - É o principal transportador de glicose expresso nas células do endotélio vascular da BHE -> entrada

de glicose no cérebro

Gravidade correlacionada com o grau de insuficiência do gene SLC2A1 – gene responsável pela codificação

do transportador (entrada de glicose na BHE).

Lactente e Criança PequenaDeficiência de GLUT1

Fenótipo clássicoEpilepsia de início precoce (Tónicas, Mioclónicas, Ausências, Crises cianóticas, mov oculares)Outros episódios paroxísticos• Ataxia intermitente, sonolência, hemiparésia

alternante, alt. movimento/ postura• Frequência mto variável; +++ jejum / fadigaADPM (linguagem) Desaceleração do PC (microcefalia adquirida 50%)Dça do movimento -distonia, ataxia, espasticidade


Fenótipo não clássicoSem epilepsia Predominam doenças do movimento• Ataxia• Distonia• Coreoatetose• Hemiplegia alternante• Discinésia paroxística induzida pelo

exercício

Epilepsia• Grande variedade de crises• Crises que frequentemente não respondem a TAE• Epilepsia generalizada idiopática• Epilepsia de ausências de início precoce (idade < 4 anos)


DiagnósticoGlicose no LCR < 40 mg/dL (raramente < 60) ou ratio LCR/plasma < 0,4 (ou <0,5) + glicémia N + lactato no LCR N/baixa PL em jejum [com pelo menos 4h de jejum]Determinação da glicémia antes da PL

SLC2A1

EEG: normal/lentificação focal ou generalizada/ponta-onda a 2,5-4Hz (generalizadas, focais ou multifocais)Nos pacientes com fenótipo responsivo aos carbohidratos:• Pode melhorar do jejum (12-18h) para o pós-prandial• EEG com administração de glicose ev

RM Ce: Normal; alterações inespecíficas, atrofia cerebral

Estão descritos pacientes com Discinésia induzida pelo exercício + epilepsia generalizada idiopáticaMutação gene SLC2A1Glicorraquia N e glicose LCR / plasma N

Ponta-onda generalizada

Tratamento: dieta cetogénica

Resposta muito rápida

Início o mais precoce possível e manter, pelo menos até à adolescência

Evitar (por inibição do transportador): fenobarbital, diazepam, metilxantinas (teofilina e cafeína), álcool e

valproato.


A creatina é um ácido orgânico sintetizado a partir de L-arginina, glicina (que se converte em ornitina) emetionina

Fundamental na produção de ATP

A creatina é sintetizada a partir de dois passosenzimáticos sequenciais: arginina glicinaamidinotransferase (AGAT) e guanidino acetatometiltransferase (GAMT).

Existe um transportador de creatina - CRTR, codificadopor um gene ligado ao X (SLC6A8), que facilita a captaçãonos tecidos (cérebro e músculo).

Lactente e Criança PequenaDefeito da Síntese de Creatina

ClínicaADPM de início precoce (+ lingg),Convulsões refratárias aos AE – S. West, ausências atípicas, crises atónicas e CTGRegressão neurológica, DI, comportamento autista,Hipotonia e dist. do movimento (def. creatina cerebral e muscular)

DiagnósticoRM Ce com espectroscopia (↓ pico da creatina)Creatina/creatinina: ↓ - AGAT/GAMT; ↑ (transportador) (urina)GAA: ↑ GAMT; ↓ - AGAT; N (transportador) (urina, plasma)

TratamentoDefeitos de biossíntese:Creatina suplementar (300-400 mg/kg/dia) +Restrição de arginina e suplementação de ornitinaDefeito do transportador: terapêutica não eficaz

Lactente e Criança PequenaDefeito da Síntese de Creatina

Pico creatina após tratamento

Não é um verdadeiro estado de deficiência mas sim um estado de dependência

Distúrbio primário do transportador de folato FR1 ou secundário a autoanticorpos

deste recetor ou, mais comumente, um resultado final de diversas condições

genéticas-metabólicas (Síndrome de Rett, doenças mitocondriais,...)

ou efeito de um fármaco (ex valproato).

Fenótipo clássico: convulsões TC generalizadas refratárias na criança

Outras manif: Irritabilidade, Insónia, ADPM, Regressão, S.Piramidais, Discinesias,

surdez e alt da visão

Diagnóstico: níveis baixos de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) no LCR com análise

periférica normal de folato e ausência de outras manifestações hematológicas

tipicamente associadas à deficiência de folato.

Tratamento: elevadas doses de ácido folínico 0,5 – 1mg/kg/dia poderá levar à

melhoria das crises e do desenvolvimento

Lactente e Criança PequenaDeficiência de Folato Cerebral

Epilepsia (crises generalizadas e mioclonias) + Declínio cognitivo + Ataxia

Mioclonias exacerbadas por estímulos externos (luz, som, toque) e refratárias à terapêutica

6 formas mais importantes

-Unverricht-Lundborg

-Doença de Lafora

-MERRF (Myoclonic Epilepsy with ragged red fibers)

-Lipofuscinose Ceróide Neuronal

-Sialidose

-DRPLA (Dentatorubral-pallidoluysian atrophy)

Tratamento: VPA+Clonazepam

Agravamento com Fenitoína, CBZ, Gabapentina, Propofol

Criança e AdolescenteEpilepsias Mioclónicas Progressivas

Cherry-red spot em paciente com Sialidose

Grupo de doenças neurodegenerativas hereditárias mais frequentes na

criança

Resultam de acumulação de lipopigmentos ceróides nos tecidos neuronais

AR (algumas formas adultas são AD) - 14 genes (CLN1-14)

Clínica

Tríade: Epilepsia + regressão/demência + retinopatia pigmentar

Infantil tardia (CLN2): Gene CLN2 - codifica enzima tripeptidil peptidase

Início aos 2-5A

Ataxia progressiva e epilepsia (crises – TCG, mioclonias, clonias)

Retinopatia pigmentar com cegueira pelos 5-6 anos

EEG: lentificação do RB e fotossensibilidade na ELI para baixas frequências

RM ce: atrofia cerebelosa, supratentorial (menos extensa), alt SB

Criança e AdolescenteLipofuscinose Ceróide Neuronal

EEG em paciente com CLN2A. Inter-ictal

B. Resposta fotoparoxística na ELI a 1Hz

Grupo de biossíntese de CoQ10 -> doenças mitocondriais tratáveis

Clínica

Envolvimento multissistémico

Epilepsia, surdez neurossensorial, nefropatia

Outras manif:

Nistagmo, ataxia cerebelosa, espasticidade, distonia

Tratamento

CoQ10 10-30 mg/kg/dia 3id

Criança e AdolescenteDeficiência CoQ10

Dça mitocondrial, AR

Clínica

Status epilético refratário em criança previamente saudável

Epilepsia refratária: clonias, epilepsia partial continua, mioclonias

Regressão desenvolvimento

Cegueira cortical

Falência hepática (VPA pode precipitar)

Criança e AdolescenteDoença de Alpers

Espetro clínico POLG1

Dça Alpers

Encefalomiopatia mitocondrial, acidose lática e eventos stroke-like (MELAS)

Ataxia mitocondrial recessiva (MIRAS)

Neuropatia sensorio-atáxica, disartria e oftalmoparésia (SANDO)

Epilepsia mioclónica, miopatia e ataxia sensitiva (MEMSA)

EEG: RHADS - Rhythmic high-amplitude delta with superimposed (poli)spikes

RM ce: atrofia cortical progressiva + occipital

Diagnóstico

Mutações POLG1 (Polimerase ɣ 1)

↑ lactato e prot LCR

Criança e AdolescenteDoença de Alpers

EEG - RHADS

ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA NEONATAL OU DE INÍCIO PRECOCE

Anamnese, História familiar, Ex objetivo, Vídeo-EEG

RMN Ce com espetroscopia

RMN Ce normal ou inespecífica Causa traumática ou vascularMalformação do desenvolvimento cortical (testes genéticos +/- metabólicos)

Dismorfismos, achados clínicos específicos, malformações congénitas, ... a favor de um

determinado síndrome

- Testes moleculares - Array-CGH- Exoma clínico

Testes laboratoriais (PL 4h de jejum):Ionograma, glicose, amónia, ácido láctico, AA plasmáticos, creatina/GAA, ácido pipecólico, AASA, cobre/ceruloplasmina, homocisteína, biotinidase,Urina- Ac orgânicos, AASALCR - contagem celular, glicose, proteínas, cultura, AA, lactato, piruvato, NT, P5P, 5-MTHFR

Testes genéticos:painel de genes de epilepsia, array-CGH...

Ponderar enquanto se aguardam resultados iniciais:- Sulfitos urinários, AGCML, CDT e FIT- Painel de metabolitos – urina, sangue e LCR


Epilepsias Metabólicas Tratáveis

Grupo de doença Intervenção

Dependente de vitaminasDependente de piridoxinaDependência em piridoxal 5 fosfatoDeficiência em biotinidase

Piridoxina +/- ácido folínicoPiridoxal-5-fosfato +/- piridoxinaBiotina

TransportadoresDeficiência em GLUT-1Deficiência de folato cerebralDistúrbio de tiamina e biotina

Dieta cetogénicaÁcido folínicoTiamina, Biotina

Acidúrias orgânicasDistúrbio da síntese de serinaAcidúria glutarica tipo IDistúrbio da síntese de creatina

Serina e glicinaCarnitina e restrição proteicaCreatina, ornitina e restrição de arginina

Doenças mitocondriaisDeficiência CoQ10Deficiência de piruvato desidrogenase

CoQ10Dieta cetogénica


A epilepsia pode ser uma das características clínicas mais importantes na apresentação ou morbilidade de uma DHM.

A abordagem diagnóstica e por vezes, terapêutica, diferem da abordagem tradicional de outras formas de epilepsia.

A variedade fenotípica da epilepsia causada por distúrbios metabólicos hereditários é ampla e inclui:

-Convulsões neonatais refratárias,

-Encefalopatia epilética infantil precoce (S. de Ohtahara),

-Encefalopatia mioclónica precoce (EME),

-Espasmos infantis (S. West),

-Epilepsias mioclónicas progressivas,

-Epilepsia de ausências de início precoce (Def GLUT1)

Elevada suspeição...

Conclusões

• Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshé SL, Nordli DR, Plouin P, Scheffer IE. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010; 51: 676-685.

• Dhamija R, Patterson MC, Wirrell EC. Epilepsy in Children—When Should We Think Neurometabolic Disease? Journal ofChild Neurol 2011: 27 (5); 663-71.

• Panayiotopoulos, CP. Epileptic encephalopathies in infancy and early childhood. In: A clinical guide to Epileptic Syndromes and their treatment. Oxford 2010.

• Papetti L, Parisi P, Leuzzi V, Nardecchia F, Nicita F, Ursitti F, Marra F, Paolino MC, Spalice A. Metabolic epilepsy: An update.Brain Dev. 2013;35(9): 827-41.

• Pearl P. Amenable Treatable Severe Pediatric Epilepsies. Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166.

• Rahman S, Footitt E, Varadkar S, Clayton P. Inborn errors of metabolism causing epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 23–36

• Scheffer I, French J, Hirsch E, Jain S, Mathern GW, Moshe SL, Perucca E, Tomson T, Wiebe S, Zhang YH, and Zuberi SM. Classification of the epilepsies: New concepts for discussion and debate—Special report of the ILAE Classification Task Force of the Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2016.

Bibliografia

Obrigada pela Atenção

Documents

Doença Neurológica Epilepsia e DHM - ASIC - Homeasic.pt/images/congressos/10dhm.pdf · Doença Neurológica Epilepsia e DHM Cristina Pereira Co-autora: Muriel Ferreira Neuropediatra