Doenças glomerulares pós-transplante renal Krasnalhia Livia Soares de Abreu

As doenças glomerulares aparecem como a principal causa de doença

renal em estágio terminal em grande parte de candidatos ao transplante renal,

chegando a 50% na população australiano-neozelandesa, 48% na China e ~30%

na população dos EUA (relatório do Sistema de Dados Renais dos Estados

Unidos de 2015).

As doenças glomerulares pós-transplante representam uma complicação

frequente do transplante renal podendo piorar a função do enxerto e diminuir a

sobrevida do órgão transplantado a longo prazo. Em uma revisão canadense,

doenças glomerulares foram diagnosticadas em 15,7% dos pacientes com

transplante renal aos 15 anos. GN pós-transplante ocorreu em 24,3% dos

pacientes transplantados cuja doença renal de base eram GN diagnosticadas

por biópsia comparado com 10,5% desses pacientes com outros tipos de

doenças renais ou sistêmicas de base.

Glomerulopatias pós-transplante geralmente são descritas como

recorrentes da mesma doença de base que afetou o rim nativo e “de novo”, em

que a doença pós-transplante não está relacionada à doença original.

A apresentação clínica e as características histológicas das doenças “de

novo” são freqüentemente semelhantes às características observadas em

pacientes com GN primária ou secundária nos rins nativos. No entanto, nos rins

transplantados, as alterações glomerulares, vasculares e tubulointersticiais são

muitas vezes entrelaçadas com anormalidades estruturais já presentes no

momento do transplante ou causadas por rejeição mediada por anticorpos ou

células, drogas imunossupressoras ou infecção sobreposta (na maioria das

vezes de natureza viral). A fisiopatologia das doenças glomerulares “de novo” é

bastante variável.

- Doença por lesão mínima “de novo”:

A doença de lesão mínima (LM) “de novo” no aloenxerto renal é bastante

rara. Muitos dos casos relatados como LM “de novo” não atenderam a critérios

rigorosos para este diagnóstico, e é possível que alguns casos representassem

uma manifestação precoce de Glomeruroesclerose Focal e Segmentar (GESF).

Os glomérulos normalmente não apresentam alteração na microscopia

óptica, embora alguns possam revelar esclerose mesangial segmentar focal

leve, hipercelularidade, deposição de IgM / C3 ou acúmulo de células

inflamatórias mononucleares em alguns capilares glomerulares.

A patogênese de LM “de novo” ainda é desconhecida. É possível que a

desordem possa ser desencadeada por uma ativação da imunidade inata e / ou

adaptativa, com disfunção de células T que produzem citoquinas e fatores

circulantes que alteram a permeabilidade da parede capilar glomerular, como a

citoquina-1 tipo cardiotrofina ou o receptor circulante de uroquinase-

plasminogénio solúvel. O estímulo inicial permanece incerto, mas a ativação

induzida por vírus é uma possibilidade. Foi sugerido um papel para a molécula

coestimuladora B7-1 (CD80) nos podócitos como modificador induzível da permi

seletividade glomerular.

O prognóstico do LM “de novo” geralmente é bom. Sob vários

tratamentos, incluindo o aumento dos esteróides, a remissão sustentada da

síndrome nefrótica foi alcançada na maioria dos casos. Após a remissão, os

enxertos funcionaram bem sem ou com proteinúria mínima por vários anos.

- Glomerulopatia membranosa “de novo”:

A nefropatia membranosa (NM) “de novo” desenvolve-se em cerca de 2%

dos adultos que recebem aloenxertos renais. Em vários casos, MN “de novo”

está associada à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), síndrome de Alport,

obstrução ureteral ou mesmo nefrite por IgA recorrente (IgAN). Nefropatia

membranosa “de novo” geralmente ocorre meses ou anos após o transplante,

mas raramente, ela pode se desenvolver logo após o transplante.

A apresentação clínica é variável desde proteinúria assintomática a

valores nefróticos. As lesões microscópicas leves são semelhantes às lesões

observadas na MN idiopática, embora possa ser observada alguma proliferação

mesangial, numerosas células espumosas na íntima das artérias hiperplásticas

e/ou sinais de rejeição mediada por anticorpos. Na imunofluorescência, existem

depósitos granulares difusos de IgG ao longo do espaço subepitelial da

membrana basal glomerular, que pode ser segmentar em alguns casos. Em uma

série pequena, as subclasses de IgG depositadas foram estudadas, IgG4 foi

encontrado em NM recorrente, enquanto que a coloração com IgG1 era

dominante em NM “de novo”.

No pós-transplante NM “de novo”, a dosagem séerica do receptor de

fosfolipase A2 foi quase sempre negativa. Teoricamente, uma lesão viral,

mecânica ou aloimunogênica causadora de dano aos podócitos pode causar a

liberação de proteínas podocitárias associadas a citoplasma ou membrana, que

podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico como antígenos estranhos

com produção de anticorpos e formação de complexos imunes subepiteliais.

O manejo da NM deve incluir uma busca cuidadosa de câncer subjacente

ou infecção viral.

O quanto essa glomerulopatia “de novo” impacta na função e sobrevida

do enxerto ainda é controversa. Não há contra-indicação formal para re

transplante.

- Glomerulonefrite membranoproliferativa “de novo”:

Após o transplante, a recorrência é freqüente, porém não foram relatados

casos “de novo” de glomerulopatia por C3. A MPGN mediada por Ig “de novo”

desenvolve-se de forma incomum após o transplante e está associada ao HCV

em cerca de metade dos casos.

A biópsia renal mostrou o padrão de MPGN típico de hipercelularidade

mesangial acompanhado do alargamento de alças capilares periféricas

causados pela duplicação da membrana basal glomerular. Na

imunofluorescência, há deposição subendotelial e mesangial de Igs e

complemento. Depósitos eletrodensos subendotelial com aparência fibrilar

podem ser observados no caso da crioglobulinemia, provavelmente uma

conseqüência do HCV.

A ocorrência de um padrão de lesão MPGN “de novo” em uma biópsia

renal de transplante é freqüentemente relacionada ao desenvolvimento de uma

doença sistêmica. A patogênese é desconhecida, mas é possível que, em

pacientes com HCV, as alterações histológicas sejam causadas por depósitos

glomerulares de HCV e Igs anti-HCV.

Pacientes com proteinúria não nefrótica e função normal do enxerto

podem ter um curso lento e em grande parte silencioso, mas em outros casos, o

desenvolvimento da MPGN acelera a perda do enxerto. A corticoterapias e o

reforço da imunossupressão têm sido utilizados com resultados inconsistentes e

geralmente ruins. No caso de falência do enxerto, o retransplante não está

contra-indicado.

- Nefropatia por IgA “de novo”:

Quanto a Nefropatia por IgA “de novo”, a biópsia do aloenxerto geralmente

revela proliferação intracapilar, com GN crescêntica em muitos casos. A

imunofluorescência mostra depósitos granulares de IgA e C3 ao longo das

paredes capilares glomerulares e no mesângio.

O curso da IgAN “de novo” pode ser relativamente favorável em casos

com proliferação leve de células mesangiais. No entanto, o prognóstico de

pacientes com crescentes na biópsia é pobre. Não é recomendada terapia

específica para pacientes com IgAN leve a moderada “de novo”. Em pacientes

com curso rapidamente progressivo (freqüentemente acompanhado de

crescentes), tratamento com pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida e até

plasmaférese em alguns casos pode ser tentado, embora com poucas chances

de sucesso.

- Síndrome de Alport “de novo”:

Na Síndrome de Alport, as mutações nos genes de colágeno tipo IV

associadas a MBG (COL, COL4A3, COL4A4 ou COL4A5) levam à ausência de

todas as três cadeias helicoidais de colágeno da MBG com conseqüentes

defeitos estruturais da membrana basal, proteinúria e insuficiência renal

progressiva. Os pacientes com Alport submetidos a transplante de rim podem

desenvolver deposição transitória de IgG linear ao longo da MBG sem anticorpos

anti-MBG circulantes, mas 3% -12% deles, principalmente aqueles com um tipo

juvenil de síndrome de Alport ligada a X e mutações truncadas do gene

COLIVA5, pode desenvolver doença anti-MBG Esta complicação pode

manifestar-se imediatamente após o transplante ou posterior, mas geralmente

no primeiro ano.

Clinicamente, a doença anti-MBG “de novo” em um receptor com

síndrome de Alport ligada ao X é caracterizada pelo início de uma GN

rapidamente progressiva. O diagnóstico é baseado na detecção de anticorpos

anti-MGB circulantes e biópsia renal, que mostra uma nefrite crescêntica difusa

por microscopia óptica com coloração IgG linear fortemente positiva da MBG na

imunofluorescência. Os anticorpos anti-MBG na síndrome de Alport pós-

transplante reconhecem epitopos em COLIVA3, COLIVA4 e COLIVA5 que são

diferentes dos epítopos associados à doença clássica de Goodpasture e podem

ser difíceis de detectar em ensaios de rotina para anticorpos antiMBG.

O prognóstico dos pacientes de Alport com doença anti-GBM “de novo” é

pobre. A terapia com plasmaférese com esteróides e agentes citotóxicos pode

ser tentada para remover os anticorpos anti-GBM, mas apenas alguns pacientes

respondem ao tratamento. Com exceção dos poucos pacientes que

desenvolvem nefrite anti-MBG, o resultado do transplante renal em pacientes

com síndrome de Alport é bom. Uma análise de 14 registros na Europa mostrou

que os pacientes com síndrome de Alport apresentaram maior sobrevida do

enxerto renal do que nos controles correspondentes.

- Glomerulonefrites pauci-imunes “de novo”:

Glomerulonefrites pauci-immune (ANCA-positivo) “de novo” em

transplante renal são raras. Nos casos descritos, os pacientes apresentaram

hematúria, proteinúria e uma deterioração rapidamente progressiva da função

renal. Apesar do tratamento com pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida,

a função renal não se recuperou.

Não há informações sobre os resultados de retransplante em pacientes

que perderam seus aloenxertos por causa de GN pauci immune “de novo”.

- Microangiopatia trombótica “de novo”:

Embora a síndrome hemolítica urêmica atípica (SHUA) se revele com

frequência após o transplante, uma microangiopatia trombótica “de novo” (MAT)

é relativamente rara. Apenas 0,8% dos pacientes desenvolvem MAT “de novo”.

A MAT geralmente se desenvolve no primeiro ano após o transplante.

A maioria dos pacientes com MAT “de novo” foi tratada com CNI, mas

também foram relatados casos com o uso de inibidores de mTOR. A rejeição

mediada por anticorpos é uma causa freqüente de MAT. Vários outros fatores

podem estar associados a um risco aumentado de MAT “de novo” pós-

transplante, incluindo infecção viral, malignidade, drogas como valaciclovir ou

clopridogrel e positividade para anticorpos antifosfolípedes.

A apresentação clínica de MAT “de novo” pode ser insidiosa. Alguns

pacientes podem mostrar as características típicas da SHU, no entanto, a

anemia, o aumento da lactato desidrogenase, a diminuição da haptoglobina e a

presença de esquizócitos podem estar ausentes. Muitas vezes, a MAT é

descoberta por biópsia renal realizada para protocolo ou por uma deterioração

silenciosa da função do enxerto. O prognóstico depende da gravidade das lesões

histológicas e características clínicas. A perda de enxerto é freqüente,

particularmente em pacientes com sinais e sintomas sistêmicos de SHU.

Uma série de diferentes glomerulopatias “de novo” podem desenvolver-

se no rim transplantado, mas seu reconhecimento e classificação são difíceis,

porque a nossa compreensão de muitas doenças mudou; também, a falta de

diagnóstico renal nativo não é determinada em muitos receptores de transplante.

Assim, é importante documentar tanto a natureza da doença renal

primária no receptor quanto a possível presença de lesões glomerulares no rim

doado por biópsia zero do rim aloenxertado. A microscopia eletrônica também

pode ser útil para distinguir uma doença glomerular “de novo” de uma recorrência

de uma GN primária. Além disso, é de importância crítica identificar possíveis

fatores responsáveis pelas lesões glomerulares, como a rejeição mediada por

célula ou anticorpo, infecção viral, malignidade, etc. O prognóstico das doenças

glomerulares “de novo” pode ser variável dependendo do tipo de lesão e as

lesões concomitantes causadas por lesão de isquemia-reperfusão, rejeição de

aloenxertos, toxicidade de drogas e/ou infecção viral, fúngica ou bacteriana. Na

maioria dos casos, o tratamento específico das doenças glomerulares de novo é

empírico e muitas vezes evasivo.

As glomerulonefrites recorrentes (GN) são uma causa importante de

falência de enxerto renal, particularmente em receptores mais jovens.

Aproximadamente 15% das perdas do enxerto são devidas a GN recorrente, mas

essa incidência provavelmente subestima a magnitude do problema. No geral,

18% a 22% dos enxertos renais são perdidos devido a GN recorrente ou

presumida “de novo”. O impacto da GN recorrente na sobrevida do enxerto foi

reconhecida desde cedo no transplante renal, no entanto, o progresso nesta área

tem sido lento, e a compreensão da recorrência de GN permanece limitada, em

grande parte devido à compreensão incompleta da patogênese dessas doenças.

A incidência relatada de GN aumenta com o tempo pós-transplante. Por

exemplo, em um estudo, GN foi diagnosticada em 4% das 227 biópsias obtidas

pós-transplante precoce (mediana, 0,8 anos) e em 13% das 423 biópsias obtidas

pós-transplante tardio (mediana, 7,5 anos). Outros estudos relataram incidências

de GN pós transplante entre 3,4% e 18%.

Estudos de biópsias de protocolos revelaram 2 achados importantes

adicionais: primeiro, o diagnóstico clínico de GN recorrente é muitas vezes feito

tardiamente, pois a recorrência pode permanecer clinicamente silenciosa por

meses a anos. Em segundo lugar, a histologia da GN precoce é muitas vezes

diferente da do estágio avançado de GN diagnosticado em biópsia de rins

nativos. Por exemplo, os casos de GESF recorrente inicialmente não há

esclerose glomerular, mas apenas fusão difusa dos processos podocitários. Da

mesma forma, a histologia do NM recorrente precoce geralmente não inclui

depósitos densos subepiteliais e/ou depósitos de C3, embora os depósitos de

C4d granular da membrana basal glomerular sejam proeminentes. É importante

manter em mente estas mudanças histológicas muito precoces, uma vez que a

adesão a critérios diagnósticos rigorosos pré estabelecidos pode resultar em um

diagnóstico equivocado.

Estudos anteriores relataram que, em comparação com as populações de

controle, o risco de falência do enxerto é significativamente maior nos pacientes

cuja doença de base era GNMP tipo 1 e GESF, mas não em pacientes com

outros GNs primários.

GN recorrente claramente tem um efeito prejudicial sobre a sobrevida do

enxerto em pacientes com NM.

Para avaliar o impacto da GN na sobrevida do enxerto censurado pela

morte, precisamos considerar que o tempo de recorrência varia amplamente

após o transplante.

Em comparação com receptores com GN no rim nativo, mas sem

recorrência, a GN recorrente foi associada a um risco aumentado de falha no

enxerto, que foi maior em pacientes com GNMP tipo 1 recorrente e GESF. A

nefropatia por IgA recorrente também foi associado com maior risco de falha no

enxerto, o que ainda é controverso na literatura.

As glomerulopatias pós transplante (ambos recorrentes e de novo)

representa 18% a 22% das falhas do aloenxerto.

- Glomerupatia membranosa recorrente:

A porcentagem de candidatos a transplante renal com glomerulopatia

membranosa primária / idiopático que possui anticorpos anti-PLA2R é de 70% -

80%. No geral, 40% a 50% dos casos primários / idiopáticos de MN recorrem no

aloenxerto. Assim, os pacientes com anticorpos anti-PLA2R têm um risco de

recorrência histológica de 60% a 76%, enquanto os pacientes com anticorpos

negativos têm um risco significativamente menor (28% - 30%). O valor preditivo

positivo dos anticorpos anti-PLA2R pré-transplante para recidiva da doença é de

83%. Pouco depois do transplante, os níveis de anticorpos anti-PLA2R diminuem

em 50% dos receptores, provavelmente devido à absorção do anticorpo no

aloenxerto e a também redução da produção de anticorpos devido à

imunossupressão no transplante. Esse declínio está associado a riscos

reduzidos de recorrência e à progressão da doença se a recorrência ocorrer. Em

contraste, os títulos elevados de anticorpos anti-PLA2R estão associados com

maior risco de recorrência, e além disso podem estar relacionados à progressão

da doença ou resistência ao tratamento no pós transplante.

A recorrência histológica da NM ocorre com maior freqüência durante o

primeiro ano de pós-transplante, mas um segundo período de alto risco ocorre

em torno de 5 anos. As manifestações histológicas da NM recorrente podem ser

observadas em biópsias de protocolos tão cedo quanto 1 a 2 semanas pós-

transplante, provavelmente devido à deposição de anticorpos circulantes

presentes no transplante. A recorrência tardia do NM é claramente o resultado

da produção de novos anticorpos anti-PLA2R pós-transplante e precisa ser

diferenciada da NM “de novo” que não está associada a anticorpos anti-PLA2R.

Pode-se observar que a titulação de anticorpos antiPLA2R em diferentes

momentos durante o processo de transplante é clinicamente útil para avaliar o

risco de recorrência, risco de progressão, diagnóstico diferencial de proteinúria

em receptores com história de NM primária e resposta à terapia.

A maioria dos receptores com NM recorrente está recebendo inibidores

da calcineurina (CNI), uma terapia eficaz para NM em rins nativos. A combinação

de agentes alquilantes (ciclofosfamida ou clorambucil) e corticosteroides

também é eficaz no tratamento de MN em rins nativos e, na nossa experiência,

também no tratamento MN recorrente. Recomenda-se que o micofenolato de

mofetil seja interrompido enquanto o paciente está recebendo agentes

alquilantes. Os anticorpos anti-CD20 também são eficazes no tratamento. A

terapia com rituximab para a recorrência precoce da NM leva a uma remissão

completa ou parcial de 80% e a resolução de depósitos subepiteliais foi

documentada em 40% dos pacientes, porém a terapia anti-CD20 está associada

a um risco aumentado de infecção em receptores de transplante.

Apesar dessas opções terapêuticas, cerca de 45% das perdas de enxerto

em pacientes com NM primária são atribuíveis a doença recorrente. O

tratamento precoce provavelmente reduzirá essa porcentagem.

- Glomerulonefrite membranoproliferativa recorrente:

O comportamento da GNMP com depósitos de Ig policlonais pós-

transplante é variável. No entanto, geralmente, esta doença tem um risco

relativamente baixo de recorrência, geralmente apresentando atraso nos

primeiros 5 anos e progredindo relativamente devagar. A GNMP recorrente

tardia com depósitos de Ig policlonais não pode ser diferenciada

morfológicamente de GNMP “de novo. Em pacientes com MPGN depósitos de

Ig policlonais, a presença de níveis baixos de complemento (C3 e / ou C4)

identifica pacientes com maior risco de recorrência.

O GNMP com depósitos de Ig monoclonais recorre frequentemente

(~66%), pós-transplante precoce e freqüentemente segue um curso agressivo

que leva a um alto risco de falência do enxerto. A glomerulonefrite por (GNC3)

caracteriza-se por depósitos glomerulares de C3 com depósitos de Ig iguais ou

não iguais. A GNC3 está associada a um risco muito elevado de recorrência pós-

transplante (~70%), muitas vezes é clinicamente agressiva e que conduz a um

alto risco de falência no enxerto (~50%).

A Doença Depósito Denso (DDD) também está associada a um risco

muito elevado de recorrência e está associada a uma sobrevida reduzida do

enxerto. No entanto, a recorrência de DDD se apresenta de forma tardia e

geralmente progride lentamente em associação com pequenas ou nenhuma

manifestação clínica. A desregulação da ativação do complemento durante a

isquemia-reperfusão de órgãos no transplante108-112 pode teoricamente

explicar o curso clínico muito agressivo do GNC3 no aloenxerto.

A classificação morfopatológica da GNMP também deve ajudar a orientar

a terapia. Em estudos não controlados, anticorpos anti-CD20 foram relatados

como sendo eficazes no tratamento de GNMP com depósitos de Ig monoclonais.

A inibição do complemento C5 (eculizumab) não está clara na prevenção da

recorrência do GNC3.101-103.105.

O comportamento da GNMP em rins nativos é um preditor muito pobre de

seu comportamento no pós-transplante. Especificamente, um curso progressivo

lento no rim nativo não é preditivo de um pós-transplante de curso lento

semelhante.

- Nefropatia por IgA recorrente:

A incidência relatada de nefropatia por IgA recorrente é frequentemente

citada como 30%, mas varia consideravelmente em diferentes estudos devido a

diferenças nos critérios diagnósticos e particularmente o tempo de seguimento,

já que a NIgA recorrente raramente se manifesta clinicamente antes de 5 anos

pós-transplante. A recorrência histológica da doença é muito mais comum e

ocorre precocemente. Uma pequena porcentagem de casos de NIgA recorrente

tem um curso rapidamente progressivo com crescentes, e esses casos

geralmente têm um prognóstico ruim. Sugeriu-se que aqueles receptores tinham

uma forma crescentica de NIgA antes do transplante.

As análises de fatores de risco para recorrência de NIgA não forneceram

resultados consistentes. A recorrência parece ser mais comum em receptores

jovens e talvez naqueles com doença progressiva mais rápida antes do

transplante. Alguns estudos relatam associação entre a recorrência com o grau

de correspondência do antígeno leucocitário humano e / ou o uso de doadores

vivos versus falecidos.

O risco de recorrência de NIgA parece ser maior em pacientes que

recebem imunossupressão sem esteroides no pós-transplante.

Os pacientes com NIgA têm excelentes resultados de transplante em

comparação com outros tipos de GN ou outros diagnósticos. Na verdade, vários

estudos relataram melhor sobrevida do enxerto em pacientes com NIgA em

comparação com outras doenças de base.

A NIgA foi associada a maior risco de falência de aloenxerto.

As opções terapêuticas para NIgA são limitadas. Foi relatado que a

imunossupressão com indução com globulina antitimicítica está associada a um

risco reduzido de recorrência de NIgA. Em geral mantem-se os pacientes com

doses baixas de corticoide pós-transplante para prevenir a recorrência.

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