DOMINÂNCIA E RECESSIVIDADE

MONITORA ANA PAULA MONITORA ANA PAULA BOCCASIUSBOCCASIUS

DISCIPLINA GENÉTICA DISCIPLINA GENÉTICA HUMANAHUMANA

DOMINÂNCIA X RECESSIVIDADE GENE DOMINANTE: expressão fenotípica GENE DOMINANTE: expressão fenotípica

em heterozigose.em heterozigose. GENE RECESSIVO: expressão fenotípica GENE RECESSIVO: expressão fenotípica

somente em homozigose.somente em homozigose.

OBJETIVO O objetivo do seminário é apresentar:O objetivo do seminário é apresentar: os principais mecanismos envolvidos na os principais mecanismos envolvidos na

produção de alelos dominantes e recessivosprodução de alelos dominantes e recessivos expressão de fenótipos dominantes e expressão de fenótipos dominantes e

recessivosrecessivos

MUTAÇÃO Qualquer mudança permanente na seqüência de Qualquer mudança permanente na seqüência de

nucleotídeos, ou arranjo do DNA, não explicável nucleotídeos, ou arranjo do DNA, não explicável por processos de recombinação (meiose).por processos de recombinação (meiose).

Uma mutação gênica (mutação que altera genes Uma mutação gênica (mutação que altera genes individuais) que consista na mudança de um único individuais) que consista na mudança de um único nucleotídeo na seqüência codificante de um nucleotídeo na seqüência codificante de um determinado gene pode levar a uma perda determinado gene pode levar a uma perda completa da expressão do gene ou à formação de completa da expressão do gene ou à formação de uma proteína variante com propriedades alteradas. uma proteína variante com propriedades alteradas.

MUTAÇÕES O fato de uma mutação gerar um distúrbio O fato de uma mutação gerar um distúrbio

dominante ou recessivo depende:dominante ou recessivo depende:

1) do efeito da mutação sobre a função do 1) do efeito da mutação sobre a função do produto gênicoproduto gênico

2) da tolerância do sistema biológico à 2) da tolerância do sistema biológico à alteração do produto gênicoalteração do produto gênico

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS:

MUTAÇÕES COM PERDA DE MUTAÇÕES COM PERDA DE FUNÇÃOFUNÇÃO

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS Envolvem freqüentemente enzimas.Envolvem freqüentemente enzimas. Originam gene inativo Originam gene inativo Alelo normal é suficiente para manter a Alelo normal é suficiente para manter a

função do produto gênicofunção do produto gênico A alteração prejudica a atividade catalítica A alteração prejudica a atividade catalítica

da enzima.da enzima.

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS Redução de somente 50% na concentração Redução de somente 50% na concentração

do produto gênico não é suficiente para do produto gênico não é suficiente para causar manifestação clínicacausar manifestação clínica

Defeito enzimático, com funcionamento Defeito enzimático, com funcionamento normal dos heterozigotos, mas apenas um normal dos heterozigotos, mas apenas um dos alelos é totalmente funcional.O outro dos alelos é totalmente funcional.O outro alelo (anormal) é defeituoso ou não-alelo (anormal) é defeituoso ou não-funcional. funcional.

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES

Doença ocorre apesar da presença de Doença ocorre apesar da presença de produto gênico normalproduto gênico normal

Uma cópia normal do gene é insuficiente Uma cópia normal do gene é insuficiente para evitar a manifestação da doençapara evitar a manifestação da doença

MUTAÇÕES COM GANHO DE FUNÇÃO A proteína alterada pode ter uma ou mais de A proteína alterada pode ter uma ou mais de

suas propriedades acentuadas através de suas propriedades acentuadas através de uma mutação.uma mutação.

Exemplo: nanismo acondroplásico.Exemplo: nanismo acondroplásico. Principal mecanismo produtor de alelos Principal mecanismo produtor de alelos

dominantes.dominantes.

MECANISMOS Aumento da expressão gênica:Aumento da expressão gênica: excesso de excesso de

produto gênico leva ao fenótipo da doença.produto gênico leva ao fenótipo da doença.

MECANISMOS Atividade protéica aumentada:Atividade protéica aumentada: aumento do aumento do

tempo de meia vida das enzimas. Mutação tempo de meia vida das enzimas. Mutação em uma parte do gene que codifica uma em uma parte do gene que codifica uma seqüência de aminoácidos atuante como seqüência de aminoácidos atuante como sítio de reconhecimento para proteólise: sítio de reconhecimento para proteólise: proteína permanece ativaproteína permanece ativa

MECANISMOS Expressão modificada de RNAm :Expressão modificada de RNAm : envolve parte envolve parte

regulatória do gene. Exemplo: persistência regulatória do gene. Exemplo: persistência hereditária de hemoglobina fetal.hereditária de hemoglobina fetal.

MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO

DOMINANTE

MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO DOMINANTE Haploinsuficiência: Haploinsuficiência: perda da metade daperda da metade da atividade atividade

normal de umanormal de uma proteína causa a doençaproteína causa a doença Mutações em genes que codificam fatores de Mutações em genes que codificam fatores de

transcrição, proteínas estruturais e receptores da transcrição, proteínas estruturais e receptores da superfície celular. superfície celular.

Exemplo: Hipercolesterolemia familiar Exemplo: Hipercolesterolemia familiar (homozigotos para os alelos mutados apresentam (homozigotos para os alelos mutados apresentam fenótipo mais grave) fenótipo mais grave)

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA O produto do alelo mutante interfere na O produto do alelo mutante interfere na

função do produto do alelo normal função do produto do alelo normal Ocorre em proteínas multiméricas (dímeros Ocorre em proteínas multiméricas (dímeros

e tetrâmeros)e tetrâmeros) Alelo alterado causa fenótipo mais grave Alelo alterado causa fenótipo mais grave

em heterozigoto em relação ao efeito em heterozigoto em relação ao efeito causado por um alelo nulo.causado por um alelo nulo.

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA Exemplo: Osteogênese imperfeitaExemplo: Osteogênese imperfeita Principalmente em proteínas que interagem Principalmente em proteínas que interagem

com outras proteínas ou ácidos nucléicoscom outras proteínas ou ácidos nucléicos Proteína ANORMAL sintetizada interfere Proteína ANORMAL sintetizada interfere

no funcionamento do produto do alelo no funcionamento do produto do alelo normal, causando um fenótipo ANORMAL.normal, causando um fenótipo ANORMAL.

ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS

ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS

Mutações que alteram a função da proteína, Mutações que alteram a função da proteína, gerando produtos tóxicos que envenenam a gerando produtos tóxicos que envenenam a célulacélula

Exemplos: Amiloidose hereditária, Doença Exemplos: Amiloidose hereditária, Doença de Huntingtonde Huntington

Proteína alterada torna-se tóxica para a Proteína alterada torna-se tóxica para a célula pela aquisição de uma propriedade.célula pela aquisição de uma propriedade.

MUTAÇÕES RECESSIVAS COM EFEITO DOMINANTE

EFEITO DOMINANTE Padrão de herança dominante em Padrão de herança dominante em

heredrograma heredrograma Somente células em homozigoze são Somente células em homozigoze são

normais: recessivonormais: recessivo Exemplo: gene do RetinoblastomaExemplo: gene do Retinoblastoma Hipótese dos dois eventosHipótese dos dois eventos

RETINOBLASTOMA Disfunção herdada de uma cópia de genes Disfunção herdada de uma cópia de genes

autossômicos.autossômicos. Perda aleatória de um alelo normal, mesmo Perda aleatória de um alelo normal, mesmo

se um evento raro ocorrer em algumas se um evento raro ocorrer em algumas células, elimina ambas as cópias do gene células, elimina ambas as cópias do gene nas células e torna-as neoplásicas.nas células e torna-as neoplásicas.

RESUMO Heterozigoto com um alelo normal e um Heterozigoto com um alelo normal e um

mutante: mutante: Metade da quantidade normal do produto Metade da quantidade normal do produto

gênico do alelo normal é:gênico do alelo normal é: suficiente para efetuar a função: Alelo suficiente para efetuar a função: Alelo

mutante recessivomutante recessivo Insuficiente para efetuar a função: alelo Insuficiente para efetuar a função: alelo

mutante dominantemutante dominante

E AÍ? ENTENDERAM?ENTENDERAM? ALGUMA DÚVIDA?ALGUMA DÚVIDA?

OBRIGADA!!OBRIGADA!!

BIBLIOGRAFIA NUSSBAUM RL, McINNES RR, WILLARD HF: Padrões NUSSBAUM RL, McINNES RR, WILLARD HF: Padrões

de Herança Monogênica. Genética Médica, sexta edição, de Herança Monogênica. Genética Médica, sexta edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,2000, 5: 44-67Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,2000, 5: 44-67

JORDE LB, BAMSHAD MJ, WHITE RL: Herança JORDE LB, BAMSHAD MJ, WHITE RL: Herança Autossômica Dominante e Recessiva. Genética Médica, Autossômica Dominante e Recessiva. Genética Médica, segunda edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de segunda edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000,4:53-79Janeiro, 2000,4:53-79

COTRAN RS, KUMANR V, COLLINS T: Doenças COTRAN RS, KUMANR V, COLLINS T: Doenças Genéticas. Patologia Estrutural e Funcional, sexta edição, Genéticas. Patologia Estrutural e Funcional, sexta edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000, 6: 124-167 Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000, 6: 124-167