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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE PÚBLICA
EFEITOS ADVERSOS DO USO REGULAR DE CORTICÓIDES
INALATÓRIOS EM CRIANÇAS E ADOLESCENTESCOM ASMA: UMA
REVISÃO SISTEMÁTICA/META-ANÁLISE
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
CRISTINE COELHO CAZEIRO
Orientador: Prof. Dr. Linjie Zhang
RIO GRANDE
Julho de 2016
2
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE PÚBLICA
EFEITOS ADVERSOS DO USO REGULAR DE CORTICÓIDES INALATÓRIOS
EMCRIANÇAS E ADOLESCENTES COM ASMA: UMA REVISÃO
SISTEMÁTICA/META-ANÁLISE
Mestranda: Cristine Coelho Cazeiro
Orientador: Prof. Dr. Linjie Zhang
A apresentação desta dissertação é exigência do
Programa de Pós Graduação em Saúde Pública da
Universidade Federal de Rio Grande para obtenção
do título de mestre.
RIO GRANDE
Julho de 2016
3
SUMÁRIO
APRESENTAÇÃO.......................................................................................................4
LISTA DE ABREVISTURAS......................................................................................5
1. PROJETO DE PESQUISA......................................................................................6
APÊNCDICE DO PROJETO DE PESQUISA................................................................31
2. RELATÓRIO DO TRABALHO DE CAMPO.........................................................34
3. NOTA À IMPRENSA.............................................................................................37
4. ARTIGO ORIGINAL.............................................................................................39
4.1 VERSÃO EM LINGUA PORTUGUESA.......................................................................40
RESUMO......................................................................................................................42
INTRODUÇÃO.................................................................................................................44
MATERIAIS E MÉTODOS..................................................................................................45
Fontes de dados e estratégias de busca..........................................................................45
Seleção dos estudos.....................................................................................................46
Extração e manejo dos dados.......................................................................................47
Avaliação do risco de viés nos estudos incluídos...........................................................48
Síntese dos dados e análise estatística...........................................................................48
RESULTADOS..........................................................................................................50
Busca literária e seleção dos estudos.............................................................................50
Características dos estudos e risco de viés.....................................................................50
Uso de CI e risco de pneumonia...................................................................................51
Uso de CI e risco de outras infecções respiratórias.........................................................53
Uso de CI e risco de infecções respiratórias: relação dose-resposta...................................53
DISCUSSÃO...............................................................................................................54
CONCLUSÃO.............................................................................................................58
REFERÊNCIAS..........................................................................................................59
5. ANEXOS DO ARTIGO .........................................................................................66
4.2 ARTIGO ORIGINAL NA VERSÃO EM INGLÊS.................................................79
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA JAMA PEDIATRICS.........................80
4
APRESENTAÇÃO
Conforme o regimento do Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública da
Universidade Federal do Rio Grande- FURG, esta dissertação de mestrado é composta por
quatro partes: projeto de pesquisa e apêndices/anexos, relatório da execução do projeto, nota à
imprensa e artigo submetido à publicação (versões em Português e Inglês).
Este volume foi elaborado pela mestranda Cristine Coelho Cazeiro, sob orientação do
professor Linjie Zhang. A defesa do projeto de pesquisa foi realizada no dia 18 de dezembro
de 2014, tendo como banca examinadora o professor Silvio Omar Prietch (Universidade
Federal do Rio Grande) e a professora Elaine Pinto Albernaz (Universidade Federal de
Pelotas).
O artigo original, integrante desse volume, intitula-se: “Corticóides inalatórios e o
risco de pneumonia e outras infecções respiratórias em crianças com asma: uma meta-análise
de ensaios randomizados”. O mesmo foi submetido para a revista JAMA em junho de 2016 e
encontra-se na fase de avaliação. Resultados parciais desta pesquisa já foram apresentados na
15ª Mostra de Produção Universitária da FURG.
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LISTA DE ABREVIATURAS
AST- Sociedade Americana do tórax
CI- Corticóide(s) Inalatório(s)
DPOC- Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
ERCP- Ensaio Clínico Randomizado Controlado por Placebo
GINA- Iniciativa Global para a asma
IC 95%- Intervalo de confiança de 95%
IP- inalador pressurizado
IPO- Inalador de pó seco
ITR- Infecção do Trato Respiratório
NAEPP: Programa Nacional de Educação e Prevenção da Asma
NIH- Instituto nacional da Saúde
NJ- Nebulizador de jato
NU- Nebulizador ultrassônico
OR- Odds Ratio
PFE-Pico de Fluxo Expiratório
RR- Risco Relativo
VEF- Volume Expiratório Forçado
6
1 PROJETO DE PESQUISA
(Dissertação de mestrado - Cristine Coelho Cazeiro)
7
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... ..8
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ........................................................................................... 10
2.1 Caracterização da doença ................................................................................................... 10
2.2 Epidemiologia da asma ....................................................................................................... 11
2.3 Tratamento medicamentoso ................................................................................................ 12
2.4 Possíveis efeitos adversos dos corticóides inalatórios ........................................................ 13
3 JUSTIFICATIVA ................................................................................................................ 17
4 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 18
4.1 Objetvos gerais ................................................................................................................... 18
4.2 Objetivos específicos .......................................................................................................... 18
5 METODOLOGIA ................................................................................................................ 19
5.1 Delineamento da pesquisa .................................................................................................. 19
5.2 Critérios de seleção dos estudos ......................................................................................... 19
5.3 Processo de busca dos estudos ........................................................................................... 20
5.4 Processo de seleção e avaliação dos possíveis viéses dos estudos ..................................... 20
5.5 Extração dos dados ............................................................................................................. 21
5.6 Síntese dos dados ................................................................................................................ 21
6 ORÇAMENTO DETALHADO ......................................................................................... 23
7 CRONOGRAMA ................................................................................................................. 24
REFERÊNCIAS......................................................................................................................25
APÊNDICE DO PROJETO DE PESQUISA.......................................................................28
8
1INTRODUÇÃO
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas em que muitas células e
elementos celulares estão envolvidos. A resposta aumentada das vias aéreas a uma gama
de fatores, denominada de hiperresponsividade acaba levando ao processo inflamatório,
provocando o estreitamento da luz das vias aéreas (broncoespasmo) e aumento da
produção de muco, resultando em obstrução das vias aéreas de forma generalizada,
podendo ser revertida de forma espontânea ou por meio de tratamento. O quadro de
obstrução leva a uma manifestação clínica de tosse produtiva, opressão torácica,
sibilància e dispnéia. (GINA, 2014)
Consiste em um sério problema de saúde global, pois afeta pessoas de todas as
idades, classe sociais e etnias, independentemente do nível de desenvolvimento.
Atualmente, é uma das principais doenças crônicas que afetam a população mundial,
possuindo elevadas taxas de prevalência e morbidade, afeta cerca de 300 milhões de
pessoas em todo o mundo, com destaque para a população pediátrica. (SIMÕS etal,
2010); (SOLÉ et al, 2006)
A doença ainda impõe uma carga imensa aos sistemas de saúde devido aos custos
com tratamento e internações, e também sobre a sociedade, devido à perda de
produtividade no trabalho, e no caso das crianças e adolescentes, acarreta problemas
como absenteísmo escolar, restrições sociais e de atividades, estresse, distúrbios
afetivos, entre outros. (SIMÕES et al, 2010)
Apesar da alta prevalência da doença, aumentando 50% a cada década, está havendo
um declínio no número de hospitalizações e mortes por asma, provavelmente devido à
efetividade do tratamento disponível atualmente. (GINA, 2014)
Os objetivos principais do tratamento são, o alívio ou a minimização dos sintomas,
manutenção das atividades da vida diária normalmente, incluindo exercícios físicos, a
maximização da função pulmonar; a prevenção das exacerbações e da mortalidade e a
manutenção com a dose mínima eficaz do medicamento profilático. Os corticosteróides
inalatórios (CI) são, no presente, as drogas controladoras mais eficazes, sendo
recomendadas para a asma persistente, independentemente do nível de gravidade.
(MOURA, CAMARGOS& BLIC, 2002)
Desde a emergência do conceito de asma como doença inflamatória crônica, há duas
décadas, o uso de CI tem sido cada vez mais empregado, com sucesso, no manejo e
prevenção de asma persistente. Os corticóides agem nas células induzindo ou
9
suprimindo diversos genes envolvidos na produção de citocinas, moléculas de adesão e
receptores relevantes nos processos inflamatórios das vias aéreas. (AREND et al, 2005)
Paralelamente aos benefícios persiste a dúvida se os CI utilizados por tempo prolongado
podem apresentar os mesmos efeitos colaterais que o uso sistêmico, visto que todos os
CI são absorvidos sistemicamente e exibem efeitos adversos sistêmicos relacionados à
dose. A absorção sistêmica pode ocorrer diretamente pela superfície pulmonar ou por
deglutição da droga. (AREND et al, 2005); (RIZZO & SOLÉ, 2006).
Entre todos os medicamentos antiinflamatórios disponíveis para o tratamento da
asma, atenção especial deve ser dispensada aos CI, para avaliar a relação entre eficácia e
segurança, levando-se em conta os possíveis efeitos adversos tais como infecções
respiratórias, osteoporose, risco elevado para fraturas, retardado crescimento, inibição
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, hipertensão arterial, catarata e diabetes. (MOURA,
CAMARGOS E BLIC, 2002)
Geralmente, os efeitos adversos de CI não são relatados, ou são apresentados como
desfechos secundários nos ensaios clínicos, tornando a coleta desses dados um grande
desafio. Em contraste com numerosas revisões sistemáticas realizadas para avaliar
eficácia dos CI, ainda são escassas as que abordam exclusivamente os efeitos adversos,
principalmente na população pediátrica.
10
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 Caracterização da doença
A asma é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por hiperresponsividade
das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível
espontaneamente ou com tratamento. Manifesta-se clinicamente por episódios
recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela
manhã. Resulta de uma interação entre genética, exposição ambiental a alérgenos e
irritantes, e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e manutenção dos
sintomas. (GINA, 2014)
O processo inflamatório tem como resultado as manifestações clínico-funcionais
características da doença. O estreitamento brônquico intermitente e reversível é causado
pela contração do músculo liso brônquico, pelo edema da mucosa e pela hipersecreção
mucosa. A hiper-responsividade brônquica é uma resposta exagerada ao estímulo que
seria inócuo em pessoas normais. A inflamação crônica da asma é um processo no qual
existe um ciclo contínuo de agressão e reparo que pode levar a alterações estruturais
irreversíveis, isto é, o remodelamento das vias aéreas. (GINA, 2014)
Os fatores que influenciam no surgimento da asma podem ser divididos em fatores
causadores ou desencadeadores dos sintomas, alguns fazem ambos. Os primeiros
incluem fatores do hospedeiro, principalmente genéticos e os últimos são geralmente
fatores ambientais, como alérgenos específicos. (GINA, 2014)
O diagnóstico da asma deve ser baseado na anamnese, exame clínico e, sempre que
possível, nas provas de função pulmonar e avaliação da alergia. O diagnóstico clínico é
sugerido por um ou mais dos sintomas: dispnéia episódica, tosse, sibilância e opressão
toráxica, sobretudo à noite ou nas primeiras horas da manhã. Sintomas episódicos após
exposição incidental a um alérgeno, a variabilidade sazonal dos sintomas e história
familiar de asma também são guias úteis de diagnóstico. (BUSSE & LEMANSKE,
2001); (SUISSA et al, 2000). O diagnóstico de asma na infância é um desafio e tem que
ser amplamente baseado em julgamento clínico e uma avaliação de sintomas e sinais
físicos. (GINA, 2014)
De acordo com a gravidade, a asma pode ser dividida em quatro categorias:
intermitente, leve persistente, persistente moderada ou grave persistente. É importante
reconhecer que gravidade da asma envolve tanto a gravidade da doença subjacente e a
11
sua capacidade de resposta ao tratamento, o qual visa manter o controle dos sintomas e a
qualidade de vida. Também é recomendada classificação da asma por nível de controle:
controlada, parcialmente controlada ou não controlada. (SOBANDE & KERCSMAR,
2008)
O objetivo primordial do manejo da asma é a obtenção do controle da doença. A
classificação da gravidade tem como principal função a determinação do tipo e da dose
de medicamentos suficiente para que o paciente atinja o controle no menor prazo
possível. Estima-se que 60% dos casos de asma sejam intermitentes ou persistentes
leves, 25% a 30% moderados e 5% a 10% graves. Ressalta-se que embora a proporção
de asmáticos graves represente a minoria dos asmáticos ela concorre com a maior
parcela na utilização dos recursos de saúde. (STIRBULOV, BERND& SOLÉ, 2006)
3.2 Epidemiologia da asma
A doença constitui um problema de saúde global. Pessoas de todas as idades em
todo o mundo são afetadas por esta doença crônica que, quando não controlada, pode
impor limites severos nas atividades de vida diárias e na qualidade de vida, e às vezes
ser fatal. São estimadas 250.000 mortes anuais por asma em todo o mundo. (GINA,
2014)
A prevalência de asma está aumentando na maioria dos países, Em todo o
mundo, estima-se que 300 milhões de pessoas são afetadas, atingindo entre 1 e 18% da
população em diferentes países.O que gera uma carga importante, não apenas em termos
de custos de saúde, mas também pela perda de produtividade no trabalho e estudos.
Além de impactos na qualidade de vida dos pacientes e seus familiares.A Organização
Mundial da Saúde(OMS) estima que 15 milhões de anos de vida ajustados por
incapacidade são perdidos anualmente devido à asma, o que representa 1% da carga
global de doença. (GINA, 2014)
No Brasil, são estimados 20 milhões de asmáticos. A doença é responsável por
cerca de 350.000 internações anuais, representando a quarta causa de hospitalizações
pelo Sistema Único de Saúde (SUS), 2,3% do total. (STIRBULOV, BERND & SOLÉ,
2006)
Em 2006, os custos do SUS com internações por asma foram de 96 milhões de
reais, o que correspondeu a 1,4% do gasto total anual com todas as doenças. Os gastos
com asma grave consomem quase 25% da renda familiar dos pacientes da classe menos
favorecida, sendo que a recomendação da OMS é que não exceda 5%. Apesar disso,
12
embora existam indícios de que a prevalência da asma esteja aumentando em todo o
mundo, no Brasil ela parece estar estável. (DAMASCENO et al, 2012)
O diagnóstico precoce da asma e implementação de terapia adequada reduz
significativamente seu impacto socioeconômico e melhora a qualidade de vida dos
pacientes. Há boas evidências de que as manifestações clínicas da doença
(comprometimento da função pulmonar, com distúrbios do sono e limitações da
atividade diária) podem, em grande parte dos doentes, serem controladas com um
tratamento apropriado. Não deve haver mais do que ocasionais episódios de recorrência
dos sintomas e exacerbações graves devem ser raras. (GINA, 2014)
Embora do ponto de vista do paciente e da sociedade o custo para controlar a
asma parece ser elevado, o custo de não tratar asma corretamente é ainda maior. Há
todas as razões para acreditar que a carga global de asma pode ser amplamente reduzida
através de esforços de indivíduos, profissionais de saúde, organizações de saúde e
governos. (ACCORDINI et al, 2006); (SULLIVAN, 2007)
3.3 Tratamento medicamentoso
O efetivo controle da asma se dá através de intervenções para reprimir e reverter
a inflamação, bem como o tratamento da broncoconstrição e sintomas relacionados,
com o devido respeito pela segurança do tratamento, o potencial de efeitos adversos, e
do custo de tratamento necessário para atingir esse objetivo. (GINA, 2014)
Os medicamentos para asma são classificados em duas classes gerais:
medicamentos de controle a longo prazo, utilizados para alcançar e manter a
estabilidade da doença, com o mínimo de exacerbações, e medicamentos de alívio
imediato, usados para tratar os sintomas agudos e exacerbações. (GINA, 2014)
Os CI compõem a principal classe de medicamentos utilizada no tratamento de
manutenção da asma em crianças e adultos. São a terapia de primeira linha
recomendado em todas as diretrizes nacionais e internacionais em vigor. Eles agem
reduzindo a hiper-responsividade das vias aéreas e inibindo a migração de células
inflamatórias e de ativação. São os mais potentes e eficazes medicamentos anti-
inflamatórios disponíveis atualmente. Seis CI estão atualmente comercializados para o
uso em crianças asmáticas: dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de
fluticasona, fumarato de mometasona e ciclesonida. Cada CI tem diferentes
propriedades biológicas e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, no
13
entanto, todos podemgerarbenefícios terapêuticos similares, quando administrados em
doses equipotentes. (NHLBI 2007, GINA 2014).
A ampla ação dos CI sobre o processo inflamatório pode ser responsável por sua
eficácia como terapia preventiva. Seus efeitos clínicos incluem a redução da gravidade
dos sintomas; melhoria no controlo da asma e da qualidade de vida; melhora no PFE e
espirometria; diminuído hiperresponsividade das vias aéreas; prevenção de
exacerbações; redução de internações e mortes devido à asma; e, possivelmente, a
atenuação da perda da função pulmonar em adultos. (NHLBI 2007)
O controle dos sintomas e a melhora da função pulmonar podem ocorrer após uma a
duas semanas de tratamento, enquanto que para reversão da hiperresponsividade
brônquica o paciente pode necessitar de meses ou anos de utilização de CI. A dose
necessária varia para cada usuário, grande parte dos pacientes com asma leve obtém o
controle com doses baixas, enquanto que outros necessitam de doses moderadas ou
altas. A suspensão do tratamento com CI pode levar à deterioração do estado de
controle da asma. (STIRBULOV, BERND& SOLÉ, 2006)
O tratamento da asma pode ser administrado por diferentes formas: inalado, por via
oral ou por via parenteral. Em episódios de agudos, corticóides orais ou parenterais de
ação sistêmica são freqüentemente usados para obter o controle imediato da doença. A
terapia por inalação é comumente utilizada para o tratamento de manutenção, possui
como principal vantagem, o fato de que as drogas são administradas diretamente nas
vias aéreas, produzindo altas concentrações locais com risco significativamente menor
de efeitos colaterais sistêmicos. (GINA, 2014)
Existem três tipos básicos de dispositivos inalatórios, os inaladores pressurizados
(IPs), que se servem do hidrofluoralcano (HFA) como propelente; os inaladores de pó
(IPo), como Turbuhaler®, Diskus®, Aerolizer® e Pulvinal e os nebulizadores de jato (NJ)
ou nebulizadores ultrassônicos (NUs).
O tratamento ideal é o que mantém o paciente controlado e estável com a menor
dose de medicação possível. Uma vez obtido o controle sintomático por um período
mínimo de três meses, pode-se reduzir as medicações e suas doses, mantendo-se o
acompanhamento do paciente. (STIRBULOV, BERND& SOLÉ, 2006)
3.4 Possíveis efeitos adversos dos corticoides inalatórios
Apesar de claros benefícios, há riscos para o uso de contínuo de corticoesteróides
inalados. Todos eles são absorvidos sistemicamente e exibem efeitos adversos
14
sistêmicos relacionados à dose. A absorção sistêmica pode ocorrer diretamente pela
superfície pulmonar ou por deglutição da droga. (RIZZO & SOLÉ, 2006)
Alguns efeitos adversos locais de CIs são, candidíase orofaríngea, disfonia, dor de
garganta e tosse. Estes não têm consequências graves para a saúde, mas podem levar à
baixa tolerância à medicação e consequentemente, baixa adesão ao tratamento. Estes
efeitos geralmente resultam da deposição de drogas ativas na orofaringe, durante a
inalação. (GINA, 2014)
A biodisponibilidade dos CIs atuais é baixa e, na maioria deles, dependente da
fração inalada que atinge a circulação sistêmica após absorção através dos pulmões.
Entretanto, vários fatores são importantes para determinar os efeitos clínicos e
sistêmicos e o índice terapêutico: dose liberada, potência, deposição, afinidade pelo
receptor e retenção local, distribuição, eliminação, além de diferenças individuais na
resposta aos glicocorticóides. (RIZZO E SOLÉ, 2006)
Os potenciais efeitos adversos sistêmicos são observados com utilização de doses
altas por tempo prolongado, são eles: aumento do risco de pneumonias, perda de massa
óssea (osteoporose), inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e déficit de
crescimento. CIs também têm sido associadas com cataratas e glaucoma, e com possível
desenvolvimento de Diabetes Mellitus e miopatias. (GINA, 2014); (STIRBULOV,
BERND & SOLÉ, 2006).
Em uma busca eletrônica pela PUBMED utilizando a estratégiaAsthma AND
("adverse effects" OR "side effects" OR "collateral effects" OR growth OR pneumonia
OR osteoporosis OR diabetes OR glaucoma) AND ("inhaled corticosteroids" OR
beclomethasone OR fluticasone OR budesonide OR mometasone OR ciclesonide)
foram encontrados apenas 15 estudos de revisão sistemática sobre efeitos adversos de
CIs, sendo que a maioria focalizava apenas em um desfecho, principalmente no déficit
de crescimento. Nenhum dos estudos referia-se ao risco para infecções respiratórias,
como as pneumonias. Dos 15 artigos encontrados, 13 referiam-se a pacientes
pediátricos, seus principais resultados são apresentados na Tabela 1.
15
Tabela 1. Principais resultados das 13 revisões sistemáticas sobre efeitos adversos de
CIs que incluíram pacientes pediátricos
Autor e ano de
publicação
População Nº de estudos
incluídos
Desfecho (s)
PRUTEANU2014 Crianças 10 • Redução na velocidade do crescimento em crianças
em uso de CIs em doses baixa e média.
ZHANG 2014 Crianças 25 • Dose diária baixa ou média de CIs foi associada com
uma redução de 0,48 cm na velocidade de crescimento
linear e 0,61 cm de mudança na altura de base durante
um ano de tratamento;
• Efeito mais associado com a molécula do CI do que
com dispositivo ou dose.
HOOVER2013 Crianças e
adultos
8 • Dados conflitantes sobre o efeito dos CIs no
crescimento entre os estudos.
PRASSAD2013 Crianças 10 • Evidências de alteração no nível sérico de cortisol
com o uso de fluticasona;
• Sem evidências de efeito significativo na densidade
mineral óssea;
• Sem evidência de atraso no crescimento;
WELDOM2009 Crianças e
adultos
Não
informado
• Doses elevadas de CIs com grande biodisponibilidade
podem gerar efeitos significativos sobre o crescimento
ósseo das crianças;
• Osteoporose e osteopenia pode ser desenvolvida em
adultos usuários de CIs.
RACHELEFSKY,2007 Crianças e
adultos
23 • CIs podem estar associados a efeitos adversos da
orofaringe.
• Tais eventos podem ser reduzidos através do
enxágüe da boca após o uso ou pelautilização de
espaçador.
PEDERSEN2006 Crianças 28 • Evidência de pequena diminuição no crescimento
durante o período inicial do tratamento, sem
influência na altura adulta;
• Sem evidências de efeitos significativos na
densidade mineral óssea;
• Sem evidências de alteração nas taxas de cortisol
plasmático ou urinário;
16
MORTIMER 2005 Crianças e
adultos
Não
informado
• CIs podem causar uma redução dose-dependente na
densidade mineral óssea.
• Evidências de redução na velocidade de crescimento
a curto prazo sem alterações na altura adulta.
NAEP* 2002 Crianças 12 • Nenhum dos estudos disponíveis teve número de
sujeitos ou duração do acompanhamento suficiente
para afirmar definitivamente o risco para osteoporose,
catarata ou glaucoma. O risco para défict de
crescimento e insuficiência adrenal varia conforme a
dose e dispositivo de inalação.
SHAREC 2000 Crianças 5 • Evidências der redução na velocidade de
crescimento linear de 1,51 cm / ano (IC 95% 1,15 a
1,87) com beclometasona.
• Evidências de redução na velocidade de crescimento
linear de 0,43 cm / ano (IC 95% de 0,01 a 0,85) com
fluticasona.
• Os efeitos dos ICs quando usados por> 54 semanas,
ou na altura final adulta, permanecem desconhecidos.
*. NAEP: National Asthma Education and Prevention Program
SHAREC
2000
Crianças 3 • O uso de beclometasona esteve associada
significativamente com a diminuição do crescimento
linear- RR: 1.54 (IC95% 1.15 a 1.94)
LIPWORTH 1999 Crianças e
adultos
27 • Evidência de supressão adrenal com doses elevadas
de CIs (acima de 1,5 mg);
• Maior potência para supressão adrenal relacionada
com a dose da fluticasona em comparação com outros
CIs;
• CIs em doses maiores que 1,5 mg podem estar
associados com uma redução significativa na densidade
óssea.
• Não há evidências para apontar efeitos significativos
sobre a altura final (adulta) dos pacientes
• A exposição a altas doses de CIs por longo prazo
aumenta o risco de cataratas subcapsulares posteriores,
e em menor grau, o risco de glaucoma.
ALLEN 1994 Crianças 21 • Evidência de associação do uso de prednisona com
diminuição da altura final, tal efeito não foi observado
com o uso de beclometasona.
17
3 JUSTIFICATIVA
A elevada prevalência nacional e mundial da asma, os benefícios alcançados na vida
dos pacientes através do tratamento e a preocupação com os efeitos colaterais do uso
prolongado de CIs, tornam o presente estudo extremamente relevante para a evidência
consistente dos reais riscos do uso desses medicamentos.
A revisão sistemática de ensaios clínicos é um delineamento de pesquisa adequado
para fornecer evidências sobre uma intervenção. O fato de existirem poucas revisões
sistemáticas acerca dos eventos adversos dos CIs, e os poucos existentes serem restritos
a alguns desfechos isolados, não englobando outros extremamente importantes como o
risco de infecções respiratórias, principalmente as pneumonias, reforça a relevância
desta pesquisa.
Informações consistentes sobre os efeitos adversos do uso de corticóides inalatórios
são fundamentais para a prática clínica, tanto para a escolha do melhor tratamento na
dose e dispositivo mais adequados, quanto para uma maior atenção a estes possíveis
eventos durante o tratamento dos pacientes, além da orientação mais completa acerca da
doença, tratamento e impactos na vida de pacientes e seus familiares.
O medo de efeitos adversos é apontado como um dos impeditivos à adesão ao
tratamento. Se esses efeitos estiverem bem documentados na literatura, propiciará que
os profissionais tenham maior embasamento científico para orientar seus pacientes e
esclarecer seus anseios, melhorando a adesão destes ao tratamento. (CHATKIN et al,
2006)
18
4 OBJETIVOS
4.1 Objetivos gerais
Avaliar os possíveis efeitos adversos relacionados ao uso regular de corticoides
inalarórios em crianças com asma
4.2 Objetivos específicos
• Investigar a possível associação entre o uso regular de corticóides inalatórios e
efeitos relacionados à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
• Investigar a possível associação entre o uso regular de corticóides inalatórios e
alterações na densidade óssea;
• Investigar a possível associação entre o uso regular de corticóides inalatórios e o
risco de infecções do trato respiratório:
• Investigar a possível associação entre o uso regular de corticóides inalatórios e
efeitos de toxicidade ocular levando ao glaucoma ou a catarata subcapsular;
• Investigar a possível associação entre o uso regular de corticóides inalatórios e o
desenvolvimento de Diabetes Mellitus;
• Explorar a influência do tipo de medicamento, tipo de dispositivo inalatório,
dose diária e o tempo de uso na magnitude do efeito adverso relacionados ao uso regular
de corticoide inalatório.
19
5 METODOLOGIA
5.1 Delineamento da pesquisa
O presente trabalho será realizado através de uma revisão sistemática/meta-análise dos
ensaios clínicos randomizados.
5.2 Critérios de seleção dos estudos
Tipo de participantes:
Serão considerados como participantes crianças e adolescentes de até 18 anos com
diagnóstico de asma, baseado em critérios clínicos e funcionais.
Tipo de estudos:
Serão incluídos os ensaios clínicos randomizados, com grupos paralelos, e
controlados com placebo.
Tipo de intervenções e comparações:
Será considerada como intervenção o uso diário de corticosteróides inalatórios
(beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonide, flunisolida ou
triancinolona) por pelo menos 4 semanas consecutivas. Será considerada como
comparação o uso de placebo por a mesma duração.
Tipo de desfechos:
- Infecções respiratórias agudas: faringite, otite média aguda, rinosinusite, bronquite,
bronquiolite e pneumonias: diagnóstico clínico com ou sem exames complementares
- Insuficiência adrenal evidenciada por exames laboratoriais com base em alterações
na taxa de cortisol basal sérico e/oude cortisol urinário de 24 hs ou teste de estimulação
com o hormônio adrenocorticotrófico(ACTH).
- Osteoporose evidenciada por densitometria óssea ou histórico de fraturas de repetição;
- Glaucoma ou catarata subescapular diagnosticado por exames clínicos oftalmológicos;
20
- Diabetes Mellitus: diagnóstico clínico e laboratorial
5.3 Processo de busca dos estudos
Fontes de busca:
A busca eletrônica dos estudos será realizada nas bases de dados Cochrane Register
of Controlled Trials (CENTRAL) (Biblioteca Cochrane), PubMed, SciELO e LILACS.
As bases de dados das empresas farmacéuticas (Glaxo- Smith-Kline, AstraZeneca e
Novartis) e da US Food and Drug Administration (FDA) também serão examinadas. As
referências bibliográficas dos artigos obtidos com texto íntegro serão revisadas e os
especialistas na área serão consultados para identificar os estudos adicionais.
Será realizada uma outra busca eletrônica, nas bases de dados da Biblioteca
Cochrane, do Centre for Reviews and Dissemination (CRD) e de MEDLINE, SciELO e
LILACS, das revisões sistemáticas e meta-análises sobre eficácia/efetividade e
segurança do uso de corticosteróides inalatórios em pacientes com asma. Os ensaios
incluídos nessas revisões sistemáticas e meta-análises serão verificados sobre sua
elegibilidade para a presente revisão.
Estratégias de busca:
A estratégia de busca dos estudos se dará pela combinação das palavras: Asthma
AND (“inhaled corticosteroid” OR “inhaled steroid” OR beclomethasone OR
budesonide OR fluticasone OR flunisolide OR mometasone OR ciclisonide).
5.4 Processo de seleção e avaliação dos possíveis viéses dos estudos
O processo de seleção dos estudos compõe-se de duas etapas, realizadas
independentemente por dois pesquisadores: na primeira, o título e o resumo dos artigos
identificados na busca eletrônica serão revisados para selecionar os estudos potenciais
para essa revisão, ou seja, ensaios clínicos randomizados, que comparam qualquer
corticosteróide inalatório com placebo, em pacientes asmáticos. Serão obtidos os artigos
com texto íntegro quando os dados contidos no título e no resumo satisfaçam os
critérios de inclusão, ou quando não houver dados suficientes para tomar decisão sobre
sua inclusão ou exclusão. Na segunda etapa, será realizada uma leitura detalhada dos
artigos obtidos com texto íntegro, para selecionar definitivamente os estudos,
21
verificando-se os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. As discordâncias entre
dois revisores serão revolvidas pelo consenso.
Os riscos de potenciais viéses dos estudos incluídos serão avaliados
independentemente por dois revisores conforme as recomendações da Cochrane,
verificando-se os seguintes aspectos metodológicos: método usado para gerar a
sequência de alocação randomizada, processo de sigilo de alocação, método do
cegamento, perdas de acompanhamento e relato seletivo dos desfechos. Os riscos serão
classificados em níveis: baixo, médio e alto. As discordâncias entre dois revisores serão
resolvidas pelo consenso.
5.5 Extração de dados
A extração de dados será realizada por um revisor, utilizando-se um formulário-
padrão (apêndice I). Os dados extraídos serão verificados por um outro revisor. Os
seguintes dados dos estudos originais serão coletados: 1) Identificação: nome do
primeiro autor, ano de publicação, local do trabalho e financiador do trabalho; 2)
Métodos: delineamento da pesquisa, método usado para gerar a sequência de alocação
randomizada, sigilo de alocação, cegamento, análise estatística, perdas de
acompanhamento, relato seletivo dos desfechos, adesão ao tratamento e instrumentos
utilizados para coleta de dados; 3) Participantes: idade, gênero, número de participantes,
critério de inclusão e exclusão, dados basais dos pacientes; 4) Intervenções: tipo de
corticosteróides inalatórios, tipo de dispositivo inalatório, dose diária de corticostróides
e duração do tratamento; 5) Desfechos: eventos adversos de CIs (infecções respiratórias
agudas, insuficiência adrenal, osteoporose, glaucoma e catarata).
Para os desfechos dicotômicos, serão coletados o número de eventos e o número total de
participantes em cada grupo. Para os desfechos contínuos, serão coletados a média e sua
precisão (desvio padrão ou intervalo de confiança de 95%) e o número de participantes
em cada grupo.
5.6 Síntese de dados
Se houveres dados suficientes, será realizada uma mata-análise para a síntese
dos resultados. Será utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Para os desfechos
dicotômicos, serão calculados o risco relativo e o intervalo de confiança de 95%. Para
os desfechos contínuos, serão calculadas as diferenças entre médias (padronizada ou
22
ponderada) e o intervalo de confiança de 95%. Quando necessário, os dados originais
serão transformados para base logarítmica para sua melhor distribuição gaussiana.
Análise de subgrupos será utilizada para explorar a influência do tipo de medicamento,
tipo de dispositivo inalatório, dose diária e o tempo de uso na magnitude do efeito
adverso de CIs. A heterogeneidade de resultados dos estudos e o viés de publicação
serão investigados e manejados apropriadamente. A análise dos dados será realizada
utilizando-se o programa Stata (Versão 11.0).
23
6 ORÇAMENTO DETALHADO
Itens Quantidade Valor/unidade
(R$)
Total
(R$)
1. CUSTEIOS
1.1 Material de consumo
Quantidade Valor unitário Valor total
Folha de papel Chamex super (A4) 3 unidades 18,00 54,00
Cartucho preto para impressora HP
Deskjet 2510 series
3 unidades 30,00 90,00
Materiais de escritório (canetas, lápis,
borracha, grampos, arquivo-pastas, etc.)
Cerca de 40
unidades
1,00 a 20,00 100,00
Aquisição dos artigos 1.000,00
SUB TOTAL 1.244,00
2. CAPIAL
Copiadora Xerox Work Centre 5225 9.623,25
Impressora HP Desjet 2510 series 299,00
Microcomputador de mesa 1.850,00
TOTAL 13.442,25
O capital encontra-se disponível na Faculdade de Medicina FURG (FAMED)
para utilização durante a realização da pesquisa.
24
7CRONOGRAMA
Cronograma de
atividades
Out/
2014
Nov/
2014
Dez/
2014
Jan/
2015
Fev/
2015
Mar/
2015
Abr/
2015
Mio/
2015
Jun/
2015
Jul/
2015
Consolidação
do projeto e
validação de
instrumentos
X X
Busca da
literatura
X X X X X
Seleção e
avaliação de
estudos
X X X X X
Extração de
dados
X X X X X X
Manejo e
análise de
dados
X X X
Cronograma de
atividades
Ago/
2015
Set/
2015
Out/
2015
Manejo e análise de
dados
X
Preparação de
apresentação e
publicação dos
resultados obtidos e
elaboração do
relatório final da
pesquisa
X X X
25
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28
APÊNDICE
APÊNDICE I- Formulário-padrão de extração de dados de ensaios randomizados
IDENTIFICAÇÃO DO ESTUDO
Primeiro autor Ano de publicação Local do
trabalho/país de
origem
Órgão financiador
METODOLOGIA
Delineamento Randomização (Geração de
sequência)
Randomização (ocultação de
alocação)
Cegamento Perdas
( ) Ensaio
randomizado,
controlado, em
grupos paralelos
( ) Placebo
( ) Computador
( ) Tabela de
número aleatório
( ) Lançar moeda
( ) Alternada (dia
de nascimento,
ano, prontuário,
etc.)
( ) Outras
( ) Incerto
( ) Randomização
central
( ) On-sitesistema
do computador
bloqueado
( ) Recipientes
consecutivamente
numerados
( ) Envelopes
opacos, lacrados
e
seqüencialmente
numerados
( ) Envelopes não
opacos e não
lacrados
( ) Lista fechada
( ) Lista aperta
( ) Alternação
( ) Incerto
( ) Participantes
( ) Pesquisadores
( ) Avaliador dos
desfechos
( ) Nenhum
( ) Outro
( ) Incerto
Análise
estatística
Relato seletivo
dos desfechos
Adesão ao
tratamento
( ) Baseada na
intenção ao tratar
( ) Cálculo do
tamanho da
amostra
( ) Características
( ) Sim
( ) Não
( ) Incerto
( ) Avaliação
adequada
( ) Não foi
avaliada
29
Basais
comparadas
( ) Incerto
PARTICIPANTES
Idade (anos)
Média (Precisão da
medida)
Sexo Número
Intervenção Controle Intervenção Controle Intervenção Controle
M:
F:
M:
F:
Randomizado:
Analisado:
Randomizado:
Analisado:
Critérios de inclusão Critérios de exclusão Critérios
diagnósticos
Terapia basal
INTERVENÇÃO E CONTROLE
Nome do medicamento Descrição
(dosagem, método de
inalação, freqüência de
administração )
Duração do tratamento
Nome do controle Descrição em detalhes Duração do tratamento
Co-intervenção Descrição em detalhe
30
DESFECHOS
Nome do desfecho Definição Tempo após início do
tratamento
1
2
3
4
5
RESULTADOS (DESFECHOS DICOTÔMICOS)
Desfechos Intervenção
(controle) N
evento
N total Não ajustado Ajustado
Medidas§ 95%
IC#
P Medidas§ 95%
IC#
P
I
C
I
C
I
C
§RR, OR, RP, DR
# Mudar para DP ou EP, se necessário
RESULTADOS (DESFECHOS CONTÍNUOS)
Desfechos
Intervenção
(controle)
Dados basais Resultados finais Diferença
(final-basal) Diferença das
diferenças (∆
intervenção -
∆controle) N Valor DP
* N Valor DP
*
P Valor DP
*
P Valor DP
* P
I
C
I
C
*DP ou EP ou 95% IC
31
2. RELATÓRIO DE EXECUÇÃO DO
PROJETO
(Dissertação de mestrado - Cristine Coelho Cazeiro)
32
RELATÓRIO DE EXECUÇÃO DO PROJETO
Como se trata de uma metanálise, o trabalho de campo consiste em busca de
artigos na literatura, seleção de estudos, coleta e análise de dados. O processo iniciou-se
no mês de agosto de 2014, com a elaboração do projeto de estudo e do instrumento de
coleta de dados. Após a qualificação do projeto, em dezembro de 2014, deu-se início a
busca da literatura.
A busca de artigos foi realizada por dois pesquisadores individualmente nas
bases de dados online, PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde do Centro Latino-
Americano e do Caribe em Ciências da Saúde (BIREME) que contém MEDLINE,
central, LILACS , SciELO, a Biblioteca Cochrane, entre outros bancos de dados,
utilizando-se os descritores asthma and ( "inhaled corticosteroid" OR "inhaled steroid"
OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone ou flunisolide OR mometasone OR
ciclesonide). Não houve restrição de idioma e a data limite de publicação foi o ano de
2015.
Todos os estudos encontrados na busca foram selecionados para a segunda
etapa, a qual tinha por objetivos filtrar os estudos de interesse, excluindo aqueles que
não cumprissem os critérios de inclusão para a revisão sistemática: tratar-se de ensaio
clínico randomizado com grupo de comparação em uso de placebo; ter como sujeitos
apenas crianças e adolescentes com até 18 anos de idade com diagnóstico de asma em
uso de corticóides inalatórios por no mínimo 4 semanas consecutivas; não se tratar de
estudo cross-over; ter como desfecho de estudo principal ou secundário qualquer
infecção do trato respiratório.
Essa etapa consistiu na análise por títulos e resumos, caso não estivessem claras
essas informações nos resumos, os estudos eram selecionados para a próxima etapa, que
consistia na obtenção dos textos na íntegra para leitura detalhada e decisão definitiva
sobre sua inclusão ou não na revisão sistemática.
As listas de referências dos estudos encontrados foram revisadas, buscando-se
possíveis ensaios adicionais que pudessem não ter sido identificados na busca. Além
disso, realizou-se uma pesquisa nos sites do ClinicalTrials.gov e das duas maiores
empresas farmacêuticas (GSK e AstraZeneca) para identificar ensaios completo não
publicados ou para obter dados adicionais para ensaios publicados.
A fase de seleção de estudos foi realizada minuciosamente por quatro
pesquisadoras individualmente e conferida repetidas vezes pelo orientador do trabalho.
33
Após, no mês de janeiro de 2015, foi gerada a listagem definitiva dos estudos
incluídos na revisão sistemática e deu-se início à coleta de dados por meio do
instrumento previamente elaborado.
Frente a elevada quantidade de dados obtidos na busca literária e tendo em vista
que este estudo consiste em uma dissertação de mestrado com cerca de dois anos
disponíveis para sua conclusão, foi decidido que o objetivo principal do estudo seria a
avaliação somente das infecções respiratórias. Os demais desfechos previamente
planejados necessitariam de um estudo adicional para serem avaliados.
Quatro pesquisadores trabalharam na coleta de dados, coletando em cada um dos
estudos as informações: autor, ano, local de publicação e órgão financiador do estudo;
delineamento do estudo, com informações sobre randomização de participantes,
ocultação, cegamento e perdas; análise estatística utilizada; risco de viés; números e
informações sobre os participantes (idade, sexo); medicamentos e dispositivos de
administração utilizados, doses e duração do tratamento e descrição dos desfechos tanto
numéricos quanto categóricos. Uma pesquisadora conferiu todos esses dados visando
identificar possíveis erros de digitação.
Quando todas as informações já haviam sido coletadas, foram digitadas em
tabelas do exel separadamente de acordo com a infecção respiratória de desfecho. Essas
tabelas foram convertidas para o programa stata, versão 11.0 para a metanálise. Foram
seguidas as recomendações do Preferred report for Systematic Reviews and Meta-
analysis (PRISMA).
34
3 NOTA À IMPRENSA (Dissertação de mestrado da Enfª Cristine Coelho Cazeiro)
35
À IMPRENSA
A asma na infância é um problema global de saúde pública. Os corticosteroides
inalatórios (CIs) são atualmente considerados como o tratamento de primeira linha para
crianças com asma persistente. Embora os CIs geralmente sejam considerados como
seguros e bem tolerados, levantaram-se preocupações em relação aos efeitos colaterais
sistêmicos relacionados ao uso regular destas drogas, entre eles infecções respiratórias.
Em seu trabalho de mestrado pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde
Pública da Universidade Federal de Rio Grande, a enfermeira Cristine Coelho Cazeiro
avaliou associação entre o uso de CIs e o risco de infecções respiratórias em crianças
com asma, sob orientação do professor Dr. Linjie Zhang.
Trata-se da primeira revisão sistemática e meta-análise que aborda este tema,
incluindo 39 ensaios clínicos. A evidência sugere que não há associação significativa
entre o uso regular de CIs e o risco de pneumonia e outras infecções respiratórias, tais
como faringite, otite média, sinusite e bronquite, em crianças com asma. Estes dados
acrescentam ao corpo considerável de evidências atuais que sugerem um bom perfil de
segurança do CIs em crianças com asma.
36
4. ARTIGO ORIGINAL (Dissertação de mestrado - Cristine Coelho Cazeiro)
37
4.1 ARTIGO NA VERSÃO PORTUGUÊS
38
Corticóides inalatórios e o risco de pneumonia e outras infecções respiratórias em
crianças com asma: uma meta-análise de ensaios randomizados.
Cristine Cazeiro1
Cristina Silva2
Susana Mayer2
Vanessa Mariany2
Claire Wainwright3
Linjie Zhang4
1Enfermeira, aluna do Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública, Faculdade de
Medicina, Universidade Federal do Rio Grande, Rio Grande-RS, Brasil.
2Acadêmica de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio
Grande, Rio Grande-RS, Brasil.
3Médica, MD, Departamento de Medicina Respiratória e do sono, Hospital da Criança
Lady Cilento, Escola de Medicina, Universidade do Queensland, Brisbane, Austrália.
4Médico, PHD, Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública, Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande, Rio Grande-
RS, Brasil.
Autor para correspondência:
Linjie Zhang, Professor Associado
Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande
Rua Visconde de Paranaguá 102, Centro, Rio Grande-RS, Brazil
Telefone/fax: +55 5333030226
e-mail: [email protected]
39
RESUMO
Introdução: Estudos recentes têm mostrado associação entre o uso de corticóides
inalatórios (CI) e o risco de pneumonia em pacientes adultos com doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC), mas ainda não está claro se essa associação ocorre também
em pacientes com asma. Objetivo: Avaliar a associação entre o uso de CI e o risco de
pneumonia e outras infecções respiratórias em crianças com asma persistente. Método:
Realizou-se uma revisão sistemática com meta-análise. A busca da literatura foi
realizada no PUBMED e Biblioteca Virtual em Saúde do Centro Latino-Americano e do
Caribe em Ciências da Saúde (BIREME) para identificar os ensaios clínicos
randomizados que compararam CI com placebo por pelo menos 4 semanas em crianças
asmáticas de até 18 anos. O desfecho principal foi ocorrência de pneumonia como efeito
adverso. Os desfechos secundários foram outras infecções respiratórias. A meta-análise
foi realizada utilizando o modelo dos efeitos aleatórios. Resultados: Foram incluídos na
revisão 39 ensaios, dos quais 31 com um total de 11.615 crianças com asma persistente
(7465 no grupo de CI, 4150 no grupo de placebo) contribuíram os dados para meta-
análise. Nove ensaios envolvendo 4617 pacientes registraram casos de pneumonia. A
meta-análise desses nove ensaios demonstrou um efeito protetor dos CI contra
ocorrência de pneumonia (RR 0,65, IC 95% 0,44 a 0,94). A meta-análise dos 31
estudos, utilizando-se a diferença de risco (DR) como medida do efeito, não mostrou
associação significativa entre uso de CI e risco de pneumonia (DR -0,1%, 95% CI -
0,3% a 0,2%). Não foi encontrada associação significativa entre CI e risco de faringite
(23 ensaios, RR 1,01, IC 95% 0,87 a 1,18), otite média (17ensaios, RR 1,07, IC 95%
0,83 a 1,37) e sinusite (15 ensaios, RR 0,89, IC 95% 0,75 a 1,05).Conclusão: A
evidência moderada fornecida por esta revisão sistemática sugere que não há uma
associação significativa entre o uso regular de CI e o risco de pneumonia e outras
40
infecções respiratórias em crianças com asma. Estes dados acrescentam ao corpo
considerável de evidências atuais que sugerem um bom perfil de segurança do CI em
crianças com asma.
41
INTRODUÇÃO
Os corticosteróides inalatórios (CI) são amplamente utilizados no tratamento da
asma e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)1,2. Seis CI estão atualmente
disponíveis em todo o mundo3: dipropionato de beclometasona, budesonida,
ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona e furoato de mometasona. Eles são
geralmente considerados seguros e bem tolerados em adultos e crianças4,5. No entanto,
estudos recentes têm levantado preocupações sobre um possível aumento do risco de
pneumonia relacionada com o uso regular de CI em pacientes adultos com DPOC6,8.
Poucos estudos avaliam a associação entre os CI e o risco de pneumonia em
pacientes com asma. A análise retrospectiva dos dados de pacientes individuais a partir
de 26 ensaios randomizados patrocinado pela Astra Zeneca identificou um risco
reduzido de pneumonia em pacientes (4-78 anos) com asma tratados com budesonida
(RR: 0,52; IC 95%: 0,36-0,76)9 .
Uma recente revisão sistemática e meta-análise de 10 estudos randomizados com
um total de 19,098 pacientes com asma também mostrou um efeito protetor do CI
contra pneumonia (RR: 0,74; IC 95%: 0,57-0,95)10. Porém, alguns cuidados devem ser
tomados na interpretação dos resultados desta revisão sistemática.
Em primeiro lugar, os autores utilizaram “pneumonia” ou “pneumonitis” como
descritor de busca. Este tipo de estratégia de busca poderia excluir um número
considerável de estudos relevantes visto que a pneumonia não é um evento adverso bem
estabelecido de CI e é menos provável de ser usada como palavra-chave ou descritor de
assunto em ensaios clínicos.
Em segundo lugar, diferentes comparadores foram utilizadas pelos estudos
incluídos. Em terceiro lugar, os autores restringiram sua busca na literatura a estudos
42
envolvendo crianças, porém o maior estudo, que contribuiu com 83,1% do peso do
resultado incluiu pacientes com idade entre 5 e 66 anos de idade.
Não há dados disponíveis que se refiram apenas aos pacientes pediátricos. Até
agora, nenhum estudo avaliou a possível ligação entre o uso de CI e o risco de outras
infecções respiratórias em pacientes com asma.
Realizamos esta revisão sistemática e meta-análise de estudos randomizados
para avaliar a possível associação entre o uso regular de CI e o risco de pneumonia,
assim como outras infecções respiratórias, em crianças com asma. Também foram
investigados os possíveis modificadores de efeito, tais como moléculas CI, doses
diárias, dispositivos de administração, duração do tratamento e idade do paciente.
MÉTODOS
Foram seguidas as recomendações do Relatório Preferido para Revisões
Sistemáticas e Meta-análises (PRISMA)11 para a elaboração desta revisão sistemática. O
protocolo de avaliação foi registrado em PROSPERO (CRD42015020656)12. Há duas
diferenças entre o protocolo anteriormente registrado e esta revisão: "triancinolona" foi
adicionado, como um dos descritores da busca eletrônica e cinco análises post- hoc de
subgrupo e duas análises post-hoc de sensibilidade foram realizadas.
Fontes de dados e estratégia de busca
Foram pesquisados todos os ensaios clínicos randomizados no PUBMED desde
o início até maio de 2015. A estratégia de busca foi a seguinte: asthma and ( "inhalated
corticosteroid" OR "inhalated steroid" OR beclomethasone OR budesonide OR
fluticasone ou flunisolide OR mometasone OR ciclesonide). Foram utilizados os
43
limites: clinical trial, randomized controlled trial e humans. Não houve restrição quanto
ao idioma de publicação.
Também identificamos revisões sistemáticas de estudos randomizados que
comparavam CI com placebo, através de pesquisa no PubMed e Biblioteca Virtual em
Saúde do Centro Latino-Americano e do Caribe em Ciências da Saúde (BIREME) que
contém MEDLINE, central, LILACS , SciELO, a Biblioteca Cochrane, e outros mais de
20 bancos de dados13.
Listas de referência de estudos primários e revisões sistemáticas foram
revisadas para identificar ensaios adicionais relevantes. Também realizamos uma
pesquisa nos sites do ClinicalTrials.gov e das duas maiores empresas farmacêuticas
(GSK e AstraZeneca) para identificar ensaios completos, mas não publicados ou para
obter dados adicionais para ensaios registrados e publicados.
Seleção dos estudos
Para serem incluídos nesta revisão, os estudos tinham de cumprir todos os
seguintes critérios: 1) Delineamento do estudo: ensaios clínicos randomizados (ECR);
2) Participantes: crianças até aos 18 anos de idade com diagnóstico de asma; 3) As
intervenções e comparações: uso diário do CI, administrado por qualquer tipo de
dispositivo de inalação por, pelo menos, quatro semanas, em comparação com o placebo
administrado pelo mesmo tipo de dispositivo; 4) As medidas de desfecho: para esta
revisão, nós definimos "pneumonia diagnosticada clinicamente, com ou sem
confirmação radiológica" como o desfecho primário.
Os desfechos secundários incluíram outras infecções respiratórias, como
faringite, otite, sinusite, bronquite, bronquiolite e influenza. Foram excluídos ensaios
cross-over, ensaios que compararam CI para outras intervenções, sem placebo, os
44
ensaios que utilizaram CI além de outras drogas e ensaios que incluíam crianças, mas
não havia dados separados disponíveis para pacientes pediátricos.
Quatro revisores (CC, CS, SM, VM) avaliaram independentemente os títulos e
resumos de todas as citações identificados pelas pesquisas. Obtivemos os artigos
completos daqueles que cumpriram os critérios de inclusão ou dos quais não havia
dados insuficientes no título e resumo para tomar uma decisão clara para a sua inclusão.
A inclusão definitiva dos ensaios foi feita depois de analisar os textos completos.
Quaisquer divergências sobre seleção dos estudos foram resolvidas por discussão e,
quando necessário, um revisor sênior (LZ) foi consultado.
Extração e manejo dos dados
Os dados dos estudos incluídos foram extraídos independentemente por quatro
revisores (CC, CS, SM e VM) e de controles cruzados. Um formulário de extração de
dados padronizado foi usado para extrair os seguintes dados: 1) características do
estudo: ano de publicação, país e autor principal do estudo; 2) Métodos: delineamento
do estudo, métodos de geração de sequência aleatória, ocultação de alocação
ecagamento, descrição de retirada, e adesão ao tratamento; 3) Participantes: tamanho da
amostra, idade, sexo, e os critérios de inclusão e exclusão; 4) As intervenções: molécula
de corticosteróides, dose diária, intervalo de administração, duração do tratamento,
dispositivo de administração de drogas e co-intervenções; 5) Resultados: extraímos o
número de participantes afetados e o número total de participantes em cada grupo de
tratamento. Para os ensaios que examinaram várias doses de CI, combinamos os grupos
de tratamento ativo.
Conjuntos de dados de intenção-de-tratar foram utilizados sempre que
45
disponíveis. Se o evento pneumonia não ocorresse em ambos os grupos, poderia não ser
relatado em muitos ensaios clínicos. Sendo assim, considerou-se ausência de eventos
de pneumonia em ambos os grupos se o ensaio houvesse relatado pelo menos um evento
de infecção respiratória, mas não mencionou explicitamente a pneumonia.
Avaliação do risco de viés nos estudos incluídos
Quatro revisores (CC, CS, SM, VM) avaliaram de forma independente o risco de
viés nos estudos incluídos examinando os seis domínios-chave de acordo com as
recomendações da Cochrane Collaboration:141) geração de seqüência de alocação, 2)
ocultação da distribuição, 3) cegamento de participantes e investigadores, 4) os dados
dos resultados incompletos, 5) relatos seletivos de resultados, e 6) Outras fontes de viés.
Cada potencial fonte de viés foi classificada como sim, não ou pouco claro, sendo o
risco de viés classificado como baixo, elevado ou desconhecido.
Quaisquer divergências sobre a avaliação do risco de viés foram resolvidas por
discussão e, se necessário, um revisor sênior (LZ) foi consultado.
Síntese dos dados e análise estatística
Foi realizada meta-análise para a síntese de dados quantitativos. O risco relativo
(RR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para estimar o risco
de efeitos adversos associados com os CI.
Utilizou-se o modelo de efeitos aleatórios para a meta-análise,visto que é mais
apropriado do que o modelo de efeitos fixos e dá estimativas mais conservadoras com
IC 95% mais amplos quando há heterogeneidade significativa entre os estudos. Nesse
modelo, assume-se que os pacientes e intervenções em ensaios clínicos são diferentes, o
que pode gerar um impacto sobre os resultados e, portanto, não partilham de um
46
tamanho de efeito comum.14
Para os ensaios com zero eventos em um dos grupos, 0,5 foi adicionado a cada
uma das 4 células da tabela 2 X 2. Ensaios com zero eventos em ambos os grupos não
foram incluídos na análise combinada. Dado que muitos desfechos são eventos raros,
também foi realizada meta-análise usando odds ratio de Peto (OR) como medida de
efeito. Para o desfecho primário "pneumonia", também foi usada a diferença de risco
(DR) como medida de efeito, visto que esta parece ter vantagem sobre as estatísticas
relativas (RR, OR), pois a DR é definida como zero quando não houver eventos em
ambos os grupos. Tais ensaios foram, portanto, incluído na meta-análise.
Foi avaliada a heterogeneidade entre os resultados dos estudos usando o teste de
Cochrane Q (P <0,1 considerado relevante) e a estatística I2.15 A estatística I2 varia de
0% a 100% e mede o grau de incompatibilidade entre os estudos, com valores de 25%,
50% e 75%, correspondendo a baixa, moderada e elevada heterogeneidade,
respectivamente.
Foram também realizadas análises por subgrupos com base no tipo de CI
(dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, propionato de
fluticasona, furoato de mometasona), tipo de dispositivo inalatório (inalador
dosimetrado, inalador de pó seco ou nebulizador) e duração da terapia (≥ 6 <meses, 6
meses), idade dos pacientes (< 4 anos ou 4-18 anos) e fonte de dados (publicados ou não
publicados).
Para avaliar os efeitos dose-resposta dos CI, foi realizada uma meta-análise
incluindo apenas ensaios que comparavam diretamente duas ou mais doses diárias.
Todas as meta-análises foram realizadas utilizando o programa Stata versão 11.0 (Stata-
Corp, CollegeStation, TX, EUA).
47
RESULTADOS
Busca literária e seleção dos estudos
A estratégia de pesquisa identificou 2756 únicos registros no PubMed. Após a
triagem dos títulos e resumos foram obtidos 227 artigos em texto completo
potencialmente relevantes para uma avaliação mais aprofundada. Cento e cinquenta e
quatro artigos foram excluídos por razões apresentadas na Figura 1. Foram identificados
sete ensaios completos, mas não publicados no site ClinicalTrials.gov. Doze ensaios
adicionais foram encontrados, verificando as listas de referência de nove artigos de
revisão sistemática.
Assim, foram selecionados um total de 92 ensaios randomizados comparando CI
com placebo em crianças com asma. Trinta e sete ensaios não publicaram dados sobre
segurança e 16 ensaios não relataram infecções respiratórias como eventos adversos.
Trinta e nove ensaios contendo 13.595 (8945 grupos de tratamento e 4650 grupos
placebo) crianças com asma persistente foram, portanto, incluídos na revisão e 31
ensaios envolvendo 11.615 participantes (7465 grupos de tratamento e 4150 grupos
placebo) contribuíram com dados para a meta-análise.
Características dos estudos e risco de viés
A tabela 1 resume as características dos 39 estudos incluídos. Trinta e dois
ensaios foram publicados,16-39,47-54 mas dados não publicados foram obtidos através do
site ClinicalTrials.gov em sete ensaios.16,20,23,26,27,30,39 Sete eram estudos não publicados
identificados através ClinicalTrials. gov.40-46
Todos os 39 estudos foram ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados
com placebo. Trinta e cinco 16-20,22-35,37-46 foram ensaios multicêntricos. Apenas seis 16-
18,35-37 objetivavam avaliar a segurança dos CI, enquanto os 33 ensaios restantes tiveram
48
como principal objetivo avaliar a eficácia dos CI. Todos, com exceção de quatro
ensaios, foram financiados pela indústria farmacêutica.24,28,48
Cinco moléculas de CI foram usadas (dipropionato de beclometasona,
budesonida, ciclesonida, fluticasona e furoato de mometasona), em doses baixas ou
médias diárias. A duração da intervenção variou de quatro semanas a três anos. Os
eventos adversos foram coletados através de uma avaliação sistemática em 29 estudos,
16,18,20,22-25,29-39,41-43,45-47,50-54 mas nenhum dos ensaios tinha relatados os critérios para o
diagnóstico de pneumonia e outras infecções respiratórias.
Todos os 39 ensaios foram classificados como randomizados. No entanto,
apenas nove 18,20,28,29,31,33,35,50,51 descreveram os métodos de geração de sequência
aleatória e dois 28,35 descreveram os métodos de ocultação de alocação (Tabela
Suplementar).
O risco de viés de condução e de medição foi baixo em todos os 39 ensaios,
pois os placebos foram utilizados para o cegamento. O risco de viés de atrição também
foi baixo como a população de intenção de tratar (ITT) ou a população quase-ITT foi
utilizada para calcular a taxa de eventos adversos em todos os 31 ensaios que
contribuíram com dados para a meta-análise.
Dado que as infecções respiratórias não estão bem estabelecidas como eventos
adversos do uso de CI, pode ter ocorrido uma sub-notificação de casos de infecções
respiratórias. Foi classificado como alto risco de viés de relato seletivo de resultados em
três ensaios, 21,28,35 visto que apenas um tipo de infecção respiratória foi relatado.
Uso de CI e risco de pneumonia
Nove estudos 23,27,30,38,40,41,43,44,46 envolvendo um total de 4617 participantes
(2684 nos grupos de tratamento e 1933 nos grupos placebo) relataram pelo menos um
49
caso de pneumonia. A meta-análise de nove ensaios mostrou que os CI reduziram
significativamente o risco de pneumonia em comparação com placebo (RR 0,65, IC
95% 0,44 a 0,94, p=0,02, I2=0%; OR de peto 0,63, IC 95% 0,43 a 0,93, p=0,02,
I2=22,1%) (Tabela 2).
As análises post hoc de subgrupos não revelaram efeitos significativos das
moléculas de CI, dispositivos de administração e duração do tratamento sobre o
tamanho do risco de pneumonia relacionada com CI (Tabela 3).
Análise post hoc de sensibilidade excluindo um estudo 38 que contribuiu com
mais de 50% do peso do resultado da análise não mostrou associação significativa entre
o uso de CI e risco de pneumonia (RR 0,62, IC 95% 0,21-1,86, p = 0,39, I2 = 0%; OR
de Peto 0,57, IC de 95% 0,17-1,89, p = 0,36, I2 = 31,6%).
Em outra análise post hoc de sensibilidade, excluindo três ensaios 27,40,44 em que
os eventos adversos não foram colhidos pela avaliação sistemática, os resultados não se
alteraram significativamente.
Usando a diferença de risco como estimativa de efeito, foi realizada meta-análise
incluindo todos os 31 ensaios que relataram pelo menos um evento de infecção
respiratória. Vinte e três ensaios16-22,24-26,28,29,31-37,39,42,45,46 não registraram
explicitamente pneumonia como evento adverso. Neste caso, foram consideramos zero
evento de pneumonia em ambos os grupos de tratamento.
Assim, 44 pacientes no grupo de tratamento (44/7465, 0.58%) e 63 no grupo
placebo (63/4150, 1·51%) tiveram pneumonia como evento adverso. A diferença de
risco entre os grupos de tratamento e placebo foi 0,1% (IC de 95% -0,3% a 0,2%, p =
0,66, I2 = 0%) (Tabela 2). A análise post hoc de sensibilidade excluindo oito ensaios
17,19,21,26-28,40,44 em que os eventos adversos não foram registrados pela avaliação
sistemática produziu os resultados similares.
50
Uso de Corticóides inalatórios e risco de outras infecções respiratórias
A Figura 2 mostra os resultados da meta-análise de desfechos secundários -
outras infecções respiratórias. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre o
uso de CI e risco de faringite (23 ensaios,16,18-20,22,23,26,27,29,31,33,34-42,44,45,46 RR 1,01, IC
95% 0,87 a 1,18, I2=19%), otite média (17 ensaios,16,18-20,23,26,27,30,32,33,37-41,44,46 RR 1,07,
IC 95% 0,83 a 1,37, I2=34,2%), sinusite (15 ensaios, 16,18,22,25,26,29,30,34,37-41,44,46 RR 0,89,
IC 95% 0,76-1,05, I2 = 0%), bronquite (9 ensaios, 16,23,27,28,32,37-39,46 RR 0,89, IC 95%
0,75 a 1,05, I2=0%) e influenza (4 ensaios, 16,23,41,45 RR 1,12, IC 95% 0,65-1,93, I2 =
0%).
Análises de subgrupos não apresentaram efeitos significativos das moléculas de
CI, dispositivos de administração e duração do tratamento sobre o tamanho do efeito do
tratamento com CI (Tabela 3).
Uso de Corticóides Inalatórios e risco de infecções respiratórias: relação dose-
resposta
Dezessete ensaios16,18,19,22,23,29-31,34-37,39,41-43,46 compararam duas doses diárias de
CI, dos quais cinco 16,23,30,39,46 utilizaram fluticasona (100 vs 200 ug / dia), três 18,34,43
utilizaram budesonida (200-500 vs 400-1000 ug / dia), um ensaio29 utilizou
beclometasona (100 vs 200 ug / dia), três 19,36,37 utilizaram mometasona (100 vs 200 ug
/ dia) e cinco 22,31,35,41,42 utilizaram ciclesonida (50-100 vs 100-200 ug / dia).
Três ensaios compararam três doses diárias, das quais dois 22,31 utilizaram
ciclesonida (50, 100 e 200 ug / dia) e um36, mometasona (200, 400 e 800 ug / dia).
Nestes três ensaios, foram combinadas duas doses mais elevadas em um único grupo.
51
As meta-análises não mostraram uma relação dose-resposta significativa entre o uso de
CI e risco de infecções respiratórias (Figura 3).
Além disso, foi observada uma relação inversa entre a dose da CI e risco de
otite, ou seja, maior dose de CI foi significativamente associada com menor risco de
otite (nove ensaios, RR 0,73, IC 95% 0,57 a 0,93, I2=0%).
DISCUSSÃO
Esta é a primeira revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos
randomizados avaliando a associação entre o uso de CI e risco de infecções respiratórias
em crianças com asma. Esta revisão sistemática mostra que não há uma associação
significativa entre o uso regular de CI e o risco de pneumonia e outras infecções
respiratórias em crianças com asma.
As moléculas de corticóide, as doses diárias, dispositivos de administração,
duração do tratamento e a idade dos pacientes não parecem ter qualquer impacto
significativo sobre o tamanho de risco de infecções respiratórias relacionadas com a
utilização do CI.
Nesta revisão, foram utilizados dois conjuntos de dados e três diferentes medidas
de tamanho de efeito (RR, OR e OR do Peto) para estimar o risco de pneumonia devido
ao uso de CI. O primeiro conjunto de dados inclui apenas nove ensaios que relataram
pelo menos um caso de pneumonia. A meta-análise de nove ensaios utilizando RR
como medida de efeito mostra que o uso do CI pode resultar em uma redução de 35%
no risco de pneumonia quando comparado com o placebo. A meta-análise usando OR
Peto como medida de efeito produz um resultado similar. Estes resultados são
consistentes com aqueles encontrados em uma meta-análise de dez ensaios em que a
maioria dos participantes eram adultos com asma e pelo menos um caso de pneumonia
52
foi relatado. No entanto, cuidado deve ser tomado na interpretação dos resultados. Em
primeiro lugar, a meta-análise pode superestimar a incidência de pneumonia se exclui os
estudos em que eventos de pneumonia não foram relatados em ambos os grupos. Em
segundo lugar, apenas um estudo contribuiu com 89% do peso do resultado da meta-
análise e os resultados não foram estatisticamente significativos quando este estudo foi
excluído na análise de sensibilidade.
Em terceiro lugar, as exacerbações da asma poderiam ser confundidas como
pneumonia, dada manifestações clínicas semelhantes entre as duas patologias. É sabido
que o CI são mais eficazes do que o placebo na redução do risco de exacerbações de
asma, 1,4 e isto pode explicar em parte a associação inversa entre o uso de CI e risco de
pneumonia em pacientes com asma encontrada por este, em estudos anteriores.
O segundo conjunto de dados consiste em todos os 31 ensaios que relataram pelo
menos um evento de infecção respiratória, mesmo que a pneumonia não tenha sido
explicitamente mencionada. A meta-análise de 31 ensaios produz uma diferença de
risco de -0,1% (IC 95% -0,3% para 0,2%) entre os grupos CI e placebo, sugerindo que
não houve associação significativa entre o uso de CI e o risco de pneumonia em
crianças com asma. Neste banco de dados, consideramos ausência de eventos em ambos
os grupos se pneumonia não fosse explicitamente relatada. A razão para esta estratégia é
que a não ocorrência de pneumonia em ambos os grupo de tratamento era propenso a
não ser relatado nos relatórios dos ensaios, pois a maioria deles tinha por objetivo
avaliar a eficácia dos CI, e pneumonia raramente seria considerado como um desfecho
de segurança a priori. Por outro lado, se o ensaio relatasse pelo menos um evento de
infecção respiratória, é improvável que a pneumonia, uma infecção mais grave, pudesse
ser ignorada.
Focando todos os dados juntos, acredita-se que o segundo conjunto de dados é
53
provavelmente mais completo e adequado, e a meta-análise baseada nesses dados pode
fornecer uma evidência relativamente mais precisa sobre a associação entre o uso de CI
e risco de pneumonia em crianças com asma.
Reconhece-se que o método utilizado para lidar com a ausência de eventos em
ambos os grupos ainda não é validado, porém, não há outro método disponível para esta
situação.
Corticóides Inalatórios podem afetar a imunidade local e da comunidade
microbiana no trato respiratório55. Um estudo transversal demonstra que as crianças
que usam regularmente CI são quase quatro vezes mais propensas a ter a colonização da
orofaringe pelo S. pneumonia em comparação àqueles que não usam CI quando ajustada
para os potenciais fatores confundidores56.
O aumento da carga microbiana na área orofaríngea poderia plausivelmente
levar a um maior risco de infecções respiratórias, especialmente faringite, otite média e
sinusite. No entanto, esta revisão sistemática não encontrou um aumento significativo
do risco de tais infecções em crianças com asma em uso de CI. Além disso, nenhuma
associação significativa foi encontrada entre o uso de CI e outras infecções do trato
respiratório inferior, como bronquite e influenza.
Foram também explorados outros potenciais modificadores de efeito através de
análises de subgrupos, e não encontramos impacto significativo entre moléculas de CI,
dispositivos de administração, duração do tratamento e idade do paciente sobre o
tamanho do efeito do CI.
A meta-análise de 17 estudos que compararam diferentes doses de CI não mostra
uma relação dose-resposta entre o uso de CI e risco de infecções respiratórias em
crianças com asma. No entanto, apenas baixa ou média doses de CI foram usadas nos
ensaios.
54
A maioria dos ensaios incluídos não descreveu os métodos de geração de
sequência aleatória e ocultação de alocação. Isso pode suscitar uma preocupação sobre o
potencial viés de seleção. No entanto, estes vieses potenciais podem não ter impacto
significativo sobre os resultados do estudo, uma vez que as características basais foram
semelhantes entre os grupos de tratamento em todos os ensaios incluídos.
A sub-notificação de eventos adversos do tratamento é comum em ensaios
clínicos. Esta limitação metodológica inerente de estudos primários é a principal
limitação de toda revisão sistemática de dados de segurança. Ele pode subestimar a taxa
de eventos adversos, no entanto, a estimativa do risco não poderia ser substancialmente
afetada, porque a sub-notificação pode ocorrer igualmente em ambos os grupos de
tratamento. Para minimizar o risco de viés de relato seletivo, foram obtidos dados
adicionais em sete ensaios publicados através do site ClinicalTrials.gov.
Apesar dos eventos adversos terem sido coletados por avaliação sistemática na
maioria dos 31 ensaios que contribuíram com dados para a meta-análise, nenhum dos
estudos relatou explicitamente os critérios utilizados para o diagnóstico de infecções
respiratórias. A falta de informação sobre o diagnóstico pode levantar preocupações
com o potencial viés na medição de resultados, no entanto, esse viés pode ocorrer
igualmente em ambos os grupos de tratamento e pode não ter nenhum impacto
significativo na estimativa do risco.
O viés de publicação é sempre uma preocupação na meta-análise e não existe um
método padrão para detectá-lo57. Para minimizar o potencial viés de publicação, foram
incluídos tanto dados publicados quanto os não publicados. A análise de subgrupos com
base na fonte de dados não encontrou diferença significativa entre os resultados de
ensaios publicados e não publicados, o que sugere que o potencial viés de publicação
pode não afetar substancialmente os resultados da avaliação.
55
Dado que esta revisão não incluiu ensaios que utilizaram CI em alta dosagem ou
CI em associação com outras drogas, cuidado deve ser tomado ao extrapolar os
resultados desta avaliação para estes pacientes.
A qualidade da evidência fornecida por esta revisão sistemática poderia ser
classificada apenas como moderada, principalmente devido a limitações do estudo
acima mencionado e possível viés de publicação, de acordo com o critério de
classificação, recomendações, Avaliação e Desenvolvimento (GRADE).58
Novos estudos prospectivos examinando a segurança do CI em crianças com
asma devem incluir pneumonia e outras infecções respiratórias como os desfechos a
priori, usando critérios diagnósticos bem definidos.
CONCLUSÃO:
Em conclusão, esta revisão sistemática e meta-análise mostra que não há
associação significativa entre o uso regular de CI e o risco de pneumonia e outras
infecções respiratórias em crianças com asma. Estes dados acrescentam ao corpo já
considerável de evidências sugerindo um bom perfil de segurança do CI em crianças
com asma.
56
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63
Tabela 1. Características dos estudos incluídos
Estudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervenção e controle Desfecho
primário
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática de
dados
Allen
1998,16USA,GSK
Pacientes com idades entre 4–11
anos com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
52 semanas
Fluticasona100, 200 µg/d,
IPO (n=219)
Placebo, IPO (n=106)
Altura;
velocidade de
crescimento
Sim Sim
Baker 1999,47
EUA, AstraZeneca
Pacientes com idades entre6 meses–
11 anos com asma moderada
persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida0·25, 0·5, 1·0
mg/d, nebulizador (n=386)
Placebo, nebulizador
(n=95)
Escore de sintoma Não Sim
Becker 2006,17
EUA, Canadá,
Hong Kong, Africa
do Sul, 7 países da
América Latina,
Merck
Meninos(6.4–9.4 anos) emeninas
(6.4–8.4 anos) com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
56 semanas
Beclometasona 400 µg/d,
IP(n=119)
Placebo, IP (n=121)
Altura;
velocidade de
crescimento
Sim Não claro
Berger 2005,18
EUA, AstraZeneca
Crianças com idades entre 6–12
meses com asma persistente ou
resfriado recorrente.
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida0·5, 1·0 mg/d,
nebulizador (n=92)
Placebo, nebulizador
(n=49)
Função adrenal Sim Sim
Berger 2006,19
EUA, Schering-
Plough
Crianças com idades entre 4–11 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Mometasona 100, 200
µg/d, IPO (n=197)
Placebo, IPO (n=99)
VEF1 Sim Não claro
Carlsen 2005,20
Austrália, Canadá,
Alemanha, Grécia,
Itália, Letônia,
Lituânia, Noruega,
Reino Unido, GSK
Crianças comidades entre 12–47
meses com sintomas de asma
recorrente/persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 200 µg/d, IP
(n=79)
Placebo, IP (n=81)
Tempo livre de
sintomas
Sim Sim
Connett
1993,48Reino
Unido
Crianças com idades entre 1–3
anoscom sintomas de asma
persistentes
ECRPC, unicêntrico,
12 semanas
Budesonida 200 µg/d,
IP(n=20)
Placebo, IP (n=20)
Escore de
sintomas
Não Não claro
de Blic Crianças com idades entre 6–30 ECRPC, unicêntrico, Budesonida2 mg/d, Exacerbações de Sim Não claro
64
1996,21França,
AstraZeneca
meses com asma severa 12 semanas
nebulizador (n=20)
Placebo, nebulizador
(n=18)
asma
Tabela.continuação
Eatudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervenção e controle Desfecho
primário
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática de
dados
FLTA2007 trial
2005,40 EUA, GSK
Crianças com idades entre 4–11
anoscom asma crônica
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 100 µg/d,
IPO(n=179)
Placebo, IPO (n=83)
VEF1, PFE
Sim Não claro
FMS30059 trial
2005,46
EUA, Porto
Rico, Chile, GSK
Crianças com idades entre6–23
meses com asma
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 100, 200 µg/d,
IP(n=142)
Placebo, IP (n=69)
Sim Sim
Gelfand 2006,22
EUA, Aventis
Crianças com idades entre4–11 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Ciclesonida 40, 80, 160
µg/d, IP (n=768)
Placebo, IP (n=257)
VEF1 Sim Sim
Hofstra 2000,49
Países baixos, GSK
Crianças com idades entre 6–14 anos
com asma
ECRPC, multicêntrico,
6 semanas
Fluticasona 200, 500 µg/d,
IP (n=25)
Placebo, IP (n=12)
Função pulmonar Não Não claro
Jónasson 1998,50
Norway
Crianças com idades entre 7–16 anos
com asma moderada
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 100, 200 µg/d,
IPO (n=123)
Placebo, IPO (n=40)
Função pulmonar Não Sim
Katz 1998,23
Finland, France,
Hong Kong, Isreal,
Italy, Portugal,
Singapore, Spain,
United Arab
Emirates,GSK
Crianças com idades entre 1–5 com
asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 100, 200 µg/d,
IPO (n=171)
Placebo, IPO (n=92)
PFE Sim Sim
Kerwin 2008,51
Indonésia,
Pacientes com idades entre 6–17
anos com asma moderada
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 180, 200, 720,
800 µg/d, IPO (n=410)
VEF1 Não Sim
65
Filipinas, Tailândia,
Singapura, EUA,
AstraZeneca
Placebo, IPO (n=106)
Tabela 1.continuação
Estudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervenção e controle Desfechos
primários
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática de
dados
Kooi 2008,24Países
baixos
Crianças com idades entre 2–5 anos
com sintomas de asma
ECRPC, multicêntrico,
6 semanas
Fluticasona200 µg/d, IP
(n=25)
Placebo, IP (n=20)
Escore de
sintomas
Sim Sim
LaForce 2000,25
EUA, GSK
Crianças com idades entre 4–11 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 200 µg/d,
IP(n=164)
Placebo, IPO (n=78)
VEF1, PFE Sim Sim
Levy 2006,26 EUA,
GSK
Crianças com idades entre 4–11 anos
com ≥ 6meses de história de asma
requerendo farmacoterapia
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona200 µg/d, IP
(n=160)
Placebo, IP (n=81)
PFE Sim Não claro
MacKenzie
1993,27Áustria,
Beélgica, Finlândia,
Alemanha, Grécia,
Irlanda, Israel,
Itália, Países
Baixos, Noruega,
África do Sul,
Reino unido, GSK
Crianças com idades entre 6–12 anos
com asma
ECRPC, multicêntrico,
4 semanas
Fluticasona100 µg/d, IPO
(n=128)
Placebo, IPO (n=130)
Escore de
sintomas
Sim Não claro
Martinez
2011,28EUA
Paciente com idades entre 5–18 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
44 semanas
Beclometaasona 100µg/d,
IP (n=72)
Placebo, IP (n=74)
PFE Sim Não claro
Nayak 2002,29
EUA, 3M
Pharmaceuticals
Crianças com idades entre 5–12 anos
com asma moderada
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Beclometasona 100, 200
µg/d, IP (n=237)
Placebo, IP (n=116)
VEF1 Sim Sim
Ensaio Crianças com idades entre4–11 ECRPC, multicêntrico, Ciclesonida 200, 400 µg/d, Exacerbações de Sim Sim
66
NCT00163293
2012,41 Canada,
Hungary, South
Africa, Takeda
anoscom asma persistente 12 meses
IP (n=155)
Placebo, IP (n=85)
asma
Tabela 1.continuação
Estudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervenção e controle Desfecho
primário
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática dos
dados
Ensaio
NCT003922882012
,42 EUA, Hungria,
México, Polônia,
Rússia, África do
Sul, Nycomed,
Sanofi
Crianças com idades entre 4–<12
anos com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Ciclesonida 100, 200 µg/d,
IP (n=349)
Placebo, IP (n=172)
VEF1 Sim Sim
Ensaio
NCT00569192
2013,43 Índia,
Allergan
Crianças com idades entre 12 meses–
8 anos com asma moderada
persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 0·27, 0·50
mg/d, nebulizador(n=246)
Placebo, nebulizador
(n=110)
Symptom score Sim Sim
Ensaio
NCT00920959,
2013,44 EUA, 11
centros da América
Latina, GSK
Crianças com idades entre 4–11 anos
com asma
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 100 µg/d,
IPO(n=304)
Placebo, IPO (n=300)
PFE Sim Não claro
Ensaio
NCT011363822014
,45 EUA, Bulgaria,
Hungria, Letônia,
Polônia, Romênia,
Slovakia, África do
Sul, AstraZeca
Crianças com idades entre 6–<12
anos com asma
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 400 µg/d,
IP(n=152)
Placebo, IP (n=152)
PFE Sim Sim
Peden 1998,30
EUA, GSK
Crianças com idades entre 4–11anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona100, 200 µg/d,
IPO (n=351)
Placebo, IPO (n=86)
VEF1, PFE Yes Yes
67
Pedersen 2010,31
Bulgária,
Alemanha,
Hungria, Polônia,
Romênia, Rússia,
África do Sul,
Espanha, Ucrânia,
Nycomed
Crianças com idades entre 6–11 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Ciclesonida 50, 100, 200
µg/d, IP (n=930)
Placebo, IP (n=150)
PFE Yes Yes
Tabela 1.continuação
Estudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervençãoe controle Desfecho
primário
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática dos
dados
Qaqundah 2006,32
Argentina, Chile,
EUA, GSK
Crianças com idades entre1–<4 anos
com asma
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 200 µg/d,
IP(n=239)
Placebo, IP (n=120)
Escore de
sintomas
Sim Sim
Schokker 2008,33
Paísesbaixos, GSK
and Stichting
Astmabestrijding
Crianças com idades entre1–5 anos
com sintomas de asma
ECRPC, multicêntrico,
6 meses
Fluticasona 200 µg/d,
IP(n=48)
Placebo, IP (n=48)
Escore de
sintomas
Sim Sim
Shapiro 1998a,52
EUA, AstraZeneca
Crianças com idades entre6–18 anos
com asma moderada ou severa
persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 100, 200, 400
µg/d, IPO(n=301)
Placebo, IPO (n=103)
PFE, VEF1 Não Sim
Shapiro 1998b,53
USA, AstraZeneca
Crianças com idades entre4–8 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 0·5, 1·0, 2·0
mg/d, nebulizador (n=134)
Placebo, nebulizador
(n=44)
Escore de
sintomas
Não Sim
Shapiro 2001,34
USA, AstraZeneca
Crianças com idades entre6–17 anos
com asma persistente
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Budesonida 200, 400 µg/d,
IPO(n=183)
Placebo, IPO (n=91)
VEF1 Sim Sim
Silverman 2006,38
Reino Unido e
outros 31 países
AstraZeneca
Crianças com idades entre5–10 anos
com asma moderada persistente
ECRPC, multicêntrico,
3 anos
Budesonida 200 µg/d,
IPO(n=1004)
Placebo, IPO (n=977)
Evento relatado
de asma severa
Sim Sim
Simons
1997,54Canadá,
Crianças com idades entre6–14 anos
com asma
ECRPC, multicêntrico,
1 ano
Beclometasona 400 µg/d,
IPO(n=81)
Responsividade
aérea
Não Sim
68
GSK Placebo, IPO (n=80)
Skoner 2008,35
Argentina, Chile,
EUA, Venezuela,
Sanofi-aventis,
Altana Pharma US,
Nycomed
Crianças com idades entre5–18 anos
com asma moderada persistente
ECRPC, multicêntrico,
1 ano
Ciclesonida 50, 100 µg/d,
IP(n=440)
Placebo, IP (n=221)
Velocidade de
crescimento
Sim Sim
Tabela 1.continuação
Estudo, ano e país
de publicação
Participantes
Tipo de estudo Intervenção e controle Desfecho
primário
Eventos adversos
ITR Coleta
sistemática dos
dados
Skoner 2010,36
USA, Schering-
Plough
Crianças com idades entre 6–11 anos
com asma moderada
ECRPC, unicêntrico, 4
semanas
Mometasona 200, 400, 800
µg/d, IPO (n=38)
Placebo, IPO (n=12)
Cortisol
plasmático
Sim Sim
Skoner 2011,37
USA, Merck
Crianças com idades entre 4–9 anos
com asma moderada persistente
ECRPC, multicêntrico,
52 semanas
Mometasona 100, 200
µg/d, IPO(n=142)
Placebo, IPO (n=45)
Velocidade de
crescimento
Sim Sim
Wasserman 2006,39
USA, GSK
Crianças com idades entre 2–4 anos
com asma requerendo terapia
medicamentosa regular
ECRPC, multicêntrico,
12 semanas
Fluticasona 100, 200 µg/d,
IP(n=219)
Placebo, IP (n=113)
Escore de
sintomas
Sim Sim
ATS: Sociedade Americana do Tórax; IP: Inalador de pó seco; GINA: Iniciativa Global para asma; VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo; IP: Inalador pressurizado; NAEPP:Programa Nacional de
Educação e Prevenção da Asma; NIH: Instituto nacional da Saúde; PFE:Pico de Fluxo Expiratório; ECRCP: Ensaio Clínico Randomizado Controlado por Placebo; ITR: Infecção do Trato Respiratório.
69
Table 2.Risco de pneumonia associado ao uso de corticóides inalatórios em crianças com asma
Study ID Participants affected/
randomized participants
Treatment effect (95% CI)
CI Placebo Risco Relativo Odds Ratio de Peto Diferença de risco Allen 199816 0/219 0/106 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Becker 200617 0/119 0/121 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
Berger 200518 0/92 0/49 UC UC 0 (-0·03 a 0·03)
Berger 200619 0/197 0/99 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
Carlsen 200520 0/79 0/81 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
de Blic 199621 0/20 0/18 UC UC 0 (-0·09 a 0·09)
FLTA2007 200540 0/179 2/83 0·09 (0·01 a 1·92) 0·04 (0·002 a 0·83) -0·024 (-0·06 a 0·01)
FMS30059 200546 2/142 0/69 2·45 (0·12 a 50·29) 4.45 (0·23 a 85·99) 0·01 (-0·02 a 0·04)
Gelfand 200622 0/764 0/254 UC UC 0 (-0.01 a 0.01)
Katz 199823 1/172 0/93 1·63 (0·07 a 39·62) 4·67 (0·08 a 283·50) 0·01 (-0·01 a 0·03)
Kooi 200824 0/25 0/20 UC UC 0 (-0·08 a 0·08)
LaForce 200025 0/164 0/78 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
Levy 200626 0/160 0/81 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
Mackenzie 199327 0/128 3/130 0·15 (0·01 a 2·78) 0·14 (0·01 a 1·31) -0·02 (-0·05 a 0·01)
Martinez 201128 0/143 0/74 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
NCT00163293 201241 1/155 0/84 1·64 (0·07 a 39·69) 4·67 (0·07 a 283·50) 0·01 (-0·02 a 0·03)
NCT00392288 201242 0/174 0/172 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
NCT00569192 201343 1/249 0/111 1·34 (0·06 a 32·74) 4·25 (0·06 a 295·90) 0·004 (-0·01 a 0·02)
NCT00920959 201344 0/304 1/300 0·33 (0·01 a 8·04) 0·13 (0·003 a 6·73) -0·003 (-0·01 a 0·01)
NCT01136382 201445 0/152 0/152 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Nayak 200229 0/237 0116 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Peden 199830 1/351 0/86 0·74 (0·03 a 18·05) 3·48 (0·03 a 480·40) 0·003 (-0·01 a 0·02)
Pedersen 201031 0/927 0/146 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Qaqundah 200632 0/239 0/120 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Schokker 200833 0/48 0/48 UC UC 0 (-0·04 a 0·04)
Shapiro 200134 0/183 0/91 UC UC 0 (-0·02 a 0·02)
Silverman 200638 38/1004 57/977 0·65 (0·43 a 0·97) 0·64 (0·43 a 0·96) -0·02 (-0·04 a -0·00)
Skoner 200835 0/440 0/221 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
Skoner 201036 0/38 0/12 UC UC 0 (-0·11 a 0·11)
Skoner 201137 0/142 0/45 UC UC 0 (-0·03 a 0·03)
Wasserman 200639 0/219 0/113 UC UC 0 (-0·01 a 0·01)
All trials combined 44/7465 63/4150 0·65 (0·44 a 0·94) 0·63 (0·43 a 0·93) -0·001 (-0·003 a 0·002)
UC: unable- Impossível de calcular usando o RR e o OR de Peto devido à ausência de eventos em ambos os grupos.
70
Table 3.Risco de infecções respiratórias associado ao uso de corticoides inalatórios para o tratamento da asma em crianças: análises por
subgrupos
Subgrupos Pneumonia Bronquite Otite média Sisusite
RR (95% CI) Estudo
(n)
RR (95% CI) Estudo
(n) RR (95% CI) Estudo
(n) RR (95% CI) Estudo
(n)
Tipo de CI
Beclometasona
Fluticasona
Budesonida
Mometasona
Ciclesonida
p*=0·71
-
0·43 (0·11 a 1·71)
0·66 (0·44 a 0·97)
-
1·64 (0·07 a 39·69)
0
5
3
0
1
p=0·94
1·56 (0·06 a 37·89)
0·88 (0·74 a 1·04)
1·14 (0·45 a 2·90)
0·90 (0·27 a 3·02)
-
1
6
1
1
0
p=0·80
-
1·12 (0·76 a 1·64)
1·08 (0·86 a 1·34)
0·72 (0·11 a 4·76)
2·17 (0·47 a 9·98)
0
12
2
2
1
p=0·61
1·96 (0·22 a 17·32)
0·84 (0·65 a 1·08)
0·96 (0·56 a 1·65)
1·45 (0·66 a 3·18)
1·08 (0·68 a 1·72)
1
7
3
2
2
Tipo de
dispositivo
IP
IPO
Nebulizador
p=0·52
2.02 (0·23 a 18·41)
0·62 (0·42 a 0·91)
1·34 (0·06 a 32·74)
2
6
1
p=0·92
0.86 (0·45 a 1·63)
0·89 (0·75 a 1·06)
-
4
5
0
p=0·21
1·57 (0·94 a 2·60)
0·92 (0·63 a 1·36)
0·93 (0·61 a 1·43)
7
9
1
p=0·69
0·97 (0·59 a 1·61)
0·86 (0·72 a 1·03)
1·33 (0·44 a 4·03)
6
8
1
Duração do
tratamento
< 6 meses
≥ 6 meses
p=0·75
0·54 (0·17 a 1·76)
0·66 (0·44 a 0·98)
7
2
p=0·85
0.84 (0·47 a 1·48)
0·89 (0·75 a 1·06)
5
4
p=0·54
1.00 (0·66 a 1·52)
1·16 (0·93 a 1·44)
12
5
p=0·32
0·79(0·63 a 1·06)
1·20 (0·89 a 1·61)
4
11
Idade dos
pacientes
< 4 anos
4–18 anos
P=0·38
2.45 (0·12 a 50·29)
0·63 (0·43 a 0·92)
1
8
p=0·87
0.84 (0·43 a 1·61)
0·89 (0·75 a 1·06)
3
6
p=0·97
1·04 (0·78 a 1·39)
1·05 (0·73 a 1·52)
5
12
p=0·60
1·06(0·57 a 1.97)
0·89 (0·74 a 1·07)
3
12
Fonte dos
dados
Publicados
Não
publicados
p=0·94
0·64 (0·43 a 0·95)
0·68 (0·17 a 2.78)
4
5
p=0·84
0·89 (0·74 a 1·08)
0·85 (0·57 a 1·26)
4
5
p=0·66
1·15 (0·78 a 1·69)
1·01 (0·68 a 1·50)
6
10
p=0·84
0·94(0·76 a 1·16)
0·90 (0·62 a 1·29)
7
8
*p: Valor p para a comparação de subgrupos usando o teste qui-quadrado
71
Table3.continuação
Subgrupos Faringite
RR (95% CI) Estudo
(n)
Tipo de CI
Beclometasona
Fluticasona
Budesonida
Mometasona
Ciclesonida
p=0·11
0·83 (0·43 a 1·59)
1·42 (1.01a 1·84)
0·93 (0·82 a 1·06)
0·92 (0·61 a 1·40)
0·83 (0·56 a 1·22)
1
10
4
3
5
Tipo de dispositivo
IP
IPO
Nebulizador
p=0·61
0·91 (0·67 a 1·22)
1·00 (0·89 a 1·12)
1·86 (0·40 a 8·63)
12
10
1
Duração do
tratamento
< 6 meses
≥ 6 meses
p=0·72
0·98 (0·76 a 1·27)
1·04 (0·85 a 1·26)
18
5
Idade dos pacientes
< 4 anos
4–18 anos
p=0·25
1·68 (0·70 a 3.97)
1·00 (0·85 a 1·15)
5
18
Fonte dos dados
Publicados
Não publicados
p=0·51
0·94 (0·84 a 1.06)
1·07(0·74 a 1·51)
11
12
72
FIGURAS
Figura 1. Fluxograma de seleção dos estudos
73
Figura 2. Use de CI e risco de outras infecções respiratórias em crianças com asma
74
Figura 3. Uso de CI e risco de infecções respiratórias em crianças com asma: relação
dose-resposta
75
Tabela suplementar . Avaliação do risco de vieses dos estudos incluídos
Estudo Viés de seleção (geração de sequência e ocultação de
alocação)
Vieses de condução e medição
(cegamento)
Viés de atrição Viés de relato seletivo dos desfechos
Allen 199816 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Baker 199947 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA* NA Becker 200617 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (quasi-ITT população) Baixo
Berger 200518 Não claro (block randomização, mas não detalhes sobre
ocultação de alocação)
Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Berger 200619 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Carlsen 200520 Não claro (randomização por compudor, mas não detalhes sobre
ocultação de alocação)
Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Connett 199348 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA NA
de Blic 199621 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Alto
FLTA2007 200540 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo FMS30059 200546 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Gelfand 200622 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Hofstra 200049 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA NA Jónasson 199850
Não claro (block randomização, mas não detalhes sobre
ocultação de alocação )
Baixo (duplo-cego) NA NA
Katz 199823 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo Kerwin 200851 Não claro (randomização por computador, mas não detalhes
sobre ocultação de alocação)
Baixo (duplo-cego) NA NA
Kooi 200824 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Alto
LaForce 200025 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Levy 200626 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Mackenzie 199327 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo Martinez 201128 Baixo (randomização central) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Alto
Nayak 200229 Não claro (randomização por computador, mas não detalhes
sobre ocultação de alocação)
Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
NCT00163293 201241 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
NCT00392288 201242 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (quasi-ITT população) Baixo
NCT00569192 201343 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (quasi-ITT população) Baixo NCT00920959 201344 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
NCT01136382 201445 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Peden 199830 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo Pedersen 201031 Não claro (randomização por computado) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Qaqundah 200632 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Schokker 200833 Não claro (randomização por computador, mas não detalhes sobre ocultação de alocação)
Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Shapiro 1998a52 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA NA Shapiro 1998b53 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA NA
Shapiro 200134 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Silverman 200638 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo Simons 199754 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) NA NA
Skoner 200835 Baixo (randomização central) Baixo (duplo-cego) Baixo (quasi-ITT população) Alto
Skoner 201036 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo Skoner 201137 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
Wasserman 200639 Não claro (Não detalhes relatadas ) Baixo (duplo-cego) Baixo (ITT população) Baixo
76
4.2 ARTIGO NA VERSÃO INGLÊS
(submetido para a revista JAMA Pediatrics)
77
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA JAMA
Manuscript Checklist
1. Review manuscript submission requirements in these instructions and in our online
manuscript submission and review system.
2. Include a cover letter as an attachment.
3. Designate a corresponding author and provide a complete affiliation, postal/mail
address, telephone and fax numbers, and email address.
4. Provide first (given) and last (family) names, email addresses, and institutional
affiliations for any coauthors.
5. On the title page, include a word count for text only, exclusive of title, abstract,
references, tables, and figure legends.
6. Provide an abstract that conforms to the required abstract format (see specific
Categories of Articles).
7. Doublespacemanuscript and leave right margins unjustified (ragged).
8. Check all references for accuracy and completeness. Put references in proper format
in numerical order, making sure each is cited in sequence in the text.
9. Include a title for each table and figure and onlineonlymaterial (a brief, succinct
phrase, preferably no longer than 10 to 15 words) and explanatory legend asneeded.
10. For reports of original data, include statement from at least 1 named author, but no
more than 2 named authors, that she or he “had full access to all of the data inthe study
and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data
analysis” in the Acknowledgment section at the end of the manuscript.
11. For all reports containing original data, the names and affiliations of all authors (or
other individuals) who conducted and are responsible for the data analysis mustbe
78
indicated in the Acknowledgment section of the manuscript. If the individual who
conducted the analysis is not named as an author, a detailed explanation ofhis/her
contributions and reasons for his/her involvement with the data analysis should be
included.
12. Inform all coauthors that the JAMA editorial office will send an email to each author
with a link to the electronic Authorship Form to be completed after themanuscript is
submitted.
13. Inform all coauthors that each will need to complete the ICMJE Form for Disclosure
of Potential Conflicts of Interest. JAMA will request this disclosure form afterthe
manuscript is submitted.
14. Include all authors' potential conflicts of interest, including relevant financial
interests, activities, relationships, and affiliations in the Acknowledgment section of
the manuscript. The corresponding author is responsible for ensuring that the disclosure
information in the Acknowledgment section of the manuscript is consistentwith that
reported in each author's ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest.
15. Include all sources of financial and material support and assistance along with
detailed information on the roles of each sponsor/funder in each of the
following:“design and conduct of the study;collection, management, analysis, and
interpretation of the data;and preparation, review, or approval of the manuscript” in
theAcknowledgment section of the manuscript.
16. In the Acknowledgment section of the manuscript, include the names, academic
degrees, affiliations, and specific contributions of all persons who havecontributed to
the work reported in the manuscript (eg, data collection, analysis, writing or editing
assistance, review of manuscript) but who do not fulfill authorshipcriteria, and also
indicate whether any compensation was received for such contributions. Written
79
permission must be obtained from all persons named in theAcknowledgment section
and the corresponding author must confirm that such written permission has been
obtained (see also the Acknowledgment statement in theAuthorship Form that must be
completed by the corresponding author).
17. Include a copy of written permission from each individual identified as a source for
personal communication or unpublished data.
18. If appropriate, include information on institutional review board/ethics committee
approval or waiver and informed consent.
19. The reproduction of material (including tables and figures) that was previously
published is discouraged. Original material should be provided, except
underextraordinary circumstances.
20. Include Patient Permission forms for identifiable patient descriptions, photographs,
video, and pedigrees.
21. Review more detailed instructions for specific Categories of Articles.
80
TTILE PAGE
Title of the article: Inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia and other
respiratory infections in children with asthma: a meta-analysis of randomized trials
Word count: Abstract: 349 Text only: 3478
Authors:
Cristine Cazeiro, BSN, Postgraduate Program in Public Health, Faculty of Medicine,
Federal University of Rio Grande, Rio Grande, Brazil
Cristina Silva, MD, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande, Rio
Grande, Brazil
Susana Mayer, MD, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande, Rio
Grande, Brazil
Vanessa Mariany, MD, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande, Rio
Grande, Brazil
Claire Wainwright, MD, Department of Respiratory and Sleep Medicine, Lady Cilento
Children's Hospital; School of Medicine, The University of Queensland, Brisbane,
Australia.
Linjie Zhang, MD, PhD, Postgraduate Program in Public Health, Postgraduate Program
in Health Science, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande, Rio Grande,
Brazil
Corresponding author:
Linjie Zhang, Associate Professor
Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande
Rua Visconde de Paranagua 102, Centro, Rio Grande-RS, Brazil
Telephone/fax: +55 5333030226 e-mail: [email protected]
81
ABSTRACT
IMPORTANCE—Recent studies have shown an increased risk of pneumonia related
to use of inhaled corticosteroids (ICS) in adult patients with chronic obstructive
pulmonary disease, but it remains unclear if such risk may also occur in other patient
populations, particularly children with asthma.
OBJECTIVE: To assess the association between ICS use and risk of pneumonia and
other respiratory infections in children with persistent asthma.
EVIDENCE REVIEW: We searched PUBMED from inception until May 2015 to
identify randomized trials which compared ICS with placebo for at least four weeks in
children with asthma. References of retrieved articles were screened for additional
trials. We also searched ClinicalTrials.gov and databases of pharmaceutical
manufacturers to identify unpublished trials. Four review authors independently
selected trials and assessed risk of bias of each study.
FINDINGS: We included 39 trials involving 13,595 children with persistent asthma, of
which 31 trials with 11,615 participants (7465 ICS-treated, 4150 placebo) contributed
data to the meta-analyses. Nine trials involving 4617 patients reported at least one event
of pneumonia. The meta-analysis of nine trials showed that ICS significantly reduced
the risk of pneumonia compared to placebo (risk ratio (RR) 0.65, 95% CI 0.44 to 0.94).
The results were no longer statistically significant when excluding one trial which
contributed 89% of the weight to the meta-analysisin the sensitivity analysis.Using risk
difference (RD) as effect measure, the meta-analysis including all 31 trials showed no
significant difference in the risk of pneumonia between ICS and placebo groups (RD
-0.1%, 95% CI -0.3% to 0.2%). No significant association was found between ICS and
risk of pharyngitis (23 trials, RR 1.01, 95% CI 0.87 to 1.18), otitis media (17 trials, RR
1.07, 95% CI 0.83 to 1.37) and sinusitis (15 trials, RR 0.89, 95% CI 0.76 to 1.05).
82
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Moderate evidence provided by this
systematic review and meta-analysis suggests no significant association between regular
use of ICS and the risk of pneumonia and other respiratory infections in children with
persistent asthma. These data add to the already considerable body of evidence
suggesting a good safety profile of ICS in children with asthma.
83
INTRODUCTION
Inhaled corticosteroids (ICS) are widely used in the treatment of asthma and
chronic obstructive pulmonary disease (COPD).1,2 Six ICS are currently available
worldwide:3 beclomethasone, budesonide, ciclesonide, flunisolide, fluticasone and
mometasone. They are generally considered safe and well tolerated in both adults and
children.4,5
However, recent studies have raised concerns about increased risk of pneumonia
related to regular use of ICS in adult patients with COPD.6-8 There have been few
studies assessing the association between ICS and risk of pneumonia in patients with
asthma.
A retrospective analysis of individual patient data from 26 AstraZeneca
sponsored randomized trials found a reduced risk of pneumonia in patients (4–78 yr)
with asthma treated with budesonide.9 A recent meta-analysis of ten randomized trials
with a total of 19,098 patients with asthma also showed a protective effect of ICS
against pneumonia.10
However, caution should be taken in interpreting the results of this review.
Firstly, the authors used “pneumonia” or “pneumonitis” as one of the search terms.
Such search strategy might exclude a considerable number of relevant studies given that
pneumonia is not a well-established adverse event of ICS and is less likely to be used as
keyword or subject heading in clinical trials. Secondly, different comparators were used
by the included trials.
Thirdly, the authors limited their literature search to adults, but the largest trial
which contributed 83.1% of the weight included patients aged 5 to 66 years old. No
separate data were available for pediatric patients.
84
Up until now, no study has assessed the possible link between use of ICS and the
risk of other respiratory infections in patients with asthma. Thus, we conducted this
systematic review and meta-analysis of randomized trials to assess the association
between regular use of ICS and risk of pneumonia, as well as other respiratory
infections, in children with asthma. We also investigated the potential effect modifiers,
such as ICS molecules, daily doses, delivery devices, duration of treatment and patient’s
age.
METHODS
We followed the recommendations of the Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement11for writing this
systematic review. The review protocol was registered on PROSPERO
(CRD42015020656).12There are two differences between the previously registered
protocol and this review: "triamcinolone" was added in addition as a search term and
five post hoc subgroup analyses and two post hoc sensitivity analyses were also added.
Search strategy
We searched PUBMED from inception until May 2015 to identify clinical trials.
The search strategy was as follows: asthma AND ("inhaled corticosteroid" OR "inhaled
steroid" OR beclomethasone OR budesonide OR ciclesonide OR flunisolide OR
fluticasone OR mometasone OR triamcinolone).
There was no restriction on language of publication. We also identified
systematic reviews of randomized trials which compared ICS with placebo, by
searching PUBMED and the Virtual Health Library of the Latin American and
Caribbean Center on Health Sciences Information (BIREME) which contains
85
MEDLINE, CENTRAL, LILACS, SciELO, the Cochrane Library, and more than 20
other databases.13
Reference lists of primary studies and systematic reviews were screened for
additional relevant trials. We also conducted searches on the ClinicalTrials.gov and the
databases of two main pharmaceutical manufacturers of ICS (GSK and AstraZeneca) to
identify unpublished trials and to obtain unpublished safety data of the trials.
Study selection
To be included in this review, studies had to meet all of the following criteria: 1)
Study design: randomized controlled trials; 2) Participants: children up to 18 years old
with diagnosis of asthma; 3) Interventions and comparisons: daily use of ICS, delivered
by any type of inhalation device for at least four weeks, compared to placebo delivered
by the same type of device; 4) Outcome measures: at least one of respiratory infections
reported as adverse event. For this review, we defined “clinically diagnosed pneumonia,
with or without radiological confirmation” as the primary outcome. The secondary
outcomes included other respiratory infections, such as pharyngitis, otitis media,
sinusitis, bronchitis, bronchiolitis and influenza.
We excluded cross-over trials, trials which compared ICS to other interventions
without placebo, trials which used ICS plus other drugs and trials which included
children but there were no separate data available for pediatric patients.
Four review authors (CC, SC, MS, MV), divided into two groups, independently
assessed the titles and abstracts of all citations identified by the searches. We obtained
the full articles when they appeared to meet the inclusion criteria or there were
insufficient data in the title and abstract to make a clear decision for their inclusion. The
definitive inclusion of trials was made after reviewing the full-text articles. Any
86
disagreements about study selection were resolved by discussion and, where necessary,
a senior reviewer (ZL) was consulted.
Data extraction and management
Data from the included trials were extracted independently by four review
authors (CC, SC, MS, MV), and cross-checked. A standardized data extraction form
was used to extract the following data: 1) Study characteristics: year of publication,
country and setting of study; 2) Methods: study design, methods of random sequence
generation, allocation concealment and blinding, description of withdrawal, and
adherence to treatment; 3) Participants: sample size, age, sex, and inclusion and
exclusion criteria; 4) Interventions: corticosteroid molecule, daily dose, interval of
administration, duration of treatment, drug delivery device and co-interventions; 5)
Outcomes: we extracted the number of participants affected and the total number of
participants in each treatment arm.
For trials that examined multiple doses of ICS, we combined the active treatment
groups. Intention-to-treat datasets were used whenever available. Given that it is likely
that outcomes for which no events occur in either arm may not be mentioned in reports
of many randomized trials, we considered no events of pneumonia in both arms if the
trial had reported at least one respiratory infection event but not explicitly reporting
pneumonia.
Assessment of risk of bias in included studies
Four reviewers (CC,SC,MS,MV) independently assessed the risk of bias in
included trials by examining the six key domains according to the recommendations of
the Cochrane Collaboration:141) Allocation sequence generation, 2) Concealment of
allocation, 3) Blinding of participants and investigators, 4) Incomplete outcome data, 5)
Selective outcome reporting, and 6) Other sources of bias.
87
We graded each potential source of bias as yes, no or unclear, relating to
whether the potential for bias was low, high or unknown. Any disagreements about
assessment of risk of bias were resolved by discussion and, where necessary, a senior
reviewer (ZL) was consulted.
Data synthesis and statistical analysis
We performed meta-analyses for quantitative data synthesis. The risk ratios (RR)
and 95% CI were used to estimate the risk of adverse events associated with ICS. We
used the random-effects model for pooling RRs and 95% CIs, assuming that the patients
and interventions in clinical trials would have differed in ways that could have impacted
on the results, and therefore the trials would not share a common effect size.14
For trials with no events in one arm, 0·5 was added to each of the four cell
counts of two-by-two tables. Trials with no events in both arms were not included in the
pooled analysis. Given that many outcomes are rare events, we also undertook meta-
analyses using Peto’s odds ratios (OR) as effect size measure.
For the primary outcome “pneumonia”, we also used risk difference (RD) as
effect size measure because risk difference method appears to have advantage over
relative statistics (RR, OR) in that the RD is defined as zero when no events occur in
either arm.14Such trials are therefore included in the pooled analysis. We assessed
heterogeneity in results between trials using the Cochrane Q test (P<0.1 considered
significant) and the I2 statistic.15
We conducted post hoc subgroup analyses based on type of ICS, type of delivery
device (metered-dose inhaler, dry powder inhaler, nebulizer), duration of ICS therapy (≥
6 months, < 6 months), patient’s age (< 4 yr, 4–18 yr) and data source (published data,
unpublished data). The chi-squared test was used for subgroup comparison.
88
To assess dose-response effects of ICS, we conducted a meta-analysis including
only trials which compared directly two or more daily doses. We conducted two post
hoc sensitivity analyses, excluding the trials in which adverse events were not collected
by systematic assessment and the trials which contributed more than 50% of the weight
to the meta-analysis. All meta-analyses were performed using Stata version 11.0 (Stata-
Corp, College Station, TX, USA).
RESULTS
Literature search and study selection
The search strategy identified 2756 unique records from PUBMED. After
screening the titles and abstracts, we retrieved 227 potentially relevant full text articles
for further evaluation. One hundred and fifty-four articles were excluded for reasons
shown in Figure 1.
We identified seven unpublished trials from ClinicalTrials.gov website. Twelve
additional trials were found by checking the reference lists of nine systematic review
articles. Thus, a total of 92 randomized trials comparing ICS with placebo in children
with asthma were selected. Thirty-seven trials did not report safety data and 16 trials did
not report respiratory infections as adverse events.
Thirty-nine trials16-54 involving 13,595 (8945 ICS-treated, 4650 placebo)
children with persistent asthma were therefore included in the review. Thirty-one
trials16-46 involving 11,615 participants (7465 ICS-treated, 4150 placebo) contributed
data to the meta-analyses.
Study characteristics and risk of bias
Table 1 summarizes the characteristics of the 39 included trials. Thirty-two were
published trials,16-39,47-54 but unpublished safety data were obtained through
89
ClinicalTrials.gov website in seven trials.16,20,23,26,27,30,39 Seven were unpublished trials
identified through ClinicalTrials.gov.40-46 All 39 studies were randomized, double-blind,
placebo-controlled trials. Thirty-five16-20,22-35,37-46 were multicentre trials.
Only six trials16-18,35-37 were designed to assess the safety of ICS, while the
remaining 33 trials aimed mainly to assess the efficacy of ICS. Adverse events were
collected by systematic assessment in 29 trials.16,18,20,22-25,29-39,41-43,45-47,50-54 All but four
trials24,28,48,50 were industry funded.
Five ICS molecules (beclomethasone, budesonide, ciclesonide, fluticasone and
mometasone) given at low or medium daily doses were used. Duration of intervention
varied from four weeks to three years.
All 39 trials were stated as randomized; however, only nine published
trials18,20,28,29,31,33,35,50,51described the methods for random sequence generation and
two28,35 described the methods for allocation concealment (eTable 1).
The risk of performance and detection bias was low in all 39 trials because
matching placebos were used for blinding. The risk of attrition bias was also low as
intention-to-treat (ITT) or quasi-ITT population was used for calculating rate of adverse
events in all 31 trials which contributed data to the meta-analyses.
Given that respiratory infections are not well-established adverse events of ICS,
under-reporting of some respiratory infection outcomes might occur. We rated the risk
of outcome reporting bias as high in the three trials21,28,35 because only one type of
respiratory infection was reported.
Use of inhaled corticosteroids and risk of pneumonia
Nine trials23,27,30,38,40,41,43,44,46 involving a total of 4617 participants (2684 ICS-
treated, 1933 placebo) reported at least one event of pneumonia. The meta-analysis of
nine trials showed that ICS significantly reduced the risk of pneumonia compared to
90
placebo (RR 0.65, 95% CI 0.44 to 0.94, p=0.02, I2=0%; Peto’s OR 0.63, 95% CI 0.43 to
0.93, p=0.02, I2=22.1%) (Table 2). Post hoc subgroup analyses did not show significant
effects of ICS molecules, delivery devices, treatment duration, patient’s age and data
source on the size of risk of pneumonia related to ICS (eTable 2).
The post hoc sensitivity analysis excluding one trial38 which contributed more
than 50% of the weight showed no significant association between ICS use and risk of
pneumonia (RR 0.62, 95% CI 0.21 to 1.86, p=0.39, I2=0%; Peto’s OR 0.57, 95% CI
0.17 to 1.89, p=0.36, I2=31.6%). In another post hoc sensitivity analysis, excluding
three trials27,40,44 in which adverse events were not collected by systematic assessment
did not significantly change the results.
Using risk difference as effect estimate, we conducted the meta-analysis
including all 31 trials which reported at least one respiratory infection event. Twenty
three trials16-22,24-26,28,29,31-37,39,42,45,46 did not explicitly reported pneumonia as adverse
events and we considered no events of pneumonia in both treatment arms.
Thus, 44 patients in the ICS group (44/7465, 0.58%) and 63 patients in the
placebo group (63/4150, 1.51%) had pneumonia as adverse events. The summary RD
between the ICS and placebo groups was -0.1% (95% CI -0.3% to 0.2%, p=0.72,
I2=0%) (Table 2). The post hoc sensitivity analysis excluding eight trials17,19,21,26-28,40,44
in which adverse events were not collected by systematic assessment yielded the similar
results.
Use of inhaled corticosteroids and risk of other respiratory infections
Figure 2 shows the results of meta-analyses of secondary outcomes – other
respiratory infections. No significant association was found between use of ICS and risk
of pharyngitis (23 trials,16,18-20,22,23,26,27,29,31,33,34-42,44,45,46RR 1.01, 95% CI 0.87 to 1.18,
I2=19%), otitis media (17 trials,16,18-20,23,26,27,30,32,33,37-41,44,46 RR 1.07, 95% CI 0.83 to
91
1.37, I2=34.2%), sinusitis (15 trials,16,18,22,25,26,29,30,34,37-41,44,46RR 0.89, 95% CI 0.76 to
1.05, I2=0%), bronchitis (9 trials,16,23,27,28,32,37-39,46RR 0.89, 95% CI 0.75 to 1.05, I2=0%)
and influenza (4 trials,16,23,41,45RR 1.12, 95% CI 0.65 to 1.93, I2=0%).
Post hoc subgroup analyses did not show significant effects of ICS molecules,
delivery devices, treatment duration, patient’s age and data source on the treatment
effect size of ICS (eTable 2).
Use of inhaled corticosteroids and risk of respiratory infections: dose-response
relationship
Seventeen trials16,18,19,22,23,29-31,34-37,39,41-43,46 in which two or more daily doses of
ICS were compared had contributed data to the meta-analyses. Five trials16,23,30,39,46 used
fluticasone (100 vs 200 μg/day), three trials18,34,43 used budesonide (200–500 vs 400–
1000 μg/day), one trial29 used beclomethasone (100 vs 200 μg/day), three trials19,36,37
used mometasone (100 vs 200 μg/day) and five trials22,31,35,41,42 used ciclesonide (50–
100 vs 100–200 μg/day).
Three trials compared three daily doses, of which two trials22,31 used ciclesonide
(50, 100 and 200 μg/day) and one trial36 used mometasone (200, 400 and 800 μg/day).
In these three trials, we combined two higher doses into a single group. The meta-
analyses did not show a significant dose-response relationship between ICS and risk of
respiratory infections (eFigure 1).
DISCUSSION
This systematic review and meta-analysis of randomized trials shows that there
is no significant association between regular use of ICS and the risk of pneumonia and
other respiratory infections in children with asthma. ICS molecules, daily doses,
92
delivery devices, treatment duration and patient’s age appear to have no significant
impact on the size of risk of respiratory infections related to ICS use.
In this review, we used two datasets and three different effect size measures
(RR, Peto’s OR and RD) to estimate the risk of pneumonia due to ICS use.The first
dataset includes only nine trials which reported at least one event of pneumonia. The
meta-analysis of nine trials using RR as effect measure shows that ICS use could result
in a 35% reduction in the risk of pneumonia when compared to placebo.
The meta-analysis using Peto’s OR as effect measure yields a similar result.
These results are consistent with those found in a meta-analysis10 of ten trials in which
the majority of participants were adults with asthma. However, caution should be taken
when interpreting these results.
Firstly, meta-analysis may overestimate the incidence of pneumonia when
excluding the trials in which no events of pneumonia were reported in either arm.
Secondly, one trial38contributed 89% of the weight to the meta-analysis and the results
were no longer statistically significant when this trial was excluded in the sensitivity
analysis.
Thirdly, asthma exacerbations could be misclassified as pneumonia given
similar clinical features of the two disorders. It is well known that ICS are more
effective than placebo in reducing the risk of asthma exacerbations,1,4and this may
partly explain the inverse association between ICS use and risk of pneumonia in asthma
patients found by this and previous studies.
The second dataset consists of all 31 trials which reported at least one respiratory
infection event, even if pneumonia was not explicitly mentioned. Using RD as effect
measure, the meta-analysis of 31 trials showsno significant association between ICS use
93
and risk of pneumonia in children with asthma. In this database, we considered no
events in both arms if pneumonia had not been explicitly reported.
The rationale for this strategy is that no events of pneumonia in either treatment
arm were likely not to be mentioned in the trial reports because the majority of trials
were designed to assess the efficacy of ICS and pneumonia was rarely to be considered
as a priori safety endpoint.
On the other hand, if the trial reported at least one respiratory infection event, it
is unlikely that pneumonia, a more severe respiratory infection, could be ignored.
Taking all together, we believe that the meta-analysis based on second dataset may
provide more accurate estimates, suggesting no significant association between ICS use
and risk of pneumonia in children with asthma.
We recognize that the method used for dealing with possibly no events in both
arms is not yet validated, but no other better method is currently available.ICS may
affect local immunity and microbial community in the respiratory tract.55
One cross-sectional study demonstrates that children regularly taking ICS are
almost four times more likely to have oropharyngeal colonization by S. pneumoniae
than those not taking ICS when adjusted for potential confounders.56 An increased
microbial burden in the oropharyngeal area could plausibly lead to a higher risk of
respiratory infections, especially infections of neighborhood sites like pharyngitis, otitis
media and sinusitis.
However, this systematic review does not find a significantly increased risk of
such infections in children with asthma taking ICS. Moreover, no significant association
was found between ICS use and other lower respiratory tract infections such as
bronchitis and influenza.
94
We also explored other potential effect modifiers through subgroup analyses,
and we did not find significant impact of ICS molecules, delivery devices, treatment
duration and patient’s age on the effect size of ICS.
The meta-analysis of 17 trials which compared different doses of ICS does not
show a dose-response relationship between ICS and risk of respiratory infections in
children with asthma. However, only low- to medium- doses of ICS were used in the
trials.
Most of the included trials did not describe the methods for random sequence
generation and allocation concealment. This may raise a concern about the potential
selection bias. However, this potential bias may have no significant impact on the trial
results given that the baseline characteristics were similar between treatment groups in
all included trials.
Under-reporting of adverse events of treatment is common in clinical trials. This
inherent methodological shortcoming of primary trials is the main limitation of all
systematic review of safety data. It may underestimate the rate of adverse events,
however, the risk estimation could not be substantially affected because under-reporting
may occur equally in both treatment arms.
To minimize outcome reporting bias, we obtained additional data for seven
published trials through ClinicalTrials.gov website. Despite that adverse events were
collected by systematic assessment in most of the 31 trials which contributed data to the
meta-analysis, none of the trials explicitly reported the criteria used for diagnosis of
respiratory infections.
A lack of information on diagnosis may raise concerns with the potential bias in
outcome measurement, however, such bias may occur equally in both treatment groups
95
and may have no significant impact on risk estimation. Publication bias is always a
concern in meta-analysis and there is no standard method for detecting it.57
To minimize the potential publication bias, we have attempted to identify the
maximum number as possible of published and unpublished trials through the following
strategies: building an effective search strategy using only two types of search terms
(asthma and inhaled corticosteroids); checking the references of retrieved articles
including systematic reviews to identify additional relevant trials; searching
ClinicalTrials.gov and the databases of GSK and AstraZeneca to identify unpublished
trials.
Moreover, the subgroup analysis based on data source did not find significant
difference in the results between published and unpublished data, suggesting that the
potential publication bias might not substantially affect the results of the review. Given
that this review did not include trials which used higher doses of ICS or ICS plus other
drugs, caution should be taken when extrapolating the findings of this review to these
patients.
The quality of evidence provided by this systematic review could be graded as
“high” due to consistent results (low heterogeneity) across trials, precise pooled effect
estimates (narrow confidence intervals) for most outcomes and directness of evidence
(head-to-head comparisons).58
A lack of dose-response relationship may also strengthen the evidence that there
is no significant association between ICS use and respiratory infections in children with
asthma. However, we downgraded the quality of evidence of this review to “moderate”
due to above-mentioned study limitations and possible publication bias.
96
Further prospective studies assessing the safety of ICS in children with asthma
should include pneumonia and other respiratory infections as a priori outcomes, and
clearly defined diagnostic criteria should be used.
In conclusion, this systematic review and meta-analysis shows no significant
association between regular use of ICS and the risk of pneumonia and other respiratory
infections in children with asthma. These data add to the already considerable body of
evidence suggesting a good safety profile of ICS in children with asthma.
97
ACKNOWLEDGMENTS
Dr. Zhanghad full access to all the data in the study and takes responsibility for
the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. He is currently a research
fellow of National Counsel of Technologicaland Scientific Development (CNPq)–
Brazil.
Dr. Wainwright reported receiving research grantsfrom GlaxoSmithKline and
Novo Nordisk Pharmaceuticals; receiving income on a per patient basis derived from
Pharmaceutical Studies –Vertex Pharmaceuticals Inc., Boehringer-Ingelheim & Ablynx
NV; receiving payments for travel expenses and/or honorarium from Vertex
Pharmaceuticals and Novartis Pharmaceuticals; serving as a consultant for Vertex
Pharmaceuticals Inc., Gilead Sciences, Inc. and Medscape.
There was no external funding for this project.
98
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108
Table 1. Characteristics of included trials
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Allen
1998,16USA,GSK
Patients aged 4–11 yr with persistent
asthma (ATS criteria)
52-week, multicentre,
RDBPCT
(FLD-220 trial)
Fluticasone 100, 200 µg/d,
DPI (n=219)
Placebo, DPI (n=106)
Growth velocity,
height
Yes Yes
Baker 1999,47
USA, AstraZeneca
Patients aged 6 months–11 yr with
moderate persistent asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 0·25, 0·5, 1·0
mg/d, nebulizer (n=386)
Placebo, nebulizer (n=95)
Symptom score No Yes
Becker 2006,17
USA, Canada,
Hong Kong, South
Africa, 7 countries
in Latin America,
Merck
Boys (6.4–9.4 yr) and girls (6.4–8.4
yr) at Tanner stage I with mild
persistent asthma (GINA criteria)
56-week, multicentre,
RDBPCT
Beclomethasone 400 µg/d,
MDI (n=119)
Placebo, MDI (n=121)
Growth velocity,
height
Yes Unclear
Berger 2005,18
USA, AstraZeneca
Infants aged 6–12 months with mild
to moderate persistent asthma or
recurrent wheeze
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 0·5, 1·0 mg/d,
nebulizer (n=92)
Placebo, nebulizer (n=49)
Adrenal function Yes Yes
Berger 2006,19
USA, Schering-
Plough
Children 4–11 yr with persistent
asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Mometasone 100, 200
µg/d, DPI (n=197)
Placebo, DPI (n=99)
FEV1 Yes Unclear
Carlsen 2005,20
Australia, Canada,
Germany, Greece,
Italy, Latvia,
Lithuania, Norway,
UK, GSK
Children aged 12–47 months with
recurrent/persistent asthma
symptoms
12-week, multicentre,
RDBPCT
(FAS30007 trial)
Fluticasone 200 µg/d, MDI
(n=79)
Placebo, MDI (n=81)
Symptom-free Yes Yes
Connett 1993,48
UK
Children aged 1–3 yr with persistent
asthma symptoms
12-week, unicentre,
RDBPCT
Budesonide 200 µg/d, MDI
(n=20)
Placebo, MDI (n=20)
Symptom score No Unclear
de Blic 1996,21
France,
AstraZeneca
Infants aged 6–30 months with
severe asthma
12-week, unicentre,
RDBPCT
Budesonide 2 mg/d,
nebulizer (n=20)
Placebo, nebulizer (n=18)
Asthma
exacerbations
Yes Unclear
109
Table 1.continued
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
FLTA2007 trial
2005,40 USA, GSK
Children aged 4–11 yr with chronic
asthma (ATS criteria)
12-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone 100 µg/d,
DPI(n=179)
Placebo, DPI (n=83)
FEV1, PEF Yes Unclear
FMS30059 trial
2005,46
USA,
Puerto Rico, Chile,
GSK
Children aged 6–23 months with
asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone 100, 200 µg/d,
MDI(n=142)
Placebo, MDI (n=69)
PEF Yes Yes
Gelfand 2006,22
USA, Aventis
Children aged 4–11 yr with persistent
asthma (NIH criteria)
12-week, multicentre,
RDBPCT
Ciclesonide 40, 80, 160
µg/d, MDI (n=768)
Placebo, MDI (n=257)
FEV1 Yes Yes
Hofstra 2000,49 The
Netherlands, GSK
Children aged 6–14 yr with asthma
6-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone 200, 500 µg/d,
MDI (n=25)
Placebo, MDI (n=12)
Lung function
measurements
No Unclear
Jónasson 1998,50
Norway
Patients aged 7–16 yr with mild
asthma
12-week, unicentre,
RDBPCT
Budesonide 100, 200 µg/d,
DPI (n=123)
Placebo, DPI (n=40)
Lung function
measurements
No Yes
Katz 1998,23
Finland, France,
Hong Kong, Isreal,
Italy, Portugal,
Singapore, Spain,
United Arab
Emirates,GSK
Patients aged 1–5 yr with persistent
asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
(FLIT85 trial)
Fluticasone 100, 200 µg/d,
DPI (n=171)
Placebo, DPI (n=92)
PEF Yes Yes
Kerwin 2008,51
Indonesia,
Philippnes,
Thailand,
Singapore, USA,
Patients 6–17 yr with mild asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 180, 200, 720,
800 µg/d, DPI (n=410)
Placebo, DPI (n=106)
FEV1 No Yes
110
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
AstraZeneca
Table 1.continued
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Kooi 2008,24 The
Netherlands
Children aged 2–5 yr with asthma-
like symptoms
6-month, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone200 µg/d, MDI
(n=25)
Placebo, MDI (n=20)
Symptom score Yes Yes
LaForce 2000,25
USA, GSK
Children aged 4–11 yr with persistent
asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone200 µg/d,
DPI(n=164)
Placebo, DPI (n=78)
FEV1, PEF Yes Yes
Levy 2006,26USA,
GSK
Children aged 4–11 yr with ≥ 6
months’ history of asthma requiring
pharmacotherapy
12-week, multicentre,
RDBPCT
(FAP30010 trial)
Fluticasone 200 µg/d, MDI
(n=160)
Placebo, MDI (n=81)
PEF Yes Unclear
MacKenzie
1993,27Austria,
Belgium, Finland,
Germany, Greece,
Ireland, Israel,
Italy, the
Netherlands,
Norway, South
Africa, UK, GSK
Children aged 6–12 yr with asthma 4-week, multicentre,
RDBPCT
(FLIP20 trial)
Fluticasone100 µg/d, DPI
(n=128)
Placebo, DPI (n=130)
Symptom score Yes Unclear
Martinez 2011,28
USA
Patients aged 5–18 yr with mild
persistent asthma (US NAEPP
criteria)
44-week, multicentre,
RDBPCT
(NCT00394329 trial)
Beclomethasone 100 µg/d,
MDI (n=72)
Placebo, MDI (n=74)
PEF Yes Uncelar
Nayak 2002,29
USA, 3M
Children aged 5–12 yr with moderate
symptomatic asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Beclomethasone 100, 200
µg/d, MDI (n=237)
FEV1 Yes Yes
111
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Pharmaceuticals Placebo, MDI (n=116)
NCT00163293 trial
2012,41 Canada,
Hungary, South
Africa, Takeda
Children aged 4–11 yr with mild
persistent asthma.
12-month, multicentre,
RDBPCT
Ciclesonide 200, 400 µg/d,
MDI (n=155)
Placebo, MDI (n=85)
Asthma
exacerbations
Yes Yes
Table 1.continued
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
NCT00392288 trial
2012,42 USA,
Hungary, Mexico,
Poland, Russian
Federation, South
Africa, Nycomed,
Sanofi
Children aged 4–<12 yr with
persistent asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Ciclesonide 100, 200 µg/d,
MDI (n=349)
Placebo, MDI (n=172)
FEV1 Yes Yes
NCT00569192 trial
2013,43 India,
Allergan
Children aged 12 months–8 yr with
mild to moderate persistent asthma
(NIH criteria)
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 0·27, 0·50
mg/d, nebulizer (n=246)
Placebo, nebulizer (n=110)
Symptom score Yes Yes
NCT00920959
trial, 2013,44 USA,
11 centers in Latin
America, GSK
Children was aged between 4–11 yr
with asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone 100 µg/d,
DPI(n=304)
Placebo, DPI (n=300)
PEF Yes Unclear
NCT01136382 trial
2014,45 USA,
Bilgaria, Hungary,
Latvia, Poland,
Children aged 6–<12 yr with asthma 6-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 400 µg/d,
MDI(n=152)
Placebo, MDI (n=152)
PEF Yes Yes
112
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Romania, Slovakia,
South Africa,
AstraZeca
Peden 1998,30
USA, GSK
Children aged 4–11 yr with
persistent asthma (ATS criteria)
12-week, multicentre,
RDBPCT
(FLTA2006 trial)
Fluticasone100, 200 µg/d,
DPI (n=351)
Placebo, DPI (n=86)
FEV1, PEF Yes Yes
Pedersen 2010,31
Bulgaria, Germany,
Hungary, Poland,
Romania, Russia,
South Africa,
Spain, Ukraine,
Nycomed
Children aged 6–11 yr with persistent
asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
(RAINBOW trial)
Ciclesonide 50, 100, 200
µg/d, MDI(n=930)
Placebo, MDI (n=150)
PEF Yes Yes
Table 1.continued
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Qaqundah 2006,32
Argentina, Chile,
USA, GSK
Children aged 1–<4 yr with asthma 12-week, multicentre,
RDBPCT
Fluticasone 200 µg/d,
MDI(n=239)
Placebo, MDI (n=120)
Symptom score Yes Yes
Schokker 2008,33
The Netherland,
GSK and Stichting
Astmabestrijding
Children 1–5 yr with asthma-like
symptoms
6-month, multicentre,
RDBPCT
(ASTERISK trial)
Fluticasone 200 µg/d,
MDI(n=48)
Placebo, MDI (n=48)
Symptom score Yes Yes
Shapiro 1998a,52
USA, AstraZeneca
Children was aged 6–18 yr with
moderate to severe persistent asthma
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 100, 200, 400
µg/d, DPI(n=301)
Placebo, DPI (n=103)
PEF, FEV1 No Yes
Shapiro 1998b,53
USA, AstraZeneca
Children was aged 4–8 yr with
persistent asthma (NHI criteria)
12-week, multicentre,
RDBPCT
Budesonide 0·5, 1·0, 2·0
mg/d, nebulizer (n=134)
Placebo, nebulizer (n=44)
Symptom score No Yes
Shapiro 2001,34 Children aged 6–17 yr with persistent 12-week, multicentre, Budesonide 200, 400 µg/d, FEV1 Yes Yes
113
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
USA, AstraZeneca asthma (ATS criteria) RDBPCT DPI(n=183)
Placebo, DPI (n=91)
Silverman 2006,38
UK and other 31
countries
throughout the
world, AstraZeneca
Children aged 5–10 yr with mild
persistent asthma
3-yr, multicentre,
RDBPCT
(START trial)
Budesonide 200 µg/d,
DPI(n=1004)
Placebo, DPI (n=977)
Severe asthma-
related event
Yes Yes
Simons 1997,54
Canada, GSK
Children aged 6–14 yr with asthma 1-yr, multicentre,
RDBPCT
Beclomethasone 400 µg/d,
DPI (n=81)
Placebo, DPI (n=80)
Airway
responsiveness
No Yes
Skoner 2008,35
Argentina, Chile,
USA, Venezuela,
Sanofi-aventis,
Altana Pharma US,
Nycomed
Children aged 5–18 yr with mild
persistent asthma
1-yr, multicentre,
RDBPCT
Ciclesonide 50, 100 µg/d,
MDI(n=440)
Placebo, MDI (n=221)
Growth velocity Yes Yes
Table 1.continued
Study ID, country,
sponsor
Participants
Study design Intervention & control Primary
outcome
Adverse event outcomes
RTI
reported
Systematic data
collection
Skoner 2010,36
USA, Schering-
Plough
Children aged 6–11 yr with mild
asthma
4-week, unicentre,
RDBPCT
Mometasone 200, 400, 800
µg/d, DPI(n=38)
Placebo, DPI (n=12)
Plasma cortisol Yes Yes
Skoner 2011,37
USA, Merck
Children aged 4–9 yr with mild
persistent asthma
52-week, multicentre,
RDBPCT
Mometasone 100, 200
µg/d, DPI(n=142)
Placebo, DPI (n=45)
Growth velocity Yes Yes
Wasserman 2006,39
USA, GSK
Children aged 2–4 yr with asthma
requiring regular maintenance
therapy
12-week, multicentre,
RDBPCT
(FMS30058 trial)
Fluticasone 100, 200 µg/d,
MDI(n=219)
Placebo, MDI (n=113)
Symptom score Yes Yes
114
ATS: American Thoracic Society; DPI: dry powder inhaler; GINA: global initiative for asthma; FEV1: forced expiratory volume in the first second; MDI: metered-dose inhaler; NAEPP: National Asthma Education
and Prevention Program; NIH: National Institutes of Health; PEF: peak expiratory flow; RDBPCT: randomized double-blind placebo controlled trial; RTI: respiratory tract infection.
115
Table 2. Risk of pneumonia associated with use of inhaled corticosteroids in children with asthma
Study ID Participants affected/
randomized participants
Treatment effect (95% CI)
ICS Placebo Risk ratio Peto odds ratio Risk difference
Allen 199816 0/219 0/106 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Becker 200617 0/119 0/121 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
Berger 200518 0/92 0/49 UC UC 0 (-0·03 to 0·03)
Berger 200619 0/197 0/99 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
Carlsen 200520 0/79 0/81 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
de Blic 199621 0/20 0/18 UC UC 0 (-0·09 to 0·09)
FLTA2007 200540 0/179 2/83 0·09 (0·01 to 1·92) 0·04 (0·002 to 0·83) -0·024 (-0·06 to 0·01)
FMS30059 200546 2/142 0/69 2·45 (0·12 to 50·29) 4.45 (0·23 to 85·99) 0·01 (-0·02 to 0·04)
Gelfand 200622 0/764 0/254 UC UC 0 (-0.01 to 0.01)
Katz 199823 1/172 0/93 1·63 (0·07 to 39·62) 4·67 (0·08 to 283·50) 0·01 (-0·01 to 0·03)
Kooi 200824 0/25 0/20 UC UC 0 (-0·08 to 0·08)
LaForce 200025 0/164 0/78 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
Levy 200626 0/160 0/81 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
Mackenzie 199327 0/128 3/130 0·15 (0·01 to 2·78) 0·14 (0·01 to 1·31) -0·02 (-0·05 to 0·01)
Martinez 201128 0/143 0/74 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
NCT00163293 201241 1/155 0/84 1·64 (0·07 to 39·69) 4·67 (0·07 to 283·50) 0·01 (-0·02 to 0·03)
NCT00392288 201242 0/174 0/172 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
NCT00569192 201343 1/249 0/111 1·34 (0·06 to 32·74) 4·25 (0·06 to 295·90) 0·004 (-0·01 to 0·02)
NCT00920959 201344 0/304 1/300 0·33 (0·01 to 8·04) 0·13 (0·003 to 6·73) -0·003 (-0·01 to 0·01)
NCT01136382 201445 0/152 0/152 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Nayak 200229 0/237 0116 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Peden 199830 1/351 0/86 0·74 (0·03 to 18·05) 3·48 (0·03 to 480·40) 0·003 (-0·01 to 0·02)
Pedersen 201031 0/927 0/146 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Qaqundah 200632 0/239 0/120 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Schokker 200833 0/48 0/48 UC UC 0 (-0·04 to 0·04)
Shapiro 200134 0/183 0/91 UC UC 0 (-0·02 to 0·02)
Silverman 200638 38/1004 57/977 0·65 (0·43 to 0·97) 0·64 (0·43 to 0·96) -0·02 (-0·04 to -0·00)
Skoner 200835 0/440 0/221 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
Skoner 201036 0/38 0/12 UC UC 0 (-0·11 to 0·11)
Skoner 201137 0/142 0/45 UC UC 0 (-0·03 to 0·03)
Wasserman 200639 0/219 0/113 UC UC 0 (-0·01 to 0·01)
All trials combined 44/7465 63/4150 0·65 (0·44 to 0·94) 0·63 (0·43 to 0·93) -0·001 (-0·003 to 0·002)
UC: unable to calculate using risk ratio and Peto odds ratio because no events in either group.
116
FIGURE LEGENDS
Figure 1.Flow diagram of study selection
Figure 2.Use of ICS and risk of other respiratory infections
Captions under figure: RTI: respiratory tract infections; ES: effect size; RR > 1 favours
placebo, suggesting a higher risk of respiratory infections in the ICS group
Figure 1. ICS use and risk of respiratory infections: dose-response relationship
Captions under figure: RTI: respiratory tract infections; ES: effect size; RR > 1 favours
lower doses, suggesting a greater risk of respiratory infections in subgroup higher doses
117
FIGURES
Figure 1.Flow diagram of study selection
118
Figure 2.ICS use and risk of other respiratory infections
119
ONLINE-ONLY DOCUMENT
e-Table 1. Assessment of risk of bias in included trials
eTable 2. Risk of respiratory infections associated with use of inhaled corticosteroids in
children with asthma: subgroup analyses
eFigure 1.ICS use and risk of respiratory infections: dose-response relationship
120
eTable 1. Assessment of risk of bias in included trials
Study Selection bias (sequence generation &
allocation concealment)
Performance bias & detection
bias(Blinding)
Attrition bias
(Incomplete outcome data)
Outcome reporting bias (Selective outcome reporting)
Allen 199816 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting bronchitis, otitis, pharyngitis, sinusitis and UTRI,
unpublished data obtained through ClinicalTrials.gov)
Baker 199947 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA* NA Becker 200617 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (quasi-ITT population) Low (reporting pharyngitis and URTI)
Berger 200518 Unclear (block randomization, but no details
reported for allocation concealment)
Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting otitis, pharyngitis and sinusitis)
Berger 200619 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis, otitis, URTI)
Carlsen 200520 Unclear (computer-generated randomization, but
no details reported for allocation concealment)
Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting otitis, pharyngitis and UTRI, unpublished data obtained
through ClinicalTrials.gov) Connett 199348 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA NA
de Blic 199621 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) High (reporting only URTI)
FLTA2007 200540 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonia, otitis, pharyngitis, sinusitis and UTRI) FMS30059 200546 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting sinusitis and viral infections)
Gelfand 200622 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis, sinusitis and UTRI)
Hofstra 200049 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA NA Jónasson 199850
Unclear (block randomization, but no details
reported for allocation concealment)
Low (double-blind) NA NA
Katz 199823 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonias, bronchitis, otitis, pharyngitis and UTRI, unpublished data obtained through ClinicalTrials.gov)
Kerwin 200851 Unclear (computer-generated randomization, but
no details reported for allocation concealment)
Low (double-blind) NA NA
Kooi 200824 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) High (reporting only URTI)
LaForce 200025 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting sinusitis and URTI)
Levy 200626 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting otitis, pharyngitis, sinusitis and UTRI, unpublished data obtained through ClinicalTrials.gov)
Mackenzie 199327 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonias, bronchitis, otitis, pharyngitis and UTRI,
unpublished data obtained through ClinicalTrials.gov) Martinez 201128 Low (central randomization) Low (double-blind) Low (ITT population) High (reporting only bronchitis)
Nayak 200229 Unclear (computer-generated randomization, but
no details reported for allocation concealment)
Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis, sinusitis and UTRI)
NCT00163293 201241 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonia, otitis, pharyngitis, sinusitis and UTRI)
NCT00392288 201242 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (quasi-ITT population) Low (reporting pharyngitis and UTRI)
NCT00569192 201343 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (quasi-ITT population) Low (reporting pneumonia and UTRI) NCT00920959 201344 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonia, otitis, pharyngitis, sinusitis and UTRI)
NCT01136382 201445 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis and UTRI )
Peden 199830 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonia, otitis, sinusitis and UTRI, unpublished data obtained through ClinicalTrials.gov)
Pedersen 201031 Unclear (computer-generated randomization, but
no details reported for allocation concealment)
Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis and UTRI)
Qaqundah 200632 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting bronchitis, otitis, pharyngitis and UTRI)
Schokker 200833 Unclear (computer-generated randomization, but
no details reported for allocation concealment)
Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting otitis and UTRI)
Shapiro 1998a52 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA NA
Shapiro 1998b53 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA NA
Shapiro 200134 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis and sinusitis)
121
Silverman 200638 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pneumonia, bronchitis, otitis, pharyngitis and sinusitis)
Simons 199754 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) NA NA Skoner 200835 Low (central randomization) Low (double-blind) Low (quasi-ITT population) High (reporting only pharyngitis)
Skoner 201036 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting pharyngitis and UTRI)
Skoner 201137 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting bronchitis, otitis, pharyngitis, sinusitis and URTI) Wasserman 200639 Unclear (no details reported for both) Low (double-blind) Low (ITT population) Low (reporting bronchitis, pharyngitis, sinusitis and URTI )
*NA: not applicable due to no reporting of quantitative data of adverse events
122
Table 2. Risk of respiratory infections associated with use of inhaled corticosteroids in children with asthma:
subgroup analyses
Subgroups Pneumonia Bronchitis Otitis media Sinusitis
RR (95% CI) Trial
(n) RR (95% CI) Trial
(n) RR (95% CI) Trial
(n) RR (95% CI) Trial
(n)
Type of IC
Beclomethasone
Fluticasone
Budesonide
Mometasone
Ciclesonide
p*=0·71
-
0·43 (0·11 to 1·71)
0·66 (0·44 to 0·97)
-
1·64 (0·07 to 39·69)
0
5
3
0
1
p=0·94
1·56 (0·06 to 37·89)
0·88 (0·74 to 1·04)
1·14 (0·45 to 2·90)
0·90 (0·27 to 3·02)
-
1
6
1
1
0
p=0·80
-
1·12 (0·76 to 1·64)
1·08 (0·86 to 1·34)
0·72 (0·11 to 4·76)
2·17 (0·47 to 9·98)
0
12
2
2
1
p=0·61
1·96 (0·22 to 17·32)
0·84 (0·65 to 1·08)
0·96 (0·56 to 1·65)
1·45 (0·66 to 3·18)
1·08 (0·68 to 1·72)
1
7
3
2
2
Type of device
MDI
DPI
Nebulizer
p=0·52
2.02 (0·23 to 18·41)
0·62 (0·42 to 0·91)
1·34 (0·06 to 32·74)
2
6
1
p=0·92
0.86 (0·45 to 1·63)
0·89 (0·75 to 1·06)
-
4
5
0
p=0·21
1·57 (0·94 to 2·60)
0·92 (0·63 to 1·36)
0·93 (0·61 to 1·43)
7
9
1
p=0·69
0·97 (0·59 to 1·61)
0·86 (0·72 to 1·03)
1·33 (0·44 to 4·03)
6
8
1
Duration of
treatment
< 6 months
≥ 6 months
p=0·75
0·54 (0·17 to 1·76)
0·66 (0·44 to 0·98)
7
2
p=0·85
0.84 (0·47 to 1·48)
0·89 (0·75 to 1·06)
5
4
p=0·54
1.00 (0·66 to 1·52)
1·16 (0·93 to 1·44)
12
5
p=0·32
0·79 (0·63 to 1·06)
1·20 (0·89 to 1·61)
4
11
Patient’s age
< 4 yr
4–18 yr
P=0·38
2.45 (0·12 to 50·29)
0·63 (0·43 to 0·92)
1
8
p=0·87
0.84 (0·43 to 1·61)
0·89 (0·75 to 1·06)
3
6
p=0·97
1·04 (0·78 to 1·39)
1·05 (0·73 to 1·52)
5
12
p=0·60
1·06 (0·57 to 1.97)
0·89 (0·74 to 1·07)
3
12
Data source
Published
Unpublished
p=0·94
0·64 (0·43 to 0·95)
0·68 (0·17 to 2.78)
4
5
p=0·84
0·89 (0·74 to 1·08)
0·85 (0·57 to 1·26)
4
5
p=0·66
1·15 (0·78 to 1·69)
1·01 (0·68 to 1·50)
6
10
p=0·84
0·94 (0·76 to 1·16)
0·90 (0·62 to 1·29)
7
8
*p: p value for subgroup comparison using chi-squared test
123
Table 2. continued
Subgroups Pharyngitis
RR (95% CI) Trial
(n)
Type of IC
Beclomethasone
Fluticasone
Budesonide
Mometasone
Ciclesonide
p=0·11
0·83 (0·43 to 1·59)
1·42 (1.01 to 1·84)
0·93 (0·82 to 1·06)
0·92 (0·61 to 1·40)
0·83 (0·56 to 1·22)
1
10
4
3
5
Type of device
MDI
DPI
Nebulizer
p=0·61
0·91 (0·67 to 1·22)
1·00 (0·89 to 1·12)
1·86 (0·40 to 8·63)
12
10
1
Duration of
treatment
< 6 months
≥ 6 months
p=0·72
0·98 (0·76 to 1·27)
1·04 (0·85 to 1·26)
18
5
Patient’s age
< 4 yr
4–18 yr
p=0·25
1·68 (0·70 to 3.97)
1·00 (0·85 to 1·15)
5
18
Data source
Published
Unpublished
p=0·51
0·94 (0·84 to 1.06)
1·07 (0·74 to 1·51)
11
12
124
Figure 1. ICS use and risk of respiratory infections: dose-response relationship
RTI: respiratory tract infections; ES: effect size; RR > 1 favours lower doses, suggesting a greater risk
of respiratory infections in subgroup higher doses.
