Upload
nguyendat
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
El angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS
María Cecilia Gallegos, Hugo N. Cabrera, Diego M. Loriente, G. Alfonso y Sandra M. García
Arch. Argent. Dermatol. 56:227-232, 2006
INTRODUCCION
El síndrome POEMS o s índrome de Crow-Fukase es
un raro trastorno multisistémico que ocurre en el con
texto de una discrasia de células plasmáticas y está ca
racterizado por presentar pol ineuropatía (P), organome-
galias (O), endocrinopatía (E), gammapat ía monoclonal
(M) y alteraciones cutáneas (S-skin)^"^.
La relación f isiopatológica entre la constelación de
síntomas y la enfermedad de base no es bien entendi
da, pero estaría relacionada con cambios en los niveles
de citoquinas (IL1 y 6), TNF ct (factor de necrosis tumo-
ral) y VEGF (factor estimulante del crecimiento endote-
liaO -̂". Se presenta un caso que tuvimos oportunidad de eva
luar durante su internación en el Servicio de Cl ín ica
Médica.
CASO CLINICO
Paciente de 40 años de edad, sexo masculino, sin antecedentes familiares ni personales de relevancia.
En 1999 fue internado en el Hospital Español por síndrome febril, poliadenopatías, ascitis y edema de miembros inferiores.
En el año 2000 ingresa en Clínica Médica de nuestro hospital con mal estado general, adenomegalias generalizadas, móviles, hepato y esplenomegalia, edema de miembros inferiores, ascitis.
En la internación se constató polineuropatía motora de miembros superiores e inferiores, arreflexia de miembros superiores y proximal inferior, soplo cardíaco por insuficiencia tricuspídea, impotencia sexual, borramiento del borde de la papila en el fondo de ojo, hipotiroidismo, hernia umbilical, hiperpigmentación generalizada, dedos hipocráticos, leuconiquia y lesiones angiomatosas en piel (Figs. 1, 2, 3 y 4).
Estudios realizados: - Laboratorio de rutina y perfii hormonal.hemaXocxWo: 28%; recuento de glóbulos blancos: 7700 /mm3; GOT: 100 U/1; GPT: 133 U/I; T4, ACTH, estradiol y testosterona disminuidas; prolactina y TSH elevadas. Anticuerpos antitiroglobu-Nna y antiperoxidasa positivos.
Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas. Servicio de Dermatología. Jefe de Servicio: Prof. Dr. Hugo N. Cabrera. Fig. 2: Facie hipertiroidea.
Recibido: 8-9-2006. Aceptado para pubiicación: 12-9-2006. 227
María Cecilia Gallegos y colaboradores
Fig. 3: Leuconiquia y acropaquia.
- Proteinograma electroforético: componente monoclonal IgA con cadenas livianas lambda (Ig A:703 mg/dl).
- 7/1¿7/d/acoaZ'ofc>/77//75/.hepatoesplenomegalia, adenopa-tías mediastinales, axilares, retroperitoneales, ascitis.
- Biopsia transyugular de hígado: hallazgos incaracterísti-cos.
- Centellograma corpora/ fofa/: h\percaptac\ór\a y simétrica en rodillas y tarso, de aspecto metabólico.
- B/ops/as gang//onares{gang\\o supraclaviculare inguinal): folículos linfoides con obliteración de los centros germinativos por una proliferación concéntrica de células foliculares dendríticas con fibrosis hialina, proliferación vascular a nivel de las áreas interfoliculares y la médula del ganglio (enfermedad de Castieman variante hialino-vascular).
- Punc/ón demédu/a ósea:¡ncremenXo leve de plasmocitos (10%) e hiperplasia de la serie megacariocítica con médula reactiva.
- £7i9ír//'í7/77/is'^/a/77a.'polineuropatía axonomielínica severa.
- Punción de líquido ascítico: trasudado. - Biopsia de2 iesiones angiomatosas de piel: a nivel dérmico se observan vasos capilares dilatados, ocupados por una proliferación de células endoteliales que conforman un patrón glomeruloide. Con técnica de PAS se observa la presencia de glóbulos PAS + correspondientes al depósito de globulinas. Por sectores, se observa proliferación de pericitos por fuera de la luz capilar. Diagnóstico: Lesión 1 y 2: angioma capilar glomeruloide (Figs. 5, 6 y 7).
Con estos datos se efectúa el diagnóstico de síndrome POEMS.
Tratamiento: recibió poliquimioterapia (6 ciclos) con ciclofosfamida, vincristina, adriablas-tina y prednisona más hormonoterapia de reemplazo, diuréticos y evacuación de líquido ascítico.
Permaneció en remisión hasta enero del año 2004, cuando fue internado por recaída de su enfermedad de Castieman, por lo que
Fig. 4 : Nevos angiomatosos.
Fig. 5: Dermis. Proliferación de vasos capilares.
228 Arch. Argent. Dermatol.
Angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS
Fig. 6: Proliferación de células endoteliales que conforman un patrón glomeruloide.
Fig. 7: Glóbulos PAS+ por depósito de globulinas.
recibió 6 ciclos de CHOPP y ante la falta de respuesta se administraron anticuerpos monoclonales (3 ciclos de anti CD20 sin respuesta).
En mayo de 2005 ingresa por insuficiencia cardíaca y renal, con ascitis, derrame pleural y pericárdico, desorientación témporo-espacial y cefalea.
Se efectuó TAC cerebral donde sólo se observaba aumento de la intensidad a nivel de los ganglios de la base compatible con fenómenos metabólicos.
El paciente evolucionó con mal estado general , falleciendo por descompensación cardíaca.
DISCUSION
El s índrome POEMS o s índrome de Crow-Fukase es un trastorno multisistémico caracter izado por la asociación de neuropat ía periférica del tipo de las polineuritis sensit ivomotoras, organomegal ia, endocr inopat ía, gammapat ía monoclonal y diversos signos cutáneos^ ^.
Los 2 primeros casos fueron descritos por Crow en 1956 y Fukase 1968, respectivamente^
En 1968, Shimpo y colaboradores refirieron un caso con plasmoci toma extra-medular^".
En 1977 se lo denominó s índrome de Takatsuki. También se lo fia l lamado s índrome PEP (polineurit is, edema y discrasia de células p lasmát icas)^ " .
En 1980, Bardwick y colaboradores propusieron el uso del acrónimo POEMS (pol ineuropat ía, organomegal ia , endocr i nopat ía, gammapat ía monoclonal y cambios cutáneos-S/<7/7)^2. Los autores consideran la presencia de por lo menos 3 elementos como necesarios para diagnost icar este síndrome^.
La morbimortal idad depende de la alteración en la función de los órganos.
La edad de inicio se encuentra entre la 5ta y 6ta década de la v ida, con una re lac ión ent re h o m b r e s y mu je res de 2 ,5 :1 . Es más frecuente entre los japoneses^.
Este s índrome t iene una afectación mult isistémica, como puede observarse en la Tabla P.
La manifestación sistémica más frecuente es la pol ineuropat ía, que es s imétrica y bilateral, afecta nervios sensit ivos y motores, se inicia distalmente y se ext iende hacia proximal progresivamente.
Generalmente no afecta los pares craneales. Los pacientes pierden la sensación térmica y hay disminución de los reflejos profundos en los tendones. Hay también degeneración axonal y desmiel in ización^
En el caso de nuestro paciente fue el s ín toma de presentación, constatándose arreflexia de miembros superiores y proximal inferior e hiporreflexia aqui l iana.
En cuanto a la organomegal ia , el h ígado, los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos más frecuentemente afectados. El aumento de tamaño es secundario a cambios consistentes con la enfermedad de Castle-man^.
El paciente presentaba hepato, espleno y pol iadeno-megal ias al examen cl ínico y por tomograf ía computa-
Tomo 56 n- 6, Noviembre-Diciembre 2006 229
María Cecilia Gallegos y colaboradores
TABLA I
AFECTACION MULTISISTEMICA DEL SINDROME POEMS
DIscraslas sanguíneas
MIeloma os teosc lé ro t i co a is lado Enfermedad de Cast ieman Mieloma múl t ip le
P lasmoc i toma Gammapat ía monoc lona l Macrog lobu l lnemia de Waldens t rom
Leucemia Cr iog iobu l inemia
Sistema nerv ioso
Pol ineuropat ía
Sistema nerv ioso cent ra l Edema cerebral
Ami lo idos is paqu imen íngea
Esclerosis lateral amio t ró f i ca Paquimening i t is c rón ica
Sistema renal
G lomeru lonef r i t i s mesang io l í t i ca Sistema endocr ino
H ipogonad ismo
H ipopara t i ro id ismo Hipo t i ro id ismo
S índrome carc ino ide Sistema card iovascu lar
Miocard iopat ía
Estenosis arter ial coronar ia
F ibromas va lvu lares aór t i cos Estenosis arter ial aguda Hiper tensión arterial pu lmonar
Vasculopat ía pro l i ferat iva Calc i f icac ión vascu lar prematura
Organomegal ia
Hepatomegal ia Sistema ocular
Papi ledema
Otros
Lupus er i tematoso S índrome de Sweet
da; la biopsia ganglionar fue la que permitió certificar el diagnóstico de enfermedad de Cast ieman.
Está descrito que la punción hepática en estos pacientes es normal, y así ocurrió en este caso, donde la punción transyugular de hígado reveló hallazgos inca-racterísticos.
La endocrinopatía más común afecta a la función go-nadotropa y sería debida al aumento de estrógenos, ocasionando ginecomastia e impotencia en el varón y amenorrea en la mujer. Se describen también hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hiperpro-lactinemia, diabetes o intolerancia a la glucosa y síndrome carcinoide^^.
En este paciente se constataron alterados los valores de hormonas tiroideas, prolactina, ACTH, estradiol y testosterona. Pudieron evidenciarse cl ínicamente hiper-tricosis, hiperpigmentación difusa, g inecomast ia y exof-talmos. El paciente, además, refería impotencia sexuaP.
Este síndrome se asocia a discrasia de células plas-
TABLA II
MANIFESTACIONES CUTANEAS DEL SINDROME POEMS
Frecuentes H iperp igmentac ión
Edema Hiper t r icos is Engrosamien to cu táneo H iperh id ros is
Relat ivamente f recuentes
A n g i o m a s e rup t i vos H ipocra t i smo d ig i ta l
Leucon iqu ia Ocas iona les
Fenómeno de Raynaud
Ac roc ianos i s Xeros is
Telangiectas ias L ivedo-vascu l i t i s
Escaras Queratos is sebor re icas Paqu idermatog l l f ia
Vascul i t is Co lo rac ión amar i l lenta pa lmop lan ta r
A lopec ia Uñas de Ferry
máticas, generalmente mieloma osteosclérotico o enfermedad de Cast leman.
Este último es un raro desorden linfoproliferativo sis-témico de células B que puede presentarse como una masa mediastinal asintomática o adenopat ías localizadas. Está caracter izada por una hiperplasia nodular lin-foide angiofolicular marcada, proliferación capilar e infiltración de células plasmáticas^. Su et iología es desconocida, pero se lo asocia con el herpes virus t ipo 8 y una desregulación del s istema inmune con IL-6 e levada ' ^
En cuanto a la afectación cardiológica, se ha descrito la presencia de miocardiopat ía, estenosis arterial coronaria y f ibromas valvulares aórt icos, estenosis arterial aguda, hipertensión arterial pulmonar, calcif icación vascular prematura.
Durante su internación, el paciente presentaba un soplo sistólico en mesocardio y en el ecocardiograma se constató una insuficiencia t r icuspídea.
En algunos casos existe insuficiencia renal provocada por proliferación mesangial y engrosamiento de las paredes de los capi lares^
El edema de papila secundario a hipertensión endo-craneal, a vasculit is o a infiltración de células plasmáticas es la alteración ocular más habitualmente asociada. En este caso, había borramiento del borde de la papila en el fondo de ojo.
Las manifestaciones cutáneas pueden observarse en la Tabla IP.
La h iperp igmentac ión es el s igno más f recuente (90%) y puede ser general izada y homogénea, o bien de predominio acral.
El edema localizado en las extremidades inferiores o
230 Arch. Argent. Dermatol.
Angioma glomeruloide como marcador del síndrome POEMS
generalizado (90%) puede llevar a una induración localizada o difusa de la piel.
La hipertricosis (80%) se ve en cara y ocasionalmente puede ser difusa y suele estar consti tuida por pelo terminal o vello. También se describe alopecia^.
La hiperhidrosis general izada o palmoplantar completa la serie de los cinco signos cl ínicos cutáneos más frecuentes.
El hipocratismo digital se acompaña de leuconiquia.
Los angiomas cutáneos aparecen durante el curso de la enfermedad y se caracterizan por pápulas angiomatosas rojizas, cupuli formes, f i rmes, de escasos milímetros de diámetro. Típicamente se sitúan en tronco y porción proximal de extremidades. Su aparición es eruptiva en semanas a meses. Se observan entre un 24 a 44% de los pacientes. Se lo considera marcador específico del s índrome POEMS^^^''^'^
Histopatológicamente estos angiomas l lamados "glo-meruloides" están conformados por espacios vasculares dilatados, ocupados por una proliferación de células endoteliales que conforman un patrón similar al glomé-rulo renal, a nivel de dermis papilar. En algunos sectores se observa proliferación de pericitos por fuera de la luz capilar. Con la técnica de PAS se observa la presencia de glóbulos PAS + correspondientes al depósito de inmunoglobulinas séricas dentro del c i toplasma de las células endoteliales^''-'^
Podría tratarse de una variante especial de angioen-doteliomatosis reactiva en la que la arquitectura glomeruloide es más prominente, quizá como consecuencia de la estimulación endotelial por las inmunoglobul inas depositadas, o de una proliferación reactiva en respuesta al estímulo angiogénico circulante existente en los pacientes con síndrome de POEMS'" .
En estos pacientes también se observan hemangio-mas compatibles histológicamente con los nevos rubíes convencionales. Estas 2 lesiones pueden representar estadios distintos del mismo proceso''*.
En este paciente se presentaron todos los signos dermatológicos mencionados, excepto la hiperhidrosis qué no pudimos constatar
De las 2 lesiones angiomatosas localizadas en dorso, que fueron biopsiadas, el paciente no tenía registro previo, desconociéndose t iempo de evolución. Eran papulosas, de escasos mil ímetros de diámetro, rojo-azuladas, duras a la palpación.
Un origen vascular de esta entidad podría explicar el fenómeno de Raynaud, el hipocrat ismo digital, el aspecto de livedo, incluso la necrosis y quizás la esclerosis de los tegumentos, así como el carácter acral dominante de las manifestaciones, pero no explicaría todas las anomalías cutáneas.
El hiperestrogenismo podría explicar la hiperpigmentación en zonas fotoexpuestas, el edema, los angiomas y la leuconiquia, pero no la hipertricosis.
Las manifestaciones cutáneas infrecuentes son: telan-
Tomo 56 n- 6, Noviembre-Diciembre 2006
giectasias faciales, xerosis, livedo reticular de miembros inferiores, queratosis seborreicas eruptivas, coloración amarillenta de las palmas y plantas, paquidermatogllfia, vasculitis con aspecto de púrpura, lesiones ulceronecróti-cas sobre placas esclerosas con imagen histológica de vasculitis trombosante, problemas tróficos de origen arterial, lesiones angioproliferativas simulando histiocitomas generalizados, alopecia y uñas de Terry^.
La evolución de las manifestaciones cutáneas suele ser independiente del tratamiento de la discrasia sanguínea. El tipo de discrasia plasmocitaria no condiciona uno u otro signo cutáneo.
En cuanto a la fisiopatogenia del síndrome, no es clara, en especial la de sus manifestaciones cutáneas. Quizás intervendrían sustancias aún no identificadas liberadas por los plasmocitos tumorales.
La 11-6 se ha observado depositada en las células endoteliales de los angiomas cutáneos, en el líquido cefalorraquídeo y también en losglomérulos, las células mesan-giales, capilares e intersticio del riñon y líquido de ascitis^.
Se ha constatado un aumento sérico de IL-1beta, IL-6 y TNF-a y VEGF que se correlacionaría bien con el curso clínico del s índrome^^^
El TGF-1 beta estaría disminuido, por lo que sería insuficiente para contrarrestar los efectos nocivos de las in-terleuquinas antes mencionadas.
Se postula que la presencia de citoquinas como la IL-6 o el T N F a sería la respuesta a una reacción inmunológica creada por un anticuerpo desconocido secretado por las células discrásicas, o bien por la angiopatía microvascu-lar«.
El aumento de VEGF podría llevar a la proliferación vascular y al aumento de permeabilidad vascular, lo cual permite el depósito de material derivado de las células plas-máticas''-^'^
Se observó un incremento de lL-6 precediendo al empeoramiento de síntomas clínicos como el edema o el derrame pleural o cardíaco, y su disminución tras elevadas dosis de metilprednisolona. Esto permite deducir que las concentraciones de IL-6 serían un marcador útil para predecir la actividad de la enfermedad^ .̂
El estudio microscópico del nervio periférico es importante para poder establecer el vínculo entre la neuropatía periférica y la disglobulinemia. Se observó la evidencia indirecta del depósito de una inmunoglobulina monoclonal en el endoneuro, con una tinción positiva por inmu-nofluorescencia directa de anti IgG lambda en la vaina de mielina. Ultraestructuralmente, se han demostrado imágenes de falta de compactación de las lámelas de mielina. Estos hallazgos permiten relacionar casi específicamente la polineuropatía y la disglobulinemia^ 3 ' ^ .
Algunos autores consideran el síndrome POEMS como un verdadero síndrome paraneoplásico relacionado necesariamente con una discrasia plasmocitaria. Estaría mediado por una inmunoglobulina monoclonal, por ella misma o por una o varias sustancias de origen plasmocitario,
231
María Cecilia Gallegos y colaboradores
diferentes a las inmunoglobulinas. Esta teoría se basa en
la regresión de la sintomatología clínica tras el tratamiento
de la discrasia.
En cuanto a los diagnósticos diferenciales, deben rea
lizarse con la esclerodermia y con la enfermedad de Ray
naud. Por las lesiones vasculares debe efectuarse con el
sarcoma de Kaposi, angiomatosis bacilar y entidades ca
racterizadas por una proliferación vascular intravascular
como el granuloma piógeno intravascular, tumor de Dabs-
ka, angioma en ovillo y la hiperplasia endotelial papilar in-
travascular*'".
Cuando se sospecha clínicamente la presencia de este
síndrome deben efectuarse diversos estudios para esta
blecer que órganos son los afectados.
Estos estudios deben incluir proteinograma electrofo
rético e inmunofijación y, además, glucemia, test de tole
rancia a la glucosa, dosajes hormonales, eritrosedimenta
ción, radiografías óseas, biopsia de médula ósea, biopsia
de ganglio, electromiograma y biopsia de nervio, punción
de líquido ascítico, ECG, ecocardiograma, punción de LCR,
fondo de ojo, biopsia de piel y otros estudios según el cua
dro clínico del paciente. Sería de interés poder efectuar
dosajes de citoquinas y factores de crecimiento.
El tratamiento básicamente se efectúa con corticoides
y quimioterapia. Publicaciones actuales postulan adicio
nar anti CD202 '9-22.
El pronóstico depende de la extensión del desorden
de las células plasmáticas (desde el momento del diag
nóstico los pacientes tienen un promedio de sobrevida de
8 años).
CONCLUSION
El síndrome POEMS es un desorden complejo aso
ciado a discrasia de células plasmáticas. El mecanismo
por el cual dichas células llevan al desarrollo del s índro
me no es bien entendido, postulándose que ésto sería
provocado por el aumento de la IL Ibe ta , IL6, T N F a y
VEGF
El hemangioma glomeruloide es una prol i feración
vascular característica que podría considerarse marca
dor específico de s índrome POEMS.
BIBLIOGRAFIA
1. Nakanishi, T ; Sobue, I.; Toyokura, Y. et al: The Crow-Fukase
syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology 1984; 34:
712-720.
2. Cosacov, R.M.; Díaz Moyano, O.; Cassina, M.: Síndrome de
POEMS. Rev Fac Cieñe Med Córdoba 1999; 56: 113-121.
3. Giménez Arnau, A.M.; Pou Serradell, A.; Giménez Camarasa,
J.M.: Síndrome POEMS o síndrome de Crow-Fukase. Piel 1999;
13: 57-65.
4. Watanabe, O.; Arimura, K.; Kitayima, I. et al: Greatly raised vas
cular endotelial growth factor (VEGF) in POEMS syndrome. Lan-
cet 1996; 347: 702.
5. Watanabe, O.; Maruyama, I.; Arimura, K. et al: Overproduction
of vascular endothelial growth factor / vascular permeability fac
tor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle
Nerve1998 ; 21 : 1390-1397.
6. Ahmed, I.: Clinicopathologic challenge. Glomeruloid hemangioma
(polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
gammopathy, and skin changos. POEMS syndrome). Int J
Dermatol 2006; 45:179-181.
7. Rose, C ; Zandecki, M.; Copin, M.C. et al: Report on six patients
with unusual clinical signs, elevated levéis of cytokines, mac-
rophage involvement and chromosomal aberrations of bone
marrow plasma cells. Leukemia 1997; II: 1318-1323.
8. Gherardi, R.K.; Belec, L.; Fromont, G. et al: Elevated levéis of
IL-1 beta and IL-6 in serum and increased of IL-1 beta mRNA in
lymph nodes of patients with polyneuropathy, organomegaly,
endocrinopathy M protein and skin changes (POEMS) syndrome.
Blood 1994; 83: 2587-2593.
9. Crow, R.S.: Peripheral neuritis in myelomatosis. R Med J 1956;
2: 802-804.
10. Shimpo, S.; Nishitami, H.;Tsunemura,T.: Solitary plasmocytoma
with polyneuritis and endocrine disturbance. Jpn J Clin Med
1968; 26: 2444-2456.
11. Saikawa, S.: On the etiology of "PEP" syndrome (a peculiar pro-
gressive polyneuritis associated with pigmentation, edema,
plasma cell dyscrasia). Med J Kagoshima Unlv 1980; 32: 219-
243.
12. Bardwick, P.A.; Zaifler, N.J.; Gilí, G.N. et al: Plasma cell dyscra
sia with polyneuropathy organomegaly, endocrinopathy, M pro
tein and skin changes: the POEMS syndrome: report on two
cases and review of the literature. Medicine 1980; 59: 311-322.
13. Belec, L.; Mohamed, A.S.; Authier, F.J. et al: Human herpes vi
rus 8 infection in patiens with POEMS syndrome associated
multicentric Castieman's disease. B lood 1999; 93: 3643-3653.
14. Bolognia, J.L.; Jorizzo, J.L.; Rapini, R.: Dermatology Mosby.
2003.
15. Tsai, C.Y.; Lai, C.H.; Chan, H.L; Kuo, T.T.: Glomeruloid heman
gioma. A specific cutaneous marker of POEMS syndrome. Int J
Dermatol 2001; 40: 403-406.
16. González, TM.L.; Sandoval Pereira, R; Rueda Plata, R.: He
mangioma glomeruloide y su significado. Rev Asoc Co lomb
Dermatol 1999; 7:83-84.
17. Yamamoto, T ; Kuroda, M.; Nishioka, K.: Increased serum level
of vascular endotelial growth factor in Crow-Fukase syndrome.
Acta Derm Venereol 2001; 8 1 : 317-318.
18. Vital, C. et al: Crow-Fukase (Poems) syndrome: a study of pe
ripheral nerve biopsy in 5 new cases. J Peripher Nerv Syst
2003; 8: 136-144.
19. Corbellino, M.; Bestetti, G.; Scalamogna, C : Long-term remis-
sion of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related multicen
tric Castleman disease with anti-CD20 monoclonal antibody
therapy B lood 2001; 98: 3473-3475.
20. Ocio, E.M.; Sánchez-Guijo, F.M.; Diez-Campelo, M. et al: Effi-
cacy of rituximab in an aggressive form of multicentric Castleman
disease associated with immune phenomena. A m J Hematol
2005; 78: 302-305.
2 1 . Marcelin, A.G.; Aaron, L.; Mateus, C : Rituximab therapy for HIV-
associated Castleman disease. B lood 2003; 12: 2786-2788.
22. Dispenzieri, A.: POEMS Syndrome. Hematology 2005:360-367.
Dirección posta l :
M.C. Gallegos
Soler 50. 7? B
1704 Ramos Mejía
Pela, de Buenos Aires
232 Arch. Argent. Dermatol.