Elementos Basicos Imuno

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REUMATOLOGIA CLÍNICA

O reumatologista revisita os:

Elementos básicos da auto-imunidade em Reumatologia

INTRODUÇÃO

Diversas doenças reumatológicas têm como substratofisiopatológico a auto-imunidade, os eventos chaves noseu desenvolvimento são o reconhecimento de antíge-nos próprios por linfócitos auto-reativos, a ativação des-tas células para proliferarem e se diferenciarem em célu-las efetoras e o dano tecidual causado pelas célulasefetoras e seus produtos (Quadro 1).

A auto-imunidade resulta em uma falha ou interrup-ção em um dos mecanismos normalmente responsáveispara manter a autotolerância em células B, células T ouem ambas. A perda da autotolerância pode resultar emseleção ou regulação anormal dos linfócitos auto-reativose por anormalidades no modo pelo qual os antígenospróprios são apresentados ao sistema imunológico.

Os principais fatores que contribuem para o desen-volvimento de auto-imunidade são a suscetibilidade ge-nética e os desencadeantes ambientais, como as infec-ções. Todavia, a etiologia da maioria das doenças auto-imunes permanece desconhecida.

Vários mecanismos podem ser responsáveis pelodano tecidual em diferentes doenças auto-imunes. Es-tes incluem: complexos imunes, linfócitos T auto-reativose auto-anticorpos circulantes.

As reações auto-imunes iniciadas contra um antíge-no próprio podem lesar tecidos resultando na liberaçãoe alterações de outros antígenos teciduais, com exacer-bação da doença, justificando a possibilidade da progres-são e sua cronificação. Isso é caracterizado como pro-pagação de epítopo.

GENÉTICA NA AUTO-IMUNIDADE

A maioria das doenças auto-imunes é poligênica, eos indivíduos afetados herdam múltiplos polimorfismosgenéticos que contribuem para a suscetibilidade a doen-ças, alguns destes polimorfismos são associados a di-versas doenças auto-imunes, sugerindo que os genescausadores influenciam mecanismos gerais da imunor-regulação e autotolerância. Entre os genes, a associa-

ção mais forte ocorre com MHC, principalmente os daclasse II.

Alguns estudos mostram que alguns dos alelos doHLA ocorrem com freqüência mais alta nesses pacien-tes de que com a população em geral. Como exemplos,podemos citar a artrite reumatóide (associada ao HLADR4), o lúpus eritematoso sistêmico (ao HLA DR2 e DR3)e a espondilite anquilosante (ao HLA B27).

A mais forte dessa associação seria com o HLA B27com artropatias soronegativas, com destaque para aespondilite anquilosante. Entretanto, a expressão de umgene HLA em particular, não é por si só, como fator pre-ponderante ao desenvolvimento de tal patologia, uma vezque a maioria dos indivíduos que o possuem, não desen-volverão a doença, se observados de forma prospectiva.

Existem mutações que predispõem a mudanças nosistema imune e desenvolvimento de doenças reumato-lógicas, estudados em camundongos. Os mesmos queportam mutações homozigóticas do gene fas ou ligantedo fas forneceram a informação que a falha da mortecelular programada-apoptose resulta na auto-imunida-de, provavelmente provocada por acúmulo de células Bauto-reativas Esse camundongos apresentam prolifera-ção de auto-anticorpos e nefrite.A deficiência de inter-leucina-2 (IL2) da cadeia α ou β desenvolvem anemiahemolítica auto-imune com auto anticorpos anti-DNApositivos. Deficiências genéticas das proteínas C1q, C2e C4 se associam a doenças como o LES. A artrite reu-matóide é associada a variantes da proteína tirosina fos-fatase (PTPN22), sendo este o gene mais comum asso-ciado a auto-imunidade.

Carina Mori Frade GomesMédica especializanda (E1) do Serviço de Reumatologia do Hospital doServidor Público Estadual de São Paulo - Francisco Morato de Oliveira(HSPE-SP “FMO”).

Glauce Leão LimaMédica residente (R3) do Serviço de Reumatologia do Hospital doServidor Público Estadual de São Paulo (HSPE-SP “FMO”).

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INFECÇÕES E AUTO-IMUNIDADE

Há evidências que infecções virais e bacterianas contri-buam para o desenvolvimento e exacerbação de uma do-ença auto-imune. Em pacientes é comum o aparecimentodessas patologias ser associado a quadros infecciosos e,em modelos animais, a lesão tecidual relacionada a auto-imunidade melhorar após a extinção do foco infeccioso.

As infecções podem produzir respostas naturais querecrutam leucócitos para resposta imune local, podendoocorrer ativação de células inespecíficas para determi-nado patógeno, com a denominação de ativação espec-tadora.

De outra forma, microrganismos podem conter antí-genos que reagem de maneira cruzada com antígenospróprios, podendo resultar em reações contra os mes-mos. Este fenômeno é denominado de simulação mo-lecular. Como exemplo, pode-se citar a febre reumática,causada por anticorpos antiestreptocócicos com as pro-teínas miocárdicas.

Além disso, podem ser ativadas as células “toll like”,levando a produção de citocinas ativadoras de linfócitos,demonstrados em modelos murinos de lúpus eritematososistêmico (LES).

Tais relações ainda precisam ser mais estudadas e

avaliadas para serem melhor estabelecidas na patogê-nese das doenças auto-imunes.

INFLUÊNCIA HORMONAL

Em algumas patologias, a influência hormonal parecedesempenhar um papel significativo. Por exemplo, o LESacomete muito mais mulheres do que homens. Essasmulheres geralmente no início do quadro são jovens, emidade fértil. Entretanto, não há ainda uma correlação bemestabelecida se essa doença tem como fator o gênerofeminino ou a presença maior de hormônios sexuais.

DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS

As doenças mediadas por anticorpos são produzi-das por anticorpos que se ligam a antígenos em células,ou em tecidos extracelulares; ou por complexos antíge-no-anticorpo que se formam na circulação e são deposi-tados nas paredes dos vasos

ANTICORPOS CONTRA CÉLULAS E ANTÍGENOSTECIDUAIS

Os anticorpos contra antígenos celulares ou matriz

Quadro 1 - Classificação das doenças Imunológicas(2)

Tipo de hipersensibilidade Mecanismos imunológicos Mecanismos de lesão tecidual edoença

Hipersensibilidade imediata. Tipo I Anticorpo IgE Mastócitos e seus mediadores(aminas vasoativas, mediadoreslipídicos, citocinas)

Mediada por anticorpo: Tipo II Anticorpos igM e IgG contra antígenos Opsonização e fagocitose de células.da superfície celular ou da matriz Recrutamento e ativação de leucócitosextracelular (neutrófilos, macrófagos) mediados por

complemento e receptor a FcAnormalidades em funções celulares,p.ex., sinalização por receptoreshormonais

Mediada por complexos imunes Complexos imunes de antígenos Recrutamento e ativação de leucócitoscirculantes e anticorpos IgM ou IgG mediados por complemento e receptor

a FC

Mediada pelas células T: Tipo IV 1. Células T CD4+ 1. Ativação de macrófagos,(hipersensibilidade de tipo tardio) inflamação mediada por citocinas

2. CTLsCD8+ 2. Destruição direta de células-alvo,(citólise mediada por células T) inflamação mediada por citocinas

(Abbas A.K. e cols. 2007)

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causam doenças que afetam especificamente células outecidos em que estes antígenos estão presentes. Namaioria dos casos, tais anticorpos são auto-anticorpos,mas podem ocasionalmente ser produzidos contra umantígeno estranho que reaja imunologicamente de for-ma cruzada com um componente dos tecidos próprios.

Os anticorpos contra antígenos teciduais causam

doenças por três mecanismos principais:1. Podem opsonizar células ou ativar o sistema comple-

mento, resultando na produção de proteínas do com-plemento que opsonizam células, esse é o mecanis-mo principal de destruição celular na anemia hemolí-tica auto-imune e na púrpura trombocitopênica auto-imune;

Quadro 2 - Exemplo de doenças causadas por anticorpos celulares ou teciduais específicos(2) (Abbas AK e cols., 2007)

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestaçõesclinicopatológicas

Anemia hemolítica Proteínas da membrana dos Opsonização e fagocitose Hemólise, anemiaauto-imune eritrócitos (antígenos de dos eritrócitos

grupos sangüíneos RH,antígeno)

Púrpura trombocitopênica Proteínas da membrana das Opsonização e fagocitose Sangramentoauto-imune plaquetas (integrina gpllb:IIIa) das plaquetas

Pênfigo vulgar Proteínas nas junções Ativação de proteases Vesículas (bolhas) na peleintercelulares das células mediada por anticorpo,epidérmicas (caderina ruptura de adesõesepidérmica) intercelulares

Vasculite causada por ANCA Proteínas dos grânulos dos Desgranulação dos Vasculiteneutrófilos presumivelmente neutrófilos e inflamaçãoliberadas de neutrófilosativados

Síndrome de Goodpasture Proteína não colagenosa Inflamação mediada por Nefrite, hemorragianas membranas basais dos complemento e receptor a Fc pulmonarglomérulos renais e véolospulmonares

Febre reumática aguda Antígeno da parede celular Inflamação, ativação dos Miocardite, atriteestreptocócica; anticorpo macrófagosreage cruzadamente comantígeno miocárdico

Miastenia grave Receptor a acetilcolina Anticorpo inibe ligação de Fraqueza muscular, paralisiaacetilcolina, modula parabaixo os receptores

Doença de Graves Receptor a TSH Estimulação mediada por Hipertireoidismo(hipertireoidismo) anticorpo dos receptores ao

TSH

Diabetes insulino-resistente Receptor a insulina Anticorpo inibe ligação de Hiperglicemia, cetoacidoseinsulina

Anemia perniciosa Fator intríseco das células Neutralização do fator Eritropoiese anormal, anemiaparietais gástricas intrínseco, absorção

diminuída de vitamina B12

Abreviações: ANCA, anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos; TSH, hormônio tireoestimulante.


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2. Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neu-trófilos e macrófagos, que se ligam aos anticorpos ouproteínas do complemento anexadas por Fc e recep-tores do complemento, ativando leucócitos gerandouma inflamação aguda e lesão tecidual; esse é o me-canismo da febre reumática, síndrome de Goodpas-ture, vasculites associadas ao ANCA (anticorpos cito-plasmáticos antineutrófilos);

3. Os anticorpos se ligam a receptores celulares nor-mais ou a outras proteínas podendo interferir com afunção desses receptores ou proteínas e causar do-ença sem inflamação ou dano real ao tecido.

COMPLEXOS IMUNES

As patologias associadas à formação de imunocom-plexos podem ser compostas por antígenos próprios ouestranhos com anticorpos ligados. As características re-fletem o local de depósito dos imunocomplexos, portan-to tais patologias tendem a ser sistêmicas.

Os complexos antígeno-anticorpo são produzidosdurante a resposta imune normal e só causam doençaquando são produzidos em quantidades excessivas,quando são removidos inadequadamente e se deposi-tam nos tecidos.

A quantidade é determinada pela natureza dos com-plexos e as características dos capilares. Pequenos imu-nocomplexos tendem a ser depositados dentro dos va-sos, pois não são fagocitados. Antígenos catiônicos seligam a superfícies negativas como a membrana basalde vasos e glomérulos.

Os capilares dos glomérulos e na sinovia são vasosem que o plasma é ultrafiltrado, atravessando o capilarcom pressão hidrostática alta e estão entre os locais maiscomuns de depósitos de imunocomplexos. Os complexosimunes também podem se ligar a receptores Fc das célu-las produzindo citocinas, intensificando a reação tecidual.

O protótipo de tais alterações é o lúpus eritematososistêmico, onde os complexos imunes formados a partirde auto-anticorpos e seus antígenos específicos são res-ponsáveis pela glomerulonefrite, artrite, vasculite. Os an-ticorpos patogênicos na doença são dependentes decélulas T auxiliares de alta afinidade específicos paracomponentes nucleares. Não se sabe se o defeito pato-gênico primário é a falha na tolerância central ou perifé-rica nos linfócitos B, nos linfócitos T auxiliares ou emambos. Um modelo atual da patogenia da doença é queas células apoptóticas não são removidas eficientemen-te, resultando na persistência de antígenos nucleares.Juntamente com falha da autotolerância, isso resulta naprodução de anticorpos contra proteínas nucleares e for-mação de complexos imunes.

DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T(HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO)

Ocorre lesão tecidual por hipersensibilidade tardia oupor destruição celular direta.

As reações por hipersensibilidade tardia são desen-cadeadas por linfócitos T CD4 do subgrupo Th1 e decélulas CD8 com secreção de citocinas que ativam osmacrófagos com indução da inflamação, tipicamente crô-nica. Os linfócitos T CD8 podem eliminar diretamente ascélulas-alvo que possuam antígenos associados ao com-plexo principal de histocompatibilidade (MHC). As célu-las T que causam lesão aos tecidos podem ser auto-reativas ou específicas para antígenos protéicos.

Como lesão específica contra antígeno, baseado emestudos experimentais com camundongos, suspeita-seque a artrite reumatóide ocorra devido inflamação medi-ada por células T específicas contra o colágeno articu-lar. Os anticorpos parecem também ter papel como imu-nomediadores da doença.

Na artrite reumatóide as respostas imunológicas ce-

Quadro 3 - Exemplos de doenças humanas mediadas por complexos imunes(2)

Doença Antígeno envolvido Manifestações clinicopatológicas

Lúpus eritematoso sistêmico DNA, nucleoproteínas, outros Nefrite, artrite, vasculite

Poliarterite nodosa Antígeno de superfície do vírus da Vasculitehepatite B

Glomerulonefrite pós-estreptocócica Antígeno(s) da parede celular Nefriteestreptocócica; pode(m) ser “semeado(a)na membrana basal glomerular

Doença do soro Várias proteínas Artrite, vasculite, nefrite

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lular e humoral podem contribuir para formação da sino-vite. As células T CD4+, os linfócitos B ativados, os plas-mócitos e os macrófagos são encontrados na sinovia in-flamada. Numerosas citocinas estão presentes no líqui-do sinovial (IL-1, IL-8, TNF, IFN). A destruição óssea daartrite reumatóide se deve ao aumento da atividade deosteoclastos na articulação e isso pode estar relaciona-do à produção do ligante de citocinas RANK (receptorativador do fator nuclear kB) da família TNF por células Tativadas. Os pacientes freqüentemente têm anticorposcirculantes, que podem ser IgG ou IgM. Os fatoresreumatóides podem participar da formação de comple-xos imunes prejudiciais, mas seu papel patogênico nãofoi estabelecido.

Quadro 4 - Doenças imunológicas causadas por linfócitos T(2)

Doença Especialidade das células T Doença humana Modelos animaispatogênicas

Diabetes mellitus tipo 1 Antígenos das células das Sim; especialmente das Camundongo NOD, rato BB,(insulino-dependente) ilhotas (insulina, ácido células T não estabelecidas modelos em camundongos

glutâmico descarboxilase, transgênicosoutros)

Artrite reumatóide Antígeno desconhecido na Sim, especialidade das Artrite induzida por colágeno,sinóvia articular células T e papel de anticorpo outros

não estabelecidos

Esclerose múltipla Proteína básica de mielina, Sim, células T reconhecem EAE induzida por imunizaçãoencefalomielite auto-imune proteína proteolipídica antígenos da mielina com antígenos de mielina doexperimental SNC, modelos com TCRs

transgênicos

Doença intestinal Desconhecida Sim Colite induzida por depleçãoinflamatória (de Crohn, de células T reguladoras,colite ulcerativa) nocaute de IL-10

Neurite periférica Proteína P2 da mielina dos Síndrome de Guillain-Barré Induzida por imunização comnervos periféricos antígenos da mielina dos

nervos periféricos

Miocardite auto-imune Proteínas miocárdicas Sim (miocardite pós-viral), Induzida por imunização comespecificidade das células T miosina ou infecção por vírusnão estabelecida Coxsackie

Abreviações: SNC: sistema nervoso central; NOD: diabéticos não obesos; TCR: receptor das células T.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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